CN100522174C - 结晶异唑衍生物及其药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及结晶3-[(1S)-1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(吗啉-4-基)亚甲基]氨基}异噁唑，其在粉末X射线衍射花样中具有下列衍射角(2θ)和相对强度，该结晶在其配制为药物制剂的过程中非常易于操作且稳定。

Description

结晶异唑衍生物及其药物制剂

技术领域

本发明涉及一种用作自身免疫性疾病、炎性疾病等治疗剂的结晶异噁唑衍生物，和含有所述衍生物的药物制剂。

背景技术

WO 98/47880和JP-A-2000-186077公开成下式1表示的3-[(1S)-1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(吗啉-4-基)亚甲基]氨基}异噁唑是，例如，适合于自身免疫性疾病、炎性疾病的优异治疗剂：

式1：

然而，虽然这些参考文献公开了式1的异噁唑，但它们没有公开在其成为药物制剂的配制加工中便于处理且稳定的式1的结晶异噁唑衍生物以及含有这种衍生物的药物制剂。

Iyakushin(药物委员会)No.64(2000年2月14日发行)提供了“有关活性成分的内容物不同的口服固体药物制剂的生物等价试验指南(guidelines for a bioequivalence test on oral solidpharmaceutical preparations different in the content of andactive ingredient)”，并且它变得非常必要，因为活性成分的内容物不同的口服固体药物制剂将在分别具有1.2、3.0-5.0和6.8的pH值的各种试验溶液(例如缓冲溶液或水)中表现出等同的溶解释放行为，这些pH相当于消化道内的pH值。具有良好溶解释放特性的药物制剂相对容易获得成为具有溶解释放行为的药物制剂而无论其活性成分内容物不同，但难溶于水的化合物例如式1的异噁唑衍生物的药物制剂的制备一般很困难，因为该化合物对水的亲和力低。

发明内容

本发明人认真研究了式1的异噁唑衍生物成为药物制剂的配制。由此，本发明人发现式1的异噁唑衍生物存在至少两种晶形(称作α型晶体和β型晶体)。由于式1的异噁唑衍生物难溶于水，其晶体适宜在其配制为药物制剂中被粉碎。所以，两种晶形的晶体接受气动研磨和湿法研磨，即晶体悬浮在水中的研磨。试验1-4进行的试验结果概括如下。

(1)α型晶体的研磨

当α型晶体经历气动研磨时，它们明显附着在研磨设备的内壁。因此，通过一个研磨操作的运行难以达到其粉碎为预定大小，致使必须反复研磨数次。由于常常需要除去粘着在内壁的晶体，降低了研磨效率和收率。当采用湿法研磨方法时，α型晶体变得非常膨松且因此难于分散在分散介质入水中，致使它们无法配制成药物制剂。在高压研磨条件下的湿法研磨情形中，在悬浮于水中的α型晶体的处理过程中α型晶体转变为β型晶体。

(2)β型晶体的研磨

当β型晶体经历气动研磨时，它们几乎不附着在研磨设备的内壁，在其药物制剂的配制过程中容易处理，并且可以连续研磨。β型晶体也容易通过湿法研磨方法粉碎并可以制成能够配制为药物组合物的微粉。此外，这样的研磨不会改变其晶形。

根据上述试验结果，发现作为β型晶体的本发明式1的结晶异噁唑衍生物并在其药物制剂的配制过程中非常易于处理且稳定。

此外，本发明人发现含有含量为式1的异噁唑衍生物重量的2.5倍或更高的水溶性赋形剂的口服药物制剂具有良好的溶解释放性质。

在上述发现的基础上，本发明人完成了本发明。本发明如下所述。

[1]结晶3-[(1S)-1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(吗啉-4-基)亚甲基]氨基}异噁唑在粉末X射线衍射图案中具有下列衍射角(2θ)和相对强度：

表1

[2]根据[1]所述的结晶3-[(1S)-1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(吗啉-4-基)亚甲基]氨基}异噁唑，它呈粉碎态且筛下颗粒D50％的粒径等于或小于10μm(has an undersize particle D50％ particle sizeof 10μm or less)。

[3]含有[1]或[2]所述的结晶3-[(1S)-1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(吗啉-4-基)亚甲基]氨基}异噁唑的药物制剂。

[4]根据[3]所述的药物制剂，它是用于自身免疫性疾病或炎性疾病的治疗或预防药物。

[5]一种通过由亲水性溶剂和水的混合溶剂结晶3-[(1S)-1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(吗啉-4-基)亚甲基]氨基}异噁唑来制备结晶3-[(1S)-1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(吗啉-4-基)亚甲基]氨基}异噁唑的方法。

[6]根据[5]所述的制备方法，其中该亲水性有机溶剂是2-丙醇、甲醇或丙酮。

[7]含有[1]或[2]所述的结晶3-[(1S)-1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(吗啉-4-基)亚甲基]氨基}异噁唑、含量是所述结晶异噁唑衍生物重量的2.5倍或更高的水溶性赋形剂、崩解剂和水溶性粘合剂的口服药物组合物。

[8]根据[7]所述的口服药物制剂，其中组分的含量是下列重量百分比：

结晶3-[(1S)-1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(吗啉-4-基)亚甲基]氨基}异噁唑：25％或更小，

水溶性赋形剂：35-90％，

崩解剂：1-40％

水溶性粘合剂：1-5％。

[9]根据[7]或[8]所述的口服药物组合物，其中水溶性赋形剂是乳糖、甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇，或其混合物。

[10]根据[7]-[9]任一所述的口服药物制剂，其中该崩解剂是croscarmelose钠、羧甲基淀粉钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、carmelose钙、低取代的羟丙基纤维素、淀粉，或其混合物。

[11]根据[7]-[10]任一所述的口服药物制剂，其中该水溶性粘合剂是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、支链淀粉，或其混合物。

[12]根据[7]-[11]任一所述的口服药物制剂，它是片剂。

[13]根据[7]-[12]任一项所述的口服药物制剂，它是用于自身免疫性疾病或炎性疾病的治疗或预防药物。

[14]一种制备[7]-[13]任一项所述的口服药物制剂的方法，通过下列步骤：

(1)将水溶性赋形剂和崩解剂混合制成混合物，

(2)将[1]或[2]的结晶3-[(1S)-1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(吗啉-4-基)亚甲基]氨基}异噁唑分散在水溶性粘合剂的水溶液中制成混悬液，

(3)将(2)的混悬液喷雾在(1)的混合物上制成颗粒，和

(4)压缩-模制(3)的颗粒。

[15]一种制备[7]-[13]任一项的口服药物制剂的方法，通过下列步骤：

(1)将[1]或[2]所述的结晶3-[(1S)-1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(吗啉-4-基)亚甲基]氨基}异噁唑与水溶性赋形剂和崩解剂混合制成混合物，

(2)制备水溶性粘合剂的水溶液，

(3)将(2)的水溶液喷雾在(1)的混合物上制备颗粒，和

(4)压缩-模制(3)的颗粒。

本发明的式1的结晶异噁唑衍生物(β型晶体)可以，例如，通过式1的非结晶异噁唑衍生物由亲水性溶剂和水的混合溶剂结晶来制备。式1的非结晶异噁唑衍生物可以，例如，通过WO98/47880和JP-A-2000-186077公开的方法制备。亲水性溶剂包括，例如，醇(例如2-丙醇、乙醇、甲醇和叔丁醇)，酮(例如丙酮和2-丁酮)，腈(例如乙腈和丙腈)，酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)，和它们的混合溶剂，优选醇例如2-丙醇、乙醇和甲醇和酮例如丙酮，特别是2-丙醇。亲水性溶剂可以与少量的任意芳香烃(例如甲苯、氯苯和苯)、醚(例如叔丁基甲基醚、二异丙基醚和乙醚)、脂族烃(例如环己烷、己烷和庚烷)、含卤素溶剂(例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷)和酯(例如乙酸乙酯)混合。

虽然亲水性溶剂和水的混合溶剂的量依赖于所用亲水性溶剂的种类而改变，但通常，例如，从混合溶剂的处理角度考虑是式1的非结晶异噁唑衍生物重量的约5-约100倍，优选约10-约50倍。尽管亲水性溶剂与水的重量比依赖于所用亲水性溶剂的种类而改变，但例如是，约100:0-约1:10，优选约1:1-约1:5。在结晶中，优选加入β型晶体的晶种。结晶温度，例如，在约70-约0℃的范围内。式1的非结晶异噁唑衍生物优选首先在约70-约40℃下溶解，缓慢且逐级或连续冷却，并且在约20-约0℃结晶。此外，优选将式1的非结晶异噁唑衍生物溶解在亲水性溶剂中且随后向其中加入水结晶出该衍生物。

为了获得具有高纯度的式1的结晶异噁唑衍生物，优选下列：在分离出异噁唑衍生物的磷酸盐或类似物的晶体之后，使该磷酸盐或类似物成为游离异噁唑衍生物且随后结晶出游离异噁唑。在这种情形中，式1的异噁唑衍生物的盐被制成游离异噁唑衍生物且该游离异噁唑衍生物可以在同一反应釜内结晶，当反应溶剂是疏水性有机溶剂时这是通过用亲水性有机溶剂代替反应的溶剂来结晶，或当反应溶剂是亲水性有机溶剂时这是通过使用反应溶剂来结晶。将盐制成游离异噁唑衍生物所使用的碱包括，例如，碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠和氢氧化钾)和碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾)。可以使用碱的水溶液。

也可以通过在一定时间内搅拌在水中呈悬浮态的式1的异噁唑衍生物的磷酸盐或α型晶体来制备本发明的β型晶体。在磷酸盐的情况中，例如，通过在50℃下搅拌约5小时可以获得β型晶体。因此，可以看出β型晶体在热力学上比α型晶体更加稳定。只要使用了β型晶体的晶种，也可以利用任何疏水性有机溶例如芳香烃(例如甲苯和苯)、醚(例如叔丁基甲基醚、二异丙基醚和乙醚)、脂族烃(例如环己烷、己烷和庚烷)、含卤素溶剂(例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷)和酯(例如乙酸乙酯)制备β型晶体。例如，通过将该衍生物溶解在甲苯和2-丙醇的混合溶剂中且向其中加入己烷可以结晶出式1的异噁唑衍生物。

另一方面，通过将式1的异噁唑衍生物的磷酸盐溶解在水中并快速冷却所得溶液可以得到α型晶体。

当用作治疗或预防药物时，本发明式1的结晶异噁唑衍生物可以经口服或非肠道(例如，通过静脉内、皮下或肌肉内注射，局部、直肠内、经皮或经鼻)给药。口服给药的剂型包括，例如，片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、糖浆剂或混悬剂。非肠道给药的剂型包括，例如，注射用的水或油制剂、软膏、双键、洗剂、气雾剂、栓剂和贴剂。这些药物制剂通过常规技术制备且可以含有载体、赋形剂、粘合剂、稳定剂等，它们是可接受和常用的。当在注射剂型中使用式1的结晶异噁唑衍生物时，可以加入可接受的缓冲剂、增溶剂、张力剂等。

尽管式1的结晶异噁唑衍生物的给药剂量和次数依赖于症状、年龄、体重和给药途径而改变，通常施用给成年人(体重：50kg)的剂量每天为约5-200mg，优选10-50mg，(以本发明的化合物作为活性成分)，一次或分次给药。

式1的结晶异噁唑衍生物用作疾病的治疗或预防药物例如自身免疫性疾病[例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬皮病、斯耶格伦氏综合征、桥本氏病、重症肌无力、巴塞多氏病、阿狄森氏病、幼年发作型糖尿病(I型糖尿病)、自身免疫性血液病(例如再生障碍性贫血、溶血性贫血和突发型血小板减少)、溃疡性结肠炎、活动慢性肝炎、肾小球性肾炎间质性肺硬化和多发性硬化]，和炎性疾病[例如关节炎变形、痛风特应性皮炎和牛皮癣]。

含有本发明的式1的结晶异噁唑衍生物、含量为所述衍生物重量的2.5倍的水溶性赋形剂、崩解剂和水溶性粘合剂的口服药物制剂具有良好的溶解释放性质。口服药物制剂的优选剂型是例如片剂。该口服药物制剂在pH3.5的试验溶液中表现出在15分钟内75％的溶解释放速率，甚至当活性成分的含量改变时。

作为上述组分的优选重量比例，基于口服药物制剂的重量计可以例举下列重量比例：

式1的结晶异噁唑衍生物1:25％或更小，

水溶性赋形剂：35-90％，

崩解剂：1-40％，和

水溶性粘合剂：1-5％。

水溶性赋形剂包括，例如，糖例如乳糖、蔗糖、果糖低聚糖、paratinose、葡萄糖、麦芽糖、还原麦芽糖、麦芽糖浆粉、果糖、异构化乳糖、还原乳糖、蜜糖等；糖醇，例如甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、maltitol等；和它们的混合物。水溶性赋形剂的优选实例是乳糖、甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇，和它们的混合物。

崩解剂包括，例如，croscarmelose钠、羧甲基淀粉钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、carmelose钙、低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉、结晶纤维素、carmelose、carmelose钠、无水磷酸氢钙、磷酸钙、铝酸硅酸镁、合成hydrotalcite、合成硅酸铝，和它们的混合物。崩解剂的优选实例是croscarmelose钠、羧甲基淀粉钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、carmelose钙、低取代的羟丙基纤维素、天然淀粉(例如玉米淀粉)，和它们的混合物。

水溶性粘合剂包括，例如，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、支链淀粉、淀粉、糊精、明胶，和它们的混合物。水溶性粘合剂的优选实例是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、支链淀粉，和它们的混合物。

口服药物制剂可以以与例如下列制备方法1和制备方法2的相同方式制备。在制备中，优选将式1的结晶异噁唑衍生物预先微粉化，并且粉碎衍生物的最小颗粒D50％粒度优选是，例如，约10μm或更小，更优选约7μm或更小，并且例如在约1-约7μm的范围内。

制备方法1

(1)水溶性粘合剂的水溶液的制备

通过将粘合剂溶解在纯水中可以制备水溶性粘合剂的水溶液。溶解时的温度是，例如，约20℃-约90℃的范围内，优选约20℃-约70℃。纯水的用量是水溶性粘合剂重量的，例如，约5-约50倍，优选约10-约30倍。

(2)式1的结晶异噁唑衍生物的水溶液的制备

通过将所述衍生物分散在(1)中制备的水溶性粘合剂水溶液可以制得式1的结晶异噁唑衍生物的混悬液。分散的温度是，例如，在约20℃-约90℃的范围内，优选约20℃-约40℃。

(3)颗粒的制备

将水溶性赋形剂、崩解剂和选择性的(当需要时掺入)淀粉加入到造粒机中并混合。随后，将所得混合物制粒同时用(2)中制备的水混悬液喷雾。制粒时供气温度是，例如，约50℃-约90℃的范围内，优选约60℃-约80℃。造粒时间是，例如约30-约180分钟的范围内，优选约40-约150分钟。制粒的方法包括，例如，流化床造粒和旋转造粒。根据采用的造粒方法可以使用流化床造粒机、旋转流化床造粒机等。

(4)颗粒的干燥

将(3)中制备的颗粒在减压下或常压下干燥。优选进行这样的干燥，使干燥过程中的重量损失在用红外湿度计测量时可以，例如，小于或等于约3wt％，优选小于或等于约2wt％。

(5)润滑剂的混合

虽然(4)中得到的干燥颗粒可以压缩为片剂，优选将它们在与润滑剂混合之后压缩为片剂。润滑剂包括，例如，硬脂酸镁，滑石粉、硬化油、硬脂酸、硬脂酸钙、甘油山嵛酸酯、甘油硬脂酸酯和硬脂基富马酸钠。润滑剂的混合量是，例如，约0.3-约3wt％，优选约0.5-约1.5wt％，基于片剂的总重量计。润滑剂的混合可以通过把润滑剂加入到(4)中得到的干燥颗粒来进行，并将它们混合。混合设备包括，例如，扩散混合器[转鼓]。具体而言，可以使用转鼓搅拌器、V型搅拌器、double corn、箱式转鼓等。

(6)压片

将(5)中得到的混合物通过常规方法压片。例如，可以用压片机等作为压片设备。压片硬度是，例如，约50-约200N。

(7)薄膜包衣

如果必要，(6)中得到的片剂可以分别用薄膜包衣。包衣材料包括，例如，基质物质(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)和增塑剂(例如据乙二醇、丙二醇、三醋精、柠檬酸三乙酯、甘油和甘油脂肪酸酯)。此外，如果必要，可以加入添加剂例如二氧化钛、甘露糖醇等。包衣设备包括，例如，包衣锅。其具体实例是多孔包衣体系。

(8)片剂的干燥

将(7)中包衣的片剂在减压或常压下干燥。优选进行这样的干燥，使干燥过程中的重量损失在用红外湿度计测量时可以，例如，小于或等于约3wt％，优选小于或等于约2wt％。

制备方法2

(1)水溶液粘合剂的水溶液的制备

按照与制备方法1，(1)相同的方式制备水溶性粘合剂的水溶液。

(2)颗粒的制备

将式1的结晶异噁唑衍生物、水溶性赋形剂、崩解剂和选择性的(当需要时掺入)淀粉加入到造粒机中并混合。随后，将所得混合物制粒同时用(1)中制备的水溶液喷雾。按照与制备方法1，(3)相同的制粒供气温度和造粒方法进行造粒。

(3)颗粒的干燥、润滑剂的混合、压片、薄膜包衣和片剂的干燥按照制备方法1，(3)-(8)的相同方法制备片剂。

实施例

本发明参照下列实施例进一步详细举例说明，其不对本发明的范围构成限定。

实施例1

β型晶体的制备

向40.0g的2-丙醇加入4.0g式1的结晶异噁唑衍生物，并且在50℃下使异噁唑衍生物的晶体完全溶解。在相同温度下，向其中加入70g的水并搅拌，随后向其中加入β型晶体的晶种。在相同温度下，在25分钟内向其中滴加30g的水并继续搅拌35分钟。使所得混合物在25℃下55分钟内缓慢冷却并在此温度下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的晶体。所得晶体用10％水2-丙醇溶液洗涤且随后在减压下干燥得到3.88g(收率97％)的式1的异噁唑衍生物的β型晶体，其为针状。

实施例2

β型晶体的制备

向500g甲苯和187.5g的2-丙醇中加入250g的式1的异噁唑衍生物的α型晶体，在60℃下使该晶体完全溶解。将所得溶液过滤且残留物用62.5g的2-丙醇。合并滤液和洗涤液且在50℃下将231g的己烷滴加到该合并溶液内。向其中加入β型晶体的晶种，随后向其中滴加2013g的己烷，并且将所得混合物在相同温度下搅拌30分钟，令其冷却，随后在20-30℃下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的晶体。所得晶体用1L己烷洗涤且随后在减压下干燥得到237.5g(收率95％)的式1异噁唑衍生物的β型晶体，其为针状。

实施例3

β型晶体的制备

向12.5g(25.4mmol)式1的异噁唑衍生物的磷酸盐加入到56.3g的水、93.8g的2-丙醇和93.8g的甲苯，将所得混合物在30℃下加入使磷酸盐的晶体完全溶解。在相同温度下向所得溶液滴加41.3g(19.5mmol)的5％碳酸钠水溶液，并且继续搅拌30分钟，分离所得溶液。向有机层加入0.1g的活性炭，将所得混合物在30℃下搅拌30分钟。过滤活性炭并用28.2g的2-丙醇洗涤。将由此得到的溶液在减压下浓缩得到82.4g的总量，随后向其中加入282g的2-丙醇，所得混合物在减压下浓缩得到75.5g的总量。向所得溶液加入34.5g的2-丙醇(通过气相色谱测量溶液中甲苯的残留量并基于2-丙醇的量计为0.22％)。50℃下向由此得到的溶液中加入175g的水和1.3g的甲苯，将所得混合物冷却至43℃。向该混合物中加入6mg的β型晶体的晶种，并且向其中滴加75mg的水沉淀出晶体。此外，所得混合物在43℃下保持1小时，冷却至0℃且随后在0℃下保持1小时，通过过滤收集由此沉淀的晶体。所得的晶体用60g的10％2-丙醇水溶液洗涤且此后在减压下干燥得到9.8g(24.9mmol，收率98％)的式1的异噁唑衍生物的β型晶体。

参考实施例1

α型晶体的制备

向2.0g(4.1mmol)的式1的异噁唑衍生物的磷酸盐加入40g的水，将所得混合物在50℃下加热至磷酸盐溶解。所得溶液在相同温度下保持1分钟并立刻冷却至30℃，通过过滤收集晶体。所得晶体在减压下干燥得到1.22g(3.1mmol，收率76％)的式1的异噁唑衍生物的α型晶体，其为片状。

实施例4

β型晶体和α型晶体的粉末X射线衍射

利用Cu·Kα和X射线衍射仪RINT2500V(RIGAKU CORPORATION制造)测量粉末X射线衍射图案。在粉末X射线衍射中衍射角(2θ)的值具有约±0.1的标准精确度。式1的β型晶体的粉末X射线衍射中衍射角(2θ)和相对强度如上表1所示。参考实施例1的α型晶体的粉末X射线衍射中衍射角(2θ)和相对强度如表2所示。

表2

试验实施例1

晶体1的干燥气动研磨法

将晶体加入到A-O Jet Mill(Seishin Enterprise Co.，Ltd.制造)中并在0.49Mpa的加压压强和0.49Mpa的研磨压强下气动研磨。表3分别给出在将各7g的α型晶体和β型晶体以约10-20g/小时的加料速率手动加入时α型和β型晶体附着在设备内壁上的量。已经证实加料速率对附着量没有显著的影响。

表3

由上述结果可以看出，β型晶体在气动研磨过程中难以附着在设备的内壁，而大量的α型晶体在气动研磨过程中附着在设备的内壁。

试验实施例2

晶体-2的干燥气动研磨法

将晶体加入到Jet O Mill Model JOM0101(Seishin Enterprise Co.，Ltd.制造)并在0.44Mpa-0.49Mpa的加压压强和研磨压强(它们设定在相同压强)下气动研磨。表4给出在分别将α型晶体和β型晶体以约1-2kg/小时的加料速率手动加入时研磨晶体的粒度分布。用激光衍射粒度分布仪(干法测量)测量粒度分布。已经证实反复研磨或研磨压强的增加是进一步减小粒度所必需的。

表4

由上述结果可以看出：通过研磨操作的一个运行，α型晶体无法研磨为允许将α型晶体配制在药物制剂中的粒度，但β型晶体与α型晶体相比可以制成具有非常小的粒度，也就是说，β型晶体可以研磨为适合将β型晶体配制在药物制剂中的粒度。

试验实施例3

晶体-3的干燥气动研磨法

研究将α型晶体研磨为将其配制为药物制剂的粒度所需要的研磨操作次数和操作时间。将晶体加入到Jet O Mill中并经过气动研磨。表5给出在启示晶体以约1-2kg/小时的加料速率手动加入时粉碎晶体的回收率和操作时间。已经证实研磨压强对启示晶体的附着量没有显著影响。

当α型晶体被反复研磨直至其粒度等同于β型晶体的粉碎产物的粒度时，需要重复研磨6次。

表5

在β型晶体的情形中，通过上述气动研磨在较低的研磨氩气下可以得到粉碎产物而无需反复研磨。所以，其含水量比α型晶体的粉碎产物的含水量高。此外，可以大大减少操作时间。所以，β型晶体的研磨效率非常高。

试验实施例4

晶体的湿法高压研磨方法

将晶体与水一起加入到微型流化床Model M110Y(MizuhoIndustrial Co.，Ltd.制造)且经过高压研磨。表6给出粉碎晶体的粒度分布。在这种情形中，α型晶体在研磨过程中固化。固化的α型晶体具有约80％的含水量并且它是通过与悬浮α型晶体的水的完全掺混来形成的。通过在玛瑙研钵中将粉碎晶体分散在水中来测定粒度分布。用激光衍射粒度分布仪(湿法测量)测定粒度分布。

表6

由上述结果发现下列：α型晶体只是一种粉碎产物，它在将α型晶体配制为药物制剂的配制中不稳定，因为它们聚集且固化，而β型晶体可以通过湿法制粒研磨为可以达到转化为粉碎产物的粒度，它可以用于β型晶体配制为药物制剂的配制中的后续步骤或干燥粉碎产物。

制剂实施例1

片剂(20mg片)

通过将甘露糖醇、玉米淀粉和croscarmelose钠按照下面配方加入到流化床造粒机中可以制备片剂(20mg片)，将它们造粒同时用粘合液体喷雾，该粘合液体是通过粉碎和悬浮水难溶活性成分在水溶性聚合物粘合剂溶液中来获得，将所得颗粒与硬脂酸镁混合，并且随后将所得混合物压缩为片剂。

片剂(20mg片)

通过将甘露糖醇、玉米淀粉和croscarmelose钠按照下面配方加入到流化床造粒机中可以制备片剂(20mg片)，将它们造粒同时用粘合液体喷雾，该粘合液体是通过粉碎和悬浮水难溶活性成分在水溶性聚合物粘合剂溶液中来获得，将所得颗粒与硬脂酸镁混合，并且随后将所得混合物压缩为片剂。

制剂实施例3

薄膜包衣片

具有下列配方的薄膜包衣片(20mg片)是通过将制剂实施例1中制备的无包衣片剂加入到High-coater HCT30N(Freund Sangyo K.K.)中，并且将它们包衣使各包衣薄膜的量是3mg。

对比制剂实施例

含有小于难溶于水药物重量的2.5倍的水溶性赋形剂的片剂

通过将甘露糖醇、玉米淀粉和croscarmelose钠按照下面配方加入到流化床造粒机中可以制备片剂(40mg片)，将它们造粒同时用粘合液体喷雾，该粘合液体是通过粉碎和悬浮难溶于水的活性成分在水溶性聚合物粘合剂溶液中来获得，将所得颗粒与硬脂酸镁混合，并且随后把所得混合物压缩为片剂。

试验实施例5

溶解试验

对于制剂实施例1-3和对比制剂实施例制备的片剂的溶解试验是在下列条件下按照日本药典，溶解试验No.2：

试验溶液：稀MclLvaine缓冲液(pH3.5)

叶片转数：50rpm

试验溶液：900ml

各片剂的溶解试验结果给出溶解释放率(％)

表7

 

片剂	0分钟	4分钟	8分钟	15分钟	30分钟	45分钟
							制剂实施例1	0	15	53	86	98	98
制剂实施例2	0	20	51	78	92	96
							制剂实施例3	0	18	53	86	100	100
对比制剂实施例	0	11	33	65	83	88

制剂实施例1的片剂(20mg片)具有非常好的溶解释放性质，在15分钟内溶解释放率为85％。

在制剂实施例2制备的片剂(40mg片)的情况中，有益含有是制剂实施例中用量2倍的活性成分，在15分钟内溶解释放率为78％。在15分钟内溶解释放率是制剂实施例1的片剂的溶解释放率±10％的范围内，也就是说，显然制剂实施例2的片剂表现出与制剂实施例1相同的溶解释放行为。

在用薄膜将制剂实施例1的片剂包衣获得的制剂实施例3的薄膜包衣片剂的情形中，在15分钟后的溶解释放率是86％，它与制剂实施例的片剂的情况相同。根据这个事实，认为薄膜包衣不改变溶解释放率。

在通过小于难溶于水药物量的2.5倍量的水溶性赋形剂混合获得的对比制剂实施例的片剂的情形中，15分钟后溶解释放率是65％。所以，推论为这种药物组合物在溶解释放性质上低于制剂实施例1-3的药物制剂。

工业实用性

由于本发明，可以提供具有抗炎作用的异噁唑衍生物的晶形，其抗炎有效实施将异噁唑衍生物配制为药物制剂的过程。

Claims (14)

1.结晶3-[(1S)-1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(吗啉-4-基)亚甲基]氨基}异噁唑，其在粉末X射线衍射图案中具有下列衍射角(2θ)和相对强度：

表1

2.根据权利要求1所述的结晶3-[(1S)-1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(吗啉-4-基)亚甲基]氨基}异噁唑，它呈粉碎态且筛下颗粒D50％的粒径等于或小于10μm。

3.含有权利要求1或2所述的结晶3-[(1S)-1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(吗啉-4-基)亚甲基]氨基}异噁唑的药物制剂。

4.根据权利要求3所述的药物制剂，它是用于自身免疫性疾病或炎性疾病的治疗或预防药物。

5.一种制备权利要求1或2的结晶3-[(1S)-1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(吗啉-4-基)亚甲基]氨基}异噁唑的方法，其通过用亲水性溶剂和水的混合溶剂结晶3-[(1S)-1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(吗啉-4-基)亚甲基]氨基}异噁唑，其中所述亲水性溶剂是2-丙醇。

6.口服药物制剂，其含有权利要求1或2所述的结晶3-[(1S)-1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(吗啉-4-基)亚甲基]氨基}异噁唑、含量是所述结晶重量2.5倍或更高的水溶性赋形剂以及崩解剂和水溶性粘合剂。

7.根据权利要求6所述的口服药物制剂，其中组分的含量是下列重量百分比：

结晶3-[(1S)-1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(吗啉-4-基)亚甲基]氨基}异噁唑：25％或更小，

水溶性赋形剂：35-90％，

崩解剂：1-40％

水溶性粘合剂：1-5％。

8.根据权利要求6或7所述的口服药物制剂，其中水溶性赋形剂是乳糖、甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇，或其混合物。

9.根据权利要求6或7所述的口服药物制剂，其中该崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素、淀粉，或其混合物。

10.根据权利要求6或7所述的口服药物制剂，其中该水溶性粘合剂是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、支链淀粉，或其混合物。

11.根据权利要求6或7所述的口服药物制剂，它是片剂。

12.根据权利要求6或7所述的口服药物制剂，它是用于自身免疫性疾病或炎性疾病的治疗或预防药物。

13.一种制备权利要求6-12任一项所述的口服药物制剂的方法，通过下列步骤：

(1)将水溶性赋形剂和崩解剂混合制成混合物，

(2)将权利要求1或2的结晶3-[(1S)-1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(吗啉-4-基)亚甲基]氨基}异噁唑分散在水溶性粘合剂的水溶液中制成混悬液，

(3)将(2)的混悬液喷雾在(1)的混合物上制成颗粒，和

(4)压缩-模制(3)的颗粒。

14.一种制备权利要求6-12任一项的口服药物制剂的方法，通过下列步骤：

(1)将权利要求1或2所述的结晶3-[(1S)-1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(吗啉-4-基)亚甲基]氨基}异噁唑与水溶性赋形剂和崩解剂混合制成混合物，

(2)制备水溶性粘合剂的水溶液，

(3)将(2)的水溶液喷雾在(1)的混合物上制备颗粒，和

(4)压缩-模制(3)的颗粒。