SI22543A - Nove soli perindoprila - Google Patents
Nove soli perindoprila Download PDFInfo
- Publication number
- SI22543A SI22543A SI200700152A SI200700152A SI22543A SI 22543 A SI22543 A SI 22543A SI 200700152 A SI200700152 A SI 200700152A SI 200700152 A SI200700152 A SI 200700152A SI 22543 A SI22543 A SI 22543A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- perindopril
- salt
- salts
- ray powder
- erbumine
- Prior art date
Links
- 0 CCCCCCCCCCC*CCC1(C)CC(CS)CC1 Chemical compound CCCCCCCCCCC*CCC1(C)CC(CS)CC1 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Predloženi izum se nanaša na nove soli perindoprila, predvsem na novo Ca sol in nove aminske soliperindoprila, postopek za njihovo pripravo in na farmacevtsko formulacijo, ki vsebuje nove soli.
Description
Nove soli perindoprila
Tehnično področje, v katero spada izum
Predloženi izum spada na področje organske kemije in se nanaša na nove soli perindoprila, na postopek priprave novih soli in na farmacevtske oblike, ki vključujejo te soli.
Perindopril je spojina z ACE inhibitomim delovanjem.
Tehnični problem
Obstajala je potreba po novih soleh perindoprila, ki se jih pripravi na enostaven in industrijsko sprejemljiv način, ter se jih lahko uporabi pri pripravi novih farmacevtskih oblik, ker zagotavljajo ustrezno biološko razpoložljivost in zagotavljajo ustrezno stabilnost proizvoda.
Stanje tehnike
Perindopril, s kemijskim imenom (2S,3aS,7aS)-l-((2S)-2-(((lS)-l-(etoksikarbonil) butil) amino)-l-oksopropil)oktahidro-l/7-indol-2-karboksilne kisline, je opisan v EP 49658. Sinteza je večstopenjska in vključuje ločevanje izomer s kolonsko kromatografijo. EP 308341 opisuje izboljšano sintezo perindoprila v obliki /-butilaminske soli v industrijskem merilu. Reakcija poteka med p-toluensulfonsko soljo benzilnega estra (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol2-karboksilne kisline in N-((S)-l-karbetoksibutil)-L-alaninom v prisotnosti trietil amina, N,Ndicikloheksilkarbodiimida ter 1-hidroksibenztriazola. Po končani reakciji dobijo benzilni ester perindoprila, ki ga reducirajo, liofilizirajo in nato s /-butilaminom v etilacetatu pretvorijo v sol.
Polimorfne oblike perindopril t-butilaminske soli so opisane v EP 1296947, ki opisuje obliko alfa, pripravljeno iz etil acetata; v EP 1294689, ki opisuje obliko beta, pripravljeno iz diklormetana ali etilacetata; v EP 1296948, ki opisuje obliko gama, pripravljeno iz kloroforma. Firma Azad v patentni prijavi WO 2004/113293 razkriva novi obliki delta in epsilon, kijih pripravi s kristalizacijo iz t-butilmetil etra, ki vsebuje od 0,9 do 2,5% v/v vode.
Kristalizacije iz različnih topil in karakterizacije polimorfov so opisane tudi v Lupinovi patentni prijavi WO 2005/37788.
Firma Cipla v prijavah GB 2395195 in WO 2004/46172 opisuje perindopril t-butilamin monohidrat. EP 1647547 firme Diagen opisuje hidratne oblike pripravljene z liofilizacijo. Priprava polimorfov je opisana tudi v JP 2006-169169, JP 2006-290825, SI 21801, WO 2005/68425, WO 2007/17894, WO 2007/17893, WO 2007/20012, WO 2007/17087, WO 2007/20009.
Aminske soli perindoprila so opisane v WO 2006/97941 in WO 2007/17087.
Formulacije perindoprila so opisane v WO 2005/94793, WO 2005/68490, WO 2006/101462, WO 2007/25695, WO 2007/58634, RU 2280450, RU 2282443
Pri naših raziskavah smo presenetljivo ugotovili, da so nove soli, ki so predmet predloženega izuma, presenetljivo stabilne, kristalinične in uporabne za pripravo farmacevtske formulacije.
Kratek opis slik
Slika 1 je rentgenski praškovni difraktogram Ca soli perindoprila hidroklorida.
Slika 2 je FTIR spekter Ca soli perindoprila hidroklorida.
Slika 3 prikazuje mikroskopsko sliko delcev Ca soli perindoprila hidroklorida.
Slika 4 je rentgenski praškovni difraktogram cikloheptilaminske soli perindoprila Slika 5 je FTIR spekter cikloheptilaminske soli perindoprila.
Slika 6 prikazuje mikroskopsko sliko delcev cikloheptilaminske soli perindoprila Slika 7 je rentgenski praškovni difraktogram cikloheksilaminske soli perindoprila Slika 8 je FTIR spekter cikloheksilaminske soli perindoprila.
Slika 9 prikazuje mikroskopsko sliko delcev cikloheksilaminske soli perindoprila Slika 10 je rentgenski praškovni difraktogram ciklopentilaminske soli perindoprila.
Slika lije FTIR spekter ciklopentilaminske soli perindoprila.
Slika 12 prikazuje mikroskopsko sliko delcev ciklopentilaminske soli perindoprila Slika 13 je rentgenski praškovni difraktogram sec-butilaminske soli perindoprila.
Slika 14 je FTIR spekter sec-butilaminske soli perindoprila.
Slika 15 prikazuje mikroskopsko sliko delcev sec-butilaminske soli perindoprila
Slika 16 je rentgenski praškovni diffaktogram polimorfne oblike Ml perindopril erbumina Slika 17 je rentgenski praško vni difraktogram polimorfne oblike M2 perindopril erbumina
Rentgenske praškovne difrakcijske vzorce smo dobili z difraktometrom Phillips PW3040/60 X'Pert PRO z uporabo CuKa-sevanja 1,541874. FTIR spektre smo posneli z FT-IR System Spectrum GX Perkin Elmer aparatom, resolucija 4 cm’1, območje 4000-400 cm, z uporabo KBr ploščic. Velikost delcev smo določali z Malvem Mastersizer instrumentom na osnovi laserske difrakcije.
Opis izuma
Predmet predloženega izuma so nove soli perindoprila, postopek za njihovo pripravo in farmacevtska formulacija, ki vsebuje nove soli.
Prvi vidik predloženega izuma je kalcijeva sol perindoprila. Kalcijeva sol je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, ki je v bistvu prikazan na sliki 1 ali z FTIR spektrom, ki je v bistvu prikazan na sliki 2.
Kalcijeva sol po predloženem izumu se lahko pojavlja v obliki kislih adicijskih soli z organskimi ali anorganskimi kislinami, kot so npr. HC1, HBr, HI, maleinska kislina, fumama kislina, prednostno HC1.
Kalcijevo sol po predloženem izumu lahko pripravimo po postopku, ki obsega reakcijo perindoprila, ki se opcijsko lahko nahaja v obliki soli ali hidratov, s kalcijevimi solmi, kot so halogenidi, karbonati, sulfati, acetati, fosfati, prednostno s kalcijevim kloridom, v organskem topilu. Dobljeno reakcijsko zmes segrevamo na temperaturo od 30°C do temperature vrelišča zmesi, ohladimo in izoliramo produkt. Zmes ohladimo na temperaturo od 25°C do -5°C, prednostno od 25°C do 0°C. Ohlajanje je lahko prisilno ali naravno, med mešanjem ali brez mešanja.
Kot organsko topilo lahko uporabimo nitrile, estre, ogljikovodike, halogenirane ogljikovodike, ketone, etre ali zmesi teh topil, kakor tudi zmesi teh topil z vodo. Prednostno uporabljamo estre in nitrile, kot so etil acetat in acetonitril.
Drugi vidik predloženega izuma so nove alkil aminske soli perindoprila, ki so prikazane s strukturno formulo
nh2r kjer je R C5-C7 cikloalkil ali sec-butil.
Nove soli po predloženem izumu se lahko pripravijo v obliki solvatov, hidratov ali anhidratov. Presenetljivo smo odkrili, da nove aminske soli perindoprila presenetljivo lahko pridobimo v stabilni kristalni obliki, bolj specifično aminske soli se nahajajo v obliki z velikim deležem kristaliničnosti. Nadalje nove soli kažejo izredno kemijsko stabilnost in so zato uporabne za pripravo stabilnih farmacevtskih oblik. Nadaljnja uporaba soli po predloženem izumu je uporaba za čiščenje perindoprila preko teh soli.
Nadaljnji vidik izuma je nova cikloheptilaminska sol perindoprila, ki je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, ki ima vrhove pri okoli 4,0, 9,0, 14,1, 15,2,
16,8, 18,1, 21,0, 24,1 ± 0,2 stopinj dva-theta. Nadalje je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, in ima vrhove z relativnimi intenzitetami, kot so prikazani v Tabeli 1.
Tabela 1
| No. | Pos. [°2Th.] | d-spacing [Α] | Rel. Int. [%] |
| 1 | 4,0 | 22,12 | 18 |
| 2 | 9,0 | 9,81 | 46 |
| 3 | 14,1 | 6,28 | 41 |
| 4 | 15,2 | 5,81 | 47 |
| 5 | 16,8 | 5,27 | 41 |
| 6 | 18,1 | 4,90 | 57 |
| 7 | 21,0 | 4,23 | 57 |
| 8 | 24,1 | 3,70 | 100 |
Nadalje je cikloheptilaminska sol okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difraktogramom kot je v bistvu prikazan na sliki 4 ali z FTIR spektrom kot je v bistvu prikazan na sliki 5.
Nadaljnji vidik izuma je nova cikloheksilaminska sol perindoprila, ki je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim diffakcijskim vzorcem, ki ima vrhove pri okoli 4,1, 8,1, 9,3, 15,2,
18,8, 21,1, 22,2, 24,3 ± 0,2 stopinj dva-theta. Nadalje je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, in ima vrhove z relativnimi intenzitetami kot so prikazani v Tabeli 2.
Tabela 2
| No. | Pos. [°2Th.] | d-spacing [Α] | Rel. Int. [%] |
| 1 | 4,1 | 21,79 | 13 |
| 2 | 8,1 | 10,95 | 25 |
| 3 | 9,3 | 9,50 | 13 |
| 4 | 15,2 | 5,84 | 17 |
| 5 | 18,8 | 4,73 | 17 |
| 6 | 21,1 | 4,22 | 14 |
| 7 | 22,2 | 4,01 | 12 |
| 8 | 24,3 | 3,66 | 100 |
Nadalje je cikloheksilaminska sol okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difraktogramom kot je v bistvu prikazan na sliki 7 ali z FTIR spektrom kot je v bistvu prikazan na sliki 8.
Nadaljnji vidik izuma je nova ciklopentilaminska sol perindoprila, ki je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, ki ima vrhove pri okoli 8,1, 9,2, 16,9, 19,1,
19,8, 21,3, 22,8, 24,4 ± 0,2 stopinj dva-theta. Nadalje je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim diffakcijskim vzorcem, in ima vrhove z relativnimi intenzitetami, kot so prikazani v Tabeli 3.
Tabela 3
| No. | Pos. [°2Th.] | d-spacing [Α] | Rel. Int. [%] |
| 1 | 8,1 | 10,92 | 21 |
| 2 | 9,2 | 9,59 | 100 |
| 3 | 16,9 | 5,26 | 34 |
| 4 | 19,1 | 4,64 | 47 |
| 5 | 19,8 | 4,49 | 24 |
| 6 | 21,3 | 4,18 | 39 |
| 7 | 22,8 | 3,91 | 31 |
| 8 | 24,4 | 3,65 | 65 |
Nadalje je ciklopentilaminska sol okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difraktogramom kot je v bistvu prikazan na sliki 10 ali z FTIR spektrom, kot je v bistvu prikazan na sliki 11.
Nadaljnji vidik izuma je nova sec-butilaminska sol perindoprila, ki je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, ki ima vrhove pri okoli 5,0, 8,6, 9,3, 15,3, 20,4, 20,8, 22,4, 24,2, 26,1 ± 0,2 stopinj dva-theta. Nadalje je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, in ima vrhove z relativnimi intenzitetami, kot so prikazani v Tabeli 4.
Tabela 4
| No. | Pos. [°2Th.] | d-spacing [Α] | Rel. Int. [%] |
| 1 | 5,0 | 17,50 | 5 |
| 2 | 8,6 | 10,29 | 23 |
| 3 | 9,3 | 9,47 | 100 |
| 4 | 15,3 | 5,80 | 45 |
| 5 | 20,4 | 4,35 | 29 |
| 6 | 20,8 | 4,26 | 19 |
| 7 | 22,4 | 3,98 | 34 |
| 8 | 24,2 | 3,68 | 40 |
| 9 | 26,1 | 3,42 | 10 |
Nadalje je sec-butilaminska sol perindoprila okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difraktogramom kot je v bistvu prikazan na sliki 13 ali z FTIR spektrom kot je v bistvu prikazan na sliki 14.
Predmet izuma je nadalje tudi postopek za pripravo novih aminskih soli perindoprila po predloženem izumu, ki obsega dodatek ustreznega amina k raztopini perindoprila v organskem topilu, segrevanje dobljene reakcijske zmesi do temperature med 30°C in temperaturo vrelišča reakcijske zmesi, ohlajanje reakcijske zmesi in izolacijo produkta.
Kot organsko topilo lahko uporabimo nitrile, estre, ogljikovodike, halogenirane ogljikovodike, ketone, etre ali zmesi teh topil, kakor tudi zmesi teh topil z vodo. Prednostno uporabljamo estre in nitrile, kot so etil acetat in acetonitril.
Zmes ohladimo na temperaturo od 25°C do -5°C, prednostno od 25°C do 0°C. Ko kristalizacijsko zmes ohladimo na želeno temperaturo, jo mešamo pri tej temperaturi še nadaljnjih 15 minut do 24 ur, prednostno 1 do 12 ur.
Izpadli produkt izoliramo in sušimo pri znižanem tlaku, prednostno od 30 do lOOmbar in pri temperaturi pod 50°C, prednostno pri temperaturi od 30°C do 45°C. Sušimo toliko časa, da dosežemo konstantno težo produkta. Vsebnost vode v produktu po sušenju je v primeru anhidričnega produkta manj kot 1%, prednostno manj kot 0,5%; v primeru hidratov pa manj kot 5%, prednostno manj kot 4%.
Nadaljnji vidik izuma je nova polimorfna oblika perindopril erbumina Ml, ki je okarkterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, ki ima vrhove pri okoli 4,2, 16,6, 21,1, 21,6, 25,4,27,2 ± 0,2 stopinj dva-theta. Nadalje je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, in ima vrhove z relativnimi intenzitetami, kot so prikazani v Tabeli 5.
Tabela 5
| No. | Pos. [°2Th.] | d-spacing [Α] | Rel. Int. [%] |
| 1 | 4,2 | 21,06 | 25 |
δ
| 2 | 16,6 | 5,33 | 100 |
| 3 | 21,1 | 4,21 | 16 |
| 4 | 21,6 | 4,11 | 9 |
| 5 | 25,4 | 3,51 | 4 |
| 6 | 27,2 | 3,28 | 13 |
Nadalje je nova polimorfna oblika Ml perindopril erbumina okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difraktogramom kot je v bistvu prikazan na sliki 16.
Polimorfno obliko perindopril erbumina Ml pripravimo z maceracijo v acetonitrilu ali etil acetatu.
Nadaljnji vidik izuma je nova polimorfna oblika perindopril erbumina M2, ki je okarkterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, ki ima vrhove pri okoli 4,2, 16,6, 20,8, 25,0, 29,3 ± 0,2 stopinj dva-theta. Nadalje je okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, in ima vrhove z relativnimi intenzitetami, kot so prikazani v Tabeli 6.
Tabela 6
No. Pos. [°2Th.] d-spacing [Α] Rel. Int. [%]
| 1 | 4,2 | 20,97 | 15 |
| 2 | 16,6 | 5,33 | 100 |
| 3 | 20,8 | 4,27 | 65 |
| 4 | 25,0 | 3,56 | 20 |
| 5 | 29,3 | 3,05 | 5 |
Nadalje je nova polimorfna oblika M2 perindopril erbumina okarakterizirana z rentgenskim praškovnim difraktogramom kot je v bistvu prikazan na sliki 17.
Polimorfno obliko M2 pridobimo pri shranjevanju oblike Ml pri zaprtih pogojih, pri sobni temperaturi, daljše časovno obdobje.
Velikost delcev perindopril soli, pripravljenih v smislu predloženega izuma, je lahko v območju od 0,1-300 mikrometrov, prednostno 5-150 mikrometrov, najbolj prednostno 20-100 mikrometrov. Velikost pripravljenih delcev je odvisna tudi od hitrosti ohlajanja raztopine. V kolikor potrebujemo manjše delce, jih lahko zmeljemo ali mikroniziramo, po izbiri skupaj z drugimi ekscipienti.
Kot izhodni perindopril lahko uporabimo surov produkt dobljen po kateremkoli poznanem postopku, npr. sintezni postopki, ki jih lahko uporabimo so opisani v WO 05/113500 in WO 2007/62865, ali katerikoli poznano polimorfno obliko, kakor tudi solvate ali hidrate perindoprila., kakor tudi druge soli perindoprila.
Nove soli perindoprila, ki so predmet predloženega izuma, lahko uporabimo kot terapevtsko učinkovino, ki jo skupaj z farmacevtsko sprejemljivim nosilcem lahko uporabimo kot zdravilo. To se lahko uporablja za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni, še posebej za zdravljenje visokega krvnega tlaka in srčnega popuščanja.
Predmet predloženega izuma je nadalje farmacevtska formulacija, ki vsebuje nove aminske soli perindoprila ali kalcijevo sol perindoprila po predloženem izumu, kakor tudi njihove kombinacije z indapamidom. Kot farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi lahko uporabimo snovi, ki so v splošnem poznane povprečnemu strokovnjaku s področja farmacije.
Farmacevtsko formulacijo lahko pripravimo po postopkih, ki so znani povprečnemu strokovnjaku s področja farmacije kot so direktno kompaktiranje, suha granulacija ali mokra granulacija. Farmacevtske formulacije, ki vsebujejo nove soli po predloženem izumu, lahko pripravimo po primerih opisanih v stanju tehnike kot so WO2005/094793, FR 2771010 in GB 2394660.
Farmacevtske oblike v smislu predloženega izuma vsebujejo vsaj eno od pomožnih snovi, izbranih iz skupine polnil ali nosilcev, veziv, razgrajeval, stabilizatorjev, maziv, drsil, površinsko aktivnih snovi, sladil, arom itd.
Polnila so lahko izbrana (toda nanje niso omejena) iz laktoze v različnih oblikah (brezvodna, monohidratna, laktoza posušena z razprševanjem itd.), mikrokristalne celuloze, uprašene celuloze, silicificirane mikrokristalne celuloze, škrobov, kalcijevega fosfata, kalcijevega hidrogenfosfata, kalcijevega karbonata, saharoze, glukoze, fruktoze, dekstratov, maltodekstrinov, drugih sladkorjev kot so manitol, laktitol, ksilitol, sorbitol, kalcijev laktat ali kombinirana polnila. Farmacevtska oblika prednostno vsebuje 60 - 80 % laktoze monohidrat in 15 - 30 % mikrokristalne celuloze.
Farmacevtska oblika v smislu izuma lahko obsega tudi veziva, kot na primer povidon, mikrokristalno celulozo, hidroksietil celulozo, hidroksipropil celulozo, nizko substituirano hidroksipropil celulozo, hidroksipropilmetil celulozo ali druge celulozne etre, škrob, predželatiniran škrob, želatino, polimetakrilat ali zmes veziv.
Nadalje so lahko prisotna tudi razgrajevala in/ali superrazgrajevala, kot so škrobi (npr. koruzni škrob, krompirjev škrob), modificirani škrobi (natrijev škrobni glikolat), modificirana celuloza (kroskarmeloza, t.j. zamrežena natrijeva karboksimetil celuloza), zamrežen polivinilpirolidon (krospovidon), mikrokristalna celuloza, natrijeva karboksimetil celuloza, Amberlite®, alginska kislina, natrijev alginat, guar gumi, gelan gumi, Xanthan SM® ali kalcijev silikat. Prednostno je, da pomožne snovi vključujejo vsaj eno razgrajevalo ali superrazgrajevalo izbrano izmed kroskarmeloze, krospovidona in mikrokristalne celuloze. Se bolj prednostno je, daje uporabljeno superrazgrajevalo kropovidon v količini 2-10 %, še bolj prednostno 4 - 9 %.
Nadalje so lahko kot ekscipienti prisotna maziva, kot je stearinska kislina, magnezijev stearat, kalcijev stearat, natrijev lavrilsulfat, hidrogenirano rastlinsko olje, hidrogenirano ricinovo olje, natrijev stearil fumarat, smukec, makrogoli. Prednostno je, da ekscipienti vključujejo vsaj eno mazivo, izbrano izmed magnezijevega stearata, natrijevega stearil fumarata ali smukca..
H kompoziciji v smislu izuma lahko dodamo tudi drsila. Izbrani so lahko iz skupine, ki obsega smukec, silicijev dioksid različnih vrst (kot je koloiden ali oborjen silicijev dioksid) itd.
Ekscipienti imajo lahko več funkcij, t.j. en ekscipient je lahko polnilo in dodatno vezivo, vezivo in razgrajevalo itd.
Za pripravo farmacevtskih kompozicij lahko uporabimo katerikoli primeren postopek, npr. direktno stiskanje, mokro (vodno ali alkoholno) ali suho granuliranje itd.
Farmacevtska oblika je prisotna v ovojnini, pri čemer je prednosten pretisni omot. Kompozicija je lahko zaprta v materialu, ki je znatno neprepusten za izmenjavo plina, kot pakiranje, ki ima atmosfero z zahtevano zmanjšano vsebnostjo kisika. Prednostno se pakiranje, ki je znatno neprepustno za izmenjavo plina izbere iz skupine, katero sestavlja/jo Al/Al pretisni omot, Al-polikloro-3-fluoroetilen homopolimer/PVC laminatni pretisni omot ali steklenička.
Predloženi izum je ponazorjen z naslednjimi izvedbenimi primeri, ne da bi bil omejen z njimi.
Primeri
Priprava perindopril erbumina
Primer 1
2-metilpropan-2-aminska sol perindoprila ((2S,3aS,7aS)-l-((2S)-2-(((lR)-l(etoksikarbonil)butil)amino)-1 -oksopropil)oktahidro-1 H-indol-2-karboksilna kislina) ali peridopril erbumin
K 7,44 g (2S,3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kisline v 80 ml diklorometana pri 20 25°C dodamo 5,84 ml trimetilklorsilana in 6,4 ml trietilamina ter mešamo pri 20 - 25°C dve uri. Po dveh urah dodamo 5,54 ml trietilamina, suspenzijo ohladimo na -15°C in dolijemo ohlajeno na -15°C suspenzijo lig hidroklorid N-((S)-l-karbetoksibutil)-L-alanil klorida v 80 ml diklorometana ter nadljujemo z mešanjem pri 0 do-5°C dve uri. Reakcijsko raztopino segrejemo na 0°C, odfiltriramo izpadli trietilamin hidroklorid, ki ga speremo z 20 mL diklorometana in filtratu dodamo 66 mL vode v kateri smo raztopili 1,6 g NaOH ter naravnamo pH na 4,2 z 20 % raztopino NaOH. Organsko fazo ločimo in vodni sloj še dvakrat speremo z 40 mL diklorometana. Združene diklorometanske sloje uparimo, preostanek raztopimo v 250 ml isopropil acetat, neraztopljeni del odfiltriramo in filtratu dodamo 4,4 mL t-butilamina. Izpadle kristale raztopimo pri vrelišču raztopine in bistro raztopino ohladimo na 10 - 20 °C in nadaljujemo z mešanjem dve uri. Po dveh urah izpadle kristale odfiltriramo, speremo z 30 ml isopropilacetata in posušimo pri 35 - 40°C v zračnem sušilniku. Dobimo
15,3 g perindopril erbumina a oblike in čistosti več kot 99 %, vsebnost posameznih nečistoč ne več kot 0,1 %.
Primer 2
Perindopril erbumin
K suspenziji (2aS,3aS,7aS)-oktahidro-l//-indole-2-karboksilne kisline (1,86 g 0.01 IM) v 40 ml diklorometana dodamo trimetilklorsilan (2,93 ml 0,22 M) in trietilamin (3,07 mL, 0.022 M) ter nadaljujemo z mešanjem 3 ure pri 20 -25°C. Po 3 urah k ohlajeni suspenziji na -10°C dodamo ohlajeno raztopino predhodno pripravljene aktiviranega N-((S)-l-karbetoksibutil)(S)-alanina , ki smo ga pripravili na naslednji način :
raztopino N-((S)-l-karbetoksibutil)-(S)-alanina (2,17 g , 0.01 M), imidazola (2,73 g,
0.04 M) v 40 mL of diklorometana ohladimo na -10°C in dodamo tionil klorid (076 mL, 0.0115 M ) ter nadaljujemo z mešanje 2 uri pri 20 - 25°C. Po dveh urah odfiltriramo imidazol hidroklorid in filtrat ohladimo na -10°C
Po končanem dodajanju aktiviranega N-((S)-l-karbetoksibutil)-(S)-alanina nadaljujemo z mešanjem 3 ure pri -10°C in nato še 18 ur pri 20 - 25°C. Po končani reakciji dodamo 25 ml vode, naravnamo pH na 5-6 z 20% raztopino NaOH, ločimo sloja in vodni sloj še dvakrat ekstrahiramo s 15 ml diklorometana. Združenim organskim slojem odparimo hlapne komponente,oljnati preostanek suspendiramo v 75 ml acetonitrila, neraztopljeni del odfiltriramo in filtratu dodamo t-butilamin (1,11 ml 0,01M). Suspenzijo segrejemo do vrelišča raztopine, bistro raztopino ohladimo na 20 - 25°C in izpadle kristale odfiltriramo. Po sušenju pri 40 -45°C dobimo 2,69 g perindopril erbumina.
Primer 3
Perindopril erbumin
6,0 g Perindopril erbumina raztopimo v zmesi topil etilacetata (90 ml) in vode (l,2ml) ter dodamo terc-butilamin (0,lml). Reakcijsko zmes pogrejemo do refluksa. Raztopimo ohladimo na sobno temperaturo in maceriramo pri sobni temperaturi čez noč. Ohladimo na 3°C in maceriramo še dve uri pri tej temperaturi. Ohlajeno oborino odfiltriramo in dobro potlačimo na filtru. Dobro predrobljen produkt sušimo v vakuumskem sušilniku na 40°C čez noč. Dobimo 5,48 g (91%) perindopril erbumin (KF=0,82%).
Primer 4
Perindopril erbumin
3,0 g Perindopril erbumina raztopimo v zmesi topil isopropilacetata (45ml) in vode (0,6ml). Reakcijsko zmes pogrejemo do refluksa. Raztopimo ohladimo na sobno temperaturo in maceriramo pri sobni temperaturi čez noč. Ohladimo na -10°C in maceriramo še 4 ure pri tej temperaturi. Ohlajeno oborino odfiltriramo in dobro potlačimo na filtru. Odnučan produkt sušimo v vakuumskem sušilniku na 40°C čez noč. Dobimo 2,81 g (93%) perindopril erbumin (KF=0,85%).
Priprava perindoprila
Primer 5
Priprava perindoprila iz perindopril erbumina
151,2 g Perindopril erbumina suspendiramo v 1500 ml etanola in dokapamo 11,2 ml H2SO4 pri temperaturi 20 -25 °C in nadaljujemo z mešanjem še 1,5 ure. Izpadlo oborino odfiltriramo in filtrat uparimo. Oljnatemu preostanku dodamo 625 ml diklorometana in 625 ml vode ter naravnamo pH na 4,2 z 10 % raztopino NaOH. Organski sloj ločimo in vodni sloj ponovno ekstrahiramo z 500 mL diklorometana. Združene organske sloje uparimo in dobimo 125,3 g penastega preostanka perindoprila.
Primer 6
Priprava perindoprila iz perindopril erbumina s CaC12
5,5 g perindopril erbumina suspendiramo v 82 ml etilacetata, dodamo 1,375 g kalcijevega klorida heksahidrata in suspenzijo segrejemo do vrelišča suspenzije. Suspenzijo ohladimo na na 20 - 25°C in nadaljujemo z mešanjem dve uri. Oborino odfiltriramo, filtratu dodamo 40 ml vode, naravnamo pH na 5, sloja ločimo in vodni sloj ponovno ekstrahiramo s 40 ml etilacetata. Združene etilacetatne sloje uparimo in dobimo 3,27g penastega preostanka perindoprila.
Priprava aminskih soli perindoprila
Primer 7
Priprava cikloheksilaminske soli perindoprila
88,34 g perindoprila, dobljenega po zgoraj opisanem postopku (sinteza po primeru 1 ali 2, kjer diklormetanske sloje po ekstrakciji združimo in uparimo) raztopimo v 1700 ml acetonitrila in dodamo 29 ml cikloheksilamina ter suspenzijo segrejemo do vrelišča raztopine. Bistro raztopino ohladimo na 20 - 25°C in nadaljujemo z mešanjem še dve uri in izpadle kristale odfiltriramo, speremo z 2x200ml a acetonitrila in posušimo v vakuumskem sušilniku pri 40°C. Dobimo 93 g cikloheksilaminske soli perindoprila, HPLC čistote 99,8 %.
Primer 8
Priprava (+/-)sec-butilaminske soli perindoprila
41,6 g perindoprila, dobljenega po zgoraj opisanem postopku (sinteza po primeru 1 ali 2, kjer diklormetanske sloje po ekstrakciji združimo in uparimo) raztopimo v 627 ml acetonitrila in dodamo 11,48 ml(+/-)sec-butilamina ter suspenzijo segrejemo do vrelišča raztopine. Bistro raztopino ohladimo na 20 - 25°C in nadaljujemo z mešanjem preko noči. Suspenzijo ohladimo na 10 - 15 °C in izpadle kristale odfiltriramo, speremo z 100 ml ohlajenega acetonitrila in posušimo. Dobimo 43 g (+/-)sec-butilaminske soli perindoprila, HPLC čistote
99,9 %.
Primer 9
Priprava ciklopentilaminske soli perindoprila
41,6 g perindoprila, dobljenega po zgoraj opisanem postopku raztopimo v 627 ml acetonitrila in dodamo 11,2 ml ciklopentilamina ter suspenzijo segrejemo do vrelišča raztopine. Bistro raztopino ohladimo na 20 - 25°C in nadaljujemo z mešanjem preko noči. Suspenzijo ohladimo na 10 - 15 °C in izpadle kristale odfiltriramo, speremo z 100 ml ohlajenega acetonitrila. Ponovno suspendiramo v 310 ml acetonitrila in oborino odfiltriramo in posušimo. Dobimo 20 g ciklopentilaminske soli perindoprila, HPLC čistote 99,9 %.
Primer 10
Priprava cikloheptilaminske soli perindoprila
41,6 g perindoprila, dobljenega po zgoraj opisanem postopku raztopimo v 627 ml acetonitrila in dodamo 14,47 ml cikloheptilamina ter suspenzijo segrejemo do vrelišča raztopine. Bistro raztopino ohladimo na 20 - 25°C in nadaljujemo z mešanjem preko noči. Suspenzijo ohladimo na 10 - 15 °C in izpadle kristale odfiltriramo, speremo z 100 ml ohlajenega acetonitrila in posušimo. Dobimo 49,7g cikloheptilaminske soli perindoprila, HPLC čistote
99,9 %.
Priprava Ca soli perindoprila
Primer 11
Priprava kalcijeve soli perindopril hidroklorida
110 g perindopril erbumina suspendiramo v 1650 ml etilacetata, dodamo 27,5 g kalcijevega klorida heksahidrata in suspenzijo segrejemo do vrelišča suspenzije. Suspenzijo ohladimo na 20 -25°C in nadaljujemo z mešanjem preko noči. Oborino odfiltriramo, filtrat uparimo in oljnat preostanek raztopimo v 1500 ml etilacetata ter v raztopino uvedemo 10, 2 g vodikovega klorida. Izpadlo oborino po dveh urah mešanja pri 20 - 25 °C odfiltriramo, speremo z 100 ml etilacetata in posušimo v vakuumu.
Dobimo 96,5 g kalcijeve soli perindopril hidroklorida, HPLC čistote 99,4 %.
Primer 12
Priprava kalcijeve soli perindoprila
5,5 g perindopril erbumina suspendiramo v 82 ml etilacetata, dodamo 1,375 g kalcijevega klorida heksahidrata in suspenzijo segrejemo do vrelišča suspenzije. Suspenzijo ohladimo na 20 -25°C in nadaljujemo z mešanjem preko noči. Oborino odfiltriramo in filtrat uparimo. Dobimo 4,9 g steklaste kalcijeve soli perindoprila.
Priprava polimorfne oblike perindopril erbumina Ml
Primer 13 lOg Perindopril erbumina maceriramo v 100 mL acetonitrila lOur, nato produkt odfiltriramo.
Primer 14 lOg Perindopril erbumina maceriramo v 100 mL etil acetata lOur, nato produkt odfiltriramo.
Priprava polimorfne oblike perindopril erbmina M2
Primer 15
Polimorfno obliko Ml hranimo pri zaprtih pogojih na sobni temperaturi 7 mesecev.
Primeri formulacij z novimi solmi perindoprila po predloženem izumu
Formulacije s perindopril erbuminom
| Fl | F2 | |
| Količina (mg/tableto) | Količina (mg/tableto) | |
| Perindopril erbumin | 4,00* | 4,00* |
| Mikrokristalna celuloza | 22,50 | 22,50 |
| Laktoza monohidrat | 63,26 | 63,78 |
| Krospovidon | 8,00 | 8,00 |
| Natrijev hidrogenkarbonat | 1,52 | - |
| Kalcijev klorid heksahidrat | - | 1,00 |
| Koloidni silicijev dioksid, brezvodni | 0,27 | 0,27 |
| Magnezijev stearat | 0,45 | 0,45 |
| Masa tablete | 100,00 | 100,00 |
* ustreza 3,34 mg perindoprila
Primer Fl: Formulacija je pripravljena z vlažno granulacijo. Zmes mikrokristalne celuloze, laktoze in krospovidona granuliramo z vodno ali etanolno-vodno raztopino perindopril erbumina in natrijevega hidrogenkarbonata v molskem razmerju 1 : 2.
Primer F2: Formulacija je pripravljena z vlažno granulacijo. Zmes mikrokristalne celuloze, laktoze in krospovidona granuliramo z vodno ali etanolno-vodno raztopino perindopril erbumina in kalcijevega klorida v molskem razmerju 2:1. Granulimo tekočino pripravimo, tako da v vodo ali etanolno vodno raztopino dodamo perindopril erbumin in kalcijev klorid v molskem razmerju 2 : 1 in mešamo, dokler ne nastane bistra raztopina.
Formulacije s kalcijevo soljo perindoprila hidroklorida
| F3 | F4 | |
| Količina (mg/tableto) | Količina (mg/tableto) | |
| Kalcijeva sol perindoprila hidroklorida | 3,84* | 3,84* |
| Mikrokristalna celuloza | 22,50 | 22,50 |
| Laktoza monohidrat | 66,42 | 71,42 |
| Krospovidon | 5,00 | - |
| Natrijev hidrogenkarbonat | 1,52 | 1,52 |
| Koloidni silicijev dioksid, brezvodni | 0,27 | 0,27 |
| Magnezijev stearat | 0,45 | 0,45 |
| Masa tablete | 100,00 | 100,00 |
* ustreza 3,34 mg perindoprila
Primer F3: Formulacija je pripravljena z vlažno granulacijo. Zmes mikrokristalne celuloze, laktoze in krospovidona granuliramo z vodno ali etanolno-vodno raztopino kalcijeve soli perindoprila hidroklorida in natrijevega hidrogenkarbonata v molskem razmerju 1 : 4.
Primer F4: Formulacija je pripravljena z direktnim tabletiranjem. Homogeno zmešamo kalcijevo sol perindoprila hidroklorida, mikrokristalno celulozo, laktozo, natrijev hidrogenkarbonat, koloidni silicijev dioksid in magnezijev stearat.
Formulacije s kalcijevo soljo perindoprila
| F5 | |
| Količina (mg/tableto) | |
| Kalcijeva sol perindoprila | 3,52* |
| Mikrokristalna celuloza | 22,50 |
| Laktoza monohidrat | 73,26 |
| Koloidni silicijev dioksid, brezvodni | 0,27 |
| Magnezijev stearat | 0,45 |
| Masa tablete | 100,00 |
ustreza 3,34 mg perindoprila
Primer F5: Formulacija je pripravljena z direktnim tabletiranjem. Homogeno zmešamo kalcijeva sol perindoprila, mikrokristalno celulozo, laktozo monohidrat, koloidni silicijev dioksid, brezvodni in magnezijev stearat.
Formulacija s cikloheksilaminsko soljo perindoprila
| F6 | |
| Količina (mg/tableto) | |
| Cikloheksilaminska sol perindoprila | 4,24* |
| Mikrokristalna celuloza | 22,50 |
| Laktoza monohidrat | 70,05 |
| Natrijev hidrogenkarbonat | 0,76 |
| Smukec | 2,00 |
| Magnezijev stearat | 0,45 |
| Masa tablete | 100,00 |
* ustreza 3,34 mg perindoprila; kot aminsko sol perindoprila lahko uporabimo katerokoli sol po predloženem izumu v količini, ki ustreza 3,34mg perindoprila.
Primer F6: Formulacija je pripravljena z direktnim tabletiranjem. Homogeno zmešamo cikloheksilaminsko sol perindoprila, ekvimolamo količino natrijevega hidrogenkarbonata, mikrokristalno celulozo, laktozo, smukec in magnezijev stearat.
Claims (4)
1. Ca sol perindoprila
2. Alkil aminske soli perindoprila, ki so prikazane s strukturno formulo kjer je R C5-C7 cikloalkil ali sec-butil
3. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje nove soli po zahtevkih od 1 do 2.
4. Uporaba soli kot so definirane v zahtevkih Ido 2.za pripravo zdravila za zdravljenje kardiovaskularnih obolenj.
Intenziteta
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200700152A SI22543A (sl) | 2007-06-27 | 2007-06-27 | Nove soli perindoprila |
| UAA201000665A UA105167C2 (uk) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | Кальцієва сіль периндоприлу або її сольват |
| EA201000106A EA017835B1 (ru) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | Кальциевая соль периндоприла, фармацевтическая композиция, содержащая указанную соль, и способ получения такой композиции |
| PCT/EP2008/058258 WO2009000909A2 (en) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | Salts of perindopril |
| US12/666,187 US8470869B2 (en) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | Salts of perindopril |
| CN200880022459A CN101754953A (zh) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | 培哚普利的盐 |
| HRP20160616TT HRP20160616T1 (hr) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | Soli perindoprila |
| AU2008267198A AU2008267198A1 (en) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | Salts of perindopril |
| RS20160377A RS54855B1 (sr) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | Soli perindoprila |
| EP08774424.9A EP2162434B1 (en) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | Salts of perindopril |
| ZA201000578A ZA201000578B (en) | 2007-06-27 | 2010-01-26 | Salts of perindopril |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200700152A SI22543A (sl) | 2007-06-27 | 2007-06-27 | Nove soli perindoprila |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI22543A true SI22543A (sl) | 2008-12-31 |
Family
ID=40184804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200700152A SI22543A (sl) | 2007-06-27 | 2007-06-27 | Nove soli perindoprila |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8470869B2 (sl) |
| EP (1) | EP2162434B1 (sl) |
| CN (1) | CN101754953A (sl) |
| AU (1) | AU2008267198A1 (sl) |
| EA (1) | EA017835B1 (sl) |
| HR (1) | HRP20160616T1 (sl) |
| RS (1) | RS54855B1 (sl) |
| SI (1) | SI22543A (sl) |
| UA (1) | UA105167C2 (sl) |
| WO (1) | WO2009000909A2 (sl) |
| ZA (1) | ZA201000578B (sl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2558099C2 (ru) * | 2012-12-11 | 2015-07-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Комбинированное лекарственное средство для лечения артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом |
| EP3842035A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | KRKA, d.d., Novo mesto | Composition for the preparation of perindopril arginine granules, a method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the granules |
| CN118717697B (zh) * | 2024-09-04 | 2025-03-25 | 杭州沐源生物医药科技有限公司 | 一种盐酸贝尼地平片组合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2620709B1 (fr) | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| FR2771010B1 (fr) | 1997-11-19 | 2003-08-15 | Adir | Utilisation d'une combinaison d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'un diuretique pour le traitement des desordres microcirculatoires |
| FR2811318B1 (fr) | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline gamma du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2811319B1 (fr) | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline beta du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2811320B1 (fr) | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline alpha du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| GB2395195A (en) | 2002-11-18 | 2004-05-19 | Cipla Ltd | Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
| PL1636185T3 (pl) | 2003-06-24 | 2012-12-31 | Servier Lab | Nowe formy krystaliczne peryndoprylu erbuminy |
| ES2336554T3 (es) * | 2003-10-21 | 2010-04-14 | Les Laboratoires Servier | Nuevo metodo para la preparacion de perindopril erbumina cristalina. |
| GB2394660A (en) | 2003-12-17 | 2004-05-05 | Niche Generics Ltd | Stabilisation of pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitor by absence of acidic excipients having large specific surface area, eg silicon dioxide |
| SI21703A (en) | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia |
| SI21704A (en) | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia |
| HRP20161602T1 (hr) | 2004-03-29 | 2016-12-30 | Les Laboratoires Servier | Postupak priprave čvrstog farmaceutskog pripravka |
| SI21800A (sl) | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| SI21801A (sl) | 2004-06-21 | 2005-12-31 | Diagen D.O.O. | Nov postopek za pripravo perindoprila v novi kristalni obliki |
| SI21881A (sl) | 2004-10-15 | 2006-04-30 | Diagen, Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. | Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine |
| JP4547245B2 (ja) | 2004-12-16 | 2010-09-22 | 株式会社パーマケム・アジア | ペリンドプリルエルブミンのｉ型結晶、及びその製造方法 |
| RU2282443C1 (ru) | 2004-12-29 | 2006-08-27 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственное средство, обладающее антигипертензивным действием, и способ его изготовления |
| RU2280450C1 (ru) | 2004-12-29 | 2006-07-27 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственное средство, обладающее гипотензивным действием, и способ его изготовления |
| ES2329923T3 (es) | 2005-03-14 | 2009-12-02 | Les Laboratoires Servier | Procedimiento mejorado para la purificacion de perindopril. |
| SK50252005A3 (sk) | 2005-03-22 | 2006-10-05 | Vúlm, A.S. | Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín, spôsob jeho prípravy a stabilizácie |
| JP2006290825A (ja) | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Shiono Chemical Co Ltd | アルファ型ペリンドプリルエルブミンの製造法 |
| WO2007017894A2 (en) | 2005-05-05 | 2007-02-15 | Arch Pharmalabs Limited | PREPARATION OF NOVEL CRYSTALLINE η(ETA) FORM OF PERINDOPRIL ERBUMINE |
| WO2007017893A2 (en) | 2005-05-05 | 2007-02-15 | Arch Pharmalabs Limited | Preparation of novel crystalline form of perindopril erbumine monohydrate |
| EA013018B1 (ru) | 2005-07-25 | 2010-02-26 | Лек Фармасьютиклз Д. Д. | Способ получения кристаллического периндоприла |
| EP1942886A1 (en) | 2005-08-12 | 2008-07-16 | Sandoz AG | New crystalline form of perindopril erbumine |
| WO2007020012A1 (en) | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Lek Pharmaceuticals D.D. | A process for the preparation of perindopril erbumine |
| BRPI0615607A2 (pt) | 2005-08-30 | 2011-05-24 | Lek Pharmaceuticals | composição farmacêutica compreendendo perindopril ou seus sais |
| RS53324B (sr) | 2005-11-17 | 2014-10-31 | Silverstone Pharma Est. | Stabilna formulacija amorfnih soli perindoprila, postupak za njihovu pripremu, naročito industrijsku pripremu, i njihova upotreba u terapiji hipertenzije |
| EP1792896A1 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
| SI22542A (sl) | 2007-06-04 | 2008-12-31 | Diagen D.O.O. | Stabilna formulacija amorfnih soli perindoprila, postopek za njeno pripravo v industrijskem merilu in njena uporaba za zdravljenje hipertenzije |
-
2007
- 2007-06-27 SI SI200700152A patent/SI22543A/sl not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-06-27 EP EP08774424.9A patent/EP2162434B1/en active Active
- 2008-06-27 EA EA201000106A patent/EA017835B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-06-27 AU AU2008267198A patent/AU2008267198A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-27 CN CN200880022459A patent/CN101754953A/zh active Pending
- 2008-06-27 RS RS20160377A patent/RS54855B1/sr unknown
- 2008-06-27 HR HRP20160616TT patent/HRP20160616T1/hr unknown
- 2008-06-27 WO PCT/EP2008/058258 patent/WO2009000909A2/en not_active Ceased
- 2008-06-27 UA UAA201000665A patent/UA105167C2/uk unknown
- 2008-06-27 US US12/666,187 patent/US8470869B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-01-26 ZA ZA201000578A patent/ZA201000578B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009000909A3 (en) | 2010-03-18 |
| CN101754953A (zh) | 2010-06-23 |
| EA201000106A1 (ru) | 2010-06-30 |
| US8470869B2 (en) | 2013-06-25 |
| EP2162434B1 (en) | 2016-03-16 |
| EA017835B1 (ru) | 2013-03-29 |
| US20100298400A1 (en) | 2010-11-25 |
| EP2162434A2 (en) | 2010-03-17 |
| WO2009000909A2 (en) | 2008-12-31 |
| UA105167C2 (uk) | 2014-04-25 |
| HRP20160616T1 (hr) | 2016-07-01 |
| ZA201000578B (en) | 2010-10-27 |
| WO2009000909A8 (en) | 2009-02-12 |
| RS54855B1 (sr) | 2016-10-31 |
| AU2008267198A1 (en) | 2008-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1513528B1 (en) | Pharmaceutical composition containing stabilised amorphous form of donepezil hydrochloride | |
| US20110263649A1 (en) | Crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation | |
| JP2009173685A (ja) | 非結晶性及び結晶性ロサルタン・カリウム、及びそれらの調製方法 | |
| WO2020185812A1 (en) | Solid state forms of ripretinib | |
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| EP2046756A2 (en) | Preparation of telmisartan salts | |
| WO2022171200A1 (zh) | Resmetirom的晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2018000250A1 (zh) | 依鲁替尼新晶型及其制备方法 | |
| JP2007520546A (ja) | モンテルカストナトリウムの安定な非晶質性形態 | |
| KR20150045458A (ko) | 페메트렉시드 및 이의 라이신 염의 제조공정 | |
| WO2010006904A2 (en) | New crystalline forms of rabeprazole sodium | |
| SI22543A (sl) | Nove soli perindoprila | |
| US20040063782A1 (en) | Bicalutamide forms | |
| CN100522174C (zh) | 结晶异唑衍生物及其药物制剂 | |
| CA2583694A1 (en) | Amorphous and polymorphic forms of telmisartan sodium | |
| KR20140114406A (ko) | 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스 및 이의 제조 방법 | |
| US12221440B2 (en) | Process for the preparation of trametinib acetic acid solvate | |
| AU2013201812B2 (en) | Salts of perindopril | |
| WO2022177927A1 (en) | Unhydrous crystalline form of omecamtiv mecarbil dihydrobromide salt | |
| WO2022009235A1 (en) | Process for the preparation of gilteritinib fumarate | |
| JP3931884B2 (ja) | 錠剤の製造方法 | |
| EP2945948B1 (en) | Crystalline form ii of anagrelide hydrochloride monohydrate | |
| WO2025057087A1 (en) | Solid state forms of samuraciclib | |
| WO2023175632A1 (en) | Solid state forms of (5s,6s,9r)-5-amino-6-(2,3difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-cyclohepta[b]pyridin-9-yl 4-(2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-piperidinecarboxylate hemisulfate and processes for preparation thereof | |
| JP3900302B2 (ja) | 結晶性ｌ−アスパラギン酸カルシウムの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OO00 | Grant of patent |
Effective date: 20071003 |
|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20110202 |