CN116194450A - 用于制备异噁唑啉化合物及其中间体的工艺 - Google Patents

用于制备异噁唑啉化合物及其中间体的工艺 Download PDF

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CN116194450A CN202180061376.1A CN202180061376A CN116194450A CN 116194450 A CN116194450 A CN 116194450A CN 202180061376 A CN202180061376 A CN 202180061376A CN 116194450 A CN116194450 A CN 116194450A
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吴冠民
胡京诞
陈晶
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Abstract

本公开提供了用于制备对映体纯的式(1)的异噁唑啉化合物的工艺，

Description

用于制备异噁唑啉化合物及其中间体的工艺
Lotilaner，5-[(5S)-4，5-二氢-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-3-甲基-N-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-
2-噻吩甲酰胺，也被称为(S)-5-[5-(3，4，5-三氯苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-羧酸[(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺，是下面示出的式(1a)的化合物：
Figure BDA0004113864130000011
并且可用于害虫控制，特别是体外寄生虫的控制。Lotilaner抑制昆虫和螨虫γ-氨基丁酸(GABA)门控氯通道。这种抑制作用阻止氯离子穿过细胞膜，其导致昆虫和螨虫的死亡。特别是，lotilaner可用于治疗体外寄生虫，如跳蚤感染，以及治疗和控制动物(包含人类、包含鱼在内的农场动物和家畜，尤其是犬)的蜱感染。
Lotilaner属于熟知类别的异噁唑啉衍生物，其具有杀虫和杀螨活性，并且可以用于农业、林业、草皮、家庭、木制品、苗圃作物保护和兽医领域。例如，此类异噁唑啉公开在WO2010/070068和WO2013/079407中。
纯对映异构体的生产是昂贵并且耗时的。在WO 2014/090918中描述了用于制备lotilaner的方法，其中(S)-对映异构体通过下述羧酸的拆分制备：
Figure BDA0004113864130000012
通过非对映异构体盐的结晶，随后进行重复的外消旋化循环，随后通过形成非对映异构体盐进一步拆分。拆分的方法以及外消旋化和拆分的循环是劳动密集型和昂贵的。直接形成期望的(S)-对映异构体是有利的。某些5-芳基-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑的对映异构体的直接形成是本领域已知的，包含在US2014/0206633、US 2014/0350261、WO2013/116236、WO 2014/081800、Angew，Chem.Int.Ed.2010，49，5762-7566和WO 2017/176948中描述的那些。
本发明提供了一种使用金鸡纳生物碱导向的不对称羟胺/烯酮级联反应制备异噁唑啉化合物(特别是lotilaner)的方法，该方法避免了拆分和外消旋化以及进一步分离的高成本和劳动强度的循环。
在一个方面，本发明涉及一种用于制备对映体纯的式(1)的异噁唑啉化合物的工艺
Figure BDA0004113864130000021
其中R5是任选地含有双键或三键的C1-C4脂肪族链，其中所述链任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C7氨基羰基、-N(C1-C4烷基)2、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基和-SO2C1-C4烷基组成的组，
其包括以下步骤：
(i)使式(2)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0004113864130000022
其中X选自由卤素和-C(O)OR4组成的组，其中R4是C1-C4烷基以及合适的碱和式(3)的化合物，
Figure BDA0004113864130000031
其中Y-是阴离子，
R1选自由氢和甲氧基组成的组，
R2选自由乙基和乙烯基组成的组，
R3选自由芳基和杂芳基组成的组，所述芳基任选地被独立地选自由硝基、卤素、氨基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苄氧基组成的组的1至5个取代基取代，所述杂芳基任选地被独立地选自由卤素、三氟甲基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组的1至3个取代基取代，
以得到式(4)的化合物，
Figure BDA0004113864130000032
(ii)将式(4)的化合物的X转化成羧酸，以得到式(5)的所述化合物
Figure BDA0004113864130000033
(iii)任选地用选自由C1-5醇、C2-5烷基氰化物、C3-9烷基酮、C2-8烷基醚和C2-8烷基乙酸酯组成的组的溶剂和任选地用选自由水和C5-8烃组成的组的反溶剂结晶式(5)的化合物，
以及
(iv)将式5的所述化合物与合适的胺偶联。
在另一方面，本发明涉及一种用制备对映体纯的式(1a)的lotilaner的工艺
Figure BDA0004113864130000041
其包括以下步骤：
(i)使式(2)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0004113864130000042
其中X选自由卤素和-C(O)OR4组成的组，其中R4是C1-C4烷基以及合适的碱和式(3)的化合物，
Figure BDA0004113864130000043
其中Y-是阴离子，
R1选自由氢和甲氧基组成的组，
R2选自由乙基和乙烯基组成的组，
R3选自由芳基和杂芳基组成的组，所述芳基任选地被独立地选自由硝基、卤素、氨基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苄氧基组成的组的1至5个取代基取代，所述杂芳基任选地被独立地选自由卤素、三氟甲基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组的1至3个取代基取代，
以得到式(4)的化合物，
Figure BDA0004113864130000051
(ii)将式(4)的化合物的X转化成羧酸，以得到式(5)的所述化合物
Figure BDA0004113864130000052
(iii)任选地用选自由C1-5醇、C2-5烷基氰化物、C3-9烷基酮、C2-8烷基醚和C2-8烷基乙酸酯组成的组的溶剂和任选地用选自由水和C5-8烃组成的组的反溶剂结晶式(5)的化合物，
以及
(iv)将式5的所述化合物与2-氨基-2′，2′，2′-三氟乙基乙酰胺偶联，或者任选地羧基被保护的甘氨酸的顺序反应，如果需要，随后去保护，并与2，2，2-三氟乙基胺偶联。
在一个方面，本发明提供了一种用于制备对映体纯的式(1)的异噁唑啉化合物的工艺，其中R5是任选地含有双键或三键的C1-C4脂肪族链，其中所述链任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C7氨基羰基、-N(C1-C4烷基)2、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基和-SO2C1-C4烷基组成的组，其特征在于制备对映体纯的式(4)的化合物
Figure BDA0004113864130000053
其中X选自由卤素和-C(O)OR4组成的组，其中R4是C1-C4烷基，其包括以下步骤：
(i)使式(2)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0004113864130000061
其中X选自由卤素和-C(O)OR4组成的组，其中R4是C1-C4烷基以及合适的碱和式(3)的化合物，
Figure BDA0004113864130000062
其中Y-是阴离子，
R1选自由氢和甲氧基组成的组，
R2选自由乙基和乙烯基组成的组，
R3选自由芳基和杂芳基组成的组，所述芳基任选地被独立地选自由硝基、卤素、氨基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苄氧基组成的组的1至5个取代基取代，所述杂芳基任选地被独立地选自由卤素、三氟甲基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组的1至3个取代基取代。
本发明通过方案1进一步说明。在方案1中，所有产物可以通过本领域熟知的技术分离和纯化，如提取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
Figure BDA0004113864130000071
方案1的步骤1描述了在式(3)的化合物的存在下，使用式(2)(其中X选自由卤素和-C(O)OR4组成的组，其中R4是C1-C4烷基)的化合物与羟基胺和合适的碱的金鸡纳生物碱导向的不对称羟胺/烯酮级联反应，以得到对映体纯的式(4)化合物。
本领域技术人员将理解，式(2)的化合物以几何异构体存在。在式(2)的化合物中，从双键到CF3基团的键表示此类几何异构体，包含E-异构体、Z-异构体及它们的混合物，并且本发明涵盖使用E-异构体、Z-异构体及它们的任何比率的混合物。特别优选的式(2)的化合物是其中X是氯或溴，甚至更优选的是溴的那些化合物。其它特别优选的式(2)的化合物是其中X是-C(O)OR4，R4选自由甲基和乙基组成的组，甚至更优选的甲基的那些化合物。特别优选的式(3)的化合物是其中R1是甲氧基的那些化合物。
参考式(2)的化合物，式(3)的化合物通常以0.001至10，更通常0.01至1，甚至更通常0.05至0.5的摩尔比使用。
合适的碱的实例包含氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、磷酸钠、磷酸钾、甲醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾等。在实施例中，合适的碱选自由氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、磷酸钠、磷酸钾、甲醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾及它们的混合物组成的组。典型地，参考式(2)的化合物，碱以1至10，更典型地1至5，甚至更典型地2至4的摩尔比使用。当然，技术人员将理解，如果羟胺用作盐，则可以使用额外的碱。
方案1的步骤1中描述的反应在溶剂中进行，所述溶剂如低级醇，如甲醇、乙醇和异丙醇，氯化溶剂，如二氯甲烷和氯仿，醚溶剂，如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二异丙基醚和甲基-叔丁基醚、叔戊基甲基醚、乙基-叔丁基醚，芳香族溶剂，如甲苯、氯苯和三氟甲苯，或烷烃溶剂，如己烷、庚烷、甲基环己烷和环己烷；和此类溶剂的混合物。可以向反应中加入水。该反应典型地在-50℃至50℃，更典型地-40℃至0℃，更典型地-40℃至-10℃，并且甚至更典型地-30℃至-20℃的温度下进行，并且通常需要1至48小时。
典型的式(3)的化合物包含(R)-[(2S)-1-[(3，5-双-三氟甲基苯基)甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物、(R)-[(2S)-1-[(3，5-双-三氟甲基苯基)甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇氯化物、(R)-[(2S)-1-[(3，5-双三氟甲基苯基)甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(4-喹啉基)甲醇溴化物、(R)-[(2S)-1-[(2，3，5-三氟苯基)甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物、(R)-[(2S)-1-[(3，5-二叔丁基苯基)甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物、和(R)-[(2S)-1-[(蒽-9-基)甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物。
方案1的步骤2描述了将式(4)化合物的X转化为式(5)的化合物的羧酸。其中X是卤素的式(4)的化合物可以通过用格氏试剂金属化X-位置或用烷基锂进行卤素-金属交换，并且使金属化的物质与二氧化碳或可以精制成羧酸的试剂反应而转化为式(5)的化合物。此类反应容易进行并且是熟知的。参见WO 2014/090918。其中X是-C(O)OR4的式(4)的化合物容易通过水解转化为式(5)的化合物。此类反应容易进行并且是熟知的。
方案1的步骤3描述了将式(5)的化合物与合适的胺偶联，以得到式(1)的异噁唑啉化合物，如lotilaner，它是式(1a)的化合物。根据本反应的步骤(iv)，取决于所用的合适的胺，偶联步骤可以得到除lotilaner以外的异噁唑啉化合物。合适的胺是指式(6)的化合物，
Figure BDA0004113864130000091
其中R5是任选地含有双键或三键的C1-C4脂肪族链，其中所述链任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C7氨基羰基、-N(C1-C4烷基)2、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基和-SO2C1-C4烷基组成的组。在一个方面，R5是C1-C2烷基，其任选地被1至3个独立地选自由卤素、氰基、硝基、羟基和氧代组成的组的取代基取代。在另一方面，R5是任选地被1至3个卤素取代基取代的C1-C2烷基。在另一方面，R5是任选地被1至3个氟取代基取代的C1-C2烷基。在另一方面，R5是任选地被1至3个卤素取代基取代的乙基。在另一方面，R5是任选地被1至3个氟取代基取代的乙基。在另一方面，R5是被1至3个氟取代基取代的乙基。在另一方面，R5是被3个氟取代基取代的乙基。
示例性的合适的胺是2-氨基-2′，2′，2′-三氟乙基乙酰胺，它是式(7)的化合物，
Figure BDA0004113864130000092
或者任选地羧基被保护的甘氨酸的顺序反应，随后与2，2，2-三氟乙基胺偶联。羧酸或活化的羧酸衍生物如酰卤与胺形成酰胺的此类偶联反应在本领域是熟知的。使用羧基保护的甘氨酸、去保护和酰胺与2，2，2-三氟乙基胺的偶联同样容易完成。参见WO 2010/070068和WO 2014/090918。
另一方面，本发明涉及一种用于制备对映体纯的式(5)的化合物的工艺，
Figure BDA0004113864130000101
其包括以下步骤：
(i)使式(2)的化合物与羟胺反应，
Figure BDA0004113864130000102
其中X选自由卤素和-C(O)OR4组成的组，其中R4是C1-C4烷基以及合适的碱和式(3)的化合物，
Figure BDA0004113864130000103
其中Y-是阴离子，
R1选自由氢和甲氧基组成的组，
R2选自由乙基和乙烯基组成的组，
R3选自由芳基和杂芳基组成的组，所述芳基任选地被独立地选自由硝基、卤素、氨基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苄氧基组成的组的1至5个取代基取代，所述杂芳基任选地被独立地选自由卤素、三氟甲基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组的1至3个取代基取代，
以得到式(4)的化合物，
Figure BDA0004113864130000104
(ii)将式(4)的化合物的X转化成羧酸，以得到式(5)的所述化合物，以及
(iii)任选地用选自由C1-5醇、C2-5烷基氰化物、C3-9烷基酮、C2-8烷基醚和C2-8烷基乙酸酯组成的组的溶剂和任选地用选自由水和C5-8烃组成的组的反溶剂结晶式(5)的化合物。
在另一方面，在用于制备对映体纯的式(5)的化合物的工艺中进行(iii)结晶步骤。在另一方面，存在(iii)中的反溶剂。
本公开还提供了一种用于改善式(5)的化合物3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸的对映体纯度的工艺，其包括：从选自由C1-5醇、C2-5烷基氰化物、C3-9烷基酮、C2-8烷基醚和C2-8烷基乙酸酯组成的组的的溶剂中结晶，并且任选地使用选自由水和C5-8烃组成的组的反溶剂。
3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸的化合物的对映体纯度可以通过在受控的条件下通过从溶剂或溶剂的混合物中结晶来改善。在实践中，已经发现C1-5醇、C2-5烷基氰化物、C3-9烷基酮、C2-8烷基醚、C2-8烷基乙酸酯，并且优选地C1-5醇、C2-5烷基氰化物和C3-9烷基酮是用于这种纯化的有用溶剂。
因此，本公开提供了一种用于制备对映体纯的式(1)的异噁唑啉化合物的工艺，其特征在于改善3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸的对映体纯度，其包括从C2-5烷基氰化物中结晶。在优选的实施例中，C2-5烷基氰化物是乙腈。
本公开提供了一种用于改善3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸(式(5)的化合物)的对映体纯度的工艺，其包括：从C1-5醇中结晶。在优选的实施例中，C1-5醇是异丙醇。
本发明提供了一种用于改善3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸的对映体纯度的工艺，其包括：从C3-9烷基酮中结晶。在优选的实施例中，C3-9烷基酮是丙酮。
如本文所用，术语“对映异构体纯的”是指以大于90％(即80％或更大的对映异构体过量，或e.e.)存在的(S)-对映异构体。在一个实施例中，术语“对映异构体纯的”是指，其以大于92％(即84％或更大的e.e.)存在的(S)-对映异构体。在一个实施例中，术语“对映异构体纯的”是指以大于94％(即88％或更大的e.e.)存在的(S)-对映异构体。在一个实施例中，术语“对映异构体纯的”是指以大于95％(即90％或更大的e.e.)存在的(S)-对映异构体。在一个实施例中，术语“对映异构体纯的”是指以大于96％(即92％或更大的e.e.)存在的(S)-对映异构体。在一个实施例中，术语“对映异构体纯的”是指以大于97％(即94％或更大的e.e.)存在的(S)-对映异构体。在一个实施例中，术语“对映异构体纯的”是指以大于98％(即96％或更大的e.e.)存在的(S)-对映异构体。在一个实施例中，术语“对映异构体纯的”是指以大于99％(即98％或更大的e.e.)存在的(S)-对映异构体。在一个实施例中，术语“对映异构体纯的”是指以大于99.8％(即99.6％或更大的e.e.)存在的(S)-对映异构体。
使用反溶剂可能是有利的。如在本上下文中使用的，“反溶剂”是指这样的溶剂，其中式(5)的化合物相对于所选择的溶剂明显更难溶。优选地，当使用反溶剂时，它与所选择的溶剂是可混溶的。
还提供了用于改善上述式(5)的化合物的对映体纯度的工艺，其包括：从选自由C1-5醇、C2-5烷基氰化物、C3-9烷基酮、C2-8烷基醚和C2-8烷基乙酸酯组成的组的的溶剂中结晶，进一步包括反溶剂。
本发明提供了一种用于改善3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸(式(5)的化合物)的对映体纯度的工艺，其包括：从C1-5醇/水中结晶。在优选的实施例中，C1-5醇与水的比率为约9∶1(v/v)。在优选的实施例中，C1-5醇是异丙醇。在甚至更优选的实施例中，C1-5醇是异丙醇，并且异丙醇与水的比率是9∶1(v/v)。
因此，本发明提供了一种用于制备对映体纯的式(1)的异噁唑啉化合物的工艺，其特征在于改善3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸的对映体纯度，其包括：从C1-5醇/水中结晶。在优选的实施例中，C1-5醇与水的比率为约9∶1(v/v)。在优选的实施例中，C1-5醇是异丙醇。在甚至更优选的实施例中，C1-5醇是异丙醇，并且异丙醇与水的比率是9：1(v/v)。
本发明提供了一种用于改善3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸的对映体纯度的工艺，其包括：从C3-9烷基酮/水中结晶。在优选的实施例中，C3-9烷基酮与水的比率为约9∶1(v/v)。在优选的实施例中，C3-9烷基酮是丙酮。在甚至更优选的实施例中，C3-9烷基酮是丙酮，并且丙酮与水的比率是9：1(v/v)。
因此，本发明提供了一种用于制备对映体纯的式(1)的异噁唑啉化合物的工艺，其特征在于改善3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸的对映体纯度，其包括：从C3-9烷基酮/水中结晶。在优选的实施例中，C3-9烷基酮与水的比率为约9∶1(v/v)。在优选的实施例中，C3-9烷基酮是丙酮。在甚至更优选的实施例中，C3-9烷基酮是丙酮，并且丙酮与水的比率是9∶1(v/v)。
优选的反溶剂是C5-8烃和水。特别地，优选的反溶剂选自由水、戊烷、己烷、庚烷、环己烷和甲基环己烷组成的组。特别优选的反溶剂是甲基环己烷。所选的溶剂和反溶剂的比率并不重要，并且典型地在2∶1至1∶6(v/v)的范围内。
因此，本发明提供了一种用于改善3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸的对映体纯度的工艺，其包括：从C1-5醇和C5-8烃中结晶。在优选的实施例中，C1-5醇选自由乙醇和异丙醇组成的组。
本发明提供了一种用于改善3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸的对映体纯度的工艺，其包括：从C2-8烷基醚和C5-8烃中结晶。在优选的实施例中，C2-8烷基醚选自由四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃组成的组。
本发明提供了一种用于改善3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸的对映体纯度的工艺，其包括：从C2-8烷基乙酸酯和C5-8烃中结晶。在优选的实施例中，C2-8烷基乙酸酯选自由乙酸乙酯和乙酸异丙酯组成的组。
本发明提供了一种用于改善3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸的对映体纯度的工艺，其包括：从C3-9烷基酮和C5-8烃中结晶。在优选的实施例中，C3-9烷基酮选自由丙酮和甲基乙基酮组成的组。
如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘原子。特别地，术语“卤素”是指氟、氯和溴原子。甚至更特别地，术语“卤素”是指氯和溴原子。
与Y-相关的术语“阴离子”是指带负电荷的有机或无机基团。例如，Y-可以是甲苯磺酸根、对溴苯磺酸根、甲磺酸根、硝基苯磺酸根(nosylate)、三氟甲磺酸根、乙酸根等，或者可以是卤化物、硫酸根、磷酸根、氢氧化物、四氟化硼等。在一个实施例中，Y-是卤化物。在一个实施例中，Y-是氯化物或溴化物。
术语“芳基”是指苯基、萘基、蒽基等。在一个实施例中，“芳基”是苯基。在一个实施例中，“芳基”是蒽-9-基。
术语“杂芳基”是指含有至少一个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的完全不饱和环，包含吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、吖啶基等。
术语“C1-C4烷基”是指具有一至四个碳原子的直链或支链烷基。
术语“C1-C4烷氧基”是指通过氧原子连接的C1-C4烷基。
当与可测量的数值变量结合使用时，术语“约”是指该变量的指示值以及在该指示值的实验误差内或在该指示值的±10％内的所有变量值，以较大者为准。
术语“可以任选地含有双键或三键的C1-C4脂肪族链”是指具有一至四个碳原子并且任选地含有双键或三键的直链、支链或非芳香族环状烷基，例如甲基、乙基、乙炔基、丙基、丙烯基、丁炔基等。
术语“C1-5醇”是指具有一至五个碳原子的直链或支链烷醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1-丁醇、1，3-丙二醇等。
术语“C2-5烷基氰化物”是指总共具有二至五个碳原子的直链或支链烷基氰化物，例如乙腈、丙腈和丁腈。
术语“C3-9烷基酮”是指具有氧代基团并且总共具有三至九个碳原子的直链、支链或环状烷基，例如丙酮、甲基乙基酮和环己酮。
术语“C2-8烷基醚”是指总共具有二至八个碳原子的直链、支链或环状烷基醚，例如乙醚、甲基叔丁基醚、叔戊基甲基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃(THF)、2-甲基THF、二噁烷等。
术语“C3-8烷基乙酸酯”是指具有总共三至八个碳的直链或支链的乙酸烷基酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等。
术语“C5-8烃”是指直链、支链或环状饱和烷基烃，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷等。
应当理解，术语“结晶(crystallize)”、“结晶(crystallizing)”和“结晶(crystallization)”是指完全溶解，然后是不涉及完全溶解的沉淀和浆料工艺。浆料工艺包含涵盖在完全溶解后沉淀后继续搅拌的工艺。
通过以下实例进一步说明本发明。这些实例仅旨在是说明性的，而不是以任何方式限制本发明。
实例1
(5S)-3-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁 唑
Figure BDA0004113864130000151
在氮气下，将在二氯甲烷(100mL)中的(Z/E)-1-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-4，4，4-三氟-3-(3，4，5-三氯苯基)丁-2-烯-1-酮(1.0g，2.1mmol)和(R)-[(2S)-1-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物(135mg，0.2138mmol，0.1当量)组合。将溶液冷却至-15℃至-10℃，并且将在水中的羟胺(386μL，6.25mmol，16.2mol/L，3.0当量)和氢氧化钠(0.70mL，7.0mmol，10M，3.3当量)的溶液缓慢地加入到内部温度保持为-10℃的反应混合物中。在-10℃下搅拌7小时后，关闭冷却器，并且将反应保持在室温下搅拌过夜。将反应混合物转移到圆底烧瓶中，并在室温下在减压下浓缩，以得到固体。将固体溶解在乙酸乙酯(3mL)中，并且通过硅胶上的自动快速色谱法通过用EtOAc与己烷(1∶1)洗脱进行纯化。在40℃下在减压下从含有级分的产物中除去溶剂，以得到淡黄色固体(0.833g，81％)。
实例2
(5S)-3-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁 唑
Figure BDA0004113864130000152
在氮气下，将在二氯甲烷(250mL)中的(Z/E)-1-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-4，4，4-三氟-3-(3，4，5-三氯苯基)丁-2-烯-1-酮(10.0g，20.9mmol)和(R)-[(2S)-1-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物(2.14mmol，0.1当量)组合。将溶液冷却至-10℃至-15℃，并且缓慢地加入在水中的羟胺(3.9mL，63.2mmol，16.2mol/L，3.0当量)和氢氧化钠(7.0mL，70mmol，10M，3.3当量)的溶液，将内部温度保持在-10℃至-15℃的范围内。在-15℃至-10℃下搅拌18小时后，然后将反应混合物转移到圆底烧瓶中，并且在室温下在减压下浓缩，以得到固体。然后在50℃下将固体溶解在乙醇(90mL)中，在50℃下(水浴)搅拌30分钟，然后在搅拌下缓慢滴加水(300mL)以得到悬浮液。过滤悬浮液，并且重复上述蒸发和重结晶三次。将固体在25-30℃的真空烘箱中干燥四天，以得到10.34g(97.4％)。通过手性HPLC评价合并的固体，其表明91.34％的S-异构体和8.67％的R-异构体。
实例3a
(5S)-3-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁 唑
Figure BDA0004113864130000161
将在二氯甲烷(100mL)和乙基叔丁基醚(400mL)中的(Z/E)1-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-4，4，4-三氟-3-(3，4，5-三氯苯基)丁-2-烯-1-酮(50.0g，104.5mmo1)和(R)-[(2S)-1-[[3，5-双(叔丁基)苯基]甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物(0.11当量)组合。将反应混合物在30℃下搅拌30分钟，然后冷却至-20℃的范围，然后缓慢加入在水中的羟胺(50％，40mL，313mmol，3.0当量)和氢氧化钠(34.5mL，345mmol，10M，3.3当量)的溶液，保持内部温度在-15℃至-20℃的范围内。在-15℃至-20℃下搅拌18小时后，加入盐酸水溶液(1N，500mL)，并将反应混合物在15℃至20℃下搅拌，然后停止搅拌，并且在30分钟后分离各相。有机层用盐酸水溶液(1N，75mL)提取，分离各层，并且有机层再次用盐酸水溶液(1N，100mL)提取。分离有机层，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)提取，并且分离各层，并且再次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)提取有机层。分离各层，并且有机层用硫酸钠(10g)干燥。过滤有机层，用乙基叔丁基醚(50mL)洗涤滤饼，然后加入蒙脱石粘土(50g)，并且将混合物在10℃至20℃下搅拌。在2小时后，过滤反应混合物，用乙基叔丁基醚(50mL)冲洗滤饼，并且将滤液浓缩至约100mL，加入THF两次，并且再次浓缩至约100mL，然后加入THF(150mL)，以得到作为在THF中的溶液的标题化合物。通过手性HPLC评价该溶液，其表明96.5％的S-异构体和3.5％的R-异构体。
实例3b
3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2- 羧酸
Figure BDA0004113864130000171
将22％的在THF中的(5S)-3-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑(185.0g，374.8mmol)的溶液冷却至0℃至5℃。滴加在THF(2M，300mL，1.6当量)中的乙基氯化镁的溶液，保持内部温度低于10℃。将反应混合物在15℃至20℃下搅拌2至4小时。然后，在通过浓硫酸(50mL)后，在0℃至5℃下将二氧化碳气体(58g，3.5当量)引入到液面下。将反应混合物在0℃至5℃下搅拌2小时，并在低于10℃下滴加8％氯化钠水溶液(601g)，随后在低于0℃下加入37％HCl水溶液(92.5g)，以得到标题化合物。
实例3c
3-甲基-N-[2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基]-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯 基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0004113864130000172
将在二氯甲烷(DCM)(1000mL)中的3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸(101.5g，221.3mmol)的溶液加热至40℃。逐滴加入亚硫酰氯(50g，1.9当量)，并且将反应混合物在回流下搅拌2至4小时。将反应混合物浓缩至100至200mL，并且加入DCM(500mL)。进行另外两个循环的浓缩，然后加入DCM。在单独的容器中，将在DCM(500mL)中的2-氨基-三氟乙基-乙酰胺HCl(50.26g，1.2当量)的悬浮液冷却至0℃至5℃，加入三乙胺(70.15g，3.1当量)，并且将反应混合物在0℃至5℃下搅拌30分钟。然后将在DCM中的酰氯溶液转移到含有2-氨基-三氟乙基-乙酰胺的反应混合物中，保持内部温度低于5℃。将反应混合物在0℃至5℃下搅拌2至4小时。滴加1N HCl(500mL)，并且将反应混合物在15℃至25℃下搅拌30分钟。停止搅拌，并在30分钟后分离各相。用饱和碳酸氢钠溶液(1N，1000mL)提取有机层，分离各层，并且用水(1000mL)提取有机层。分离各层，并且将有机层在真空下浓缩至200至300mL。两次加入乙酸乙酯(500mL)，并且将批料浓缩至200mL。将反应混合物加热至55℃，并在55℃下滴加正庚烷(700mL)。在1小时后，滴加正庚烷(1000mL)，并且将混合物在55℃下搅拌三小时。批料在三小时内逐渐冷却至35℃，然后在三小时内冷却至20℃。将批料过滤，并且用正庚烷(200mL)洗涤滤饼。在50℃下在真空下干燥12小时后，获得113g的标题化合物。
实例4a
(5S)-3-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁 唑
Figure BDA0004113864130000181
在-30℃下，向冷却至约-30℃的丁烯酮溴噻吩(658g)、(R)-[(2S)-1-[(3，5-二叔丁基苯基)甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物(57g)、二氯甲烷(1120g)和甲基叔丁基醚(MTBE)(2586g)的混合物中加入在水(333g，预冷至0℃)中的盐酸羟胺(261g)的溶液中，随后也在-30℃下加入氢氧化钠水溶液(32％，548g)。将反应混合物在-30℃下搅拌几个小时，直到转化完成。将反应混合物加热至0-5℃并且转移到由盐酸(37％，286g)、乙醇(468g)和水(600g)组成的骤冷溶液中。将混合物加热至40℃，检查pH为pH＝5-6，并且分离各相。有机层在减压下浓缩，并且馏出物用新鲜的甲基叔丁基醚代替(2个循环，每个循环1777g)。随后，将混合物短暂加热至回流，然后冷却至-10℃以引发催化剂的沉淀。过滤所得的悬浮液，并且任选地用盐酸(37％，240g)、氯化钠(240g)和水(1080g)的溶液提取，并且任选地用漂白土的滤床过滤。滤液用饱和碳酸氢盐溶液(1200g)洗涤，并且有机层作为含有产物(S)-异噁唑溴噻吩的MTBE溶液储存。
实例4b
3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2- 羧酸
Figure BDA0004113864130000191
将由实例4a(在MTBE中的(5S)-3-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑)产生的反应混合物加入到反应器中并且浓缩。用新鲜THF(2个循环，每个循环2136g)替换馏出物。在冷却至-10℃后，加入乙基氯化镁(在四氢呋喃中的约25％，933g)。在反应(HPLC)完成后，在-1℃的内部温度下，尽可能快地将气态二氧化碳(236g)加入到液面下方。在内部温度为0℃时搅拌反应混合物。在反应(HPLC)完成后，通过在环境温度下将反应混合物缓慢加入到含有氯化钠(110g)、水(2235g)和37％盐酸(283g)的混合物中，将反应混合物淬灭。在混合和沉降后，分离各相。浓缩有机层，并且用新鲜的乙腈代替馏出液(2个循环，每个循环1915g)。在冷却至-10℃之前，将反应混合物短暂加热以获得澄清溶液，并且通过离心分离产物，并用预冷的乙腈(460g)洗涤。湿的(S)-异噁唑噻吩羧酸在真空干燥器中在50℃、≤100毫巴下干燥。干燥产率是理论产率的82％。纯度：100％，手性纯度为99.8％。
实例4c
3-甲基-N-[2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基]-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯 基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0004113864130000201
将干燥的S-异噁唑噻吩羧酸(来自实例4b，20g)和甲苯(250g)加入到反应器中，并且将混合物加热到110℃。将亚硫酰氯(14.0g)缓慢定量供应到反应混合物中。在反应完成后，在NMT 50℃下在真空户蒸馏出甲苯，并且残余物用新鲜的二氯甲烷(165g)稀释。
在单独的反应器中，将2-氨基-三氟乙基-乙酰胺HCl(8.8g)悬浮在二氯甲烷(200g)中，并且在环境温度下加入三乙胺(13.7g)。将所得的混合物冷却至0℃，并在0℃下在45分钟内加入在二氯甲烷中的酰氯反应混合物。将合并的反应混合物在0℃下搅拌额外的1-8小时，并且用IPC检查转化率。
在充分转化(IPC)后，用1M盐酸(37％HCl(9.6g)和水(77.4g)的混合物)提取混合物，然后用饱和碳酸氢钠溶液(在96.1g水中的8.4g碳酸氢钠)提取，最后用水(105g)提取。
有机层在40℃下在真空(≤300毫巴)下浓缩，并且加入乙酸乙酯(46.9g)。将反应混合物加热至55℃，并缓慢加入庚烷(93.2g)。用1.0w/w％的Lotilaner(0.26g)接种混合物，并且将混浊的反应混合物搅拌2小时。缓慢加入更多的庚烷(142.5g)，并且将所得的白色悬浮液搅拌4小时。将粘稠的悬浮液在6小时内缓慢冷却至35℃，然后在1小时内冷却至20℃在搅拌2小时后，通过离心分离产物，并且用乙酸乙酯(8.5g)和庚烷(41.4g)的混合物洗涤。将产物在50℃且不超过300毫巴下干燥。干燥的产率是理论产率的87.6％。纯度：99.9a％，ROD：99.78％。
实例5
3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2- 羧酸
Figure BDA0004113864130000202
将22％的在THF中的(5S)-3-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑(185.0g，374.8mm0l)的溶液冷却至0℃至5℃。滴加在THF(2M，300mL，1.6当量)中的乙基氯化镁的溶液，保持内部温度低于10℃。将反应混合物在15℃至20℃下搅拌2至4小时。然后，在通过浓硫酸(50mL)后，在0℃至5℃下将二氧化碳气体(58g，3.5当量)引入到液面下。将反应混合物在0℃至5℃下搅拌2小时，并且在低于10℃下滴加8％氯化钠水溶液(601g)，随后在低于0℃下加入37％HCl水溶液(92.5g)
将反应混合物在10℃至15℃下搅拌30分钟，然后停止搅拌，并且在30分钟后分离各相。在真空下将有机层浓缩至约370mL，然后重复三次THF(1850mL)添加，并且在真空下浓缩至约370mL至555mL。在确认反应混合物干燥后，进行三个循环的乙腈(925mL)添加，然后真空浓缩至约555mL至740mL。将反应混合物加热至75℃，并在一小时内逐渐冷却至50℃。在50℃下加入产物晶种(1.85g)，并将反应混合物在50℃下搅拌30分钟。批料在三小时内逐渐冷却至-10℃，并在-10℃下保持两小时。过滤批料，并且用冷乙腈(93至185mL)洗涤滤饼。在50℃下在真空下干燥湿滤饼12小时后，获得110g的标题化合物。通过手性HPLC评估该产物，其表明>99.9％的S-异构体。
上面提到的产物晶种制备如下。将在300mL的THF中的(5S)-3-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑(48.93g，99.1mmol)中的溶液冷却至0℃至5℃。滴加在THF(2M，80mL)中的乙基氯化镁的溶液，保持内部温度低于10℃。将反应混合物在15℃至20℃下搅拌2至4小时。然后，在通过浓硫酸(50mL)后，在0℃至5℃下将二氧化碳气体(25g，3.5当量)引入到液面下。将反应混合物在0℃至5℃下搅拌6小时，并且在低于10℃下滴加5％氯化钠水溶液(157g)，然后在低于0℃下加入37％HCl水溶液(25g)。将反应混合物在10℃至15℃下搅拌30分钟，然后停止搅拌，并且在30分钟后分离各相。浓缩有机层以除去溶剂。向混合物中加入50mL的庚烷，然后除去溶剂。在40℃下，将粗产物溶解在50mL的EA和100mL的庚烷中。向混合物中缓慢滴加额外的1000mL的庚烷。然后将混合物在40℃下搅拌15小时。过滤混合物，并且得到湿滤饼。在20℃下，用丙酮将湿滤饼制浆。过滤混合物，并将湿滤饼在50℃下在真空下干燥3小时，以得到9.7g的产物。通过手性HPLC评估该产物，其表明>99.9％的S-异构体。
实例6
3-甲基-N-[2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基]-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯 基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0004113864130000221
将在DCM(1000mL)中的3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸(101.5g，221.3mmol)的溶液加热至40℃。逐滴加入亚硫酰氯(50g，1.9当量)，并且将反应混合物在回流下搅拌2至4小时。将反应混合物浓缩至100至200mL，并且加入DCM(500mL)。进行另外两个循环的浓缩，然后加入DCM。在单独的容器中，将在DCM(500mL)中的2-氨基-三氟乙基-乙酰胺HCl(50.26g，1.2当量)的悬浮液冷却至0℃至5℃，加入三乙胺(70.15g，3.1当量)，并且将反应混合物在0℃至5℃下搅拌30分钟。然后将在DCM中的酰氯溶液转移到含有2-氨基-三氟乙基-乙酰胺的反应混合物中，保持内部温度低于5℃。将反应混合物在0℃至5℃下搅拌2至4小时。滴加1N HCl(500mL)，并且将反应混合物在15℃至25℃下搅拌30分钟。停止搅拌，并在30分钟后分离各相。用饱和碳酸氢钠溶液(1N，1000mL)提取有机层，分离各层，并且用水(1000mL)提取有机层。分离各层，并且将有机层在真空下浓缩至200至300mL。两次加入乙酸乙酯(500mL)，并且将批料浓缩至200mL。将反应混合物加热至55℃，并在55℃下滴加正庚烷(700mL)。加入产物晶种(1.0g)，并且将反应混合物在55℃下搅拌一小时。滴加正庚烷(1000mL)，并且将混合物在55℃下搅拌三小时。批料在三小时内逐渐冷却至35℃，然后在三小时内冷却至20℃。将批料过滤，并且用正庚烷(200mL)洗涤滤饼。在50℃下在真空下干燥12小时后，获得113g的标题化合物。
上面提到的产物晶种制备如下。将粗产物溶解在7.9重量份的枯烯中，以得到<150℃的溶液。然后将2.3重量份的庚烷加入到热溶液中，直到观察到轻微的混浊。关闭加热，并且将混合物冷却至环境温度并且搅拌过夜。在过滤并且在真空下干燥后，获得作为粉末的期望的多晶型物G粉末，其用作晶种以在未来批次中诱导多晶型物G的结晶。
实例7
3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2- 羧酸
Figure BDA0004113864130000231
将在甲苯(120mL)中的2-溴-3-甲基-5-乙酰基噻吩(20g)、对甲苯磺酸一水合物(2.3g)和乙二醇(11.3g)组合，并且在搅拌下在115℃下加热12小时，同时用迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)收集水。然后将反应混合物冷却并且用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)淬灭。分离有机层，并用水(40mL)洗涤两次，并在60℃下在真空下浓缩，以得到2-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-2-甲基-1，3-二氧戊环。
将2-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-2-甲基-1，3-二氧戊环(25.2g)和THF(50mL)组合，并且在冰/水浴中冷却。在搅拌下，加入在THF(2.0M，75mL)中的乙基氯化镁，同时用冰/水浴将温度保持在10℃至30℃。然后将反应混合物加热至环境温度。在90分钟后，用冰/水浴将反应混合物冷却至0℃至5℃，并在5℃至14℃下将气态二氧化碳鼓入反应液面下30分钟。允许反应混合物升温至环境温度并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃至10℃，并在10℃至35℃下加入75mL饱和盐水溶液。然后用37％HCl水溶液将pH调节至约pH 1。加入乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)，并且搅拌反应混合物。分离水层，并且用饱和盐水(3×50mL)洗涤有机层。将洗涤的有机层在40℃下在真空下浓缩，以得到作为红色油状产物的3-甲基-5-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-羧酸(19.2g)，其在环境温度下在储存期间固化。MS：ESI+228.96；ESI-：226.98。
将3-甲基-5-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-羧酸(19.2g)、碳酸钾(24.9g)和60mL的二甲基甲酰胺(DMF)组合。用冰/水浴将反应混合物冷却至0-5℃，然后滴加碘甲烷(13.1mL)，同时将温度保持在0-5℃。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后冷却至0℃至10℃，并且用水(180mL)和乙酸乙酯(180mL)猝灭。分离水层，并且用水(2×60mL)和盐水溶液(60mL)洗涤有机层。然后在40℃下在真空下蒸发有机层，以得到作为红色油状产物的3-甲基-5-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(21.3g)。MS：ESI+243.00。
将对甲苯磺酸一水合物(1.7g)、3-甲基-5-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(21.3g)、丙酮(140mL)和水(14mL)组合，并且在35℃下搅拌2小时，然后冷却至20℃，然后加入碳酸氢钠(1.5g)，并且将反应混合物在20℃下搅拌10分钟。然后将混合物在40℃下在真空下浓缩，以得到残余物。残留物用200mL乙酸乙酯溶解，并且用水(50mL)洗涤。分离各层，并用水(2×50mL)洗涤有机层。将有机层在40℃下在真空下浓缩，以得到残余物，该残余物通过快速色谱法用在正庚烷(0-15％v/v)中的MTBE的混合物纯化，以得到5-乙酰基-3-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(4.9g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.51(d，J＝5.87Hz，6H)3.85(s，3H)7.43(s，1H)。13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 15.85(s，1C)26.80(s，1C)52.06(s，1C)76.74(s，1C)77.00(s，1C)77.26(s，1C)132.65(s，1C)135.25(s，1C)145.37(s，1C)146.02(s，1C)162.57(s，1C)190.78(s，1C)。
将5-乙酰基-3-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(4.1g)、2，2，2-三氟-1-(3，4，5-三氯苯基)乙酮(5.74g)、三乙胺(8.4mL)和MTBE(41mL)组合，并且在约57℃下加热反应混合物。在3小时后，将反应混合物冷却至环境温度并且搅拌12小时。然后将反应混合物冷却至0-5℃，并且滴加亚硫酰氯(2.3mL)，同时保持温度在0-10℃。然后将反应混合物加热至环境温度并且搅拌过夜。然后用MTBE(45mL)稀释混合物，并且冷却至0-5℃。滴加饱和碳酸氢钠水溶液(45mL)和水(45mL)的混合物。然后将反应混合物与乙酸乙酯(60mL)组合，并且分离各层。用乙酸乙酯(41mL)提取水层，并且合并有机层，并且用盐水溶液(2×40mL)洗涤。然后在30℃至40℃下在真空下蒸发有机层，以得到残余物。将残留物悬浮在乙醇(50mL)中，搅拌1小时，然后冷却至0℃至5℃。在搅拌下，在0℃至5℃下逐滴加入水(50mL)，并且将混合物搅拌3小时，以得到固体。通过过滤收集固体，用预冷的1∶3乙醇/水混合物(2×10mL)洗涤，并且在35℃至40℃下在真空下干燥，以得到作为棕色固体的3-甲基-5-[(E/Z)-4，4，4-三氟-3-(3，4，5-三氯苯基)丁-2-烯酰基]噻吩-2-羧酸甲酯(8.43g)。E/Z比率：77：23(通过1H NMR)。
将3-甲基-5-[(E/Z)-4，4，4-三氟-3-(3，4，5-三氯苯基)丁-2-烯酰基]噻吩-2-羧酸甲酯(500mg)、(R)-[(2S)-1-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物(69mg)和DCM(50mL)组合并且冷却至-10℃至-15℃。经由注射器逐滴加入预冷却的氢氧化钠水溶液(10N，0.33mL)和羟基胺水溶液(50％，0.223mL)的混合物，同时将温度保持在-10℃至-15℃。在5小时后，缓慢加入盐酸水溶液(2N，25mL)，然后将反应混合物升温至10至15℃。然后分离各层，并且用水(2X，25mL)洗涤有机层并且在真空下在50℃下蒸发，以得到3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸甲酯(640mg)，其不无需另外的纯化而进行下一步。
将3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸甲酯(640mg)依次与THF(5mL)组合两次，并且蒸发以得到残余物，将该残余物与THF(4.2mL)、水(1.6mL)和氢氧化钠水溶液(10N，0.22mL)组合。然后在搅拌下将反应混合物加热至60℃。在4小时后，将反应混合物蒸发至接近干燥，以得到残留物，将该残留物在乙酸乙酯(50mL)和盐酸水溶液(0.5N HCl，25mL)之间分配。分离各层，并用水(2×25mL)洗涤有机层，并在50℃下在真空下蒸发，以得到残余物。将残余物与甲苯(5mL)组合，然后在60℃下在真空下蒸发，以得到作为泡沫状固体的标题化合物(450mg)，S/R比率：89：11.1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.53-2.60(m，3H)3.63-3.73(m，1H)4.03-4.12(m，1H)7.12-7.14(m，1H)7.60-7.65(m，2H)。
实例8
3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2- 羧酸甲酯
Figure BDA0004113864130000251
在环境温度下将3-甲基-2-噻吩甲酸(2.5g)和THF(5mL)组合，然后在15分钟内经由注射器加入2，2，6，6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物(50mL，0.94M，在THF)，同时将温度控制在低于45℃。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，然后经由注射器加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(5.0mL)，同时将温度控制在低于40℃。在环境温度下搅拌约90分钟后，将反应混合物冷却至0-5℃，并且加入盐酸水溶液(2M，100mL)，同时将温度控制在低于45℃。加入MTBE(100mL)，分离各层，并用MTBE(50mL)提取水层。合并的有机层用盐水溶液(2×25mL)洗涤，然后在45℃下在真空下蒸发，以得到作为黄色固体的5-乙酰基-3-甲基-噻吩-2-羧酸(4.8g)。
将5-乙酰基-3-甲基-噻吩-2-羧酸(4.8g)与碳酸钾(3.0当量)和DMF(30mL)组合，然后滴加碘甲烷(2.5当量)。在45分钟后，在混合的情况下加入水(90mL)和MTBE(120mL)，然后分离各层，并且水层用MTBE(60mL)提取。用水(2×30mL)洗涤合并的有机层，然后在55℃下在真空下蒸发，以得到5-乙酰基-3-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(4.5g)。
将5-乙酰基-3-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(4.5g)、2，2，2-三氟-1-(3，4，5-三氯苯基)乙酮(3.66g)、三乙胺(2.9mL)和MTBE(30mL)组合，并且将反应混合物在约60℃下加热。在6.5小时后，加入额外的三乙胺(2.0mL)，并在60℃下继续加热3小时。将反应混合物冷却至0℃至5℃，并且滴加亚硫酰氯(1.7mL)，同时将温度保持低于12℃。然后将反应混合物加热至环境温度并且搅拌1小时，然后用MTBE(30mL)稀释，然后冷却至10℃，然后缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和水(30mL)的混合物。然后分离各层，并且水层用MTBE(30mL)提取。用盐水溶液(2×30mL)洗涤合并的有机层，然后在30℃至40℃下在真空下蒸发，以得到残余物。残留物两次悬浮在乙醇(30mL)中，并且蒸发至接近干燥。然后将残余物悬浮在乙醇(30mL)中，并且在0℃至5℃下搅拌1小时，以得到固体。通过过滤收集固体，用预冷的1∶3乙醇/水混合物(2×10mL)洗涤，并在40℃下在真空下干燥，以得到3-甲基-5-[(E/Z)-4，4，4-三氟-3-(3，4，5-三氯苯基)丁-2-烯酰基]噻吩-2-羧酸甲酯(2.54g)，几乎纯的E异构体(通过1H NMR)。
将3-甲基-5-[(E/Z)-4，4，4-三氟-3-(3，4，5-三氯苯基)丁-2-烯酰基]噻吩-2-羧酸甲酯(500mg)、(R)-[(2S)-1-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物(69mg)和DCM(50mL)组合并冷却至-10至-15℃。在将温度保持在-10℃至-15℃的同时，在搅拌下经由注射器滴加氢氧化钠水溶液(10N，0.33mL)和羟基胺水溶液(50％，0.223mL)的预冷却的混合物。在-10℃至-15℃下5小时后，分析混合物。S/R比率：89：11。
实例9
3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2- 羧酸甲酯
将3-甲基-5-[(E/Z)-4，4，4-三氟-3-(3，4，5-三氯苯基)丁-2-烯酰基]噻吩-2-羧酸甲酯(500mg)、(R)-[(2S)-1-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物(69mg)和甲苯/甲基环己烷(1∶1(v/v)50mL)组合，并且冷却至-10至-15℃。在将温度保持在-10℃至-15℃的同时，在搅拌下经由注射器滴加氢氧化钠水溶液(10N，0.33mL)和羟基胺水溶液(50％，0.223mL)的预冷却的混合物。在-10℃至-15℃下46小时后，分析混合物。S/R比率：92：8。
实例10
3-甲基-5-[(E/Z)-4，4，4-三氟-3-(3，4，5-三氯苯基)丁-2-烯酰基]噻吩-2-羧酸 甲酯
Figure BDA0004113864130000271
将3-甲基-5-[(E/Z)-4，4，4-三氟-3-(3，4，5-三氯苯基)丁-2-烯酰基]噻吩-2-羧酸甲酯(500mg)、(R)-[(2S)-1-[[3，5-双(叔丁基)苯基]甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物(69mg)和DCM(50mL)组合，并且冷却至-10至-15℃。在将温度保持在-10℃至-15℃的同时，在搅拌下经由注射器滴加氢氧化钠水溶液(10N，0.33mL)和羟基胺水溶液(50％，0.223mL)的预冷却的混合物。在-10℃至-15℃下18小时后，分析混合物。S/R比率：81∶19。
实例11
3-甲基-5-[(E/Z)-4，4，4-三氟-3-(3，4，5-三氯苯基)丁-2-烯酰基]噻吩-2-羧酸 甲酯
将3-甲基-5-[(E/Z)-4，4，4-三氟-3-(3，4，5-三氯苯基)丁-2-烯酰基]噻吩-2-羧酸甲酯(500mg)、(R)-[(2S)-1-[[3，5-双(叔丁基)苯基]甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物(69mg)和DIPE(50mL)组合，并且冷却至-10至-15℃。在将温度保持在-10℃至-15℃的同时，在搅拌下经由注射器滴加氢氧化钠水溶液(10N，0.33mL)和羟基胺水溶液(50％，0.223mL)的预冷却的混合物。在-10℃至-15℃下18小时后，分析混合物。S/R比率：88∶12。
实例12
3-甲基-5-[(E/Z)-4，4，4-三氟-3-(3，4，5-三氯苯基)丁-2-烯酰基]噻吩-2-羧酸 甲酯
将3-甲基-5-[(E/Z)-4，4，4-三氟-3-(3，4，5-三氯苯基)丁-2-烯酰基]噻吩-2-羧酸甲酯(500mg)、(R)-[(2S)-1-[[3，5-双(叔丁基)苯基]甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物(69mg)和二异丙醚(40mL)以及DCM(10mL)组合，并且冷却至-10至-15℃。在将温度保持在-10℃至-15℃的同时，在搅拌下经由注射器滴加氢氧化钠水溶液(10N，0.33mL)和羟基胺水溶液(50％，0.223mL)的预冷却的混合物。在-10℃至-15℃下18小时后，分析混合物。S/R比率：91∶9。
出于完整性的原因，在以下编号的条款中阐述了本公开的各个方面。
条款1.一种用于制备对映体纯的式(1)的异噁唑啉化合物的工艺，其中R5是任选地含有双键或三键的C1-C4脂肪族链，其中所述链任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C7氨基羰基、-N(C1-C4烷基)2、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基和-SO2C1-C4烷基组成的组，
其包括以下步骤：
(i)使式(2)的化合物与羟胺反应，其中X选自由卤素和-C(O)OR4组成的组，其中R4是C1-C4烷基以及合适的碱和式(3)的化合物，其中Y-是阴离子，R1选自由氢和甲氧基组成的组，R2选自由乙基和乙烯基组成的组，R3选自由芳基和杂芳基组成的组，所述芳基任选地被独立地选自由硝基、卤素、氨基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苄氧基组成的组的1至5个取代基取代，所述杂芳基任选地被独立地选自由卤素、三氟甲基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组的1至3个取代基取代，
以得到式(4)的化合物；
(ii)将式(4)的化合物的X转化成式(5)的所述化合物的羧酸；
(iii)任选地用选自由C1-5醇、C2-5烷基氰化物、C3-9烷基酮、C2-8烷基醚和C2-8烷基乙酸酯组成的组的溶剂和任选地用选自由水和C5-8烃组成的组的反溶剂结晶式(5)的所述化合物，
以及
(iv)将式5的所述化合物与合适的胺偶联。
条款2.根据条款1所述的工艺，其中所述合适的胺是式(6)的化合物，其中R5是任选地含有双键或三键的C1-C4脂肪族链，其中所述链任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C7氨基羰基、-N(C1-C4烷基)2、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基和-SO2C1-C4烷基组成的组。
条款3.根据条款2所述的工艺，其中R5是任选地被1至5个取代基取代的C3烷基，所述取代基独立地选自由卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C7氨基羰基、-N(C1-C4烷基)2、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基和-SO2C1-C4烷基组成的组。
条款4.根据条款2所述的工艺，其中R5是任选地被1至5个取代基取代的乙基，所述取代基独立地选自由卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C7氨基羰基、-N(C1-C4烷基)2、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基和-SO2C1-C4烷基组成的组。
条款5.根据条款2所述的工艺，其中R5是任选地被1至3个取代基取代的甲基，所述取代基独立地选自由卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C7氨基羰基、-N(C1-C4烷基)2、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基和-SO2C1-C4烷基组成的组。
条款6.根据条款2或4所述的工艺，其中R5是被1、2或3个取代基取代的乙基，所述取代基独立地选自由卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C7氨基羰基、-N(C1-C4烷基)2、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基和-SO2C1-C4烷基组成的组。
条款7.根据条款2、4和6中任一项所述的工艺，其中R5是被1、2或3个卤素取代基取代的乙基。
条款8.根据条款2、4、6和7中任一项所述的工艺，其中R5是被1个卤素取代基取代的乙基。
条款9.根据条款2、4、6和7中任一项所述的工艺，其中R5是被2个卤素取代基取代的乙基。
条款10.根据条款2、4、6和7中任一项所述的工艺，其中R5是被3个卤素取代基取代的乙基。
条款11.根据条款2、4和6至8中任一项所述的工艺，其中R5是被1个氟取代基取代的乙基。
条款12.根据条款2、4、6、7和9中任一项所述的工艺，其中R5是被2个氟取代基取代的乙基。
条款13.根据条款2、4、6、7和10中任一项所述的工艺，其中R5是被3个氟取代基取代的乙基。
条款14.根据条款1、2、4、6、7、10和13中任一项所述的工艺，其中所述合适的胺是2-氨基-2′，2′，2′-三氟乙基-乙酰胺。
条款15.根据条款1所述的工艺，其中所述合适的胺是任选地被羧基保护的甘氨酸的顺序反应，随后如果需要去保护，然后通过与2，2，2-三氟乙基胺偶联。
条款16.一种用于制备对映体纯的式(5)的化合物的工艺，其包括以下步骤：
(i)使式(2)的化合物与羟胺反应，其中X选自由卤素和-C(O)OR4组成的组，其中R4是C1-C4烷基以及合适的碱和式(3)的化合物，其中Y-是阴离子，R1选自由氢和甲氧基组成的组，R2选自由乙基和乙烯基组成的组，R3选自由芳基和杂芳基组成的组，所述芳基任选地被独立地选自由硝基、卤素、氨基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苄氧基组成的组的1至5个取代基取代，所述杂芳基任选地被独立地选自由卤素、三氟甲基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组的1至3个取代基取代，
以得到式(4)的化合物；
(ii)将式(4)的化合物的X转化成式(5)的所述化合物的羧酸；
(iii)任选地用选自由C1-5醇、C2-5烷基氰化物、C3-9烷基酮、C2-8烷基醚和C2-8烷基乙酸酯组成的组的溶剂和任选地用选自由水和C5-8烃组成的组的反溶剂结晶式(5)的化合物。
条款17.根据条款1至16中任一项所述的工艺，其中X是卤素。
条款18.根据条款17所述的工艺，其中X是溴。
条款19.根据条款18所述的工艺，其中X是氯。
条款20.根据条款1至16中任一项所述的工艺，其中X是-C(O)OR4，其中R4是C1-C4烷基。
条款21.根据条款20所述的工艺，其中R4是甲基。
条款22.根据条款20所述的工艺，其中R4是乙基。
条款23.根据条款1至22中任一项所述的工艺，其中R1是甲氧基。
条款24.根据条款1至23中任一项所述的工艺，其中步骤(i)在-40℃至-10℃的温度下进行。
条项25.根据条款1至23中任一项所述的工艺，其中步骤(i)在-30℃至-20℃的温度下进行。
条项26.根据条款1至23中任一项所述的工艺，其中步骤(i)在约-30℃的温度下进行。
条款27.根据条款1至26中任一项所述的工艺，其中式(2)的化合物与羟胺、合适的碱和式(3)化合物的反应在包括二氯甲烷和醚的溶剂体系的存在下进行。
条款28.根据条款27所述的工艺，其中所述醚是甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、二异丙基醚或甲基叔戊基醚。
条款29.根据条款27所述的工艺，其中所述醚是甲基叔丁基醚或乙基叔丁基醚。
条款30.根据条款1至29中任一项所述的工艺，其中式(4)的所述化合物的所述对映体过量大于或等于80％。
条款31.根据条款1至29中任一项所述的工艺，其中式(4)的所述化合物的所述对映体过量大于或等于93％。
条款32.根据条款1至31中任一项所述的工艺，其中发生步骤(iii)。
条款33.根据条款32所述的工艺，其中存在(iii)中的所述反溶剂。
条款34.根据条款32或33所述的工艺，其中(iii)中的所述溶剂是C1-5醇。
条款35.根据条款32或33所述的工艺，其中(iii)中的所述溶剂是C2-5烷基氰化物。
条款36.根据条款32或33所述的工艺，其中(iii)中的所述溶剂是C3-9烷基酮。
条款37.根据条款32或33所述的工艺，其中(iii)中的所述溶剂是C2-8烷基醚。
条款38.根据条款32或33所述的工艺，其中(iii)中的所述溶剂是C2-8烷基乙酸酯。
条款39.根据条款34所述的工艺，其中(iii)中的所述C1-5醇是异丙醇。
条款40.根据条款34所述的工艺，其中(iii)中的所述C1-5醇是乙醇。
条款41.根据条款35所述的工艺，其中(iii)中的所述C2-5烷基氰化物是乙腈。
条款42.根据条款36所述的工艺，其中(iii)中的所述C3-9烷基酮是丙酮。
条款43.根据条款36所述的工艺，其中(iii)中的所述C3-9烷基酮是甲基乙基酮。
条款44.根据条款37所述的工艺，其中(iii)中的所述C2-8烷基醚是四氢呋喃。
条款45.根据条款37所述的工艺，其中(iii)中的所述C2-8烷基醚是2-甲基四氢呋喃。
条款46.根据条款38所述的工艺，其中(iii)中的所述C2-8烷基乙酸酯是乙酸乙酯。
条款47.根据条款38所述的工艺，其中(iii)中的所述C2-8烷基乙酸酯是乙酸异丙酯。
条款48.根据条款32至47中任一项所述的工艺，其中(iii)中的所述反溶剂是水。
条款49.根据条款32至47中任一项所述的工艺，其中(iii)中的所述反溶剂是C5-8烃。
条款50.根据条款49所述的工艺，其中所述C5-8烃是戊烷。
条款51.根据条款49所述的工艺，其中所述C5-8烃是己烷。
条款52.根据条款49所述的工艺，其中所述C5-8烃是庚烷。
条款53.根据条款49所述的工艺，其中所述C5-8烃是环己烷。
条款54.根据条款49所述的工艺，其中所述C5-8烃是甲基环己烷。
条款55.根据条款1至54中任一项所述的工艺，其中式(5)的所述化合物的所述对映体过量大于或等于90％。
条款56.根据条款1至54中任一项所述的工艺，其中式(5)的所述化合物的所述对映体过量大于或等于96％。
条款57.根据条款1至54中任一项所述的工艺，其中式(5)的所述化合物的所述对映体过量大于或等于98％。
条款58.根据条款1至54中任一项所述的工艺，其中式(5)的所述化合物的所述对映体过量大于或等于99％。
条款59.根据条款1至54中任一项所述的工艺，其中式(5)的所述化合物的所述对映体过量大于或等于99.6％。
条款60.一种用于改善3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸的对映体纯度的工艺，其包括：从选自由C1-5醇、C2-5烷基氰化物、C3-9烷基酮、C2-8烷基醚和C2-8烷基乙酸酯组成的组的的溶剂中结晶，并且任选地使用选自由水和C5-8烃组成的组的反溶剂。
条款61.根据条款60所述的工艺，其中存在所述反溶剂。
条款62.根据条款60或61所述的工艺，其中所述溶剂是C1-5醇。
条款63.根据条款60或61所述的工艺，其中所述溶剂是C2-5烷基氰化物。
条款64.根据条款60或61所述的工艺，其中所述溶剂是C3-9烷基酮。
条款65.根据条款60或61所述的工艺，其中所述溶剂是C2-8烷基醚。
条款66.根据条款60或61所述的工艺，其中所述溶剂是C2-8烷基乙酸酯。
条款67.根据条款62所述的工艺，其中所述C1-5醇是异丙醇。
条款68.根据条款62所述的工艺，其中所述C1-5醇是乙醇。
条款69.根据条款63所述的工艺，其中所述C2-5烷基氰化物是乙腈。
条款70.根据条款64所述的工艺，其中所述C3-9烷基酮是丙酮。
条款71.根据条款64所述的工艺，其中C3-9烷基酮是甲基乙基酮。
条款72.根据条款65所述的工艺，其中所述C2-8烷基醚是四氢呋喃。
条款73.根据条款65所述的工艺，其中所述C2-8烷基醚是2-甲基四氢呋喃。
条款74.根据条款66所述的工艺，其中所述C2-8烷基乙酸酯是乙酸乙酯。
条款75.根据条款66所述的工艺，其中所述C2-8烷基乙酸酯是乙酸异丙酯。
条款76.根据条款60至75中任一项所述的工艺，其中所述反溶剂是水。
条款77.根据条款60至75中任一项所述的工艺，其中所述反溶剂是C5-8烃。
条款78.根据条款77所述的工艺，其中所述C5-8烃是戊烷。
条款79.根据条款77所述的工艺，其中所述C5-8烃是己烷。
条款80.根据条款77所述的工艺，其中所述C5-8烃是庚烷。
条款81.根据条款77所述的工艺，其中所述C5-8烃是环己烷。
条款82.根据条款77所述的工艺，其中所述C5-8烃是甲基环己烷。
条款83.根据条款60至82中任一项所述的工艺，其中结晶的3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸的所述对映体纯度为98％或更高。
条款88.根据条款60至82中任一项所述的工艺，其中结晶的3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸的所述对映体纯度为99％或更高。
条款89.根据条款60至82中任一项所述的工艺，其中结晶的3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸的所述对映体纯度为99.8％或更高。
条款90.一种包括98％或更高的对映体纯度的式(1)的异噁唑啉化合物的组合物。
条款91.一种包括99％或更高的对映体纯度的式(1)的异噁唑啉化合物的组合物。
条款92.一种包括99.8％或更高的对映体纯度的式(1)的异噁唑啉化合物的组合物。
条款93.一种治疗或预防跳蚤感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的根据条款90所述的组合物。
条款94.一种治疗或预防跳蚤感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的根据条款91所述的组合物。
条款95.一种治疗或预防跳蚤感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的根据条款92所述的组合物。
条款96.根据条款93至95中任一项所述的工艺，其中所述患者是犬。
条款97.根据条款93至95中任一项所述的工艺，其中所述患者是猫。
条款98.根据条款90至92中任一项的组合物，其中式(1)的所述异噁唑啉化合物是lotilaner。
条款99.根据条款93至97中任一项所述的工艺，其中式(1)的所述异噁唑啉化合物是lotilaner。
条款100.根据条款1至59中任一项所述的工艺，其中所述合适的碱选自由氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、磷酸钠、磷酸钾、甲醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾及它们的混合物组成的组。
条款101.根据条款1至59中任一项所述的工艺，其中Y-选自由甲苯磺酸根、对溴苯磺酸根、甲磺酸根、硝基苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根、卤化物、硫酸根、磷酸根、氢氧化物、四氟化硼组成的组。
条款102.根据条款1至59和101中任一项所述的工艺，其中Y-是卤化物。
条款103.根据条款1至59、101和102中任一项所述的工艺，其中Y-是氯化物。
条款104.根据条款1至59、101和102中任一项所述的工艺，其中Y-是溴化物。

Claims (15)

1.一种用于制备对映体纯的式(1)的异噁唑啉化合物的工艺
Figure FDA0004113864120000011
其中R5是任选地含有双键或三键的C1-C4脂肪族链，其中所述链任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C7氨基羰基、-N(C1-C4烷基)2、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基和-SO2C1-C4烷基组成的组，
其包括以下步骤：
(i)使式(2)的化合物与羟胺反应，
Figure FDA0004113864120000012
其中X选自由卤素和-C(O)OR4组成的组，其中R4是C1-C4烷基以及合适的碱和式(3)的化合物，
Figure FDA0004113864120000013
其中Y-是阴离子，
R1选自由氢和甲氧基组成的组，
R2选自由乙基和乙烯基组成的组，
R3选自由芳基和杂芳基组成的组，所述芳基任选地被独立地选自由硝基、卤素、氨基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苄氧基组成的组的1至5个取代基取代，所述杂芳基任选地被独立地选自由卤素、三氟甲基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组的1至3个取代基取代，
以得到式(4)的化合物，
Figure FDA0004113864120000021
(ii)将式(4)的化合物的X转化成式(5)的所述化合物的羧酸，
Figure FDA0004113864120000022
(iii)任选地用选自由C1-5醇、C2-5烷基氰化物、C3-9烷基酮、C2-8烷基醚和C2-8烷基乙酸酯组成的组的溶剂和任选地用选自由水和C5-8烃组成的组的反溶剂结晶式(5)的所述化合物，
以及
(iv)将式5的所述化合物与合适的胺偶联。
2.根据权利要求1所述的工艺，其中X是溴。
3.根据权利要求1所述的工艺，其中X是-C(O)OR4，其中R4是甲基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的工艺，其中R1为甲氧基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的工艺，其中所述合适的胺是式(6)的化合物，
Figure FDA0004113864120000023
其中R5是任选地含有双键或三键的C1-C4脂肪族链，其中所述链任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C7氨基羰基、-N(C1-C4烷基)2、-SC1-C4烷基、-S(O)C1-C4烷基和-SO2C1-C4烷基组成的组。
6.根据权利要求5所述的工艺，其中所述合适的胺是2-氨基-2′，2′，2′-三氟乙基乙酰胺。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的工艺，其中式(2)的所述化合物与羟胺、所述合适的碱和式(3)的所述化合物的反应在包括二氯甲烷和醚的溶剂体系的存在下进行。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的工艺，其中式(5)的所述化合物的对映体过量大于或等于90％。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的工艺，其中发生(iii)结晶。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的工艺，其中发生(iii)结晶，并且其中式(5)的所述化合物的对映体纯度为98％或更高。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的工艺，其中发生(iii)结晶，其中所述溶剂是乙腈，并且其中式(5)的化合物的对映体纯度为98％或更高。
12.一种引用改善3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸的对映体纯度的工艺，其包括：从选自C1-5醇、C2-5烷基氰化物和C3-9烷基酮的溶剂中结晶。
13.根据权利要求12所述的工艺，其中所结晶的3-甲基-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸的对映体纯度为98％或更高。
14.一种用于制备对映体纯的式(5)的化合物的工艺
Figure FDA0004113864120000031
其包括以下步骤：
(i)使式(2)的化合物与羟胺反应，
Figure FDA0004113864120000041
其中X选自由卤素和-C(O)OR4组成的组，其中R4是C1-C4烷基以及合适的碱和式(3)的化合物，
Figure FDA0004113864120000042
其中Y-是阴离子，
R1选自由氢和甲氧基组成的组，
R2选自由乙基和乙烯基组成的组，
R3选自由芳基和杂芳基组成的组，所述芳基任选地被独立地选自由硝基、卤素、氨基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苄氧基组成的组的1至5个取代基取代，所述杂芳基任选地被独立地选自由卤素、三氟甲基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组的1至3个取代基取代，
以得到式(4)的化合物，
Figure FDA0004113864120000043
(ii)将式(4)的化合物的X转化成式(5)的所述化合物的羧酸，
Figure FDA0004113864120000044
和
(iii)任选地用选自由C1-5醇、C2-5烷基氰化物、C3-9烷基酮、C2-8烷基醚和C2-8烷基乙酸酯组成的组的溶剂和任选地用选自由水和C5-8烃组成的组的反溶剂结晶式(5)的化合物。
15.根据权利要求14所述的工艺，其中发生(iii)结晶。
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