JP3304321B2 - ５−アミノイソキサゾール誘導体の製造方法 - Google Patents
５−アミノイソキサゾール誘導体の製造方法Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬・農薬等また
はそれらの合成中間体として有用な５−アミノイソキサ
ゾール誘導体の新規な製造方法に関する。
はそれらの合成中間体として有用な５−アミノイソキサ
ゾール誘導体の新規な製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】５−アミノイソキサゾール誘導体は、例
えば抗炎症剤（特開平7-291972、特開平7-215952、特開
平4-368375、特開昭61-164508）、コレステロールアシ
ルトランスフェラーゼ阻害剤の合成中間体（203rd ACS
Natl. Meet.(April 5-10, SanFrancisco) 1992, Abst.
MEDI 142.）等として使用できる。
えば抗炎症剤（特開平7-291972、特開平7-215952、特開
平4-368375、特開昭61-164508）、コレステロールアシ
ルトランスフェラーゼ阻害剤の合成中間体（203rd ACS
Natl. Meet.(April 5-10, SanFrancisco) 1992, Abst.
MEDI 142.）等として使用できる。
【0003】５−アミノイソキサゾール誘導体の製造方法に
ついては、例えば、下記のとおり、エステル誘導体
（１）をアセトニトリルのアニオンと反応させて、β−
ケトニトリル誘導体（２）とし、つづいてヒドロキシル
アミンと反応させることで５−アミノイソキサゾール誘
導体（３）を製造する方法（特開平4-368375）等が知ら
れている。
ついては、例えば、下記のとおり、エステル誘導体
（１）をアセトニトリルのアニオンと反応させて、β−
ケトニトリル誘導体（２）とし、つづいてヒドロキシル
アミンと反応させることで５−アミノイソキサゾール誘
導体（３）を製造する方法（特開平4-368375）等が知ら
れている。
【化13】
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、副反応の少ない５−アミノイソキサゾール
誘導体の製造方法を提供することにある。また、不整炭
素を有するカルボン酸誘導体からその立体の異性化を抑
えて光学活性な５−アミノイソキサゾール誘導体を製造
する方法を提供することにある。
する課題は、副反応の少ない５−アミノイソキサゾール
誘導体の製造方法を提供することにある。また、不整炭
素を有するカルボン酸誘導体からその立体の異性化を抑
えて光学活性な５−アミノイソキサゾール誘導体を製造
する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、式： ［式中、Ｒは、式： ｛Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、それぞれ独立して、水素原
子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシ
クロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル
基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよい
アルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換され
てもよい複素環基、置換されてもよいアルコキシ基、置
換されてもよいシクロアルコキシ基、置換されてもよい
アリールオキシ基、置換されてもよい複素環オキシ基、
−ＳＲ ５ （Ｒ ５ は水素原子、置換されてもよいアルキル
基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されても
よいシクロアルケニル基、置換されてもよいアルケニル
基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよい
アリール基、置換されてもよいアシル基、置換されても
よいアルコキシカルボニル基を表す。）または置換され
てもよいアミノ基を表す。また、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４
は、このうちの任意の２つが結合して一緒になって、炭
素原子と共に、置換されてもよい炭化水素環または置換
されてもよい複素環を形成してもよい。｝で表される基
を表す。Ｒ１はカルボキシル基の保護基を表す。Ｍ ＋ は
アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはア
ンモニウムイオン類を表す。］で表される化合物に、ヒ
ドロキシルアミン塩を反応させることで、副反応をほと
んど起こさずに、また不整炭素を有する場合にはその立
体の異性化を抑えて、５−アミノイソキサゾール誘導体
を製造することができることを見出して、本発明を完成
した。
を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、式： ［式中、Ｒは、式： ｛Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、それぞれ独立して、水素原
子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシ
クロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル
基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよい
アルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換され
てもよい複素環基、置換されてもよいアルコキシ基、置
換されてもよいシクロアルコキシ基、置換されてもよい
アリールオキシ基、置換されてもよい複素環オキシ基、
−ＳＲ ５ （Ｒ ５ は水素原子、置換されてもよいアルキル
基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されても
よいシクロアルケニル基、置換されてもよいアルケニル
基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよい
アリール基、置換されてもよいアシル基、置換されても
よいアルコキシカルボニル基を表す。）または置換され
てもよいアミノ基を表す。また、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４
は、このうちの任意の２つが結合して一緒になって、炭
素原子と共に、置換されてもよい炭化水素環または置換
されてもよい複素環を形成してもよい。｝で表される基
を表す。Ｒ１はカルボキシル基の保護基を表す。Ｍ ＋ は
アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはア
ンモニウムイオン類を表す。］で表される化合物に、ヒ
ドロキシルアミン塩を反応させることで、副反応をほと
んど起こさずに、また不整炭素を有する場合にはその立
体の異性化を抑えて、５−アミノイソキサゾール誘導体
を製造することができることを見出して、本発明を完成
した。
【0006】すなわち、本発明は、以下の通りである。 [１] 式１：
【化15】 で表される化合物に、ヒドロキシルアミン塩を反応させ
ることによる、式２：
ることによる、式２：
【化16】 で表される５−アミノイソキサゾール誘導体の製造方
法。［式中、Ｒ、Ｒ１およびＭ＋は前記と同義であ
る。］
法。［式中、Ｒ、Ｒ１およびＭ＋は前記と同義であ
る。］
【0007】［２］ カルボキシル基の活性化剤で、式３：
【化17】 で表される化合物のカルボキシル基を活性化し、式４：
【化18】 で表される化合物を反応させて、式１：
【化19】 で表される化合物とし、つづいて、ヒドロキシルアミン
塩を反応させることによる、式２：
塩を反応させることによる、式２：
【化20】 で表される５−アミノイソキサゾール誘導体の製造方
法。［式中、Ｒ、Ｒ１およびＭ＋は前記と同義であ
る。］
法。［式中、Ｒ、Ｒ１およびＭ＋は前記と同義であ
る。］
【０００８】［３］ Ｒが、式： ［Ｒ ３ およびＲ ４ は前記と同義である。］である［１］
または［２］記載の製造方法。 ［４］ Ｒ １ が３級アルキル基である［１］〜［３］の
いずれか記載の製造方法。 ［５］ Ｍ ＋ がアルカリ金属イオンである［１］〜
［４］のいずれか記載の製造方法。 ［６］ カルボキシル基の活性化剤が、クロロギ酸アル
キル、塩化ピバロイルまたは１，１−カルボニルジイミ
ダゾールである［２］〜［５］のいずれか記載の製造方
法。 ［７］ カルボキシル基の活性化剤が、クロロギ酸イソ
プロピルまたはクロロギ酸イソブチルである［２］〜
［５］のいずれか記載の製造方法。
または［２］記載の製造方法。 ［４］ Ｒ １ が３級アルキル基である［１］〜［３］の
いずれか記載の製造方法。 ［５］ Ｍ ＋ がアルカリ金属イオンである［１］〜
［４］のいずれか記載の製造方法。 ［６］ カルボキシル基の活性化剤が、クロロギ酸アル
キル、塩化ピバロイルまたは１，１−カルボニルジイミ
ダゾールである［２］〜［５］のいずれか記載の製造方
法。 ［７］ カルボキシル基の活性化剤が、クロロギ酸イソ
プロピルまたはクロロギ酸イソブチルである［２］〜
［５］のいずれか記載の製造方法。
【０００９】［８］ 式： で表される化合物。［式中、Ｒ １ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＭ
＋ は前記と同義である。＊の炭素原子が不整炭素であ
る。］ ［９］ 式： で表される化合物。［式中、Ｒ １ およびＭ ＋ は前記と同
義である。Ｒ ６ は、２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル、３−ベンゾイルフェニル、２’−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イルまたはビフェニル−４−イルを表す。Ｒ
７ は水素原子、メチル基、メトキシ基またはエトキシ基
を表す。］ ［１０］ Ｒ １ が３級アルキル基である［８］または
［９］記載の化合物。 ［１１］ Ｍ ＋ がアルカリ金属イオンである［８］〜
［１０］のいずれか記載の化合物。 ［１２］ 式： で表される化合物。
＋ は前記と同義である。＊の炭素原子が不整炭素であ
る。］ ［９］ 式： で表される化合物。［式中、Ｒ １ およびＭ ＋ は前記と同
義である。Ｒ ６ は、２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル、３−ベンゾイルフェニル、２’−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イルまたはビフェニル−４−イルを表す。Ｒ
７ は水素原子、メチル基、メトキシ基またはエトキシ基
を表す。］ ［１０］ Ｒ １ が３級アルキル基である［８］または
［９］記載の化合物。 ［１１］ Ｍ ＋ がアルカリ金属イオンである［８］〜
［１０］のいずれか記載の化合物。 ［１２］ 式： で表される化合物。
【００１０】［１３］ 式： で表される化合物に、ヒドロキシルアミン塩を反応させ
て、式： で表される５−アミノイソキサゾール誘導体とし、つづ
いて、式：ＮＣ−Ｎ（Ｒ ８ ）Ｒ ９ で表される化合物を反
応させ、さらに必要に応じて塩化することによる、式： で表されるイソキサゾール誘導体またはその薬学上許容
される塩の製造方法。［式中、Ｒ １ およびＭ ＋ は前記と
同義である。Ｒ ６ は、２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル、３−ベンゾイルフェニル、２’−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イルまたはビフェニル−４−イルを表す。
Ｒ ７ は水素原子、メチル基、メトキシ基またはエトキシ
基を表す。Ｒ ８ およびＲ ９ は、以下の（ａ）、（ｂ）ま
たは（ｃ）の通りである。 （ａ）独立して水素原子または炭素数１〜３のアルキル
基を表す。 （ｂ）一方が水素原子を表し、他方が−（ＣＨ ２ ） ｎ −
ＣＯ ２ Ｒ １０ （ｎは１〜３の整数を表す。Ｒ １０ は炭素
数１〜３のアルキル基を表す。）、−（ＣＨ ２ ） ｍ −Ｏ
Ｒ １１ （ｍは２または３を表す。Ｒ １１ は、水素原子、
炭素数１〜３のアルキル基、２−ヒドロキシエチルまた
は３−ヒドロキシプロピルを表す。）または−（Ｃ
Ｈ ２ ） ｍ −Ｎ（Ｒ １２ ）Ｒ １３ （ｍは前記と同義であ
る。Ｒ １２ およびＲ １３ は、独立して水素原子または炭
素数１〜３のアルキル基を表すか、またはＲ １２ および
Ｒ １３ は一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリンまたはＮ−メチルピペラジン（こ
れらにおいて、ピロリジン、ピペ リジン、モルホリンお
よびＮ−メチルピペラジンは、１または２個のメチルで
置換されてもよい。）を表す。）を表す。 （ｃ）一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ピペ
リジン、モルホリンまたはＮ−メチルピペラジン（これ
らにおいて、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよ
びＮ−メチルピペラジンは、１または２個のメチルで置
換されてもよい。）を表す。］
て、式： で表される５−アミノイソキサゾール誘導体とし、つづ
いて、式：ＮＣ−Ｎ（Ｒ ８ ）Ｒ ９ で表される化合物を反
応させ、さらに必要に応じて塩化することによる、式： で表されるイソキサゾール誘導体またはその薬学上許容
される塩の製造方法。［式中、Ｒ １ およびＭ ＋ は前記と
同義である。Ｒ ６ は、２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル、３−ベンゾイルフェニル、２’−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イルまたはビフェニル−４−イルを表す。
Ｒ ７ は水素原子、メチル基、メトキシ基またはエトキシ
基を表す。Ｒ ８ およびＲ ９ は、以下の（ａ）、（ｂ）ま
たは（ｃ）の通りである。 （ａ）独立して水素原子または炭素数１〜３のアルキル
基を表す。 （ｂ）一方が水素原子を表し、他方が−（ＣＨ ２ ） ｎ −
ＣＯ ２ Ｒ １０ （ｎは１〜３の整数を表す。Ｒ １０ は炭素
数１〜３のアルキル基を表す。）、−（ＣＨ ２ ） ｍ −Ｏ
Ｒ １１ （ｍは２または３を表す。Ｒ １１ は、水素原子、
炭素数１〜３のアルキル基、２−ヒドロキシエチルまた
は３−ヒドロキシプロピルを表す。）または−（Ｃ
Ｈ ２ ） ｍ −Ｎ（Ｒ １２ ）Ｒ １３ （ｍは前記と同義であ
る。Ｒ １２ およびＲ １３ は、独立して水素原子または炭
素数１〜３のアルキル基を表すか、またはＲ １２ および
Ｒ １３ は一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリンまたはＮ−メチルピペラジン（こ
れらにおいて、ピロリジン、ピペ リジン、モルホリンお
よびＮ−メチルピペラジンは、１または２個のメチルで
置換されてもよい。）を表す。）を表す。 （ｃ）一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ピペ
リジン、モルホリンまたはＮ−メチルピペラジン（これ
らにおいて、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよ
びＮ−メチルピペラジンは、１または２個のメチルで置
換されてもよい。）を表す。］
【００１１】［１４］ Ｒ ７ が水素原子またはメチル基
であり、−Ｎ（Ｒ ８ ）Ｒ ９ が、モルホリノ、４−メチル
−ピペラジニル、１，１−ジオキソ−［１，４］チアジ
ナン−４−イル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メ
チルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシアミノ、２−ヒ
ドロキシエチルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、
２−メトキシエチルアミノまたは２−（２−ヒドロキシ
エチル）−エチルアミノである［１３］記載の製造方
法。 ［１５］ Ｍ ＋ がアルカリ金属イオンである［１３］ま
たは［１４］記載の製造方法。 ［１６］ 式： で表される化合物に、ヒドロキシルアミン塩を反応させ
て、式： で表される５−アミノイソキサゾール誘導体とし、つづ
いて、シアノモルホリンを反応させ、さらに必要に応じ
て塩化することによる、式： で表されるイソキサゾール誘導体またはその薬学上許容
される塩の製造方法。
であり、−Ｎ（Ｒ ８ ）Ｒ ９ が、モルホリノ、４−メチル
−ピペラジニル、１，１−ジオキソ−［１，４］チアジ
ナン−４−イル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メ
チルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシアミノ、２−ヒ
ドロキシエチルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、
２−メトキシエチルアミノまたは２−（２−ヒドロキシ
エチル）−エチルアミノである［１３］記載の製造方
法。 ［１５］ Ｍ ＋ がアルカリ金属イオンである［１３］ま
たは［１４］記載の製造方法。 ［１６］ 式： で表される化合物に、ヒドロキシルアミン塩を反応させ
て、式： で表される５−アミノイソキサゾール誘導体とし、つづ
いて、シアノモルホリンを反応させ、さらに必要に応じ
て塩化することによる、式： で表されるイソキサゾール誘導体またはその薬学上許容
される塩の製造方法。
【００１２】以下に、本発明を詳細に説明する。
【００１３】カルボキシル基の保護基としては、例えば
公知のカルボキシル基の保護基(“Protective Groups i
n Organic Synthesis”second edition T. W. Greene a
nd P.G.M.Wuts, John Wiley & Sons, Inc.(1991)）が挙
げられ、好ましくは酸性条件下で脱離するカルボキシル
基の保護基が挙げられる。具体的には、置換されてもよ
いアルキル、置換されてもよいシリル等が挙げられる。
好ましくは、ｔ−ブチル等の３級アルキル等が挙げられ
る。アルカリ金属イオンとしては、例えばリチウムイオ
ン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオ
ン等が挙げられ、好ましくはリチウムイオンおよびナト
リウムイオンが挙げられる。アルカリ土類金属イオンと
しては、例えばマグネシウムイオン等が挙げられる。ア
ンモニウムイオン類としては、例えば４−（ジメチルア
ミノ）ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン−５−エン等のアミン類に水素原子
が付加して生成するアンモニウムイオン類等が挙げられ
る。また、陽イオンは別の陽イオンに交換することがで
きる。式１等のエノール塩としては、いずれの幾何異性
体または平衡混合物も含み、Ｍ＋は酸素原子上の他、炭
素原子上、窒素原子上に存在していてもよい。
公知のカルボキシル基の保護基(“Protective Groups i
n Organic Synthesis”second edition T. W. Greene a
nd P.G.M.Wuts, John Wiley & Sons, Inc.(1991)）が挙
げられ、好ましくは酸性条件下で脱離するカルボキシル
基の保護基が挙げられる。具体的には、置換されてもよ
いアルキル、置換されてもよいシリル等が挙げられる。
好ましくは、ｔ−ブチル等の３級アルキル等が挙げられ
る。アルカリ金属イオンとしては、例えばリチウムイオ
ン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオ
ン等が挙げられ、好ましくはリチウムイオンおよびナト
リウムイオンが挙げられる。アルカリ土類金属イオンと
しては、例えばマグネシウムイオン等が挙げられる。ア
ンモニウムイオン類としては、例えば４−（ジメチルア
ミノ）ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン−５−エン等のアミン類に水素原子
が付加して生成するアンモニウムイオン類等が挙げられ
る。また、陽イオンは別の陽イオンに交換することがで
きる。式１等のエノール塩としては、いずれの幾何異性
体または平衡混合物も含み、Ｍ＋は酸素原子上の他、炭
素原子上、窒素原子上に存在していてもよい。
【0014】アリール基としては、例えば炭素数６〜１４の
アリール基が挙げられ、具体的には、フェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチル、フェナントリル、アントリル等
が挙げられる。好ましくは、フェニル、１−ナフチル、
２−ナフチルが挙げられる。複素環基としては、例えば
１〜６個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子
を含有する１〜３環の５〜７員環の飽和複素環基または
不飽和複素環基が挙げられる。かかる飽和複素環基とし
ては、具体的にはテトラヒドロフリル、ピロリジニル、
ピラゾリジニル、イミダゾリジニル等の１〜３環の５員
環飽和複素環基、ピペリジル、モルホリニル、チアモル
ホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル
等の１〜３環の６員環飽和複素環基、アゼパニル等の１
〜３環の７員環飽和複素環基等が挙げられる。かかる不
飽和複素環基としては、具体的にはフリル、チエニル、
インドリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、イソベ
ンゾフラニル、ピロリル、ベンゾフリル、イミダゾリ
ル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、ピラゾリ
ル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オ
キサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
ベンズオキサゾリル、カルバゾリル等の１〜３環の５員
環不飽和複素環基、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジニル、
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］オキサジアジ
ニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリル、イソキ
ノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、クロメニル、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル等の
１〜３環の６員環不飽和複素環基、４，５，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピニル等の１〜３
環の７員環不飽和複素環基等が挙げられる。
アリール基が挙げられ、具体的には、フェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチル、フェナントリル、アントリル等
が挙げられる。好ましくは、フェニル、１−ナフチル、
２−ナフチルが挙げられる。複素環基としては、例えば
１〜６個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子
を含有する１〜３環の５〜７員環の飽和複素環基または
不飽和複素環基が挙げられる。かかる飽和複素環基とし
ては、具体的にはテトラヒドロフリル、ピロリジニル、
ピラゾリジニル、イミダゾリジニル等の１〜３環の５員
環飽和複素環基、ピペリジル、モルホリニル、チアモル
ホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル
等の１〜３環の６員環飽和複素環基、アゼパニル等の１
〜３環の７員環飽和複素環基等が挙げられる。かかる不
飽和複素環基としては、具体的にはフリル、チエニル、
インドリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、イソベ
ンゾフラニル、ピロリル、ベンゾフリル、イミダゾリ
ル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、ピラゾリ
ル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オ
キサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
ベンズオキサゾリル、カルバゾリル等の１〜３環の５員
環不飽和複素環基、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジニル、
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］オキサジアジ
ニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリル、イソキ
ノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、クロメニル、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル等の
１〜３環の６員環不飽和複素環基、４，５，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピニル等の１〜３
環の７員環不飽和複素環基等が挙げられる。
【0015】置換アリール基および置換複素環基における置
換基としては、例えば下記のａ）からｇ）の各群に含ま
れる任意の基が挙げられ、これらが任意に１または複数
個置換してよい。 ａ）： ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド
基、メルカプト基、置換されてもよいアミノ基、置換さ
れてもよいヒドロキシルアミノ基、置換されてもよい低
級アルコキシアミノ基、水酸基、アシル基、アシルオキ
シ基、カルボキシル基、置換されてもよいカルバモイル
基、置換されてもよいカルバモイルオキシ基、スルホ
基、置換されてもよいスルファモイル基 ｂ）： −Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｓ
Ｏ３Ｒ１４、−ＳＲ１ ４、−ＯＣＨ２Ｒ１４、−ＳＣＨ
２Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１４ ［式中、Ｒ１４は、フェニル基または単環の複素環基を
表す。フェニル基または単環の複素環基は、例えばハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、シア
ノ基、ニトロ基、アジド基、水酸基、低級アルコキシ
基、低級ハロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ
基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、
低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基
および低級アルキルスルホニル基等の群から任意に選ば
れる１または複数の基で置換されてもよい。］
換基としては、例えば下記のａ）からｇ）の各群に含ま
れる任意の基が挙げられ、これらが任意に１または複数
個置換してよい。 ａ）： ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド
基、メルカプト基、置換されてもよいアミノ基、置換さ
れてもよいヒドロキシルアミノ基、置換されてもよい低
級アルコキシアミノ基、水酸基、アシル基、アシルオキ
シ基、カルボキシル基、置換されてもよいカルバモイル
基、置換されてもよいカルバモイルオキシ基、スルホ
基、置換されてもよいスルファモイル基 ｂ）： −Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｓ
Ｏ３Ｒ１４、−ＳＲ１ ４、−ＯＣＨ２Ｒ１４、−ＳＣＨ
２Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１４ ［式中、Ｒ１４は、フェニル基または単環の複素環基を
表す。フェニル基または単環の複素環基は、例えばハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、シア
ノ基、ニトロ基、アジド基、水酸基、低級アルコキシ
基、低級ハロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ
基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、
低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基
および低級アルキルスルホニル基等の群から任意に選ば
れる１または複数の基で置換されてもよい。］
【0016】ｃ）： アルキル基、アルコキシ基、アルコキ
シカルボニル基、アルコキシ（チオカルボニル）基、ア
ルキルチオ基、（アルキルチオ）チオカルボニル基、
（アルキルチオ）カルボニル基、アルキルカルボニル
基、アルキルチオイル基、アルキルスルフィニル基、ア
ルキルスルホニル基、アルキルカルボニルオキシ基、ア
ルキルチオイルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基
［この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れてもよいアミノ基、水酸基、アシル基、アシルオキシ
基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、
置換されてもよいカルバモイルオキシ基、スルホ基、置
換されてもよいスルファモイル基、−Ｒ１ ４、−ＯＲ
１４、−ＳＲ１４、−ＯＣＨ２Ｒ１４、−ＳＣＨ２Ｒ
１４（式中、Ｒ １４は前記と同義である。）、低級シク
ロアルキル基（低級シクロアルキル基は、例えばハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、置換さ
れてもよいアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基および
低級ハロアルコキシ基等の群から任意に選ばれる１また
は複数の基で置換されてもよい。）、低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニル基および低級アルキルチ
オ基（低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基
および低級アルキルチオ基は、例えばハロゲン原子、低
級シクロアルキル基、単環の複素環基、フェニル基、シ
アノ基、ニトロ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハ
ロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換され
てもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルキル
カルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アル
キルチオ基、低級アルキルスルフィニル基および低級ア
ルキルスルホニル基等の群から任意に選ばれる１または
複数の基で置換されてもよい。）等の群から任意に選ば
れる１または複数の基で置換されてもよい。］ ｄ）： アルケニル基［アルケニル基は、例えばハロゲ
ン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、オキソ
基、チオキソ基、置換されてもよいアミノ基、水酸基、
低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アルキルチオ基、アシル基、ア
シルオキシ基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバ
モイル基、−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＯＣ
Ｈ２Ｒ１４および−ＳＣＨ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は前
記と同義である。）等の群から任意に選ばれる１または
複数の基で置換されてもよい。］
シカルボニル基、アルコキシ（チオカルボニル）基、ア
ルキルチオ基、（アルキルチオ）チオカルボニル基、
（アルキルチオ）カルボニル基、アルキルカルボニル
基、アルキルチオイル基、アルキルスルフィニル基、ア
ルキルスルホニル基、アルキルカルボニルオキシ基、ア
ルキルチオイルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基
［この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れてもよいアミノ基、水酸基、アシル基、アシルオキシ
基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、
置換されてもよいカルバモイルオキシ基、スルホ基、置
換されてもよいスルファモイル基、−Ｒ１ ４、−ＯＲ
１４、−ＳＲ１４、−ＯＣＨ２Ｒ１４、−ＳＣＨ２Ｒ
１４（式中、Ｒ １４は前記と同義である。）、低級シク
ロアルキル基（低級シクロアルキル基は、例えばハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、置換さ
れてもよいアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基および
低級ハロアルコキシ基等の群から任意に選ばれる１また
は複数の基で置換されてもよい。）、低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニル基および低級アルキルチ
オ基（低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基
および低級アルキルチオ基は、例えばハロゲン原子、低
級シクロアルキル基、単環の複素環基、フェニル基、シ
アノ基、ニトロ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハ
ロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換され
てもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルキル
カルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アル
キルチオ基、低級アルキルスルフィニル基および低級ア
ルキルスルホニル基等の群から任意に選ばれる１または
複数の基で置換されてもよい。）等の群から任意に選ば
れる１または複数の基で置換されてもよい。］ ｄ）： アルケニル基［アルケニル基は、例えばハロゲ
ン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、オキソ
基、チオキソ基、置換されてもよいアミノ基、水酸基、
低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アルキルチオ基、アシル基、ア
シルオキシ基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバ
モイル基、−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＯＣ
Ｈ２Ｒ１４および−ＳＣＨ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は前
記と同義である。）等の群から任意に選ばれる１または
複数の基で置換されてもよい。］
【0017】ｅ）： アルキニル基［アルキニル基は、例え
ばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、
オキソ基、チオキソ基、置換されてもよいアミノ基、水
酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、アシル
基、アシルオキシ基、カルボキシ基、置換されてもよい
カルバモイル基、−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、
−ＯＣＨ２Ｒ１４および−ＳＣＨ２Ｒ１４（式中、Ｒ
１４は前記と同義である。）等の群から任意に選ばれる
１または複数の基で置換されてもよい。］ ｆ）： アルケニルオキシ基、アルケニルオキシカルボ
ニル基、アルケニルカルボニル基、アルケニルカルボニ
ルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキニルオキシカ
ルボニル基［この群の各基は、例えばハロゲン原子、オ
キソ基、置換されてもよいアミノ基、水酸基、低級アル
コキシ基、低級ハロアルコキシ基、アシル基、アシルオ
キシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ基、置換され
てもよいカルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基
およびフェニル基等の群から任意に選ばれる１または複
数の基で置換されてもよい。］ ｇ）： 低級シクロアルキル基、低級シクロアルキルオ
キシ基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級シクロ
アルキルカルボニルオキシ基、低級シクロアルキルオキ
シカルボニル基、低級シクロアルケニル基、低級シクロ
アルケニルオキシ基、低級シクロアルケニルカルボニル
基、低級シクロアルケニルカルボニルオキシ基、低級シ
クロアルケニルオキシカルボニル基［この群の各基は、
例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプト
基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、低級ハロ
アルキル基、置換されてもよいアミノ基、水酸基、低級
アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アシル基、アシ
ルオキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ基、置換
されてもよいカルバモイル基および低級アルコキシカル
ボニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で
置換されてもよい。］
ばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、
オキソ基、チオキソ基、置換されてもよいアミノ基、水
酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、アシル
基、アシルオキシ基、カルボキシ基、置換されてもよい
カルバモイル基、−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、
−ＯＣＨ２Ｒ１４および−ＳＣＨ２Ｒ１４（式中、Ｒ
１４は前記と同義である。）等の群から任意に選ばれる
１または複数の基で置換されてもよい。］ ｆ）： アルケニルオキシ基、アルケニルオキシカルボ
ニル基、アルケニルカルボニル基、アルケニルカルボニ
ルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキニルオキシカ
ルボニル基［この群の各基は、例えばハロゲン原子、オ
キソ基、置換されてもよいアミノ基、水酸基、低級アル
コキシ基、低級ハロアルコキシ基、アシル基、アシルオ
キシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ基、置換され
てもよいカルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基
およびフェニル基等の群から任意に選ばれる１または複
数の基で置換されてもよい。］ ｇ）： 低級シクロアルキル基、低級シクロアルキルオ
キシ基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級シクロ
アルキルカルボニルオキシ基、低級シクロアルキルオキ
シカルボニル基、低級シクロアルケニル基、低級シクロ
アルケニルオキシ基、低級シクロアルケニルカルボニル
基、低級シクロアルケニルカルボニルオキシ基、低級シ
クロアルケニルオキシカルボニル基［この群の各基は、
例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプト
基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、低級ハロ
アルキル基、置換されてもよいアミノ基、水酸基、低級
アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アシル基、アシ
ルオキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ基、置換
されてもよいカルバモイル基および低級アルコキシカル
ボニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で
置換されてもよい。］
【0018】置換アリール基および置換複素環基の置換基と
しては、具体的にはメチル、２−メチル−１−プロピ
ル、ヘキシル、２−メチル−２−プロピル、２−プロピ
ル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリ
フルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロ
エチル、６，６，６−トリフルオロヘキシル、ヒドロキ
シメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ヘキシ
ルオキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、アセ
トキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメ
チル、メタンスルホニルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルスルファモイルオキシメチル、２−（１−ピロリジニ
ル）エトキシメチル、２−メトキシエチル、カルボキシ
メチル、メトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチ
ル、アミジノメチル、メチルチオメチル、シアノメチ
ル、アミノメチル、アミノエチル、Ｎ−アセチルアミノ
メチル、エテニル、２−プロペニル、エチニル、２−プ
ロピニル、２−メトキシカルボニルエテニル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ア
ミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メルカプト、スルホ、
カルボキシ、アミジノ、メトキシ、シクロプロピルメト
キシ、２−（１−ピロリジニル）エトキシ、メトキシカ
ルボニルメトキシ、２−アセトキシエトキシ、２−ヒド
ロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペントキシ、２−メタンスルフ
ィニルエトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、４−メ
トキシベンジルオキシ、メトキシカルボニルオキシ、１
−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、
アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ
−メタンスルホニルアミノ、Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ
−メチルアミノ、メトキシカルボニル、２−メチル−２
−プロピルオキシカルボニル、２，２，２−トリフルオ
ロエトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル、２−チアゾリジニル、２−オキサゾリ
ジニル、５−テトラゾリル、メタンスルフィニル、スル
ファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、アセチ
ル、ベンゾイル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、
ホルミル、エチレンジオキシメチル、イミノ、メトキシ
イミノ等が挙げられる。
しては、具体的にはメチル、２−メチル−１−プロピ
ル、ヘキシル、２−メチル−２−プロピル、２−プロピ
ル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリ
フルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロ
エチル、６，６，６−トリフルオロヘキシル、ヒドロキ
シメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ヘキシ
ルオキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、アセ
トキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメ
チル、メタンスルホニルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルスルファモイルオキシメチル、２−（１−ピロリジニ
ル）エトキシメチル、２−メトキシエチル、カルボキシ
メチル、メトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチ
ル、アミジノメチル、メチルチオメチル、シアノメチ
ル、アミノメチル、アミノエチル、Ｎ−アセチルアミノ
メチル、エテニル、２−プロペニル、エチニル、２−プ
ロピニル、２−メトキシカルボニルエテニル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ア
ミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メルカプト、スルホ、
カルボキシ、アミジノ、メトキシ、シクロプロピルメト
キシ、２−（１−ピロリジニル）エトキシ、メトキシカ
ルボニルメトキシ、２−アセトキシエトキシ、２−ヒド
ロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペントキシ、２−メタンスルフ
ィニルエトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、４−メ
トキシベンジルオキシ、メトキシカルボニルオキシ、１
−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、
アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ
−メタンスルホニルアミノ、Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ
−メチルアミノ、メトキシカルボニル、２−メチル−２
−プロピルオキシカルボニル、２，２，２−トリフルオ
ロエトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル、２−チアゾリジニル、２−オキサゾリ
ジニル、５−テトラゾリル、メタンスルフィニル、スル
ファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、アセチ
ル、ベンゾイル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、
ホルミル、エチレンジオキシメチル、イミノ、メトキシ
イミノ等が挙げられる。
【0019】かかる置換基において好ましい置換基として
は、具体的にはメチル、２−メチル−１−プロピル、ヘ
キシル、２−メチル−２−プロピル、２−プロピル、フ
ェニル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオ
ロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メト
キシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、アセトキ
シメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル、メタンスルホニルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
スルファモイルオキシメチル、２−（１−ピロリジニ
ル）エトキシメチル、２−メトキシエチル、カルボキシ
メチル、メトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチ
ル、アミジノメチル、メチルチオメチル、シアノメチ
ル、アミノメチル、アミノエチル、Ｎ−アセチルアミノ
メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、
ヒドロキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メトキ
シ、２−（１−ピロリジニル）エトキシ、メトキシカル
ボニルメトキシ、２−アセトキシエトキシ、２−ヒドロ
キシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−メタンスル
フィニルエトキシ、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシ
−１−ピロリジニル、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−
Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メタンスルホニルアミノ、Ｎ−
メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボ
ニル、２−メチル−２−プロピルオキシカルボニル、
２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、カルバ
モイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メタンスルフ
ィニル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、トリフル
オロアセチル等が挙げられる。アリール基および複素環
基における好ましい置換基数は、１、２または３が挙げ
られる。また、アリール基および複素環基は、無置換で
あっても好ましい。
は、具体的にはメチル、２−メチル−１−プロピル、ヘ
キシル、２−メチル−２−プロピル、２−プロピル、フ
ェニル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオ
ロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メト
キシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、アセトキ
シメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル、メタンスルホニルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
スルファモイルオキシメチル、２−（１−ピロリジニ
ル）エトキシメチル、２−メトキシエチル、カルボキシ
メチル、メトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチ
ル、アミジノメチル、メチルチオメチル、シアノメチ
ル、アミノメチル、アミノエチル、Ｎ−アセチルアミノ
メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、
ヒドロキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メトキ
シ、２−（１−ピロリジニル）エトキシ、メトキシカル
ボニルメトキシ、２−アセトキシエトキシ、２−ヒドロ
キシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−メタンスル
フィニルエトキシ、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシ
−１−ピロリジニル、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−
Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メタンスルホニルアミノ、Ｎ−
メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボ
ニル、２−メチル−２−プロピルオキシカルボニル、
２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、カルバ
モイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メタンスルフ
ィニル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、トリフル
オロアセチル等が挙げられる。アリール基および複素環
基における好ましい置換基数は、１、２または３が挙げ
られる。また、アリール基および複素環基は、無置換で
あっても好ましい。
【0020】アルキル基としては、例えば直鎖または分枝し
た炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられ、具体的に
は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブ
チル、１−メチルプロピル、２−メチル−１−プロピ
ル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメ
チルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチル
ブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペン
チル、３，３−ジメチルブチル、ヘプチル、１−エチル
ペンチル、５−メチルヘキシル、オクチル、１，５−ジ
メチルヘキシル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル
等が挙げられる。低級アルキル基としては、炭素数１〜
６のアルキル基が挙げられる。
た炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられ、具体的に
は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブ
チル、１−メチルプロピル、２−メチル−１−プロピ
ル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメ
チルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチル
ブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペン
チル、３，３−ジメチルブチル、ヘプチル、１−エチル
ペンチル、５−メチルヘキシル、オクチル、１，５−ジ
メチルヘキシル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル
等が挙げられる。低級アルキル基としては、炭素数１〜
６のアルキル基が挙げられる。
【0021】置換アルキル基における置換基としては、例え
ば下記のａ）からｄ）の各群に含まれる任意の基が挙げ
られ、これらが任意に１または複数個置換してよい。 ａ）： ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプ
ト基、オキソ基、チオキソ基、置換されてよいアミノ
基、置換されてもよいヒドロキシルアミノ基、置換され
てもよい低級アルコキシアミノ基、水酸基、アシル基、
アシルオキシ基、カルボキシ基、置換されてもよいカル
バモイル基、置換されてもよいカルバモイルオキシ基、
スルホ基、置換されてもよいスルファモイル基 ｂ）： 低級シクロアルキル基、低級シクロアルキルオ
キシ基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級シクロ
アルキルカルボニルオキシ基、低級シクロアルキルオキ
シカルボニル基、低級シクロアルケニル基、低級シクロ
アルケニルオキシ基、低級シクロアルケニルカルボニル
基、低級シクロアルケニルカルボニルオキシ基、低級シ
クロアルケニルオキシカルボニル基［この群の各基は、
例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプト
基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、低級ハロ
アルキル基、置換されてもよいアミノ基、水酸基、低級
アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アシル基、アシ
ルオキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ基、置換
されてもよいカルバモイル基および低級アルコキシカル
ボニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で
置換されてもよい。］
ば下記のａ）からｄ）の各群に含まれる任意の基が挙げ
られ、これらが任意に１または複数個置換してよい。 ａ）： ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプ
ト基、オキソ基、チオキソ基、置換されてよいアミノ
基、置換されてもよいヒドロキシルアミノ基、置換され
てもよい低級アルコキシアミノ基、水酸基、アシル基、
アシルオキシ基、カルボキシ基、置換されてもよいカル
バモイル基、置換されてもよいカルバモイルオキシ基、
スルホ基、置換されてもよいスルファモイル基 ｂ）： 低級シクロアルキル基、低級シクロアルキルオ
キシ基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級シクロ
アルキルカルボニルオキシ基、低級シクロアルキルオキ
シカルボニル基、低級シクロアルケニル基、低級シクロ
アルケニルオキシ基、低級シクロアルケニルカルボニル
基、低級シクロアルケニルカルボニルオキシ基、低級シ
クロアルケニルオキシカルボニル基［この群の各基は、
例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプト
基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、低級ハロ
アルキル基、置換されてもよいアミノ基、水酸基、低級
アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アシル基、アシ
ルオキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ基、置換
されてもよいカルバモイル基および低級アルコキシカル
ボニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で
置換されてもよい。］
【0022】ｃ）： アルコキシ基、アルコキシカルボニル
基、アルコキシ（チオカルボニル）基、アルキルチオ
基、（アルキルチオ）チオカルボニル基、（アルキルチ
オ）カルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルチ
オイル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニ
ル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオイル
オキシ基、アルキルスルホニルオキシ基［この群の各基
は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカ
プト基、オキソ基、チオキソ基、置換されてもよいアミ
ノ基、水酸基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシ
基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよ
いカルバモイルオキシ基、スルホ基、置換されてもよい
スルファモイル基、−Ｒ１ ４、−ＯＲ１４、−Ｓ
Ｒ１４、−ＯＣＨ２Ｒ１４、−ＳＣＨ２Ｒ１４（式中、
Ｒ １４は前記と同義である。）、低級シクロアルキル基
（低級シクロアルキル基は、例えばハロゲン原子、低級
アルキル基、低級ハロアルキル基、置換されてもよいア
ミノ基、水酸基、低級アルコキシ基および低級ハロアル
コキシ基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で
置換されてもよい。）、低級アルコキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基および低級アルキルチオ基（低級アル
コキシ基、低級アルコキシカルボニル基および低級アル
キルチオ基は、例えばハロゲン原子、低級シクロアルキ
ル基、単環の複素環基、フェニル基、シアノ基、ニトロ
基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ
基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカル
バモイル基、カルボキシ基、低級アルキルカルボニル
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルフィニル基および低級アルキルス
ルホニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の基
で置換されてもよい。）等の群から任意に選ばれる１ま
たは複数の基で置換されてもよい。］ ｄ）： −Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＯＣＨ
２Ｒ１４、−ＳＣＨ２Ｒ １４（式中、Ｒ１４は前記と同
義である。）
基、アルコキシ（チオカルボニル）基、アルキルチオ
基、（アルキルチオ）チオカルボニル基、（アルキルチ
オ）カルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルチ
オイル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニ
ル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオイル
オキシ基、アルキルスルホニルオキシ基［この群の各基
は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカ
プト基、オキソ基、チオキソ基、置換されてもよいアミ
ノ基、水酸基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシ
基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよ
いカルバモイルオキシ基、スルホ基、置換されてもよい
スルファモイル基、−Ｒ１ ４、−ＯＲ１４、−Ｓ
Ｒ１４、−ＯＣＨ２Ｒ１４、−ＳＣＨ２Ｒ１４（式中、
Ｒ １４は前記と同義である。）、低級シクロアルキル基
（低級シクロアルキル基は、例えばハロゲン原子、低級
アルキル基、低級ハロアルキル基、置換されてもよいア
ミノ基、水酸基、低級アルコキシ基および低級ハロアル
コキシ基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で
置換されてもよい。）、低級アルコキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基および低級アルキルチオ基（低級アル
コキシ基、低級アルコキシカルボニル基および低級アル
キルチオ基は、例えばハロゲン原子、低級シクロアルキ
ル基、単環の複素環基、フェニル基、シアノ基、ニトロ
基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ
基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカル
バモイル基、カルボキシ基、低級アルキルカルボニル
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルフィニル基および低級アルキルス
ルホニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の基
で置換されてもよい。）等の群から任意に選ばれる１ま
たは複数の基で置換されてもよい。］ ｄ）： −Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＯＣＨ
２Ｒ１４、−ＳＣＨ２Ｒ １４（式中、Ｒ１４は前記と同
義である。）
【0023】置換アルキル基としては、具体的にはトリフル
オロメチル、２−ニトロエチル、２−シアノプロピル、
４−メルカプトブチル、３−オキソブチル、２−ピペリ
ジノエチル、２−ヒドロキシエチル、３−メトキシプロ
ピル、エトキシカルボニルメチル、シクロプロピルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、６−シクロヘキシルヘキシ
ル、３−シクロヘキセニルブチル、２−フェニルブチ
ル、ベンジル、２−ナフチルメチル、フェネチル、２−
ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメ
チル、２−キノリルメチル、３−キノリルメチル、３−
チエニルプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル、アミノメチル、アミノエチル、カルボキシメチル、
エトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル等が挙
げられる。なお、低級ハロアルキル基とは、１〜５個の
ハロゲン原子が置換した低級アルキル基をいう。
オロメチル、２−ニトロエチル、２−シアノプロピル、
４−メルカプトブチル、３−オキソブチル、２−ピペリ
ジノエチル、２−ヒドロキシエチル、３−メトキシプロ
ピル、エトキシカルボニルメチル、シクロプロピルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、６−シクロヘキシルヘキシ
ル、３−シクロヘキセニルブチル、２−フェニルブチ
ル、ベンジル、２−ナフチルメチル、フェネチル、２−
ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメ
チル、２−キノリルメチル、３−キノリルメチル、３−
チエニルプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル、アミノメチル、アミノエチル、カルボキシメチル、
エトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル等が挙
げられる。なお、低級ハロアルキル基とは、１〜５個の
ハロゲン原子が置換した低級アルキル基をいう。
【0024】アルコキシ基とは、アルキル基が結合したオキ
シ基をいう。具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、２−プロポキシ、ブトキシ、１，１−ジメチルエ
トキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。置換
アルコキシ基の置換基は、置換アルキル基の置換基と同
じものが挙げられる。置換アルコキシ基としては、具体
的には、シクロプロピルメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、２−ピロリジノエトキシ、ベンジルオキシ、２−ピ
リジルメトキシ等が挙げられる。なお、ハロアルコキシ
基とは、１〜５個のハロゲン原子で置換されたアルコキ
シ基をいう。アルコキシカルボニル基とは、アルコキシ
基が結合したカルボニル基をいう。具体的には、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、２−プロポキシカルボニル等が挙げられる。置換
アルコキシカルボニル基における置換基としては、置換
アルキル基における置換基と同じものが挙げられる。
シ基をいう。具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、２−プロポキシ、ブトキシ、１，１−ジメチルエ
トキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。置換
アルコキシ基の置換基は、置換アルキル基の置換基と同
じものが挙げられる。置換アルコキシ基としては、具体
的には、シクロプロピルメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、２−ピロリジノエトキシ、ベンジルオキシ、２−ピ
リジルメトキシ等が挙げられる。なお、ハロアルコキシ
基とは、１〜５個のハロゲン原子で置換されたアルコキ
シ基をいう。アルコキシカルボニル基とは、アルコキシ
基が結合したカルボニル基をいう。具体的には、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、２−プロポキシカルボニル等が挙げられる。置換
アルコキシカルボニル基における置換基としては、置換
アルキル基における置換基と同じものが挙げられる。
【0025】アルケニル基としては、１〜３個の２重結合を
有する炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルケニル
基が挙げられる。具体的には、エテニル、１−プロペニ
ル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プ
ロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−ペン
テニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、
２−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、１
−オクテニル、２−オクテニル、１，３−オクタジエニ
ル、２−ノネニル、１，３−ノナジエニル、２−デセニ
ル等が挙げられる。好ましいアルケニル基としては、例
えばエテニル、１−プロペニル、１−ブテニル基が挙げ
られる。低級アルケニル基としては、炭素数２〜６のア
ルケニル基が挙げられる。置換アルケニル基の置換基と
しては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メ
ルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換されてよいア
ミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ
基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシ基、置換さ
れてよいカルバモイル基、−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−Ｓ
Ｒ１４、−ＯＣＨ２Ｒ１４、−ＳＣＨ２Ｒ１４（式中、
Ｒ１４は前記と同義である。）等が挙げられる。また、
アルケニルオキシ基とは、アルケニル基が結合したオキ
シ基をいう。
有する炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルケニル
基が挙げられる。具体的には、エテニル、１−プロペニ
ル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プ
ロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−ペン
テニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、
２−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、１
−オクテニル、２−オクテニル、１，３−オクタジエニ
ル、２−ノネニル、１，３−ノナジエニル、２−デセニ
ル等が挙げられる。好ましいアルケニル基としては、例
えばエテニル、１−プロペニル、１−ブテニル基が挙げ
られる。低級アルケニル基としては、炭素数２〜６のア
ルケニル基が挙げられる。置換アルケニル基の置換基と
しては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メ
ルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換されてよいア
ミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ
基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシ基、置換さ
れてよいカルバモイル基、−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−Ｓ
Ｒ１４、−ＯＣＨ２Ｒ１４、−ＳＣＨ２Ｒ１４（式中、
Ｒ１４は前記と同義である。）等が挙げられる。また、
アルケニルオキシ基とは、アルケニル基が結合したオキ
シ基をいう。
【0026】アルキニル基としては、１〜３個の３重結合を
有する炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキニル
基が挙げられる。具体的にはエチニル、１−プロピニ
ル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３
−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、４−ペ
ンチニル、１−オクチニル、６−メチル−１−ヘプチニ
ル、２−デシニル等が挙げられる。好ましいアルキニル
基としては、例えば１−プロピニル、１−ブチニル基等
が挙げられる。低級アルキニル基としては、炭素数２〜
６のアルキニル基が挙げられる。置換アルキニル基の置
換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換されて
よいアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロア
ルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルキル
チオ基、カルボキシ基、置換されてよいカルバモイル
基、低級アルコキシカルボニル基、−Ｒ１４、−ＯＲ
１４、−ＳＲ１４、−ＯＣＨ２Ｒ１４、−ＳＣＨ２Ｒ
１４（式中、Ｒ１４は前記と同義である。）等が挙げら
れる。また、アルキニルオキシ基とは、アルキニル基が
結合したオキシ基をいう。
有する炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキニル
基が挙げられる。具体的にはエチニル、１−プロピニ
ル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３
−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、４−ペ
ンチニル、１−オクチニル、６−メチル−１−ヘプチニ
ル、２−デシニル等が挙げられる。好ましいアルキニル
基としては、例えば１−プロピニル、１−ブチニル基等
が挙げられる。低級アルキニル基としては、炭素数２〜
６のアルキニル基が挙げられる。置換アルキニル基の置
換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換されて
よいアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロア
ルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルキル
チオ基、カルボキシ基、置換されてよいカルバモイル
基、低級アルコキシカルボニル基、−Ｒ１４、−ＯＲ
１４、−ＳＲ１４、−ＯＣＨ２Ｒ１４、−ＳＣＨ２Ｒ
１４（式中、Ｒ１４は前記と同義である。）等が挙げら
れる。また、アルキニルオキシ基とは、アルキニル基が
結合したオキシ基をいう。
【0027】シクロアルキル基としては、例えば炭素数３〜
１０のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル等が挙げられる。低級シクロア
ルキル基としては、炭素数３〜６のシクロアルキル基が
挙げられる。また、シクロアルキルオキシ基とは、シク
ロアルキル基が結合したオキシ基をいう。シクロアルケ
ニル基としては、例えば炭素数３〜１０のものが挙げら
れ、具体的にはシクロヘキセニル等が挙げられる。低級
シクロアルケニル基としては、炭素数３〜６のシクロア
ルケニル基が挙げられる。また、シクロアルケニルオキ
シ基とは、シクロアルケニル基が結合したオキシ基をい
う。置換シクロアルキル基および置換シクロアルケニル
基の置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、
シアノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、低級
アルキル基、低級ハロアルキル基、置換されてよいアミ
ノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ
基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルキルチオ基、
カルボキシ基、置換されてよいカルバモイル基、低級ア
ルコキシカルボニル基等が挙げられる。
１０のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル等が挙げられる。低級シクロア
ルキル基としては、炭素数３〜６のシクロアルキル基が
挙げられる。また、シクロアルキルオキシ基とは、シク
ロアルキル基が結合したオキシ基をいう。シクロアルケ
ニル基としては、例えば炭素数３〜１０のものが挙げら
れ、具体的にはシクロヘキセニル等が挙げられる。低級
シクロアルケニル基としては、炭素数３〜６のシクロア
ルケニル基が挙げられる。また、シクロアルケニルオキ
シ基とは、シクロアルケニル基が結合したオキシ基をい
う。置換シクロアルキル基および置換シクロアルケニル
基の置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、
シアノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、低級
アルキル基、低級ハロアルキル基、置換されてよいアミ
ノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ
基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルキルチオ基、
カルボキシ基、置換されてよいカルバモイル基、低級ア
ルコキシカルボニル基等が挙げられる。
【0028】アシル基としては、例えば、式−Ｚ−Ｒ
１５（式中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−または
−ＳＯ２−を表し、Ｒ１５は置換されてもよいアルキル
基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよ
い複素環基を表す。）で表されるアシル基等が挙げられ
る。アシル基としては、具体的にはホルミル、アセチ
ル、プロパノイル、２−プロパノイル、ピバロイル、バ
レリル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、ベンゾイ
ル、ナフトイル、ニコチノイル、メタンスルホニル、ト
リフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル
等が挙げられる。好ましいアシル基としては、アセチル
基等が挙げられる。また、アシルオキシ基とは、アシル
基が結合したオキシ基をいう。
１５（式中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−または
−ＳＯ２−を表し、Ｒ１５は置換されてもよいアルキル
基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよ
い複素環基を表す。）で表されるアシル基等が挙げられ
る。アシル基としては、具体的にはホルミル、アセチ
ル、プロパノイル、２−プロパノイル、ピバロイル、バ
レリル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、ベンゾイ
ル、ナフトイル、ニコチノイル、メタンスルホニル、ト
リフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル
等が挙げられる。好ましいアシル基としては、アセチル
基等が挙げられる。また、アシルオキシ基とは、アシル
基が結合したオキシ基をいう。
【0029】置換カルバモイル基における置換基としては、
例えばアリール基もしくは複素環基で置換されてもよい
アルキル基、およびアリール基、複素環基等が挙げら
れ、同一または異なった複数のものが独立して置換して
もよい。置換カルバモイル基としては、具体的にはエチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルカル
バモイル、２−ピリジルカルバモイル、ベンジルカルバ
モイル、（３−ピリジルメチル）カルバモイル等が挙げ
られる。置換スルファモイル基における置換基として
は、例えばアルキル基、アリール基、複素環基等が挙げ
られ、同一または異なった複数のものが独立して置換し
てもよい。置換スルファモイル基としては、具体的には
エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、フェ
ニルスルファモイル、２−ピリジルスルファモイル等が
挙げられる。置換アミノ基における置換基としては、例
えばアシル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール
基、複素環基、アルコキシカルボニル基等が挙げられ、
同一または異なった複数のものが独立して置換してもよ
い。具体的な置換アミノ基としては、アセトアミド、プ
ロピオンアミド、ブチルアミド、２−ブチルアミド、メ
チルアミノ、２−メチル−１−プロピルアミノ、ジエチ
ルアミノ等が挙げられる。置換ヒドロキシルアミノ基に
おける置換基は、窒素原子、酸素原子のいずれの原子に
置換してもよく、その置換基としては、置換アミノ基に
おける置換基と同じものが挙げられる。ハロゲン原子と
しては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子等が挙げられる。
例えばアリール基もしくは複素環基で置換されてもよい
アルキル基、およびアリール基、複素環基等が挙げら
れ、同一または異なった複数のものが独立して置換して
もよい。置換カルバモイル基としては、具体的にはエチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルカル
バモイル、２−ピリジルカルバモイル、ベンジルカルバ
モイル、（３−ピリジルメチル）カルバモイル等が挙げ
られる。置換スルファモイル基における置換基として
は、例えばアルキル基、アリール基、複素環基等が挙げ
られ、同一または異なった複数のものが独立して置換し
てもよい。置換スルファモイル基としては、具体的には
エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、フェ
ニルスルファモイル、２−ピリジルスルファモイル等が
挙げられる。置換アミノ基における置換基としては、例
えばアシル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール
基、複素環基、アルコキシカルボニル基等が挙げられ、
同一または異なった複数のものが独立して置換してもよ
い。具体的な置換アミノ基としては、アセトアミド、プ
ロピオンアミド、ブチルアミド、２−ブチルアミド、メ
チルアミノ、２−メチル−１−プロピルアミノ、ジエチ
ルアミノ等が挙げられる。置換ヒドロキシルアミノ基に
おける置換基は、窒素原子、酸素原子のいずれの原子に
置換してもよく、その置換基としては、置換アミノ基に
おける置換基と同じものが挙げられる。ハロゲン原子と
しては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子等が挙げられる。
【0030】Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの任意の２つが結
合して一緒になって炭素原子と共に形成される置換され
てもよい炭化水素環としては、例えば置換されてもよい
炭素数３〜８のシクロアルカン環または置換されてもよ
い炭素数３〜８のシクロアルケン環等が挙げられる。か
かるシクロアルカン環またはシクロアルケン環として
は、具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シク
ロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロ
プロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキ
セン、シクロヘプテン等が挙げられる。置換炭化水素環
における置換基としては、置換シクロアルキル基におけ
る置換基と同じものが挙げられる。Ｒ２、Ｒ３およびＲ
４のうちの任意の２つが結合して一緒になって炭素原子
と共に形成される置換されてもよい複素環における複素
環としては、例えば１〜６個の窒素原子、酸素原子およ
び／または硫黄原子を含有する（窒素原子を少なくとも
１つ含む）５〜７員環の単環もしくは２環の飽和複素環
または不飽和複素環が挙げられる。具体的には、ピロリ
ジン、イミダゾリジン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾール、ピペリジン、ピペリジン−４−オン、ピペラ
ジン、モルホリン、チアモルホリン、１，４，５，６−
テトラヒドロ−ピリミジン、ヘキサヒドロ−ピリミジ
ン、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］オキサジ
アジン等が挙げられる。置換複素環における置換基とし
ては、置換複素環基における置換基と同じものが挙げら
れる。
合して一緒になって炭素原子と共に形成される置換され
てもよい炭化水素環としては、例えば置換されてもよい
炭素数３〜８のシクロアルカン環または置換されてもよ
い炭素数３〜８のシクロアルケン環等が挙げられる。か
かるシクロアルカン環またはシクロアルケン環として
は、具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シク
ロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロ
プロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキ
セン、シクロヘプテン等が挙げられる。置換炭化水素環
における置換基としては、置換シクロアルキル基におけ
る置換基と同じものが挙げられる。Ｒ２、Ｒ３およびＲ
４のうちの任意の２つが結合して一緒になって炭素原子
と共に形成される置換されてもよい複素環における複素
環としては、例えば１〜６個の窒素原子、酸素原子およ
び／または硫黄原子を含有する（窒素原子を少なくとも
１つ含む）５〜７員環の単環もしくは２環の飽和複素環
または不飽和複素環が挙げられる。具体的には、ピロリ
ジン、イミダゾリジン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾール、ピペリジン、ピペリジン−４−オン、ピペラ
ジン、モルホリン、チアモルホリン、１，４，５，６−
テトラヒドロ−ピリミジン、ヘキサヒドロ−ピリミジ
ン、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］オキサジ
アジン等が挙げられる。置換複素環における置換基とし
ては、置換複素環基における置換基と同じものが挙げら
れる。
【0031】式８のイソキサゾール誘導体の薬学上許容され
る塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられ
る。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピ
オン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、カンファー−スルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ
る。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無
機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノール
アンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアン
モニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。本発明は、
式８のイソキサゾール誘導体のあらゆる立体異性体、光
学活性体および互変異性体等を包含している。また、本
発明は、式８のイソキサゾール誘導体またはその薬学上
許容される塩に関する水和物等の溶媒和物およびあらゆ
る態様の結晶形のものも包含している。
る塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられ
る。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピ
オン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、カンファー−スルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ
る。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無
機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノール
アンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアン
モニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。本発明は、
式８のイソキサゾール誘導体のあらゆる立体異性体、光
学活性体および互変異性体等を包含している。また、本
発明は、式８のイソキサゾール誘導体またはその薬学上
許容される塩に関する水和物等の溶媒和物およびあらゆ
る態様の結晶形のものも包含している。
【0032】式２の５−アミノイソキサゾール誘導体の製造
方法
方法
【化28】 ［式中、Ｒ、Ｒ１およびＭ＋は前記と同義である。］ 式１の化合物に含水親水性溶媒中、ヒドロキシルアミン
塩を反応させることによって式２の５−アミノイソキサ
ゾール誘導体を製造することができる。ヒドロキシルア
ミン塩としては、例えばヒロドキシルアミンの無機酸ま
たは有機酸との塩が挙げられる。無機酸としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ほう酸等が
挙げられる。有機酸としては、例えばメタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ
酸、シュウ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、乳
酸、クエン酸、フタル酸、コハク酸、モノクロロ酢酸等
が挙げられ、これらの２以上を混ぜて使用することもで
きる。好ましい酸としては、塩酸、硫酸、シュウ酸、リ
ン酸等が挙げられ、特に好ましくは、塩酸が挙げられ
る。ヒドロキシルアミン塩は反応系中で調整することも
できる。ヒドロキシルアミン塩の使用量としては、例え
ば、式１の化合物に対して１〜５当量の範囲が挙げら
れ、好ましくは、３〜４当量の範囲が挙げられる。親水
性溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等のアミド系溶
媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系
溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキ
サン等のエーテル系溶媒、アセトン等が挙げられる。好
ましい親水性溶媒としては、アルコール系溶媒、アミド
系溶媒等が挙げられ、特に好ましくは、イソプロピルア
ルコール、ＤＭＦ等が挙げられる。親水性溶媒として
は、上記の数種類の親水性溶媒の混合溶媒であってもよ
い。親水性溶媒の量としては、例えば式１の化合物に対
し、３〜３０重量倍の範囲が挙げられ、好ましくは、５
〜１５重量倍の範囲が挙げられる。親水性溶媒に加える
水の量としては、例えば親水性溶媒に対して０〜５重量
倍の範囲が挙げられ、好ましくは、０．５〜２重量倍の
範囲が挙げられる。反応温度としては、例えば２０〜１
５０℃が挙げられ、好ましくは、５０〜１００℃が挙げ
られる。反応溶媒に、前記の酸をさらに加えることもで
きる。好ましい酸としては、塩酸、リン酸等が挙げられ
る。酸の添加量としては、例えば式１の化合物に対して
０．１〜１．５当量が挙げられ、好ましくは０．１〜
１．０当量が挙げられる。反応溶媒がアミド系溶媒の場
合は、酸を加えるのが好ましい。反応溶媒に、塩類等の
添加物を加えることもできる。塩類としては、例えばリ
ン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等のリン
酸塩、ほう酸ナトリウム等のほう酸塩、ギ酸ナトリウ
ム、ギ酸カリウム等のギ酸塩、シュウ酸リチウム、シュ
ウ酸ナトリウム等のシュウ酸塩、酢酸リチウム、酢酸ナ
トリウム等の酢酸塩、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウ
ム等の酒石酸塩、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム等の乳
酸塩、クエン酸ナトリウム等のクエン酸塩酸カリウム、
塩化リチウム、塩化ナトリウム等の塩酸塩、臭化リチウ
ム、臭化ナトリウム等の臭化水素酸塩等が挙げられ、好
ましくはリン酸ナトリウム等が挙げられる。添加物の量
としては、例えば式１の化合物に対して、０．３〜３当
量の範囲が挙げられ、好ましくは０．３〜０．５当量が
挙げられる。反応溶媒がアルコール系溶媒の場合は、塩
類等を添加するのが好ましい。
塩を反応させることによって式２の５−アミノイソキサ
ゾール誘導体を製造することができる。ヒドロキシルア
ミン塩としては、例えばヒロドキシルアミンの無機酸ま
たは有機酸との塩が挙げられる。無機酸としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ほう酸等が
挙げられる。有機酸としては、例えばメタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ
酸、シュウ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、乳
酸、クエン酸、フタル酸、コハク酸、モノクロロ酢酸等
が挙げられ、これらの２以上を混ぜて使用することもで
きる。好ましい酸としては、塩酸、硫酸、シュウ酸、リ
ン酸等が挙げられ、特に好ましくは、塩酸が挙げられ
る。ヒドロキシルアミン塩は反応系中で調整することも
できる。ヒドロキシルアミン塩の使用量としては、例え
ば、式１の化合物に対して１〜５当量の範囲が挙げら
れ、好ましくは、３〜４当量の範囲が挙げられる。親水
性溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等のアミド系溶
媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系
溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキ
サン等のエーテル系溶媒、アセトン等が挙げられる。好
ましい親水性溶媒としては、アルコール系溶媒、アミド
系溶媒等が挙げられ、特に好ましくは、イソプロピルア
ルコール、ＤＭＦ等が挙げられる。親水性溶媒として
は、上記の数種類の親水性溶媒の混合溶媒であってもよ
い。親水性溶媒の量としては、例えば式１の化合物に対
し、３〜３０重量倍の範囲が挙げられ、好ましくは、５
〜１５重量倍の範囲が挙げられる。親水性溶媒に加える
水の量としては、例えば親水性溶媒に対して０〜５重量
倍の範囲が挙げられ、好ましくは、０．５〜２重量倍の
範囲が挙げられる。反応温度としては、例えば２０〜１
５０℃が挙げられ、好ましくは、５０〜１００℃が挙げ
られる。反応溶媒に、前記の酸をさらに加えることもで
きる。好ましい酸としては、塩酸、リン酸等が挙げられ
る。酸の添加量としては、例えば式１の化合物に対して
０．１〜１．５当量が挙げられ、好ましくは０．１〜
１．０当量が挙げられる。反応溶媒がアミド系溶媒の場
合は、酸を加えるのが好ましい。反応溶媒に、塩類等の
添加物を加えることもできる。塩類としては、例えばリ
ン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等のリン
酸塩、ほう酸ナトリウム等のほう酸塩、ギ酸ナトリウ
ム、ギ酸カリウム等のギ酸塩、シュウ酸リチウム、シュ
ウ酸ナトリウム等のシュウ酸塩、酢酸リチウム、酢酸ナ
トリウム等の酢酸塩、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウ
ム等の酒石酸塩、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム等の乳
酸塩、クエン酸ナトリウム等のクエン酸塩酸カリウム、
塩化リチウム、塩化ナトリウム等の塩酸塩、臭化リチウ
ム、臭化ナトリウム等の臭化水素酸塩等が挙げられ、好
ましくはリン酸ナトリウム等が挙げられる。添加物の量
としては、例えば式１の化合物に対して、０．３〜３当
量の範囲が挙げられ、好ましくは０．３〜０．５当量が
挙げられる。反応溶媒がアルコール系溶媒の場合は、塩
類等を添加するのが好ましい。
【0033】式１の化合物の製造方法
【化29】 ［式中、Ｒ、Ｒ１およびＭ＋は前記と同義である。］ （１）式３の化合物のカルボキシル基の活性化 カルボキシル基の活性化剤で、式３の化合物のカルボキ
シル基を活性化させ、式４の化合物を、不活性溶媒中、
反応させることにより式１の化合物を製造することがで
きる。カルボキシル基を活性化する方法としては、通常
用いられるものが使用可能であり、例えば、“Comprehe
nsive Organic Transformations” R. C. Larock, VCH
Publishers, Inc., New York (1989), p. 963-976に記
載の方法に従って実施することができる。具体的なカル
ボキシル基の活性化方法としては、式３の化合物を酸ア
ジド、リン酸エステル、スルホン酸エステル、アミド、
チオエステル、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物に
変換する方法などが挙げられる。カルボキシル基の活性
化剤の具体例としては、クロロギ酸アルキル、塩化ピバ
ロイル、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル、１，
３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１−カルボ
ニルジイミダゾール、２，２’−ジチオジピリジン、シ
アノジエチルフォスフェート等が挙げられ、好ましく
は、クロロギ酸アルキル、塩化ピバロイル、１，１−カ
ルボニルジイミダゾール等が挙げられる。クロロギ酸ア
ルキルとしては、例えばクロロギ酸イソプロピル、クロ
ロギ酸イソブチル、クロロギ酸ｎ−ブチル等が挙げら
れ、好ましくは、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸
イソブチルが挙げられる。クロロギ酸アルキルまたは塩
化ピバロイルを用いるカルボキシル基の活性化方法につ
いて、以下に説明する。クロロギ酸アルキル、塩化ピバ
ロイルイソブチルの使用量としては、例えば式３の化合
物に対して１．０〜１．５当量の範囲が挙げられる。ま
た、その際使用する塩基としては、例えばトリエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン、エチルイソプロピルアミ
ン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ)ピリジン、Ｎ-メ
チルモルホリン等が挙げられ、好ましい塩基としてはＮ
-メチルモルホリンが挙げられる。塩基の使用量として
は、例えば式３の化合物に対して１〜３当量の範囲が挙
げられ、好ましくは１．０〜１．５当量の範囲が挙げら
れる。反応溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオ
キサン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテ
ル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル
系溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、トルエン等
の炭化水素系溶媒、ＤＭＦ等のアミド系溶媒等が挙げら
れ、好ましくはＴＨＦ、１，４−ジオキサンが挙げられ
る。反応温度は、−７８〜３０℃の範囲が挙げられ、好
ましくは−３０〜１０℃の範囲が挙げられる。例えば、
カルボキシル基の活性化後、生じる塩が沈殿する場合に
は、ろ過により除くこともできる。
シル基を活性化させ、式４の化合物を、不活性溶媒中、
反応させることにより式１の化合物を製造することがで
きる。カルボキシル基を活性化する方法としては、通常
用いられるものが使用可能であり、例えば、“Comprehe
nsive Organic Transformations” R. C. Larock, VCH
Publishers, Inc., New York (1989), p. 963-976に記
載の方法に従って実施することができる。具体的なカル
ボキシル基の活性化方法としては、式３の化合物を酸ア
ジド、リン酸エステル、スルホン酸エステル、アミド、
チオエステル、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物に
変換する方法などが挙げられる。カルボキシル基の活性
化剤の具体例としては、クロロギ酸アルキル、塩化ピバ
ロイル、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル、１，
３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１−カルボ
ニルジイミダゾール、２，２’−ジチオジピリジン、シ
アノジエチルフォスフェート等が挙げられ、好ましく
は、クロロギ酸アルキル、塩化ピバロイル、１，１−カ
ルボニルジイミダゾール等が挙げられる。クロロギ酸ア
ルキルとしては、例えばクロロギ酸イソプロピル、クロ
ロギ酸イソブチル、クロロギ酸ｎ−ブチル等が挙げら
れ、好ましくは、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸
イソブチルが挙げられる。クロロギ酸アルキルまたは塩
化ピバロイルを用いるカルボキシル基の活性化方法につ
いて、以下に説明する。クロロギ酸アルキル、塩化ピバ
ロイルイソブチルの使用量としては、例えば式３の化合
物に対して１．０〜１．５当量の範囲が挙げられる。ま
た、その際使用する塩基としては、例えばトリエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン、エチルイソプロピルアミ
ン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ)ピリジン、Ｎ-メ
チルモルホリン等が挙げられ、好ましい塩基としてはＮ
-メチルモルホリンが挙げられる。塩基の使用量として
は、例えば式３の化合物に対して１〜３当量の範囲が挙
げられ、好ましくは１．０〜１．５当量の範囲が挙げら
れる。反応溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオ
キサン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテ
ル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル
系溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、トルエン等
の炭化水素系溶媒、ＤＭＦ等のアミド系溶媒等が挙げら
れ、好ましくはＴＨＦ、１，４−ジオキサンが挙げられ
る。反応温度は、−７８〜３０℃の範囲が挙げられ、好
ましくは−３０〜１０℃の範囲が挙げられる。例えば、
カルボキシル基の活性化後、生じる塩が沈殿する場合に
は、ろ過により除くこともできる。
【0034】（２）式３の化合物の活性体と式４の化合物の
反応 カルボキシル基を活性化した式３の化合物に、式４の化
合物を反応させることで、式１の化合物を製造すること
ができる。式４の化合物の使用量としては、例えば式３
の化合物に対して、１〜５当量の範囲が挙げられ、好ま
しくは１〜２当量の範囲が挙げられる。反応溶媒として
は、例えばカルボキシル基の活性化反応で使用した溶媒
と同様の溶媒が使用できる。反応温度としては、例えば
−７８〜３０℃の範囲が挙げられ、好ましくは−２０〜
０℃の範囲が挙げられる。
反応 カルボキシル基を活性化した式３の化合物に、式４の化
合物を反応させることで、式１の化合物を製造すること
ができる。式４の化合物の使用量としては、例えば式３
の化合物に対して、１〜５当量の範囲が挙げられ、好ま
しくは１〜２当量の範囲が挙げられる。反応溶媒として
は、例えばカルボキシル基の活性化反応で使用した溶媒
と同様の溶媒が使用できる。反応温度としては、例えば
−７８〜３０℃の範囲が挙げられ、好ましくは−２０〜
０℃の範囲が挙げられる。
【0035】（３）式４の化合物の製造 式４の化合物は、対応するシアノ酢酸エステルを、不活
性溶媒中、塩基で処理することで製造することができ
る。シアノ酢酸エステルの好ましい例としては、シアノ
酢酸３級アルキルが挙げられ、特に好ましくは、シアノ
酢酸ｔ−ブチル等が挙げられる。塩基としては、例えば
リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメ
チルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
等の金属アミド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、
水素化カリウム等の水素化金属、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム等の炭酸金属、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチ
ルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウ
ム、ｎ−ブチルマグネシウムクロライド、ｓ−ブチルマ
グネシウムクロライド、ｔ−ブチルマグネシウムクロラ
イド等のアルキルマグネシウム、ナトリウムメトキサイ
ド、カリウムメトキサイド、マグネシウムメトキサイ
ド、マグネシウムエトキサイド等のアルコキシ金属、４
−（ジメチルアミノ）ピリジン、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン等のアミン類等
が挙げられ、好ましくはリチウムアミド、ナトリウムア
ミド、水素化ナトリウム、水素化リチウム等が挙げられ
る。塩基の使用量としては、例えば、シアノ酢酸エステ
ルに対して１〜２当量の範囲が挙げられ、好ましくは
１．０〜１．２当量が挙げられる。反応溶媒としては、
例えばカルボキシル基の活性化反応で使用した溶媒と同
様の溶媒が使用できる。反応温度としては、使用する塩
基の種類によって変化するが通常−７８〜１００℃の範
囲が挙げられる。リチウムアミド、ナトリウムアミド等
のアミドを塩基として使用する際、反応温度としては５
０〜８０℃の範囲が好ましく、窒素ガス、アルゴンガス
等の不活性ガスを反応液に導入しながら反応することが
好ましい。
性溶媒中、塩基で処理することで製造することができ
る。シアノ酢酸エステルの好ましい例としては、シアノ
酢酸３級アルキルが挙げられ、特に好ましくは、シアノ
酢酸ｔ−ブチル等が挙げられる。塩基としては、例えば
リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメ
チルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
等の金属アミド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、
水素化カリウム等の水素化金属、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム等の炭酸金属、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチ
ルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウ
ム、ｎ−ブチルマグネシウムクロライド、ｓ−ブチルマ
グネシウムクロライド、ｔ−ブチルマグネシウムクロラ
イド等のアルキルマグネシウム、ナトリウムメトキサイ
ド、カリウムメトキサイド、マグネシウムメトキサイ
ド、マグネシウムエトキサイド等のアルコキシ金属、４
−（ジメチルアミノ）ピリジン、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン等のアミン類等
が挙げられ、好ましくはリチウムアミド、ナトリウムア
ミド、水素化ナトリウム、水素化リチウム等が挙げられ
る。塩基の使用量としては、例えば、シアノ酢酸エステ
ルに対して１〜２当量の範囲が挙げられ、好ましくは
１．０〜１．２当量が挙げられる。反応溶媒としては、
例えばカルボキシル基の活性化反応で使用した溶媒と同
様の溶媒が使用できる。反応温度としては、使用する塩
基の種類によって変化するが通常−７８〜１００℃の範
囲が挙げられる。リチウムアミド、ナトリウムアミド等
のアミドを塩基として使用する際、反応温度としては５
０〜８０℃の範囲が好ましく、窒素ガス、アルゴンガス
等の不活性ガスを反応液に導入しながら反応することが
好ましい。
【0036】式８のイソキサゾール誘導体の製造方法 以下に、式８のイソキサゾール誘導体の製造方法につい
て、詳細に説明する。
て、詳細に説明する。
【化30】 ［Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、前記と同義であ
る。］ 上述の方法により製造される式６の化合物を、式７：Ｎ
Ｃ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表されるシアノアミド誘導体と、
塩基または酸の存在下、不活性溶媒中または無溶媒で、
反応温度２０〜１３０℃で反応させることにより、式８
のイソキサゾール誘導体を製造することができる。シア
ノアミド誘導体の使用量としては、例えば式６の化合物
に対して１〜２０当量の範囲が挙げられ、好ましくは
１．０〜１．２当量が挙げられる。塩基としては、例え
ば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムアミド、
ナトリウムアミド、カリウムアミド、ｎ−ブチルリチウ
ム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルマグネシウムクロ
ライド、ｓ−ブチルマグネシウムクロライド、ｔ−ブチ
ルマグネシウムクロライド、ナトリウムメトキサイド、
カリウムメトキサイド、マグネシウムメトキサイド、ナ
トリウムエトキサイド、カリウムエトキサイド、マグネ
シウムエトキサイド、リチウムｔ−ブトキサイド、ナト
リウムｔ−ブトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド等
が挙げられ、好ましくは水素化リチウム、水素化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミ
ド、リチウムｔ−ブトキサイド、カリウムｔ−ブトキサ
イド等が挙げられる。アルコキサイドを塩基として用い
る場合は、反応系内でｔ−ブタノール等のアルコールに
適当な塩基を作用させて調製することができる。この場
合、作用させる塩基としては、水素化リチウム、水素化
ナトリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリ
ウムアミド等が好ましい。リチウムアミド、ナトリウム
アミド等のアミドを使用する際、反応温度としては５０
〜８０℃の範囲が好ましく、窒素ガス、アルゴンガス等
の不活性ガスを反応液に導入しながら反応することが好
ましい。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ルイ
ス酸等が挙げられ、好ましくは塩酸、硫酸、リン酸、塩
化アルミニウム、三塩化チタン、四塩化チタン、二塩化
スズ、三フッ化ホウ素エーテル錯体等が挙げられる。塩
基または酸の使用量としては、例えば式６の化合物に対
して１〜３当量の範囲が挙げられ、好ましくは１〜２当
量が挙げられる。好ましい溶媒としては、例えばＤＭ
Ｆ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、トルエン、アセトニトリル、ｔ−
ブタノール、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジ
クロロエタン、クロロベンゼン等が挙げられる。式８の
イソキサゾール誘導体は、必要に応じて、常法に従って
塩化することで、薬学上許容される塩にすることができ
る。
る。］ 上述の方法により製造される式６の化合物を、式７：Ｎ
Ｃ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表されるシアノアミド誘導体と、
塩基または酸の存在下、不活性溶媒中または無溶媒で、
反応温度２０〜１３０℃で反応させることにより、式８
のイソキサゾール誘導体を製造することができる。シア
ノアミド誘導体の使用量としては、例えば式６の化合物
に対して１〜２０当量の範囲が挙げられ、好ましくは
１．０〜１．２当量が挙げられる。塩基としては、例え
ば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムアミド、
ナトリウムアミド、カリウムアミド、ｎ−ブチルリチウ
ム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルマグネシウムクロ
ライド、ｓ−ブチルマグネシウムクロライド、ｔ−ブチ
ルマグネシウムクロライド、ナトリウムメトキサイド、
カリウムメトキサイド、マグネシウムメトキサイド、ナ
トリウムエトキサイド、カリウムエトキサイド、マグネ
シウムエトキサイド、リチウムｔ−ブトキサイド、ナト
リウムｔ−ブトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド等
が挙げられ、好ましくは水素化リチウム、水素化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミ
ド、リチウムｔ−ブトキサイド、カリウムｔ−ブトキサ
イド等が挙げられる。アルコキサイドを塩基として用い
る場合は、反応系内でｔ−ブタノール等のアルコールに
適当な塩基を作用させて調製することができる。この場
合、作用させる塩基としては、水素化リチウム、水素化
ナトリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリ
ウムアミド等が好ましい。リチウムアミド、ナトリウム
アミド等のアミドを使用する際、反応温度としては５０
〜８０℃の範囲が好ましく、窒素ガス、アルゴンガス等
の不活性ガスを反応液に導入しながら反応することが好
ましい。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ルイ
ス酸等が挙げられ、好ましくは塩酸、硫酸、リン酸、塩
化アルミニウム、三塩化チタン、四塩化チタン、二塩化
スズ、三フッ化ホウ素エーテル錯体等が挙げられる。塩
基または酸の使用量としては、例えば式６の化合物に対
して１〜３当量の範囲が挙げられ、好ましくは１〜２当
量が挙げられる。好ましい溶媒としては、例えばＤＭ
Ｆ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、トルエン、アセトニトリル、ｔ−
ブタノール、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジ
クロロエタン、クロロベンゼン等が挙げられる。式８の
イソキサゾール誘導体は、必要に応じて、常法に従って
塩化することで、薬学上許容される塩にすることができ
る。
【0037】式８のイソキサゾール誘導体またはその薬学上
許容される塩は、慢性炎症の動物モデル（ラットアジュ
バント関節炎等）、免疫異常の動物モデル（マウスＩＩ
Ｉ型アレルギー反応等）および実験的アレルギー性脳脊
髄炎マウス（多発性硬化症等）等を含む試験系で著効を
示す。従って、式８のイソキサゾール誘導体等は、慢性
炎症に対する明らかな効果に加えて、その背景にある免
疫異常に対しても作用するものであり、自己免疫疾患
（例えば、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、全身
性強皮症、シェーグレン症候群、橋本病、重症筋無力
症、バセドー病、アジソン病、若年型糖尿病（Ｉ型糖尿
病）、自己免疫性血液性疾患（例えば、再生不良性貧
血、溶血性貧血、突発性血小板減少症等）、潰瘍性大腸
炎、慢性活動型肝炎、糸球体腎炎、間質性肺腺維症、多
発性硬化症等）および炎症性疾患（例えば、変形性関節
炎、痛風、アトピー性皮膚炎、乾癬等）等の疾患に対す
る治療薬・予防薬として有用である。
許容される塩は、慢性炎症の動物モデル（ラットアジュ
バント関節炎等）、免疫異常の動物モデル（マウスＩＩ
Ｉ型アレルギー反応等）および実験的アレルギー性脳脊
髄炎マウス（多発性硬化症等）等を含む試験系で著効を
示す。従って、式８のイソキサゾール誘導体等は、慢性
炎症に対する明らかな効果に加えて、その背景にある免
疫異常に対しても作用するものであり、自己免疫疾患
（例えば、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、全身
性強皮症、シェーグレン症候群、橋本病、重症筋無力
症、バセドー病、アジソン病、若年型糖尿病（Ｉ型糖尿
病）、自己免疫性血液性疾患（例えば、再生不良性貧
血、溶血性貧血、突発性血小板減少症等）、潰瘍性大腸
炎、慢性活動型肝炎、糸球体腎炎、間質性肺腺維症、多
発性硬化症等）および炎症性疾患（例えば、変形性関節
炎、痛風、アトピー性皮膚炎、乾癬等）等の疾患に対す
る治療薬・予防薬として有用である。
【0038】式８のイソキサゾール誘導体またはその薬学上
許容される塩は、これを医薬として用いるにあたり、経
口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは
筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻
的）に投与することができる。経口投与のための形体と
しては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散
剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤などが挙げられ、非
経口投与のための形体としては、例えば、注射用水性剤
もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、
エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これら
の製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容され
る通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤等を含有するこ
とができる。また、注射剤形で用いる場合には許容され
る緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもでき
る。式８のイソキサゾール誘導体またはその薬学上許容
される塩の投与量、投与回数は、症状、年令、体重、投
与形態によって異なるが、通常は成人に対して本発明化
合物の有効成分量として、１日あたり約１〜２０００ｍ
ｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇを１回または数回に分
けて投与することができる。
許容される塩は、これを医薬として用いるにあたり、経
口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは
筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻
的）に投与することができる。経口投与のための形体と
しては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散
剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤などが挙げられ、非
経口投与のための形体としては、例えば、注射用水性剤
もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、
エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これら
の製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容され
る通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤等を含有するこ
とができる。また、注射剤形で用いる場合には許容され
る緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもでき
る。式８のイソキサゾール誘導体またはその薬学上許容
される塩の投与量、投与回数は、症状、年令、体重、投
与形態によって異なるが、通常は成人に対して本発明化
合物の有効成分量として、１日あたり約１〜２０００ｍ
ｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇを１回または数回に分
けて投与することができる。
【0039】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１（Ｓ）−３−[１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル)エチル］−５−アミノイソキサゾールの合成
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１（Ｓ）−３−[１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル)エチル］−５−アミノイソキサゾールの合成
【化31】 容器を窒素置換し、リチウムアミド（１０．６３ｇ）、
ＴＨＦ（５５０ｍＬ）を入れた後、室温で攪拌しなが
ら、これにシアノ酢酸ｔ−ブチル（６５．３６g）を加
えた。その後反応溶液中に窒素をバブリングしながら８
０℃で１．５時間攪拌し、室温に戻しバブリングを終え
た（反応溶液１）。一方、窒素置換した別の反応容器に
クロロギ酸イソプロピル（４２．８７ｍＬ）およびＴＨ
Ｆ（２００ｍＬ）を入れた後、−１５℃に冷却した。こ
れに、（Ｓ）−（＋）−フルルビプロフェン（９４．６
%ｅｅ，７５．６４g）、Ｎ−メチルモルホリン（３３．
９７ｍＬ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合溶液を３０分
かけて滴下した。滴下終了後さらに３０分間攪拌した
（反応溶液２）。窒素雰囲気下で反応溶液２からＮ−メ
チルモルホリン塩酸塩を濾過によって取り除き、この濾
液を−１５℃に冷却した反応溶液１に滴下した。３０分
間攪拌した後、水（３．０Ｌ）を加えた。生じた白色結
晶をろ過し、水（２００ｍＬ）で洗浄後、加熱減圧乾燥
した。これによりリチウム （Ｓ）−１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−１−シアノ−３−メチル−３−（２−フル
オロ−ビフェニル−４−イル）−１−プロペン−２−オ
レイトである白色結晶が１２４．５４ｇ得られた（ＨＰ
ＬＣ純度９０．５％，保持時間１６．８分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：ｐＨ２．５リン酸緩衝溶液 (５ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製)／ア
セトニトリル＝１／３1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3
H), 1.37 (s, 9 H), 4.21 (m, 1 H), 7.15-7.21 (m, 2
H), 7.35-7.52 (m, 6 H). MS (EI) 282 (M+, 23%).
ＴＨＦ（５５０ｍＬ）を入れた後、室温で攪拌しなが
ら、これにシアノ酢酸ｔ−ブチル（６５．３６g）を加
えた。その後反応溶液中に窒素をバブリングしながら８
０℃で１．５時間攪拌し、室温に戻しバブリングを終え
た（反応溶液１）。一方、窒素置換した別の反応容器に
クロロギ酸イソプロピル（４２．８７ｍＬ）およびＴＨ
Ｆ（２００ｍＬ）を入れた後、−１５℃に冷却した。こ
れに、（Ｓ）−（＋）−フルルビプロフェン（９４．６
%ｅｅ，７５．６４g）、Ｎ−メチルモルホリン（３３．
９７ｍＬ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合溶液を３０分
かけて滴下した。滴下終了後さらに３０分間攪拌した
（反応溶液２）。窒素雰囲気下で反応溶液２からＮ−メ
チルモルホリン塩酸塩を濾過によって取り除き、この濾
液を−１５℃に冷却した反応溶液１に滴下した。３０分
間攪拌した後、水（３．０Ｌ）を加えた。生じた白色結
晶をろ過し、水（２００ｍＬ）で洗浄後、加熱減圧乾燥
した。これによりリチウム （Ｓ）−１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−１−シアノ−３−メチル−３−（２−フル
オロ−ビフェニル−４−イル）−１−プロペン−２−オ
レイトである白色結晶が１２４．５４ｇ得られた（ＨＰ
ＬＣ純度９０．５％，保持時間１６．８分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：ｐＨ２．５リン酸緩衝溶液 (５ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製)／ア
セトニトリル＝１／３1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3
H), 1.37 (s, 9 H), 4.21 (m, 1 H), 7.15-7.21 (m, 2
H), 7.35-7.52 (m, 6 H). MS (EI) 282 (M+, 23%).
【0040】次に、リチウム （Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−シアノ−３−メチル−３−（２−フルオ
ロ−ビフェニル−４−イル）−１−プロペン−２−オレ
イト（６０．０g）、イソプロパノール（５００ｍ
Ｌ）、リン酸緩衝液（５００ｍＬ、ｐＨ８．０、０．１
Ｍ リン酸二水素ナトリウム溶液と０．１Ｍ ＮａＯＨか
ら調製）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３３．５ｇ）を
混ぜ合わせ８０℃で１時間攪拌し、水（３．０Ｌ）を加
えた。これにより薄桃色固体の（Ｓ）−3−(１−メチル
−１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル) −５−
アミノイソキサゾールを得た（３１．４０ｇ、収率６
９．２％）。なお、この物質のＨＰＬＣでの光学純度は
９３．４％ｅｅであった。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤ−Ｒ （Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：５ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／アセト
ニトリル＝１／１1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3
H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.55 (bs, 2 H), 4.8
9 (s, 1 H), 7.05-7.17 (m, 2 H), 7.31-7.44 (m, 4
H), 7.50-7.76 (m, 2 H). 融点: 94-95 ℃. IR(KBr)3451,3311,3169,2975,1634,1582,1485,1463,141
6,1269,1223,1130,1075,1011,975,917,874,834 cm-1.
ルボニル−１−シアノ−３−メチル−３−（２−フルオ
ロ−ビフェニル−４−イル）−１−プロペン−２−オレ
イト（６０．０g）、イソプロパノール（５００ｍ
Ｌ）、リン酸緩衝液（５００ｍＬ、ｐＨ８．０、０．１
Ｍ リン酸二水素ナトリウム溶液と０．１Ｍ ＮａＯＨか
ら調製）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３３．５ｇ）を
混ぜ合わせ８０℃で１時間攪拌し、水（３．０Ｌ）を加
えた。これにより薄桃色固体の（Ｓ）−3−(１−メチル
−１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル) −５−
アミノイソキサゾールを得た（３１．４０ｇ、収率６
９．２％）。なお、この物質のＨＰＬＣでの光学純度は
９３．４％ｅｅであった。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤ−Ｒ （Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：５ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／アセト
ニトリル＝１／１1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3
H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.55 (bs, 2 H), 4.8
9 (s, 1 H), 7.05-7.17 (m, 2 H), 7.31-7.44 (m, 4
H), 7.50-7.76 (m, 2 H). 融点: 94-95 ℃. IR(KBr)3451,3311,3169,2975,1634,1582,1485,1463,141
6,1269,1223,1130,1075,1011,975,917,874,834 cm-1.
【0041】実施例２（Ｒ）−３−(１−メトキシ−１−フェニルメチル) −
５−アミノイソキサゾールの合成
５−アミノイソキサゾールの合成
【化32】 反応容器を窒素置換し、リチウムアミド（６５４ｍ
ｇ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れた後、室温で攪拌しな
がら、これにシアノ酢酸ｔ−ブチル（３．８６ｍＬ）を
加えた。その後７０℃で４０分間攪拌し、さらに反応溶
液中に窒素をバブリングしながら７０℃で８０分間攪拌
し、室温に戻しバブリングを終えた（反応溶液１）。一
方、窒素置換した別の反応容器に（R）−（−）−２−
メトキシ−２−フェニル酢酸(９８%ｅｅ，アルドリッチ
社製、３．０ｇ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、Ｎ−メチルモ
ルホリン（１．９８ｍＬ）を入れた後−１５℃とした。
攪拌しながらこれにクロロギ酸イソプロピル（２．０５
ｍＬ）を滴下した（反応溶液２）。３０分後、窒素雰囲
気下で反応溶液２からＮ−メチルモルホリン塩酸塩を濾
過によって取り除き、この濾液を氷冷した反応溶液１に
滴下した。氷冷下で３０分間攪拌した後、飽和食塩水
（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×3）
で抽出した。有機層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下溶媒を留去した。これによりリチウム
（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−シアノ−３
−メトキシ−３−フェニル−１−プロペン−２−オレイ
トである黄色粘液が６．７８ｇ得られた（ＨＰＬＣ純度
９７．０％，保持時間１５．５分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ/ｍｉｎ 移動相：ｐＨ２．５リン酸緩衝溶液(５ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製)／ア
セトニトリル＝２／３
ｇ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れた後、室温で攪拌しな
がら、これにシアノ酢酸ｔ−ブチル（３．８６ｍＬ）を
加えた。その後７０℃で４０分間攪拌し、さらに反応溶
液中に窒素をバブリングしながら７０℃で８０分間攪拌
し、室温に戻しバブリングを終えた（反応溶液１）。一
方、窒素置換した別の反応容器に（R）−（−）−２−
メトキシ−２−フェニル酢酸(９８%ｅｅ，アルドリッチ
社製、３．０ｇ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、Ｎ−メチルモ
ルホリン（１．９８ｍＬ）を入れた後−１５℃とした。
攪拌しながらこれにクロロギ酸イソプロピル（２．０５
ｍＬ）を滴下した（反応溶液２）。３０分後、窒素雰囲
気下で反応溶液２からＮ−メチルモルホリン塩酸塩を濾
過によって取り除き、この濾液を氷冷した反応溶液１に
滴下した。氷冷下で３０分間攪拌した後、飽和食塩水
（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×3）
で抽出した。有機層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下溶媒を留去した。これによりリチウム
（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−シアノ−３
−メトキシ−３−フェニル−１−プロペン−２−オレイ
トである黄色粘液が６．７８ｇ得られた（ＨＰＬＣ純度
９７．０％，保持時間１５．５分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ/ｍｉｎ 移動相：ｐＨ２．５リン酸緩衝溶液(５ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製)／ア
セトニトリル＝２／３
【0042】次に、リチウム （Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−シアノ−３−メトキシ−３−フェニル−
１−プロペン−２−オレイト（６．７８ｇ）、イソプロ
パノール（５５ｍＬ）、５ｍＭリン酸二水素ナトリウム
溶液（５５ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７
６ｇ）を混ぜ合わせ８０℃で３時間攪拌した。室温に戻
した後、炭酸水素ナトリウム溶液を加えて酢酸エチル
（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキ
サン = １／２）で精製した。これにより黄色固体の３
−(１−メトキシ−１−フェニルメチル) −５−アミノ
イソキサゾールを得た（２．６４ｇ、二段階収率７１．
６％、（Ｒ）−（−）−２−メトキシ−２−フェニル酢
酸を基準)。この物質のＨＰＬＣでの光学純度は９８．
０％ｅｅであった。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤ−Ｒ （Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：1.0ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：５ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／アセト
ニトリル＝１／１1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.42(s,3 H), 4.41(br,2
H), 5.05(s,1 H), 5.25(s,1 H), 7.27-7.44(m,5 H). 融点: 64-65 ℃. MS (FAB+) 205 (M++1, 29%). HRMS (FAB+) calcd for 205.0977, found 205.0963.
ルボニル−１−シアノ−３−メトキシ−３−フェニル−
１−プロペン−２−オレイト（６．７８ｇ）、イソプロ
パノール（５５ｍＬ）、５ｍＭリン酸二水素ナトリウム
溶液（５５ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７
６ｇ）を混ぜ合わせ８０℃で３時間攪拌した。室温に戻
した後、炭酸水素ナトリウム溶液を加えて酢酸エチル
（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキ
サン = １／２）で精製した。これにより黄色固体の３
−(１−メトキシ−１−フェニルメチル) −５−アミノ
イソキサゾールを得た（２．６４ｇ、二段階収率７１．
６％、（Ｒ）−（−）−２−メトキシ−２−フェニル酢
酸を基準)。この物質のＨＰＬＣでの光学純度は９８．
０％ｅｅであった。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤ−Ｒ （Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：1.0ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：５ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／アセト
ニトリル＝１／１1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.42(s,3 H), 4.41(br,2
H), 5.05(s,1 H), 5.25(s,1 H), 7.27-7.44(m,5 H). 融点: 64-65 ℃. MS (FAB+) 205 (M++1, 29%). HRMS (FAB+) calcd for 205.0977, found 205.0963.
【0043】実施例３（Ｓ）−３−[１−（６−メトキシ−２−ナフチル）エ
チル] −５−アミノイソキサゾールの合成
チル] −５−アミノイソキサゾールの合成
【化33】 反応容器を窒素置換し、リチウムアミド (７４８ｍ
ｇ)、ＴＨＦ(４０ｍＬ)を入れた後、室温で攪拌しなが
ら、これにシアノ酢酸ｔ−ブチル(４．５９g)を加え
た。その後反応溶液中に窒素をバブリングしながら７０
℃で１時間攪拌し、室温に戻しバブリングを終えた（反
応溶液１）。一方、窒素置換した別の反応容器に（Ｓ）
−（＋）−２−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオ
ン酸(５．０ｇ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、Ｎ−メチルモ
ルホリン（２．３８ｍＬ）を入れた後−１５℃とした。
攪拌しながらこれにクロロギ酸イソプロピル（３．０１
ｍＬ）を滴下した（反応溶液２）。滴下終了２時間後、
窒素雰囲気下で反応溶液２からＮ−メチルモルホリン塩
酸塩を濾過によって取り除き、この濾液を−１５℃に冷
却した反応溶液１に滴下した。１時間攪拌した後、水
（７００ｍＬ）を加えた。生じた白色結晶をろ過し、水
（１００ｍＬ）で洗浄後、加熱減圧乾燥した。これによ
りリチウム（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
シアノ−３−メチル−３−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−１−プロペン−２−オレイトである白色結晶が
５．８６g得られた（ＨＰＬＣ純度９０．３％，保持時
間３２．３分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：ｐＨ ２．５リン酸緩衝溶液(５ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製)／ア
セトニトリル＝１／２
ｇ)、ＴＨＦ(４０ｍＬ)を入れた後、室温で攪拌しなが
ら、これにシアノ酢酸ｔ−ブチル(４．５９g)を加え
た。その後反応溶液中に窒素をバブリングしながら７０
℃で１時間攪拌し、室温に戻しバブリングを終えた（反
応溶液１）。一方、窒素置換した別の反応容器に（Ｓ）
−（＋）−２−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオ
ン酸(５．０ｇ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、Ｎ−メチルモ
ルホリン（２．３８ｍＬ）を入れた後−１５℃とした。
攪拌しながらこれにクロロギ酸イソプロピル（３．０１
ｍＬ）を滴下した（反応溶液２）。滴下終了２時間後、
窒素雰囲気下で反応溶液２からＮ−メチルモルホリン塩
酸塩を濾過によって取り除き、この濾液を−１５℃に冷
却した反応溶液１に滴下した。１時間攪拌した後、水
（７００ｍＬ）を加えた。生じた白色結晶をろ過し、水
（１００ｍＬ）で洗浄後、加熱減圧乾燥した。これによ
りリチウム（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
シアノ−３−メチル−３−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−１−プロペン−２−オレイトである白色結晶が
５．８６g得られた（ＨＰＬＣ純度９０．３％，保持時
間３２．３分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：ｐＨ ２．５リン酸緩衝溶液(５ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製)／ア
セトニトリル＝１／２
【0044】次に、リチウム（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１−シアノ−３−メチル−３−（６−メトキシ
−２−ナフチル）−１−プロペン−２−オレイト（１．
０g）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、３５%塩
酸（０．５ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５
８ｇ）を混ぜ合わせ８０℃で１時間攪拌した。室温に戻
した後、飽和食塩水（２００ｍＬ）を加えて酢酸エチル
（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキ
サン = １／３）で精製した。これにより黄色液状の３
−(１−メチル−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）
メチル) −５−アミノイソキサゾールを得た（５４４ｍ
ｇ、収率７３．０％）。なお、この物質のＨＰＬＣでの
光学純度は９９．３％ｅｅであった。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤ−Ｒ（Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：1.0ｍＬ／ｍｉｎ 移動相： ５ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／アセ
トニトリル＝１／１1 H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (d，J＝ 7.2 Hz，3
H), 3.85 (s, 3 H), 4.09 (q, J = 7.1Hz, 1H), 4.75
(s, 1H), 6.48 (s, 2 H), 7.13 (dd, J = 2.5 and8.9 H
z, 1 H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J =
1.8 and 8.5 Hz,1 H), 7.79-7.70 (m, 3 H). 融点: 170-172 ℃ IR（KBr）3478, 3149, 2973, 1633, 1606, 1489, 1463,
1258, 1216, 1165, 1030, 856 cm-1. MS (EI) 268 (M+, 67%).
ボニル−１−シアノ−３−メチル−３−（６−メトキシ
−２−ナフチル）−１−プロペン−２−オレイト（１．
０g）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、３５%塩
酸（０．５ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５
８ｇ）を混ぜ合わせ８０℃で１時間攪拌した。室温に戻
した後、飽和食塩水（２００ｍＬ）を加えて酢酸エチル
（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキ
サン = １／３）で精製した。これにより黄色液状の３
−(１−メチル−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）
メチル) −５−アミノイソキサゾールを得た（５４４ｍ
ｇ、収率７３．０％）。なお、この物質のＨＰＬＣでの
光学純度は９９．３％ｅｅであった。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤ−Ｒ（Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：1.0ｍＬ／ｍｉｎ 移動相： ５ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／アセ
トニトリル＝１／１1 H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (d，J＝ 7.2 Hz，3
H), 3.85 (s, 3 H), 4.09 (q, J = 7.1Hz, 1H), 4.75
(s, 1H), 6.48 (s, 2 H), 7.13 (dd, J = 2.5 and8.9 H
z, 1 H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J =
1.8 and 8.5 Hz,1 H), 7.79-7.70 (m, 3 H). 融点: 170-172 ℃ IR（KBr）3478, 3149, 2973, 1633, 1606, 1489, 1463,
1258, 1216, 1165, 1030, 856 cm-1. MS (EI) 268 (M+, 67%).
【0045】実施例４（Ｓ）−３−(１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−２−フェニルエチル) −５−アミノイソキサゾー
ルの合成
ミノ−２−フェニルエチル) −５−アミノイソキサゾー
ルの合成
【化34】 反応容器を窒素置換し、リチウムアミド (７７７ｍ
ｇ)、ＴＨＦ(５０ｍＬ)を入れた後、室温で攪拌しなが
ら、これにシアノ酢酸ｔ−ブチル(４．７８g)を加え
た。その後反応溶液中に窒素をバブリングしながら７０
℃で２時間攪拌し、室温に戻しバブリングを終えた（反
応溶液１）。一方、窒素置換した別の反応容器にＮ−
(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニン
(５．０g）、ＴＨＦ（２５ｍＬ)、Ｎ−メチルモルホリ
ン（２．３８ｍＬ)を入れた後−１５℃とした。攪拌し
ながらこれにクロロギ酸イソプロピル（２．６１ｍＬ)
のＴＨＦ（２５ ｍＬ)溶液を滴下した(反応溶液２)。滴
下終了後１時間攪拌し、窒素雰囲気下で反応溶液２から
Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過によって取り除き、
この濾液を−１５℃に冷却した反応溶液１に滴下した。
１時間攪拌した後、水（８００ｍＬ）を加え、酢酸エチ
ル（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機層をあわせて無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
これによりリチウム（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１−シアノ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−３−フェニル−１−ブテン−２−オレイトであ
るアモルファス結晶が７．１１ g得られた（ＨＰＬＣ純
度９２．７％，保持時間１１．８分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：ｐＨ ２．５リン酸緩衝溶液(５ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製)／ア
セトニトリル＝１／２
ｇ)、ＴＨＦ(５０ｍＬ)を入れた後、室温で攪拌しなが
ら、これにシアノ酢酸ｔ−ブチル(４．７８g)を加え
た。その後反応溶液中に窒素をバブリングしながら７０
℃で２時間攪拌し、室温に戻しバブリングを終えた（反
応溶液１）。一方、窒素置換した別の反応容器にＮ−
(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニン
(５．０g）、ＴＨＦ（２５ｍＬ)、Ｎ−メチルモルホリ
ン（２．３８ｍＬ)を入れた後−１５℃とした。攪拌し
ながらこれにクロロギ酸イソプロピル（２．６１ｍＬ)
のＴＨＦ（２５ ｍＬ)溶液を滴下した(反応溶液２)。滴
下終了後１時間攪拌し、窒素雰囲気下で反応溶液２から
Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過によって取り除き、
この濾液を−１５℃に冷却した反応溶液１に滴下した。
１時間攪拌した後、水（８００ｍＬ）を加え、酢酸エチ
ル（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機層をあわせて無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
これによりリチウム（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１−シアノ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−３−フェニル−１−ブテン−２−オレイトであ
るアモルファス結晶が７．１１ g得られた（ＨＰＬＣ純
度９２．７％，保持時間１１．８分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：ｐＨ ２．５リン酸緩衝溶液(５ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製)／ア
セトニトリル＝１／２
【0046】次に、リチウム（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１−シアノ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−３−フェニル−１−ブテン−２−オレイト
７．０g）、イソプロパノール（７０ｍＬ）、リン酸緩
衝液（７０ｍＬ、ｐＨ８．０、０．１Mリン酸二水素ナ
トリウム水溶液および０．１ M水酸化ナトリウム水溶液
から調製）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．６９ｇ）
を混ぜ合わせ８０℃で２時間攪拌した。室温に戻した
後、水（８００ｍＬ）を加えた。生じた白色結晶をろ過
し、水（３００ｍＬ）で洗浄後、加熱減圧乾燥した。こ
れにより白色結晶の（Ｓ）−３−(１−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ−１−フェニルメチル)−５−
アミノイソキサゾールを得た（３．３５ｇ、収率６２．
０％）。なお、この物質のＨＰＬＣでの光学純度は９
９．４％ｅｅであった。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤ−Ｒ（Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）） 検出波長（UV）：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相： ５ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／アセ
トニトリル＝１／１1 H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (s, 9 H), 2.85-3.
02 (m, 2 H), 4.58-4.71(m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 6.5
5 (s, 2 H), 7.16-7.32 (m, 5 H). MS (EI) 303 (M+, 2%) 融点: 155-158 ℃.
ボニル−１−シアノ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−３−フェニル−１−ブテン−２−オレイト
７．０g）、イソプロパノール（７０ｍＬ）、リン酸緩
衝液（７０ｍＬ、ｐＨ８．０、０．１Mリン酸二水素ナ
トリウム水溶液および０．１ M水酸化ナトリウム水溶液
から調製）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．６９ｇ）
を混ぜ合わせ８０℃で２時間攪拌した。室温に戻した
後、水（８００ｍＬ）を加えた。生じた白色結晶をろ過
し、水（３００ｍＬ）で洗浄後、加熱減圧乾燥した。こ
れにより白色結晶の（Ｓ）−３−(１−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ−１−フェニルメチル)−５−
アミノイソキサゾールを得た（３．３５ｇ、収率６２．
０％）。なお、この物質のＨＰＬＣでの光学純度は９
９．４％ｅｅであった。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤ−Ｒ（Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）） 検出波長（UV）：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相： ５ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／アセ
トニトリル＝１／１1 H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (s, 9 H), 2.85-3.
02 (m, 2 H), 4.58-4.71(m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 6.5
5 (s, 2 H), 7.16-7.32 (m, 5 H). MS (EI) 303 (M+, 2%) 融点: 155-158 ℃.
【0047】実施例５（Ｒ）−３−(１（Ｒ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−２−フェニルエチル) −５−アミノイソキ
サゾールの合成
ル）アミノ−２−フェニルエチル) −５−アミノイソキ
サゾールの合成
【化35】 反応容器を窒素置換し、リチウムアミド（７７７ｍ
ｇ）、ＴＨＦ(５０ｍＬ)を入れた後、室温で攪拌しなが
ら、これにシアノ酢酸ｔ−ブチル(４．７８g)を加え
た。その後反応溶液中に窒素をバブリングしながら７０
℃で１．５時間攪拌し、室温に戻しバブリングを終えた
（反応溶液１）。一方、窒素置換した別の反応容器にＮ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン
(５．０g）、ＴＨＦ（２５ｍＬ)、Ｎ−メチルモルホリ
ン（２．０７ｍＬ)を入れた後−１５℃とした。攪拌し
ながらこれにクロロギ酸イソプロピル（２．６１ｍＬ)
のＴＨＦ（２５ ｍＬ）溶液を滴下した（反応溶液
２）。滴下終了後１．５時間攪拌し、窒素雰囲気下で反
応溶液２からＮ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過によっ
て取り除き、この濾液を−１５℃に冷却した反応溶液１
に滴下した。２時間攪拌した後、水(５００ｍＬ)を加
え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層
をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去した。これによりリチウム（Ｒ）−１−ｔ−ブト
キシカルボニル−１−シアノ−３−（ Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ−３−フェニル−１−ブテン−２
−オレイトであるアモルファス結晶が７．２９ g得られ
た（ＨＰＬＣ純度８９．４３％，保持時間２２．３
分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長（UV）：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：ｐＨ２．５リン酸緩衝溶液(５ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製)／ア
セトニトリル＝２／３
ｇ）、ＴＨＦ(５０ｍＬ)を入れた後、室温で攪拌しなが
ら、これにシアノ酢酸ｔ−ブチル(４．７８g)を加え
た。その後反応溶液中に窒素をバブリングしながら７０
℃で１．５時間攪拌し、室温に戻しバブリングを終えた
（反応溶液１）。一方、窒素置換した別の反応容器にＮ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン
(５．０g）、ＴＨＦ（２５ｍＬ)、Ｎ−メチルモルホリ
ン（２．０７ｍＬ)を入れた後−１５℃とした。攪拌し
ながらこれにクロロギ酸イソプロピル（２．６１ｍＬ)
のＴＨＦ（２５ ｍＬ）溶液を滴下した（反応溶液
２）。滴下終了後１．５時間攪拌し、窒素雰囲気下で反
応溶液２からＮ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過によっ
て取り除き、この濾液を−１５℃に冷却した反応溶液１
に滴下した。２時間攪拌した後、水(５００ｍＬ)を加
え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層
をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去した。これによりリチウム（Ｒ）−１−ｔ−ブト
キシカルボニル−１−シアノ−３−（ Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ−３−フェニル−１−ブテン−２
−オレイトであるアモルファス結晶が７．２９ g得られ
た（ＨＰＬＣ純度８９．４３％，保持時間２２．３
分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長（UV）：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：ｐＨ２．５リン酸緩衝溶液(５ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製)／ア
セトニトリル＝２／３
【0048】次に、リチウム（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１−シアノ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−３−フェニル−１−ブテン−２−オレイト
（７．０g）、イソプロパノール（７０ｍＬ）、リン酸
緩衝液（７０ｍＬ、ｐＨ８．０、０．１Mリン酸二水素
ナトリウム水溶液および０．１M水酸化ナトリウム水溶
液から調製）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．６９
ｇ）を混ぜ合わせ８０℃で２時間攪拌した。室温に戻し
た後、水（８００ｍＬ）を加えた。生じた白色結晶をろ
過し、水（３００ｍＬ）で洗浄後、加熱減圧乾燥した。
これにより白色結晶の（Ｒ）−３−(１−（Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ−１−フェニルメチル)−５
−アミノイソキサゾールを得た（３．２１ｇ、収率６
０．０％）。なお、この物質のＨＰＬＣでの光学純度は
９９．７％ｅｅであった。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤ−Ｒ (Ｄａｉｃｅｌ） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：５ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／アセト
ニトリル＝１／１1 H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (s, 9 H), 2.85-3.
02 (m, 2 H), 4.58-4.71(m, 1H), 4.95 (s,1 H), 6.55
(s, 2 H), 7.16-7.32 (m, 5 H). 融点： 158-161℃. MS(EI)：303 (M+, 4%).
ボニル−１−シアノ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−３−フェニル−１−ブテン−２−オレイト
（７．０g）、イソプロパノール（７０ｍＬ）、リン酸
緩衝液（７０ｍＬ、ｐＨ８．０、０．１Mリン酸二水素
ナトリウム水溶液および０．１M水酸化ナトリウム水溶
液から調製）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．６９
ｇ）を混ぜ合わせ８０℃で２時間攪拌した。室温に戻し
た後、水（８００ｍＬ）を加えた。生じた白色結晶をろ
過し、水（３００ｍＬ）で洗浄後、加熱減圧乾燥した。
これにより白色結晶の（Ｒ）−３−(１−（Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ−１−フェニルメチル)−５
−アミノイソキサゾールを得た（３．２１ｇ、収率６
０．０％）。なお、この物質のＨＰＬＣでの光学純度は
９９．７％ｅｅであった。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤ−Ｒ (Ｄａｉｃｅｌ） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：５ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／アセト
ニトリル＝１／１1 H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (s, 9 H), 2.85-3.
02 (m, 2 H), 4.58-4.71(m, 1H), 4.95 (s,1 H), 6.55
(s, 2 H), 7.16-7.32 (m, 5 H). 融点： 158-161℃. MS(EI)：303 (M+, 4%).
【0049】実施例６３−(１−メトキシ−１−フェニルメチル) −５−アミ
ノイソキサゾールの合成
ノイソキサゾールの合成
【化36】 反応容器を窒素置換し、リチウムアミド (１．０４
ｇ)、ＴＨＦ(５０ｍＬ)を入れた後、室温で攪拌しなが
ら、これにシアノ酢酸ｔ−ブチル(６．３７g)を加え
た。その後反応溶液中に窒素をバブリングしながら７０
℃で１．５時間攪拌し、室温に戻しバブリングを終えた
（反応溶液１）。一方、窒素置換した別の反応容器に２
−メトキシ−２−フェニル酢酸（５．０ｇ）、ＴＨＦ
（２５ｍＬ)、Ｎ−メチルモルホリン（３．６４ｍＬ)を
入れた後−１５℃とした。攪拌しながらこれにクロロギ
酸イソプロピル（４．１８ｍＬ)を滴下した(反応溶液
２)。滴下終了後１時間攪拌し、窒素雰囲気下で反応溶
液２からＮ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過によって取
り除き、この濾液を−１５℃に冷却した反応溶液１に滴
下した。２時間攪拌した後、水(５００ｍＬ)を加え、酢
酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわ
せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し
た。これによりリチウム１−ｔ−ブトキシカルボニル−
１−シアノ−３−メトキシ−３−フェニル−１−プロペ
ン−２−オレイトである白色固体が５．５９ｇ得られた
（ＨＰＬＣ純度８３．９％，保持時間１１．０分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長（UV）：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：ｐＨ２．５リン酸緩衝溶液(５ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製)／ア
セトニトリル＝１／２
ｇ)、ＴＨＦ(５０ｍＬ)を入れた後、室温で攪拌しなが
ら、これにシアノ酢酸ｔ−ブチル(６．３７g)を加え
た。その後反応溶液中に窒素をバブリングしながら７０
℃で１．５時間攪拌し、室温に戻しバブリングを終えた
（反応溶液１）。一方、窒素置換した別の反応容器に２
−メトキシ−２−フェニル酢酸（５．０ｇ）、ＴＨＦ
（２５ｍＬ)、Ｎ−メチルモルホリン（３．６４ｍＬ)を
入れた後−１５℃とした。攪拌しながらこれにクロロギ
酸イソプロピル（４．１８ｍＬ)を滴下した(反応溶液
２)。滴下終了後１時間攪拌し、窒素雰囲気下で反応溶
液２からＮ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過によって取
り除き、この濾液を−１５℃に冷却した反応溶液１に滴
下した。２時間攪拌した後、水(５００ｍＬ)を加え、酢
酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわ
せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し
た。これによりリチウム１−ｔ−ブトキシカルボニル−
１−シアノ−３−メトキシ−３−フェニル−１−プロペ
ン−２−オレイトである白色固体が５．５９ｇ得られた
（ＨＰＬＣ純度８３．９％，保持時間１１．０分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長（UV）：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：ｐＨ２．５リン酸緩衝溶液(５ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製)／ア
セトニトリル＝１／２
【0050】次に、リチウム１−ｔ−ブトキシカルボニル−
１−シアノ−３−メトキシ−３−フェニル−１−プロペ
ン−２−オレイト（１．３０ｇ）、イソプロパノール
（１５ｍＬ）、５ｍＭリン酸二水素ナトリウム溶液（１
５ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９１７ｇ）
を混ぜ合わせ８０℃で１時間攪拌した。室温に戻した
後、水（２００ｍＬ）を加えて酢酸エチル（８０ ｍＬ
×２) で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン = １
／３）で精製した。これにより黄色オイル状の３−(１
−メトキシ−１−フェニルメチル)−５−アミノイソキ
サゾールを得た（０．６８２ｇ、収率７６．０％）。1 H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (s, 3 H), 4.79
(s, 1 H), 5.16(s, 1 H),6.62 (s,2 H), 7.27-7.37 (m,
5 H). MS (EI) 204(M+, 10%). HRMS(EI) calcd for 204.0899,found 204.0903.
１−シアノ−３−メトキシ−３−フェニル−１−プロペ
ン−２−オレイト（１．３０ｇ）、イソプロパノール
（１５ｍＬ）、５ｍＭリン酸二水素ナトリウム溶液（１
５ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９１７ｇ）
を混ぜ合わせ８０℃で１時間攪拌した。室温に戻した
後、水（２００ｍＬ）を加えて酢酸エチル（８０ ｍＬ
×２) で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン = １
／３）で精製した。これにより黄色オイル状の３−(１
−メトキシ−１−フェニルメチル)−５−アミノイソキ
サゾールを得た（０．６８２ｇ、収率７６．０％）。1 H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (s, 3 H), 4.79
(s, 1 H), 5.16(s, 1 H),6.62 (s,2 H), 7.27-7.37 (m,
5 H). MS (EI) 204(M+, 10%). HRMS(EI) calcd for 204.0899,found 204.0903.
【0051】実施例７３−(１−（６−メトキシ−２−ナフチル）エチル) −
５−アミノイソキサゾールの合成
５−アミノイソキサゾールの合成
【化37】 反応容器を窒素置換し、リチウムアミド (７４８ｍ
ｇ)、ＴＨＦ(４０ｍＬ)を入れた後、室温で攪拌しなが
ら、これにシアノ酢酸ｔ−ブチル(４．５９g)を加え
た。その後反応溶液中に窒素をバブリングしながら７０
℃で１．５時間攪拌し、室温に戻しバブリングを終えた
（反応溶液１）。一方、窒素置換した別の反応容器に２
−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸（５．０
g）、ＴＨＦ（２０ｍＬ)、Ｎ−メチルモルホリン（２．
３ｍＬ）を入れた後−１５℃とした。攪拌しながらこれ
にクロロギ酸イソプロピル（３．０ｍＬ）を滴下した
(反応溶液２)。滴下終了１．５時間後、窒素雰囲気下で
反応溶液２からＮ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過によ
って取り除き、この濾液を−１５℃に冷却した反応溶液
１に滴下した。３時間攪拌した後、水(１．０Ｌ)を加え
た。生じた白色結晶をろ過し、水で洗浄後、加熱減圧乾
燥した。これによりリチウム１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１−シアノ−３−メチル−３−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−１−プロペン−２−オレイトである白色
結晶が５．７０g得られた（ＨＰＬＣ純度８８．４％，
保持時間５．５９分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長（UV）：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：ｐＨ２．５リン酸緩衝溶液（５ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製）／ア
セトニトリル＝２／３
ｇ)、ＴＨＦ(４０ｍＬ)を入れた後、室温で攪拌しなが
ら、これにシアノ酢酸ｔ−ブチル(４．５９g)を加え
た。その後反応溶液中に窒素をバブリングしながら７０
℃で１．５時間攪拌し、室温に戻しバブリングを終えた
（反応溶液１）。一方、窒素置換した別の反応容器に２
−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸（５．０
g）、ＴＨＦ（２０ｍＬ)、Ｎ−メチルモルホリン（２．
３ｍＬ）を入れた後−１５℃とした。攪拌しながらこれ
にクロロギ酸イソプロピル（３．０ｍＬ）を滴下した
(反応溶液２)。滴下終了１．５時間後、窒素雰囲気下で
反応溶液２からＮ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過によ
って取り除き、この濾液を−１５℃に冷却した反応溶液
１に滴下した。３時間攪拌した後、水(１．０Ｌ)を加え
た。生じた白色結晶をろ過し、水で洗浄後、加熱減圧乾
燥した。これによりリチウム１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１−シアノ−３−メチル−３−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−１−プロペン−２−オレイトである白色
結晶が５．７０g得られた（ＨＰＬＣ純度８８．４％，
保持時間５．５９分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長（UV）：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：ｐＨ２．５リン酸緩衝溶液（５ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製）／ア
セトニトリル＝２／３
【0052】次に、リチウム１−ｔ−ブトキシカルボニル−
１−シアノ−３−メチル−３−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−１−プロペン−２−オレイト（１．０g）、
ＤＭＦ（２０ｍＬ）、水（２０ ｍＬ）、35%塩酸（０．
５ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５８ｇ）を
混ぜ合わせ８０℃で１．５時間攪拌した。室温に戻した
後、飽和食塩水（２００ｍＬ）を加えて酢酸エチル（８
０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン
= １／３）で精製した。これにより黄色液状の３−(１
−メチル−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）メチ
ル)−５−アミノイソキサゾールを得た（０．５６０
ｇ、収率７５．０％）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長（UV）：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相： ５ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／アセ
トニトリル＝１／１1 H NMR(２７０MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (d，J＝ 7.2 H
z，3 H), 3.85 (s, 3 H),4.09 (q, J = 7.1Hz, 1 H),
4.75 (s, 1 H), 6.48 (s, 2 H), 7.13 (dd, J = 2.5 an
d 8.9 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.38 (d
d, J = 1.8 and 8.5Hz, 1 H), 7.79-7.70 (m, 3 H). 融点: 150-151℃.
１−シアノ−３−メチル−３−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−１−プロペン−２−オレイト（１．０g）、
ＤＭＦ（２０ｍＬ）、水（２０ ｍＬ）、35%塩酸（０．
５ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５８ｇ）を
混ぜ合わせ８０℃で１．５時間攪拌した。室温に戻した
後、飽和食塩水（２００ｍＬ）を加えて酢酸エチル（８
０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン
= １／３）で精製した。これにより黄色液状の３−(１
−メチル−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）メチ
ル)−５−アミノイソキサゾールを得た（０．５６０
ｇ、収率７５．０％）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長（UV）：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相： ５ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／アセ
トニトリル＝１／１1 H NMR(２７０MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (d，J＝ 7.2 H
z，3 H), 3.85 (s, 3 H),4.09 (q, J = 7.1Hz, 1 H),
4.75 (s, 1 H), 6.48 (s, 2 H), 7.13 (dd, J = 2.5 an
d 8.9 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.38 (d
d, J = 1.8 and 8.5Hz, 1 H), 7.79-7.70 (m, 3 H). 融点: 150-151℃.
【0053】実施例８３−(３−クロロフェニル) −５−アミノイソキサゾー
ルの合成
ルの合成
【化38】 反応容器を窒素置換し、水素化ナトリウム(１．９２ｇ,
６０%パラフィンオイル)、ＴＨＦ(１００ｍＬ)を入れた
後、氷冷し、攪拌しながらこれにシアノ酢酸ｔ−ブチル
(６．８３ｍＬ)を滴下した。滴下終了後、室温にて３０
分間攪拌した（反応溶液１）。一方、窒素置換した別の
反応容器にメタクロロ安息香酸（５．０ｇ）、ＴＨＦ
（１１０ｍＬ）、N−メチルモルホリン（３．５１ｍ
Ｌ）を入れた後−１５℃とした。攪拌しながらこれにク
ロロギ酸イソプロピル（３．６４ｍＬ）を滴下した（反
応溶液２）。３０分後、窒素雰囲気下で反応溶液２から
Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過によって取り除き、
この濾液を氷冷した反応溶液１に滴下した。滴下終了
後、氷冷下で３０分間攪拌した後、飽和食塩水(２００
ｍＬ)を加え、酢酸エチル（１５０ ｍＬ×３）で抽出し
た。有機層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下溶媒を留去した。これによりナトリウム ２−ｔ−
ブトキシカルボニル−１−(３−クロロフェニル) −２
−シアノエテノレイトである黄色粘液が１３．０ｇ得ら
れた（ＨＰＬＣ純度９８．８％，保持時間２９分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳＡ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長（UV）：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：ｐＨ ２．５リン酸緩衝溶液(５ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製)／ア
セトニトリル＝２／３
６０%パラフィンオイル)、ＴＨＦ(１００ｍＬ)を入れた
後、氷冷し、攪拌しながらこれにシアノ酢酸ｔ−ブチル
(６．８３ｍＬ)を滴下した。滴下終了後、室温にて３０
分間攪拌した（反応溶液１）。一方、窒素置換した別の
反応容器にメタクロロ安息香酸（５．０ｇ）、ＴＨＦ
（１１０ｍＬ）、N−メチルモルホリン（３．５１ｍ
Ｌ）を入れた後−１５℃とした。攪拌しながらこれにク
ロロギ酸イソプロピル（３．６４ｍＬ）を滴下した（反
応溶液２）。３０分後、窒素雰囲気下で反応溶液２から
Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過によって取り除き、
この濾液を氷冷した反応溶液１に滴下した。滴下終了
後、氷冷下で３０分間攪拌した後、飽和食塩水(２００
ｍＬ)を加え、酢酸エチル（１５０ ｍＬ×３）で抽出し
た。有機層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下溶媒を留去した。これによりナトリウム ２−ｔ−
ブトキシカルボニル−１−(３−クロロフェニル) −２
−シアノエテノレイトである黄色粘液が１３．０ｇ得ら
れた（ＨＰＬＣ純度９８．８％，保持時間２９分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳＡ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長（UV）：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：ｐＨ ２．５リン酸緩衝溶液(５ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製)／ア
セトニトリル＝２／３
【0054】次に、ナトリウム ２−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１−(３−クロロフェニル)−２−シアノエテノレイ
ト（１３．０ｇ）、イソプロパノール（１００ｍＬ）、
ｐＨ ８．０リン酸緩衝溶液（１００ｍＬ、０．１Mリン
酸二水素ナトリウム溶液と０．１ M水酸化ナトリウム溶
液とから調製）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．６６
ｇ）を混ぜ合わせ８０ ℃で２時間攪拌した。室温に戻
した後、炭酸水素ナトリウム溶液を加えて酢酸エチル
（１５０ｍＬ× ３) で抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ
キサン = １／２）で精製した。これにより白色固体の
３−(３−クロロフェニル)−５−アミノイソキサゾール
を得た（４．２７ｇ、二段階収率６８．７％、メタクロ
ロ安息香酸を基準)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 4.54 (br,2H), 5.43 (s,1
H), 7.33-7.41 (m,2H), 7.62 (m,1H), 7.72 (m,1H). 融点:108−109.5℃ IR(KBr)3456,1644,1488,968,730 cm-1. MS(FAB+)195(M++1, 100%). HRMS(FAB+) calcd for 195.0325, found 195.0327.
ル−１−(３−クロロフェニル)−２−シアノエテノレイ
ト（１３．０ｇ）、イソプロパノール（１００ｍＬ）、
ｐＨ ８．０リン酸緩衝溶液（１００ｍＬ、０．１Mリン
酸二水素ナトリウム溶液と０．１ M水酸化ナトリウム溶
液とから調製）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．６６
ｇ）を混ぜ合わせ８０ ℃で２時間攪拌した。室温に戻
した後、炭酸水素ナトリウム溶液を加えて酢酸エチル
（１５０ｍＬ× ３) で抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ
キサン = １／２）で精製した。これにより白色固体の
３−(３−クロロフェニル)−５−アミノイソキサゾール
を得た（４．２７ｇ、二段階収率６８．７％、メタクロ
ロ安息香酸を基準)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 4.54 (br,2H), 5.43 (s,1
H), 7.33-7.41 (m,2H), 7.62 (m,1H), 7.72 (m,1H). 融点:108−109.5℃ IR(KBr)3456,1644,1488,968,730 cm-1. MS(FAB+)195(M++1, 100%). HRMS(FAB+) calcd for 195.0325, found 195.0327.
【0055】実施例９３−(４−クロロフェノキシメチル)−５−アミノイソキ
サゾールの合成
サゾールの合成
【化39】 反応容器を窒素置換し、水素化ナトリウム(１．４６
ｇ，６０%パラフィンオイル)、ＴＨＦ(６０ｍＬ)を入れ
た後、氷冷し、攪拌しながらこれにシアノ酢酸ｔ−ブチ
ル(５．２２ｍＬ)を滴下した。滴下終了後、室温にて３
０分間攪拌した（反応溶液１）。一方、窒素置換した別
の反応容器に４-クロロフェノキシ酢酸（５．０ｇ）、
ＴＨＦ（１５０ｍＬ)、トリエチルアミン（３．４２ｍ
Ｌ)を入れた後−１５℃とした。攪拌しながらこれにク
ロロギ酸イソプロピル（２．７８ｍＬ）を滴下した(反
応溶液２)。３０分後、窒素雰囲気下で反応溶液２から
トリエチルアミン塩酸塩を濾過によって取り除き、この
濾液を氷冷した反応溶液１に滴下した。滴下終了後、氷
冷下で３０分間攪拌した後、飽和食塩水(２００ｍＬ)を
加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３)で抽出した。有機
層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去した。これによりナトリウム１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−３−(４−クロロフェノキシ)−１−シアノ−
１−プロペン−２−オレイトである黄色粘液が１０．１
７ｇ得られた（ＨＰＬＣ純度９２．５％，保持時間１
５．３分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳＡ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長（UV）：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：ｐＨ２．５リン酸緩衝溶液(５ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製)／ア
セトニトリル＝２／３
ｇ，６０%パラフィンオイル)、ＴＨＦ(６０ｍＬ)を入れ
た後、氷冷し、攪拌しながらこれにシアノ酢酸ｔ−ブチ
ル(５．２２ｍＬ)を滴下した。滴下終了後、室温にて３
０分間攪拌した（反応溶液１）。一方、窒素置換した別
の反応容器に４-クロロフェノキシ酢酸（５．０ｇ）、
ＴＨＦ（１５０ｍＬ)、トリエチルアミン（３．４２ｍ
Ｌ)を入れた後−１５℃とした。攪拌しながらこれにク
ロロギ酸イソプロピル（２．７８ｍＬ）を滴下した(反
応溶液２)。３０分後、窒素雰囲気下で反応溶液２から
トリエチルアミン塩酸塩を濾過によって取り除き、この
濾液を氷冷した反応溶液１に滴下した。滴下終了後、氷
冷下で３０分間攪拌した後、飽和食塩水(２００ｍＬ)を
加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３)で抽出した。有機
層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去した。これによりナトリウム１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−３−(４−クロロフェノキシ)−１−シアノ−
１−プロペン−２−オレイトである黄色粘液が１０．１
７ｇ得られた（ＨＰＬＣ純度９２．５％，保持時間１
５．３分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳＡ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長（UV）：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：ｐＨ２．５リン酸緩衝溶液(５ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製)／ア
セトニトリル＝２／３
【0056】次に、ナトリウム１−ｔ−ブトキシカルボニル
−３−（４−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−プ
ロペン−２−オレイト（１０．１７ｇ）、イソプロパノ
ール（８５ｍＬ）、ｐＨ ８．０リン酸緩衝溶液（８５
ｍＬ、０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液と０．１M
水酸化ナトリウム溶液とから調製）、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（５．０８ｇ）を混ぜ合わせ８０ ℃で２時間
攪拌した。室温に戻した後、炭酸水素ナトリウム溶液を
加えて酢酸エチル（１５０ ｍＬ× ３) で抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／ヘキサン = １／２）で精製した。こ
れにより白色固体の３−(４−クロロフェノキシメチル)
−５−アミノイソキサゾールを得た（１．７１ｇ、二
段階収率３１．２％、4−クロロフェノキシ酢酸を基
準）。1 H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.49(br，2 H), 4.98 (s，
2 H), 5.23 (s，1 H), 6.88-6.93(m，2 H), 7.21-7.26
(m, 3H). 融点: 91.5-93.0 ℃. IR (KBr) 3442,1638,1492,1244,829 cm-1. MS (FAB+) 225 (M++1, 100%). HRMS (FAB+) calcd for 225.0431, 225.0463.
−３−（４−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−プ
ロペン−２−オレイト（１０．１７ｇ）、イソプロパノ
ール（８５ｍＬ）、ｐＨ ８．０リン酸緩衝溶液（８５
ｍＬ、０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液と０．１M
水酸化ナトリウム溶液とから調製）、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（５．０８ｇ）を混ぜ合わせ８０ ℃で２時間
攪拌した。室温に戻した後、炭酸水素ナトリウム溶液を
加えて酢酸エチル（１５０ ｍＬ× ３) で抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／ヘキサン = １／２）で精製した。こ
れにより白色固体の３−(４−クロロフェノキシメチル)
−５−アミノイソキサゾールを得た（１．７１ｇ、二
段階収率３１．２％、4−クロロフェノキシ酢酸を基
準）。1 H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.49(br，2 H), 4.98 (s，
2 H), 5.23 (s，1 H), 6.88-6.93(m，2 H), 7.21-7.26
(m, 3H). 融点: 91.5-93.0 ℃. IR (KBr) 3442,1638,1492,1244,829 cm-1. MS (FAB+) 225 (M++1, 100%). HRMS (FAB+) calcd for 225.0431, 225.0463.
【0057】実施例１０３−(３−フェニルプロピル) −５−アミノイソキサゾ
ールの合成
ールの合成
【化40】 反応容器を窒素置換し、水素化ナトリウム(１．８３ｇ,
６０%パラフィンオイル)、ＴＨＦ(５０ｍＬ)を入れた
後、氷冷し、攪拌しながらこれにシアノ酢酸ｔ−ブチル
(６．５１ｍＬ)を滴下した。滴下終了後１０分間氷温で
攪拌し、さらに室温にて３０分間攪拌した（反応溶液
１）。一方、窒素置換した別の反応容器に４−フェニル
酪酸（５．０ｇ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、Ｎ−メチル
モルホリン（３．３８ｍＬ）を入れた後−１５℃とし
た。攪拌しながらこれにクロロギ酸イソプロピル（３．
４７ｍＬ）を滴下した（反応溶液２）。３０分後、窒素
雰囲気下で反応溶液２からＮ−メチルモルホリン塩酸塩
を濾過によって取り除き、この濾液を氷冷した反応溶液
１に滴下した。滴下終了後、氷冷下で３０分間攪拌した
後、飽和食塩水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１
５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせて無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。これによ
りナトリウム１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−シアノ
−５−フェニル−１−ペンテン−２−オレイトである黄
色粘液が１３．８４ｇ得られた（ＨＰＬＣ純度９９．３
％，保持時間３５．６分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長（UV）：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：ｐＨ２．５リン酸緩衝溶液（５ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製）／ア
セトニトリル＝２／３
６０%パラフィンオイル)、ＴＨＦ(５０ｍＬ)を入れた
後、氷冷し、攪拌しながらこれにシアノ酢酸ｔ−ブチル
(６．５１ｍＬ)を滴下した。滴下終了後１０分間氷温で
攪拌し、さらに室温にて３０分間攪拌した（反応溶液
１）。一方、窒素置換した別の反応容器に４−フェニル
酪酸（５．０ｇ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、Ｎ−メチル
モルホリン（３．３８ｍＬ）を入れた後−１５℃とし
た。攪拌しながらこれにクロロギ酸イソプロピル（３．
４７ｍＬ）を滴下した（反応溶液２）。３０分後、窒素
雰囲気下で反応溶液２からＮ−メチルモルホリン塩酸塩
を濾過によって取り除き、この濾液を氷冷した反応溶液
１に滴下した。滴下終了後、氷冷下で３０分間攪拌した
後、飽和食塩水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１
５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせて無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。これによ
りナトリウム１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−シアノ
−５−フェニル−１−ペンテン−２−オレイトである黄
色粘液が１３．８４ｇ得られた（ＨＰＬＣ純度９９．３
％，保持時間３５．６分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長（UV）：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：ｐＨ２．５リン酸緩衝溶液（５ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製）／ア
セトニトリル＝２／３
【0058】次に、ナトリウム １−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１−シアノ−５−フェニル−１−ペンテン−２−オ
レイト（１３．８４ｇ）、イソプロパノール（１１０ｍ
Ｌ）、ｐＨ ８．０リン酸緩衝溶液（１１０ｍＬ、０．
１Mリン酸二水素ナトリウム溶液と０．１M水酸化ナトリ
ウム溶液とから調製）、ヒドロキシルアミン塩酸塩
（３．６５ｇ）を混ぜ合わせ８０℃で２時間攪拌した。
室温に戻した後、炭酸水素ナトリウム溶液を加えて酢酸
エチル（１５０ｍＬ×３) で抽出した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ヘキサン = １／２）で精製した。これにより白色固
体の３−(３−フェニルプロピル)−５−アミノイソキサ
ゾールを得た（４．４７ｇ、二段階収率７２．６％、４
−フェニル酪酸を基準）。1 H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.95 (tt、J = 7.6 and 7.7
Hz，2 H), 2.56 (t，J =7.6 Hz，2 H), 2.68 (t，J =
7.7Hz，2 H), 4.36(br,2 H), 7.15-7.21(m，3 H), 7.26
-7.31(m，2 H). 融点: 73.0-73.5 ℃ IR (KBr) 3455,1635,1494,1458 cm-1. MS(FAB+) 203 (M++1，100%). HRMS(FAB+) calcd for 203.1184, found 203.1206.
ル−１−シアノ−５−フェニル−１−ペンテン−２−オ
レイト（１３．８４ｇ）、イソプロパノール（１１０ｍ
Ｌ）、ｐＨ ８．０リン酸緩衝溶液（１１０ｍＬ、０．
１Mリン酸二水素ナトリウム溶液と０．１M水酸化ナトリ
ウム溶液とから調製）、ヒドロキシルアミン塩酸塩
（３．６５ｇ）を混ぜ合わせ８０℃で２時間攪拌した。
室温に戻した後、炭酸水素ナトリウム溶液を加えて酢酸
エチル（１５０ｍＬ×３) で抽出した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ヘキサン = １／２）で精製した。これにより白色固
体の３−(３−フェニルプロピル)−５−アミノイソキサ
ゾールを得た（４．４７ｇ、二段階収率７２．６％、４
−フェニル酪酸を基準）。1 H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.95 (tt、J = 7.6 and 7.7
Hz，2 H), 2.56 (t，J =7.6 Hz，2 H), 2.68 (t，J =
7.7Hz，2 H), 4.36(br,2 H), 7.15-7.21(m，3 H), 7.26
-7.31(m，2 H). 融点: 73.0-73.5 ℃ IR (KBr) 3455,1635,1494,1458 cm-1. MS(FAB+) 203 (M++1，100%). HRMS(FAB+) calcd for 203.1184, found 203.1206.
【0059】実施例１１3−(4−フルオロフェニル)メチル−5−アミノイソキサ
ゾールの合成
ゾールの合成
【化41】 反応容器を窒素置換し、リチウムアミド (１．１８
ｇ)、ＴＨＦ(１００ｍＬ)を入れた後、室温で攪拌しな
がら、これにシアノ酢酸ｔ−ブチル(６．９５ｍＬ)を加
えた。その後７０ ℃で３０分間攪拌し、さらに反応系
中に窒素をバブリングしながら７０℃で８０分間攪拌
し、室温に戻しバブリングを終えた（反応溶液１）。一
方、窒素置換した別の反応容器に４−フルオロフェニル
酢酸（５．０ｇ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、Ｎ−メチル
モルホリン（３．５６ｍＬ)を入れた後−１５℃とし
た。攪拌しながらこれにクロロギ酸イソプロピル（３．
６９ｍＬ)を滴下した(反応溶液２)。30分後、窒素雰囲
気下で反応溶液２からＮ−メチルモルホリン塩酸塩を濾
過によって取り除き、この濾液を氷冷した反応溶液１に
滴下した。滴下終了後、氷冷下で３０分間攪拌した後、
飽和食塩水(２００ｍＬ)を加え、酢酸エチル（１５０ｍ
Ｌ×３)で抽出した。有機層をあわせて無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。これによりリチ
ウム １−ｔ−ブトキシカルボニル−１−シアノ−３−
(４−フルオロフェニル)メチル−１−プロぺン−２−オ
レイトである黄色粘液が１１．８１ｇ得られた（ＨＰＬ
Ｃ純度９８．１％，保持時間２０．１分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長（UV）：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：ｐＨ２．５リン酸緩衝溶液(５ ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製)／ア
セトニトリル＝２／３
ｇ)、ＴＨＦ(１００ｍＬ)を入れた後、室温で攪拌しな
がら、これにシアノ酢酸ｔ−ブチル(６．９５ｍＬ)を加
えた。その後７０ ℃で３０分間攪拌し、さらに反応系
中に窒素をバブリングしながら７０℃で８０分間攪拌
し、室温に戻しバブリングを終えた（反応溶液１）。一
方、窒素置換した別の反応容器に４−フルオロフェニル
酢酸（５．０ｇ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、Ｎ−メチル
モルホリン（３．５６ｍＬ)を入れた後−１５℃とし
た。攪拌しながらこれにクロロギ酸イソプロピル（３．
６９ｍＬ)を滴下した(反応溶液２)。30分後、窒素雰囲
気下で反応溶液２からＮ−メチルモルホリン塩酸塩を濾
過によって取り除き、この濾液を氷冷した反応溶液１に
滴下した。滴下終了後、氷冷下で３０分間攪拌した後、
飽和食塩水(２００ｍＬ)を加え、酢酸エチル（１５０ｍ
Ｌ×３)で抽出した。有機層をあわせて無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。これによりリチ
ウム １−ｔ−ブトキシカルボニル−１−シアノ−３−
(４−フルオロフェニル)メチル−１−プロぺン−２−オ
レイトである黄色粘液が１１．８１ｇ得られた（ＨＰＬ
Ｃ純度９８．１％，保持時間２０．１分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ−２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長（UV）：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：ｐＨ２．５リン酸緩衝溶液(５ ｍＭリン酸二水
素ナトリウム溶液と０．５Ｍリン酸溶液から調製)／ア
セトニトリル＝２／３
【0060】次に、リチウム １−ｔ−ブトキシカルボニル
−１−シアノ−３−(４−フルオロフェニル)メチル−１
−プロぺン−２−オレイト（１１．８１ｇ）、イソプロ
パノール（１００ｍＬ）、５ｍＭリン酸二水素ナトリウ
ム溶液（１００ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩
（６．７６ｇ）を混ぜ合わせ８０ ℃で３時間攪拌し
た。室温に戻した後、炭酸水素ナトリウム溶液を加えて
酢酸エチル（１５０ｍＬ×３) で抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／ヘキサン =１／２）で精製した。これにより白色
固体の３−(４−フルオロフェニル)メチル−５−アミノ
イソキサゾールを得た（３．３８ｇ、二段階収率５４．
０％、４−フルオロフェニル酢酸を基準）。1 H NMR(CDCl3) δ 3.82(s,2 H), 4.70(br,2 H), 4.88
(s,1 H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.19-7.26 (m,2 H). 融点: 73.5-74.0 ℃ IR (KBr) 3455,1652,1511,1228,1002 cm-1. MS(FAB+) 193(M++1，100%). HRMS(FAB+) calcd for 193.0777, found 193.0793.
−１−シアノ−３−(４−フルオロフェニル)メチル−１
−プロぺン−２−オレイト（１１．８１ｇ）、イソプロ
パノール（１００ｍＬ）、５ｍＭリン酸二水素ナトリウ
ム溶液（１００ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩
（６．７６ｇ）を混ぜ合わせ８０ ℃で３時間攪拌し
た。室温に戻した後、炭酸水素ナトリウム溶液を加えて
酢酸エチル（１５０ｍＬ×３) で抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／ヘキサン =１／２）で精製した。これにより白色
固体の３−(４−フルオロフェニル)メチル−５−アミノ
イソキサゾールを得た（３．３８ｇ、二段階収率５４．
０％、４−フルオロフェニル酢酸を基準）。1 H NMR(CDCl3) δ 3.82(s,2 H), 4.70(br,2 H), 4.88
(s,1 H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.19-7.26 (m,2 H). 融点: 73.5-74.0 ℃ IR (KBr) 3455,1652,1511,1228,1002 cm-1. MS(FAB+) 193(M++1，100%). HRMS(FAB+) calcd for 193.0777, found 193.0793.
【0061】実施例１２（Ｓ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミンの合成
４−イル）−エチル］−イソキサゾール５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミンの合成
【化42】 反応容器を窒素置換し、リチウムアミド（１７．２ｍ
ｇ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を入れた後、室温
で攪拌しながら、これに実施例１で得た（Ｓ）−３−
（１−メチル−１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル））−５−アミノイソキサゾール（光学純度９１％
ｅｅ、１４１ｍｇ）およびシアノモルホリン（６７ｍ
ｇ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。室温に戻した
後、反応溶液を攪拌する水（１０ｍＬ）中にあけた。生
じた淡黄色結晶をろ取し、水（５ｍＬ）で洗浄後、加熱
減圧乾燥した。これにより、目的のアミンが１５１ｍｇ
得られた（ＨＰＬＣ純度７８％、光学純度９０％ｅｅ、
保持時間７．８分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤ−Ｒ（Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：５ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／アセト
ニトリル＝２／３1 H NMR(CDCl3) δ 1.66(d, 3H, J=7.1Hz), 3.45-3.55
(m, 4H), 3.65-3.75(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.1Hz),
5.25(s, 1H), 5.38(br-s, 2H), 7.05-7.17(m, 2H),7.33
-7.54(m, 6H). 融点: 114-115℃
ｇ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を入れた後、室温
で攪拌しながら、これに実施例１で得た（Ｓ）−３−
（１−メチル−１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−
イル））−５−アミノイソキサゾール（光学純度９１％
ｅｅ、１４１ｍｇ）およびシアノモルホリン（６７ｍ
ｇ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。室温に戻した
後、反応溶液を攪拌する水（１０ｍＬ）中にあけた。生
じた淡黄色結晶をろ取し、水（５ｍＬ）で洗浄後、加熱
減圧乾燥した。これにより、目的のアミンが１５１ｍｇ
得られた（ＨＰＬＣ純度７８％、光学純度９０％ｅｅ、
保持時間７．８分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤ−Ｒ（Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：５ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／アセト
ニトリル＝２／３1 H NMR(CDCl3) δ 1.66(d, 3H, J=7.1Hz), 3.45-3.55
(m, 4H), 3.65-3.75(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.1Hz),
5.25(s, 1H), 5.38(br-s, 2H), 7.05-7.17(m, 2H),7.33
-7.54(m, 6H). 融点: 114-115℃
【0062】実施例１３（Ｓ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミンリン酸
塩の合成
４−イル）−エチル］−イソキサゾール５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミンリン酸
塩の合成
【化43】 反応容器を窒素置換し、イソプロピルアルコール（１９
ｍＬ）を入れた後、攪拌しながら８５％リン酸（４．３
８ｇ）を加え、リン酸溶液を調製した。一方、別の反応
容器を窒素置換し、（Ｓ）−（｛３−［１−（２−フル
オロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾ
ール５−イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチ
ル）−アミン（ＨＰＬＣ純度９１．８％、光学純度９９
％ｅｅ、１５．０ｇ）およびイソプロピルアルコール
（１９０ｍＬ）を入れた後、攪拌しながら５０℃に昇温
して結晶を完全に溶解した。溶液を熱時ろ過し、容器お
よびろ上物をイソプロピルアルコール（１９ｍＬ）で洗
浄し、ろ液を７０℃で１０分間攪拌した。目的のリン酸
塩の種晶（０．０２ｇ）を加えた後、ただちに先に調製
したリン酸溶液を７０℃で５分間かけて滴下した。結晶
の析出を確認した後、スラリー溶液を７０℃で１時間攪
拌、３時間かけて０℃まで冷却した後、０℃でさらに１
時間攪拌した。結晶をろ取、容器およびろ上物を冷イソ
プロピルアルコール（１９ｍＬ）で洗浄した後、加熱減
圧乾燥した。これにより、目的のリン酸塩である白色結
晶が１８．０ｇ得られた（ＨＰＬＣ純度９７．８％、保
持時間９．５分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ―２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：５ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／アセト
ニトリル＝２／３ なお、この物質の光学純度は９９％であった。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤ−Ｒ（Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：５ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／アセト
ニトリル＝２／３1 H NMR(CDCl3) δ 1.54(d, 3H, J=7.3Hz), 3.40-3.43
(m, 4H), 3.55-3.58(m, 4H), 4.11(q, 1H, J=7.3Hz),
5.42(s, 1H), 6.46(br-s, 2H), 7.21-7.26(m, 2H),7.38
-7.53(m, 6H). IR(neat)3381,2973,2361,1682,1618,1552,1484,1456,14
11,1274,1113 cm-1. 融点: 141-143℃
ｍＬ）を入れた後、攪拌しながら８５％リン酸（４．３
８ｇ）を加え、リン酸溶液を調製した。一方、別の反応
容器を窒素置換し、（Ｓ）−（｛３−［１−（２−フル
オロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾ
ール５−イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチ
ル）−アミン（ＨＰＬＣ純度９１．８％、光学純度９９
％ｅｅ、１５．０ｇ）およびイソプロピルアルコール
（１９０ｍＬ）を入れた後、攪拌しながら５０℃に昇温
して結晶を完全に溶解した。溶液を熱時ろ過し、容器お
よびろ上物をイソプロピルアルコール（１９ｍＬ）で洗
浄し、ろ液を７０℃で１０分間攪拌した。目的のリン酸
塩の種晶（０．０２ｇ）を加えた後、ただちに先に調製
したリン酸溶液を７０℃で５分間かけて滴下した。結晶
の析出を確認した後、スラリー溶液を７０℃で１時間攪
拌、３時間かけて０℃まで冷却した後、０℃でさらに１
時間攪拌した。結晶をろ取、容器およびろ上物を冷イソ
プロピルアルコール（１９ｍＬ）で洗浄した後、加熱減
圧乾燥した。これにより、目的のリン酸塩である白色結
晶が１８．０ｇ得られた（ＨＰＬＣ純度９７．８％、保
持時間９．５分）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ Ａ―２１２（Ｓｕｍｉｐａｘ（登録商
標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：５ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／アセト
ニトリル＝２／３ なお、この物質の光学純度は９９％であった。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤ−Ｒ（Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：５ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／アセト
ニトリル＝２／３1 H NMR(CDCl3) δ 1.54(d, 3H, J=7.3Hz), 3.40-3.43
(m, 4H), 3.55-3.58(m, 4H), 4.11(q, 1H, J=7.3Hz),
5.42(s, 1H), 6.46(br-s, 2H), 7.21-7.26(m, 2H),7.38
-7.53(m, 6H). IR(neat)3381,2973,2361,1682,1618,1552,1484,1456,14
11,1274,1113 cm-1. 融点: 141-143℃
【0063】実施例１４（Ｓ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミンリン酸
塩の合成
４−イル）−エチル］−イソキサゾール５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミンリン酸
塩の合成
【化44】 反応容器を窒素置換し、リチウムアミド（８．３ｇ）と
ＴＨＦ（１４０ｇ）を入れた後、攪拌しながら６８℃に
加熱し、シアノ酢酸ｔ−ブチル（５６ｇ）を１時間かけ
て滴下した。その後、反応容器の気相部に窒素を流し、
発生したアンモニアガスを除去した後、−１５℃まで冷
却した（反応溶液１）。一方、窒素置換した別の反応容
器にクロロぎ酸イソプロピル（２２ｇ）とＴＨＦ（９４
ｇ）を入れ−１５℃に冷却した。これに（Ｓ）−（＋）
−フルルビプロフェン（４０ｇ、９８．９％ｅｅ）とＮ
−メチルモルホリン（１９ｇ）のＴＨＦ（９４ｇ）溶液
を１時間かけて滴下し、３０分攪拌した（反応溶液
２）。窒素雰囲気下で反応溶液２からＮ−メチルモルホ
リン塩酸塩をろ過によって取り除き、ろ上物をＴＨＦ
（４０ｇ）で洗浄した。このろ液と洗液を合わせ、−１
５℃に冷却した反応溶液１に１時間かけて滴下した。２
時間後、水（６６０ｇ）を３０分かけて滴下し、その
後、目的のリチウム塩の種晶（４０ｍｇ）を接種して室
温で３０分攪拌した。次いでヘプタン（３１０ｇ）を３
０分かけて滴下し、３時間室温で攪拌した。析出した結
晶をろ過し、水（２００ｇ）で洗浄した後、５０℃で５
時間、減圧乾燥して目的のリチウム塩：リチウム
（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−シアノ−３
−メチル−３−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−プロペン−２−オレイト５０．７ｇ（収率８
３％)を得た。1 H NMR(CDCl3)δ 1.31(d, 3H, J=6.8Hz), 1.37(s, 9
H), 4.21(q, 1H, J=6.8Hz), 7.15-7.22(m, 2H), 7.35-
7.52(m, 6H).
ＴＨＦ（１４０ｇ）を入れた後、攪拌しながら６８℃に
加熱し、シアノ酢酸ｔ−ブチル（５６ｇ）を１時間かけ
て滴下した。その後、反応容器の気相部に窒素を流し、
発生したアンモニアガスを除去した後、−１５℃まで冷
却した（反応溶液１）。一方、窒素置換した別の反応容
器にクロロぎ酸イソプロピル（２２ｇ）とＴＨＦ（９４
ｇ）を入れ−１５℃に冷却した。これに（Ｓ）−（＋）
−フルルビプロフェン（４０ｇ、９８．９％ｅｅ）とＮ
−メチルモルホリン（１９ｇ）のＴＨＦ（９４ｇ）溶液
を１時間かけて滴下し、３０分攪拌した（反応溶液
２）。窒素雰囲気下で反応溶液２からＮ−メチルモルホ
リン塩酸塩をろ過によって取り除き、ろ上物をＴＨＦ
（４０ｇ）で洗浄した。このろ液と洗液を合わせ、−１
５℃に冷却した反応溶液１に１時間かけて滴下した。２
時間後、水（６６０ｇ）を３０分かけて滴下し、その
後、目的のリチウム塩の種晶（４０ｍｇ）を接種して室
温で３０分攪拌した。次いでヘプタン（３１０ｇ）を３
０分かけて滴下し、３時間室温で攪拌した。析出した結
晶をろ過し、水（２００ｇ）で洗浄した後、５０℃で５
時間、減圧乾燥して目的のリチウム塩：リチウム
（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−シアノ−３
−メチル−３−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−１−プロペン−２−オレイト５０．７ｇ（収率８
３％)を得た。1 H NMR(CDCl3)δ 1.31(d, 3H, J=6.8Hz), 1.37(s, 9
H), 4.21(q, 1H, J=6.8Hz), 7.15-7.22(m, 2H), 7.35-
7.52(m, 6H).
【0064】次に、窒素置換した反応容器に、水（２４０
ｇ）、３６%塩酸（６．９ｇ）およびヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（２３ｇ）を入れ、続いて上記で得たリチウム
塩（４１．１ｇ）のＤＭＦ（２５０ｇ）溶液を入れ、７
０℃で５時間、加熱攪拌した。その後、室温まで冷却
し、トルエン（各２１０ｇ）で２回抽出し、油層を５％
食塩水（２１０ｇ）で１回、水（各２１０ｇ）で２回洗
浄した。得られたトルエン溶液は内温４０℃以下で減圧
濃縮して水分を除去した。目的の（Ｓ）−３−(１−メ
チル−１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル））
−５−アミノイソキサゾール２９．２ｇ（収率９４％、
９９．５％ｅｅ）は結晶としては単離せず、８．６４％
トルエン溶液として得た。上記で得た５−アミノイソキ
サゾール（１０．８５ｇ）のトルエン溶液にトルエンを
加えて含量を７．５％とした溶液を用い、これにシアノ
モルホリン（４．３１ｇ）を加えた（反応溶液３）。窒
素置換した反応容器にトルエン（１４．１ｇ）およびリ
チウムアミド（１．７６ｇ）を入れ、７０℃で加熱攪拌
した。これにｔ−ブタノール（２１．７０ｇ）を３０分
かけて滴下した。そして、８０℃に昇温し、反応容器の
気相部に窒素を流し、発生したアンモニアガスを除去し
た後、室温まで冷却した。これに反応溶液３を３０分か
けて滴下し、２７℃で８時間攪拌した。その後、５%食
塩水（４３．５ｇ）を加えて分液し、油層を水（各５
７．９ｇ）で２回洗浄し、内温４０℃以下で減圧濃縮し
て水分を除去し、イソプロピルアルコール（１６．３
ｇ）を加えて、目的の（Ｓ）−（｛３−［１−（２−フ
ルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサ
ゾール５−イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチ
ル）−アミン１１．５２ｇ（収率７６％）の１２．８％
トルエン−イソプロピルアルコール溶液として得た。
ｇ）、３６%塩酸（６．９ｇ）およびヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（２３ｇ）を入れ、続いて上記で得たリチウム
塩（４１．１ｇ）のＤＭＦ（２５０ｇ）溶液を入れ、７
０℃で５時間、加熱攪拌した。その後、室温まで冷却
し、トルエン（各２１０ｇ）で２回抽出し、油層を５％
食塩水（２１０ｇ）で１回、水（各２１０ｇ）で２回洗
浄した。得られたトルエン溶液は内温４０℃以下で減圧
濃縮して水分を除去した。目的の（Ｓ）−３−(１−メ
チル−１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル））
−５−アミノイソキサゾール２９．２ｇ（収率９４％、
９９．５％ｅｅ）は結晶としては単離せず、８．６４％
トルエン溶液として得た。上記で得た５−アミノイソキ
サゾール（１０．８５ｇ）のトルエン溶液にトルエンを
加えて含量を７．５％とした溶液を用い、これにシアノ
モルホリン（４．３１ｇ）を加えた（反応溶液３）。窒
素置換した反応容器にトルエン（１４．１ｇ）およびリ
チウムアミド（１．７６ｇ）を入れ、７０℃で加熱攪拌
した。これにｔ−ブタノール（２１．７０ｇ）を３０分
かけて滴下した。そして、８０℃に昇温し、反応容器の
気相部に窒素を流し、発生したアンモニアガスを除去し
た後、室温まで冷却した。これに反応溶液３を３０分か
けて滴下し、２７℃で８時間攪拌した。その後、５%食
塩水（４３．５ｇ）を加えて分液し、油層を水（各５
７．９ｇ）で２回洗浄し、内温４０℃以下で減圧濃縮し
て水分を除去し、イソプロピルアルコール（１６．３
ｇ）を加えて、目的の（Ｓ）−（｛３−［１−（２−フ
ルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサ
ゾール５−イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチ
ル）−アミン１１．５２ｇ（収率７６％）の１２．８％
トルエン−イソプロピルアルコール溶液として得た。
【0065】上記で得た５−アミノイソキサゾール誘導体
（１１．５２ｇ）のトルエン−イソプロピルアルコール
溶液を窒素置換した反応容器に入れ、トルエン（７３
ｇ）を加えて、５０℃で加熱した。これに（Ｓ）−
（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール５−イルイミノ｝−モ
ルホリン−４−イル−メチル）−アミン リン酸塩の種
晶（１０ｍｇ）を加えた後、８５％リン酸（４．７１
ｇ）のイソプロピルアルコール（１３．１１ｇ）溶液を
３０分かけて滴下した。５０℃で１時間保温した後、２
時間かけて０℃に冷却し、０℃で１時間保温した。析出
した結晶をろ過し、トルエン（２１．０ｇ）とイソプロ
ピルアルコール（５．２ｇ）の冷溶液で洗浄し、再度ト
ルエン（１０．５ｇ）とイソプロピルアルコール（２．
６ｇ）の冷溶液で洗浄した後、減圧乾燥（３０℃、１０
時間）して最終目的のリン酸塩１１．９３ｇ（収率８３
％、９９．３％ｅｅ）を得た。1 H NMR(CDCl3)δ 1.54(d, 3H, J=7.3Hz), 3.40-3.43
(m, 4H), 3.55-3.58(m, 4H), 4.11(q, 1H, J=7.3Hz),
5.42(s, 1H), 6.46(br-s, 2H), 7.21-7.26(m, 2H),7.38
-7.53(m, 6H). IR(neat)3381,2973,2361,1682,1618,1552,1484,1456,14
11,1274,1113 cm-1. 融点: 141-143℃
（１１．５２ｇ）のトルエン−イソプロピルアルコール
溶液を窒素置換した反応容器に入れ、トルエン（７３
ｇ）を加えて、５０℃で加熱した。これに（Ｓ）−
（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール５−イルイミノ｝−モ
ルホリン−４−イル−メチル）−アミン リン酸塩の種
晶（１０ｍｇ）を加えた後、８５％リン酸（４．７１
ｇ）のイソプロピルアルコール（１３．１１ｇ）溶液を
３０分かけて滴下した。５０℃で１時間保温した後、２
時間かけて０℃に冷却し、０℃で１時間保温した。析出
した結晶をろ過し、トルエン（２１．０ｇ）とイソプロ
ピルアルコール（５．２ｇ）の冷溶液で洗浄し、再度ト
ルエン（１０．５ｇ）とイソプロピルアルコール（２．
６ｇ）の冷溶液で洗浄した後、減圧乾燥（３０℃、１０
時間）して最終目的のリン酸塩１１．９３ｇ（収率８３
％、９９．３％ｅｅ）を得た。1 H NMR(CDCl3)δ 1.54(d, 3H, J=7.3Hz), 3.40-3.43
(m, 4H), 3.55-3.58(m, 4H), 4.11(q, 1H, J=7.3Hz),
5.42(s, 1H), 6.46(br-s, 2H), 7.21-7.26(m, 2H),7.38
-7.53(m, 6H). IR(neat)3381,2973,2361,1682,1618,1552,1484,1456,14
11,1274,1113 cm-1. 融点: 141-143℃
【0066】実施例１５（Ｓ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−
４−イル）−エチル］−イソキサゾール５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミンリン酸
塩の精製
４−イル）−エチル］−イソキサゾール５−イルイミ
ノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミンリン酸
塩の精製
【化45】 下記の方法により５−アミノイソキサゾール誘導体を精
製した。すなわち、窒素置換した反応容器に（Ｓ）−
（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール５−イルイミノ｝−モ
ルホリン−４−イル−メチル）−アミン リン酸塩３．
０ｇ（９８．４％ｅｅ）、トルエン（３０ｇ）および水
（１５ｇ）を入れ４０℃に加熱し、３０分保温した。こ
れに５％炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７とし、４
０℃で３０分攪拌した。４０℃に保ったまま分液し、油
層を水（１５ｇ）で洗浄した後、減圧濃縮して水分を除
去し、室温でイソプロピルアルコール（０．７５ｇ）を
加え、（Ｓ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール５−イル
イミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミンの
トルエン−イソプロピルアルコール溶液（１５．７５
ｇ）を得た（反応溶液１）。別の窒素置換した反応容器
にヘキサン（４５ｇ）とイソプロピルアルコール（３．
０ｇ）を入れ、５０℃に加熱し、反応溶液１の１０％を
１０分かけて滴下した。次にフリー体の種晶（１５ｍ
ｇ）を接種した後、残りの反応溶液１を５０分かけて滴
下し、５０℃で１時間保温した。その後、２時間かけて
０℃に冷却し、０℃で１時間攪拌した。析出した結晶は
ヘキサン（５．４ｇ）とイソプロピルアルコール（０．
６ｇ）の溶液で洗浄した後、減圧乾燥（３０℃、１０時
間）し、目的の５−アミノイソキサゾール誘導体のフリ
ー体２．１３ｇ（収率８８．６％、９９．５％ｅｅ）の
白色結晶を得た。1 H NMR(CDCl3) δ 1.66(d, 3H, J=7.1Hz), 3.45-3.55
(m, 4H), 3.65-3.75(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.1Hz),
5.25(s, 1H), 5.38(br-s, 2H), 7.05-7.17(m, 2H),7.33
-7.54(m, 6H). 融点: 114-115℃
製した。すなわち、窒素置換した反応容器に（Ｓ）−
（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イ
ル）−エチル］−イソキサゾール５−イルイミノ｝−モ
ルホリン−４−イル−メチル）−アミン リン酸塩３．
０ｇ（９８．４％ｅｅ）、トルエン（３０ｇ）および水
（１５ｇ）を入れ４０℃に加熱し、３０分保温した。こ
れに５％炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７とし、４
０℃で３０分攪拌した。４０℃に保ったまま分液し、油
層を水（１５ｇ）で洗浄した後、減圧濃縮して水分を除
去し、室温でイソプロピルアルコール（０．７５ｇ）を
加え、（Ｓ）−（｛３−［１−（２−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール５−イル
イミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）−アミンの
トルエン−イソプロピルアルコール溶液（１５．７５
ｇ）を得た（反応溶液１）。別の窒素置換した反応容器
にヘキサン（４５ｇ）とイソプロピルアルコール（３．
０ｇ）を入れ、５０℃に加熱し、反応溶液１の１０％を
１０分かけて滴下した。次にフリー体の種晶（１５ｍ
ｇ）を接種した後、残りの反応溶液１を５０分かけて滴
下し、５０℃で１時間保温した。その後、２時間かけて
０℃に冷却し、０℃で１時間攪拌した。析出した結晶は
ヘキサン（５．４ｇ）とイソプロピルアルコール（０．
６ｇ）の溶液で洗浄した後、減圧乾燥（３０℃、１０時
間）し、目的の５−アミノイソキサゾール誘導体のフリ
ー体２．１３ｇ（収率８８．６％、９９．５％ｅｅ）の
白色結晶を得た。1 H NMR(CDCl3) δ 1.66(d, 3H, J=7.1Hz), 3.45-3.55
(m, 4H), 3.65-3.75(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.1Hz),
5.25(s, 1H), 5.38(br-s, 2H), 7.05-7.17(m, 2H),7.33
-7.54(m, 6H). 融点: 114-115℃
【0067】窒素置換した反応容器に、上記で得たフリー体
（２．１３ｇ）とイソプロピルアルコール（２１．０
ｇ）を入れ、５０℃で加熱攪拌し、熱時ろ過して、ろ上
物をイソプロピルアルコール（２．１ｇ）で洗浄した。
続いて５０℃でリン酸塩：（Ｓ）−（｛３−［１−（２
−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソ
キサゾール５−イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−
メチル）−アミンリン酸塩、の種晶（２ｍｇ）を接種
し、８５％リン酸（０．６４ｇ）とイソプロピルアルコ
ール（２．１３ｇ）の溶液を３０分かけて滴下し、５０
℃で１時間保温した後、２時間かけて０℃に冷却後、０
℃で１時間保温した。析出した結晶をろ過し、イソプロ
ピルアルコール（２．１３ｇ）で洗浄した後、減圧乾燥
（３０℃、１０時間）して目的のリン酸塩２．６０ｇ
（収率９８％、９９．５％ｅｅ）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ 1.54(d, 3H, J=7.3Hz), 3.40-3.43
(m, 4H), 3.55-3.58(m, 4H), 4.11(q, 1H, J=7.3Hz),
5.42(s, 1H), 6.46(br-s, 2H), 7.21-7.26(m, 2H),7.38
-7.53(m, 6H). IR(neat) 3381, 2973, 2361, 1682, 1618, 1552, 1484,
1456, 1411, 1274, 1113 cm-1. 融点: 141-143℃
（２．１３ｇ）とイソプロピルアルコール（２１．０
ｇ）を入れ、５０℃で加熱攪拌し、熱時ろ過して、ろ上
物をイソプロピルアルコール（２．１ｇ）で洗浄した。
続いて５０℃でリン酸塩：（Ｓ）−（｛３−［１−（２
−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソ
キサゾール５−イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−
メチル）−アミンリン酸塩、の種晶（２ｍｇ）を接種
し、８５％リン酸（０．６４ｇ）とイソプロピルアルコ
ール（２．１３ｇ）の溶液を３０分かけて滴下し、５０
℃で１時間保温した後、２時間かけて０℃に冷却後、０
℃で１時間保温した。析出した結晶をろ過し、イソプロ
ピルアルコール（２．１３ｇ）で洗浄した後、減圧乾燥
（３０℃、１０時間）して目的のリン酸塩２．６０ｇ
（収率９８％、９９．５％ｅｅ）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ 1.54(d, 3H, J=7.3Hz), 3.40-3.43
(m, 4H), 3.55-3.58(m, 4H), 4.11(q, 1H, J=7.3Hz),
5.42(s, 1H), 6.46(br-s, 2H), 7.21-7.26(m, 2H),7.38
-7.53(m, 6H). IR(neat) 3381, 2973, 2361, 1682, 1618, 1552, 1484,
1456, 1411, 1274, 1113 cm-1. 融点: 141-143℃
【0068】また、（Ｓ）−（｛３−［１−（２−フルオロ
−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール
−５−イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）
−アミンに各種の酸を処理することで、以下に挙げる各
種の塩を得た。 実施例１６：塩酸塩 融点: 134-136℃1 H NMR(CDCl3) δ 1.64(d, 3H, J=7.3Hz), 3.45-3.60
(m, 4H), 3.60-3.80(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.3Hz),
5.69(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.32-7.52(m, 6H),
8.44(br-s, 2H). ［α］Ｄ ２２＝＋１４．４°（ｃ：１．００，ＣＨＣｌ
３） 実施例１７：メタンスルホン酸塩 融点: 162-165℃1 H NMR(CDCl3) δ 1.66(d, 3H, J=7.3Hz), 2.72(s, 3
H), 3.46-3.51(m, 4H), 3.71-3.78(m, 4H), 4.17(q, 1
H, J=7.1Hz), 5.59(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.33-
7.46(m, 4H), 7.50-7.53(m, 2H), 8.62(br-s, 2H), 11.
13(br-s, 1H). IR（neat）cm-1 2972, 1668, 1634, 1548, 1484, 144
6, 1418, 1198, 1116, 1062, 1010, 768, 699. ［α］Ｄ ２２＝＋１２．０°（ｃ：０．８０，ＣＨＣｌ
３） 実施例１８：ベンゼンスルホン酸塩 1 H NMR(CDCl3) δ 1.59(d, 3H, J=7.1Hz), 3.50(m, 4
H), 3.66(m, 4H), 4.26(q,1H, J=7.1Hz), 5.98(s, 1H),
7.25-7.59(m, 13H). IR（neat）cm-1 3135, 1679, 1630, 1552, 1484, 144
5, 1418. ［α］Ｄ ２０＝＋１６．８°（ｃ：０．５１，ＭｅＯ
Ｈ） 実施例１９：硫酸塩 1 H NMR(CDCl3) δ 1.53(d, 3H, J=6.8Hz), 3.30-3.80
(m, 8H), 4.05-4.10(m, 1H), 5.72(s, 1H), 6.97-7.05
(m, 2H), 7.28-7.44(m, 6H), 7.95(br-s, 1H). ［α］Ｄ ２２＝＋２０．２°（ｃ：１．００，ＴＨＦ） 実施例２０：Ｄ−カンファー−スルホン酸塩 融点: 167-168℃1 H NMR(CDCl3) δ 0.76(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.24-1.
32(m, 1H), 1.54-1.65(m, 1H), 1.66(d, 3H, J=7.1Hz),
1.79(d, 1H, J=18.1Hz), 1.82-1.91(m, 1H), 1.96-2.0
0(m, 1H), 2.21-2.30(m, 1H), 2.35-2.47(m, 1H), 2.75
(d, 1H, J=14.6Hz), 3.26(d, 1H, J=14.7Hz), 3.48-3.5
2(m, 4H), 3.73-3.76(m, 4H), 4.17(q, 1H, J=7.1Hz),
5.66(s, 1H), 7.04-7.14(m, 2H), 7.33-7.52(m, 6H),
8.53(br-s,2H), 11.11(br-s, 1H).
−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール
−５−イルイミノ｝−モルホリン−４−イル−メチル）
−アミンに各種の酸を処理することで、以下に挙げる各
種の塩を得た。 実施例１６：塩酸塩 融点: 134-136℃1 H NMR(CDCl3) δ 1.64(d, 3H, J=7.3Hz), 3.45-3.60
(m, 4H), 3.60-3.80(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.3Hz),
5.69(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.32-7.52(m, 6H),
8.44(br-s, 2H). ［α］Ｄ ２２＝＋１４．４°（ｃ：１．００，ＣＨＣｌ
３） 実施例１７：メタンスルホン酸塩 融点: 162-165℃1 H NMR(CDCl3) δ 1.66(d, 3H, J=7.3Hz), 2.72(s, 3
H), 3.46-3.51(m, 4H), 3.71-3.78(m, 4H), 4.17(q, 1
H, J=7.1Hz), 5.59(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.33-
7.46(m, 4H), 7.50-7.53(m, 2H), 8.62(br-s, 2H), 11.
13(br-s, 1H). IR（neat）cm-1 2972, 1668, 1634, 1548, 1484, 144
6, 1418, 1198, 1116, 1062, 1010, 768, 699. ［α］Ｄ ２２＝＋１２．０°（ｃ：０．８０，ＣＨＣｌ
３） 実施例１８：ベンゼンスルホン酸塩 1 H NMR(CDCl3) δ 1.59(d, 3H, J=7.1Hz), 3.50(m, 4
H), 3.66(m, 4H), 4.26(q,1H, J=7.1Hz), 5.98(s, 1H),
7.25-7.59(m, 13H). IR（neat）cm-1 3135, 1679, 1630, 1552, 1484, 144
5, 1418. ［α］Ｄ ２０＝＋１６．８°（ｃ：０．５１，ＭｅＯ
Ｈ） 実施例１９：硫酸塩 1 H NMR(CDCl3) δ 1.53(d, 3H, J=6.8Hz), 3.30-3.80
(m, 8H), 4.05-4.10(m, 1H), 5.72(s, 1H), 6.97-7.05
(m, 2H), 7.28-7.44(m, 6H), 7.95(br-s, 1H). ［α］Ｄ ２２＝＋２０．２°（ｃ：１．００，ＴＨＦ） 実施例２０：Ｄ−カンファー−スルホン酸塩 融点: 167-168℃1 H NMR(CDCl3) δ 0.76(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.24-1.
32(m, 1H), 1.54-1.65(m, 1H), 1.66(d, 3H, J=7.1Hz),
1.79(d, 1H, J=18.1Hz), 1.82-1.91(m, 1H), 1.96-2.0
0(m, 1H), 2.21-2.30(m, 1H), 2.35-2.47(m, 1H), 2.75
(d, 1H, J=14.6Hz), 3.26(d, 1H, J=14.7Hz), 3.48-3.5
2(m, 4H), 3.73-3.76(m, 4H), 4.17(q, 1H, J=7.1Hz),
5.66(s, 1H), 7.04-7.14(m, 2H), 7.33-7.52(m, 6H),
8.53(br-s,2H), 11.11(br-s, 1H).
【0069】比較例１
【化46】 窒素雰囲気下、ナトリウムアミド（２２２ｍｇ）をメチ
ルｔ−ブチルエーテル（３．０ｍＬ）加え、その混合物
を−１０℃に冷却した。この混合物に対し、（Ｒ）−２
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオ
ン酸エチルエステル（８２％ｅｅ，５５９ｍｇ）、アセ
トニトリル（０．２６７ｍＬ）およびメチルｔ−ブチル
エーテル（３．０ｍＬ）の溶液を滴下し、滴下終了後、
１．５時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（４０ｍ
Ｌ）に移し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。再結晶（ヘキサン／クロロホルム）により４−
（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−４−メチル
−３−オキソ−ペンタニトリルを得た（４５３ｍｇ、収
率８３％）。この物質のＨＰＬＣでの光学純度は０．０
％ｅｅであった。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤ−Ｒ （Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：1.0ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：水／アセトニトリル＝１／１
ルｔ−ブチルエーテル（３．０ｍＬ）加え、その混合物
を−１０℃に冷却した。この混合物に対し、（Ｒ）−２
−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオ
ン酸エチルエステル（８２％ｅｅ，５５９ｍｇ）、アセ
トニトリル（０．２６７ｍＬ）およびメチルｔ−ブチル
エーテル（３．０ｍＬ）の溶液を滴下し、滴下終了後、
１．５時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（４０ｍ
Ｌ）に移し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。再結晶（ヘキサン／クロロホルム）により４−
（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−４−メチル
−３−オキソ−ペンタニトリルを得た（４５３ｍｇ、収
率８３％）。この物質のＨＰＬＣでの光学純度は０．０
％ｅｅであった。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤ−Ｒ （Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）） 検出波長(UV)：２５４ｎｍ 流速：1.0ｍＬ／ｍｉｎ 移動相：水／アセトニトリル＝１／１
【0070】製剤例１錠剤の製造 各成分を混合し、必要に応じて造粒した後、打錠するこ
とで、錠剤を製造することができる。 量（ｍｇ／錠剤） 実施例１３のイソキサゾール誘導体 ２０ 乳糖 ７０ トウモロコシデンプン １７ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８ ヒドロキシプロピルセルロース ４ ステアリン酸マグネシウム １ 合 計 １２０ｍｇ
とで、錠剤を製造することができる。 量（ｍｇ／錠剤） 実施例１３のイソキサゾール誘導体 ２０ 乳糖 ７０ トウモロコシデンプン １７ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８ ヒドロキシプロピルセルロース ４ ステアリン酸マグネシウム １ 合 計 １２０ｍｇ
【0071】製剤例２錠剤の製造 各成分を混合し、必要に応じて造粒した後、打錠するこ
とで、錠剤を製造することができる。 量（ｍｇ／錠剤） 実施例１３のイソキサゾール誘導体 ２０ Ｄ−マンニトール ６０ リン酸水素カルシウム ２５ カルメロースカルシウム ８ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４ タルク ３ 合 計 １２０ｍｇ
とで、錠剤を製造することができる。 量（ｍｇ／錠剤） 実施例１３のイソキサゾール誘導体 ２０ Ｄ−マンニトール ６０ リン酸水素カルシウム ２５ カルメロースカルシウム ８ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４ タルク ３ 合 計 １２０ｍｇ
【0072】製剤例３カプセル剤の製造 各成分を混合し、必要に応じて造粒した後、カプセルに
充填することで、カプセル剤を製造することができる。 量（ｍｇ／カプセル） 実施例１３のイソキサゾール誘導体 ２０ 乳糖 １５０ トウモロコシデンプン ４０ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８ ステアリン酸マグネシウム ２ 合 計 ２２０ｍｇ
充填することで、カプセル剤を製造することができる。 量（ｍｇ／カプセル） 実施例１３のイソキサゾール誘導体 ２０ 乳糖 １５０ トウモロコシデンプン ４０ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８ ステアリン酸マグネシウム ２ 合 計 ２２０ｍｇ
【0073】製剤例４カプセル剤の製造 各成分を混合し、必要に応じて造粒した後、カプセルに
充填することで、カプセル剤を製造することができる。 量（ｍｇ／カプセル） 実施例１３のイソキサゾール誘導体 ２０ Ｄ−マンニトール １２３．５ カルメロースカルシウム ５ ステアリン酸マグネシウム １．５ 合 計 １５０ ｍｇ
充填することで、カプセル剤を製造することができる。 量（ｍｇ／カプセル） 実施例１３のイソキサゾール誘導体 ２０ Ｄ−マンニトール １２３．５ カルメロースカルシウム ５ ステアリン酸マグネシウム １．５ 合 計 １５０ ｍｇ
【0074】製剤例５散剤の製造 各成分を混合し、必要に応じて造粒を行うことで、散剤
を製造することができる。 量（ｍｇ／１ｇ） 実施例１３のイソキサゾール誘導体 ４０ 乳糖 ７５０ トウモロコシデンプン ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合 計 １０００ ｍｇ
を製造することができる。 量（ｍｇ／１ｇ） 実施例１３のイソキサゾール誘導体 ４０ 乳糖 ７５０ トウモロコシデンプン ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合 計 １０００ ｍｇ
【0075】製剤例６散剤の製造 各成分を混合し、必要に応じて造粒を行うことで、散剤
を製造することができる。 量（ｍｇ／１ｇ） 実施例１３のイソキサゾール誘導体 ４０ Ｄ−マンニトール ７００ トウモロコシデンプン ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合 計 １０００ ｍｇ
を製造することができる。 量（ｍｇ／１ｇ） 実施例１３のイソキサゾール誘導体 ４０ Ｄ−マンニトール ７００ トウモロコシデンプン ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合 計 １０００ ｍｇ
【0076】
【発明の効果】本発明により、副反応の少ない５−アミ
ノイソキサゾール誘導体の製造方法を提供することがで
きる。また、不整炭素を有するカルボン酸誘導体からそ
の立体の異性化を抑えて光学活性な５−アミノイソキサ
ゾール誘導体を製造する方法を提供することができる。
ノイソキサゾール誘導体の製造方法を提供することがで
きる。また、不整炭素を有するカルボン酸誘導体からそ
の立体の異性化を抑えて光学活性な５−アミノイソキサ
ゾール誘導体を製造する方法を提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｐ 37/00 Ａ６１Ｐ 37/00 (72)発明者 中谷 庄吾 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住友製薬株式会社内 (72)発明者 岡田 真一郎 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住友製薬株式会社内 (72)発明者 中塚 正志 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住友製薬株式会社内 (56)参考文献 特開 昭59−51202（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−339224（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 261/00 - 261/20 C07C 255/00 - 255/67 C07C 271/00 - 271/68 A61K 31/00 - 31/535 A61P 1/00 - 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (16)
- 【請求項１】 式： で表される化合物に、ヒドロキシルアミン塩を反応させ
ることによる、式： で表される５−アミノイソキサゾール誘導体の製造方
法。［式中、Ｒは、式： ｛Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、それぞれ独立して、水素原
子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシ
クロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル
基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよい
アルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換され
てもよい複素環基、置換されてもよいアルコキシ基、置
換されてもよいシクロアルコキシ基、置換されてもよい
アリールオキシ基、置換されてもよい複素環オキシ基、
−ＳＲ ５ （Ｒ ５ は水素原子、置換されてもよいアルキル
基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されても
よいシクロアルケニル基、置換されてもよいアルケニル
基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよい
アリール基、置換されてもよいアシル基、置換されても
よいアルコキシカルボニル基を表す。）または置換され
てもよいアミノ基を表す。また、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４
は、このうちの任意の２つが結合して一緒になって、炭
素原子と共に、置換されてもよい炭化水素環または置換
されてもよい複素環を形成してもよい。｝で表される基
を表す。Ｒ１はカルボキシル基の保護基を表す。Ｍ ＋ は
アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはア
ンモニウムイオン類を表す。］ - 【請求項２】 カルボキシル基の活性化剤で、式：で表
される化合物のカルボキシル基を活性化し、式： で表される化合物を反応させて、式： で表される化合物とし、つづいて、ヒドロキシルアミン
塩を反応させることによる、式： で表される５−アミノイソキサゾール誘導体の製造方
法。［式中、Ｒ、Ｒ１およびＭ＋は請求項１における意
義と同義である。］ - 【請求項３】 Ｒが、式： ［Ｒ３およびＲ４は、請求項１における意義と同義であ
る。］である請求項１または２記載の製造方法。 - 【請求項４】 Ｒ１が３級アルキル基である請求項１〜
３のいずれか記載の製造方法。 - 【請求項５】 Ｍ ＋ がアルカリ金属イオンである請求項
１〜４のいずれか記載の製造方法。 - 【請求項６】 カルボキシル基の活性化剤が、クロロギ
酸アルキル、塩化ピバロイルまたは１，１−カルボニル
ジイミダゾールである請求項２〜５のいずれか記載の製
造方法。 - 【請求項７】 カルボキシル基の活性化剤が、クロロギ
酸イソプロピルまたはクロロギ酸イソブチルである請求
項２〜５のいずれか記載の製造方法。 - 【請求項８】 式： で表される化合物。［式中、Ｒ １ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＭ
＋ は請求項１における意義と同義である。＊の炭素原子
が不整炭素である。］ - 【請求項９】 式： で表される化合物。［式中、Ｒ １ およびＭ ＋ は請求項１
における意義と同義である。Ｒ ６ は、２−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル、３−ベンゾイルフェニル、２’−
フルオロ−ビフェニル−４−イルまたはビフェニル−４
−イルを表す。Ｒ ７ は水素原子、メチル基、メトキシ基
またはエトキシ基を表す。］ - 【請求項１０】 Ｒ １ が３級アルキル基である請求項８
または９記載の化合物。 - 【請求項１１】 Ｍ ＋ がアルカリ金属イオンである請求
項８〜１０のいずれか記載の化合物。 - 【請求項１２】 式： で表される化合物。
- 【請求項１３】 式： で表される化合物に、ヒドロキシルアミン塩を反応させ
て、式： で表される５−アミノイソキサゾール誘導体とし、つづ
いて、式：ＮＣ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表される化合物を反
応させ、さらに必要に応じて塩化することによる、式： で表されるイソキサゾール誘導体またはその薬学上許容
される塩の製造方法。［式中、Ｒ１およびＭ＋は請求項
１における意義と同義である。Ｒ６は、２−フルオロ−
ビフェニル−４−イル、３−ベンゾイルフェニル、２’
−フルオロ−ビフェニル−４−イルまたはビフェニル−
４−イルを表す。Ｒ７は水素原子、メチル基、メトキシ
基またはエトキシ基を表す。Ｒ８およびＲ９は、以下の
（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の通りである。 （ａ）独立して水素原子または炭素数１〜３のアルキル
基を表す。 （ｂ）一方が水素原子を表し、他方が−（ＣＨ２）ｎ−
ＣＯ２Ｒ１０（ｎは１〜３の整数を表す。Ｒ１０は炭素
数１〜３のアルキル基を表す。）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ
Ｒ１１（ｍは２または３を表す。Ｒ１１は、水素原子、
炭素数１〜３のアルキル基、２−ヒドロキシエチルまた
は３−ヒドロキシプロピルを表す。）または−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３（ｍは前記と同義であ
る。Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素原子または炭
素数１〜３のアルキル基を表すか、またはＲ１２および
Ｒ１３は一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリンまたはＮ−メチルピペラジン（こ
れらにおいて、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンお
よびＮ−メチルピペラジンは、１または２個のメチルで
置換されてもよい。）を表す。）を表す。 （ｃ）一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ピペ
リジン、モルホリンまたはＮ−メチルピペラジン（これ
らにおいて、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよ
びＮ−メチルピペラジンは、１または２個のメチルで置
換されてもよい。）を表す。］ - 【請求項１４】 Ｒ７が水素原子またはメチル基であ
り、 −Ｎ（Ｒ８）Ｒ９が、モルホリノ、４−メチル−ピペラ
ジニル、１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４
−イル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、ヒドロキシアミノ、２−ヒドロキシ
エチルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、２−メト
キシエチルアミノまたは２−（２−ヒドロキシエチル）
−エチルアミノである請求項１３記載の製造方法。 - 【請求項１５】 Ｍ ＋ がアルカリ金属イオンである請求
項１３または１４記載の製造方法。 - 【請求項１６】 式： で表される化合物に、ヒドロキシルアミン塩を反応させ
て、式： で表される５−アミノイソキサゾール誘導体とし、つづ
いて、シアノモルホリンを反応させ、さらに必要に応じ
て塩化することによる、式： で表されるイソキサゾール誘導体またはその薬学上許容
される塩の製造方法。
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|---|---|---|---|
| JP29207399A JP3304321B2 (ja) | 1998-10-15 | 1999-10-14 | ５−アミノイソキサゾール誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
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| JP29323298 | 1998-10-15 | ||
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29207399A Expired - Fee Related JP3304321B2 (ja) | 1998-10-15 | 1999-10-14 | ５−アミノイソキサゾール誘導体の製造方法 |
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| JP4684545B2 (ja) * | 2002-09-26 | 2011-05-18 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出性の良好なイソキサゾール誘導体経口製剤 |
-
1999
- 1999-10-14 JP JP29207399A patent/JP3304321B2/ja not_active Expired - Fee Related
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