KR102337028B1

KR102337028B1 - 디하이드로이속사졸 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR102337028B1
Application number: KR1020167035419A
Authority: KR
Inventors: 귄터 횜베르거; 귄터 ??베르거; 마크 제임스 포드; 안드레아스 휴겔; 도모키 츠치야
Original assignee: 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2014-05-28
Filing date: 2015-05-27
Publication date: 2021-12-07
Also published as: BR112016027824B1; KR20170012331A; TW201625567A; MX2016015623A; JP6533798B2; ES2730048T3; CN106414417B; CN106414417A; TWI665192B; IL248568B; WO2015181189A1; DK3148976T3; IL248568A0; EP3148976A1; US9796690B2; US20170247345A1; JP2017517513A; EP3148976B1

Abstract

본 발명은 디하이드로이속사졸 유도체의 새로운 제조 방법에 관한 것이다.

Description

디하이드로이속사졸 유도체의 제조 방법{Process for preparing dihydroisoxazole derivatives}

디하이드로이속사졸은 살진균 또는 제초 활성 성분 (US 2011/0223257 A1, WO 1995/007897 A1) 또는 항암 HDAC-억제제와 같은 약물 (WO 2008/006561 A1)의 유용한 전구체이다.

공지의 디하이드로이속사졸 유도체는 불포화 케톤을 하이드록삼산 유도체로 처리한 뒤, 후속 폐환에 의해 제조된다 (반응식 1). 이의 예는 [A.A.R. Mohamed and M.H.A. Eman, Monatsh . Chem., 140, 229 (2009), T. Shah and V. Desai, J. Serb. Chem. Soc., 72, 443 (2007), S.B. Lohiya and B.J. Ghiya, Indian J. Chem., 25B, 279 (1996), S.R. Mohane, V.G. Thakare and B.N. Berad, Asian J. Chem ., 21, 7422 (2009), V. Tiwari, P. Ali and J. Meshram, Ultrasonics Sonochem ., 18, 911 (2011) 또는 M. Kidwai, S. Kukreja and R. Thakur, Lett . Org . Chem., 3, 135 (2006)]에서 찾을 수 있다.

반응식 1 :

이 방법의 단점은 위치이성체가 나타날 수 있고 최종 생성물을 수득하는데 여러 단계가 필요하다는 것이다.

대안적으로, 디하이드로이속사졸 유도체는 1,3-쌍극자 부가에 의해 제조할 수 있다 (Tetrahedron 2000, 56, 1057-1064; Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1976, 24, 1757 or WO2011/085170) (반응식 2)

반응식 2:

이 방법의 단점은 - 불안정한 작용기가 출발 물질에 존재하는 지의 여부에 따라 - 부반응을 일으킬 수 있는 염기가 사용되어야 한다는 것이다. 어쨋든 반응이 진행되어도, 일반적으로 감소 수율로 이어진다.

상술한 종래 기술의 관점에서, 본 발명의 목적은 상기 언급된 단점을 갖지 않고, 따라서 고수율의 디하이드로이속사졸 유도체에 이르는 경로를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적이 염기, 산 및 용매의 존재하에 산성 pH에서 화학식 (II)의 하이드록시이미노클로라이드를 제거 반응을 통해 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하고, 동일계에서 (IV)의 첨가 후 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 디하이드로이속사졸의 제조 방법에 의해 달성되었다:

상기 식에서,

R¹은 케톤 (a)

이고;

R²는 할로겐 및 C₁-C₄-알킬설포닐옥시에 의해 서로 독립적으로 1회 이상 임의로 치환된 페닐이고;

R³은 염소 또는 브롬 중에서 선택된다.

놀랍게도, 화학식 (I)의 피라졸은 본 발명의 조건하에서 우수한 수율 및 고순도로 제조될 수 있으며, 즉, 본 발명에 따른 방법은 종래 기술에 이미 개시된 제조 방법의 전술한 단점들을 극복하였다.

pH가 7 아래 (산성)의 반응 조건하에서는 화학식 (II)의 화합물로부터 HCl의 제거를 기대할 수 없기 때문에, 상기의 반응은 놀라운 것으로 간주될 수 있다. 그와 정반대로, 이러한 조건은 일반적으로 예를 들어 문헌[J. Org. Chem. 45, 3916 (1980)] 또는 US 5,064,844호에 기재된 하이드록시이미노클로라이드의 제조에 사용된다. 따라서 7 훨씬 아래의 pH 수준, 바람직하게는 pH 3 내지 pH 5에서 1,3-쌍극자 (화학식 III)를 효율적으로 생성하고 이어서 알켄 유도체로 포획하여 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 것을 발견하였다는 것은 매우 놀라운 것이었다.

화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물의 잔기의 정의가 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 바람직하다:

R¹은 케톤 (a)

이고;

R²는 염소 및 메틸설포닐옥시로 치환된 페닐이고;

R³은 염소이다.

일반 정의

임의로 치환된 기는 일- 또는 다치환될 수 있으며, 다치환된 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.

상기 식에 주어진 기호의 정의에서, 일반적으로 다음 치환체들을 대표하는 총칭이 사용되었다:

할로겐: 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 보다 바람직하게는 염소.

알킬: 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지형 하이드로카빌 라디칼, 예를 들어 (이에 제한되지 않음) 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸과 같은 C₁-C₄-알킬. 이 정의는 또한 예를 들어 알킬설포닐, 알콕시와 같은 복합 치환체의 일부로서의 알킬에도 적용된다.

본 발명의 화합물은 가능한 임의의 다른 이성질 형태, 특히 입체이성체, 예를 들면 E 및 Z 이성체, 스레오 및 에리스로 이성체, 및 광학 이성체, 경우에 따라 또한 호변이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. E 및 Z 이성체 모두와 스레오 및 에리스로 이성체, 및 또한 광학 이성체, 이들 이성체의 임의의 혼합물뿐만 아니라 또한 가능한 호변이성체가 개시되고 청구된다.

공정 설명

공정은 하기 반응식 3에 도시되어 있다:

반응식 3

염기, 산 및 용매의 존재하에 산성 pH에서 화학식 (II)의 하이드록시이미노클로라이드가 제거 반응을 통해 반응되어 화학식 (III)의 화합물을 제공하고, 동일계에서 (IV)의 첨가 후 화학식 (I)의 화합물로 전환된다.

본 발명에 따른 반응을 위해서는 pH 수준을 제어하는 것이 결정적이다. 반응은 자발적으로 제거된 HCl을 포획함으로써 화학식 (IV), (III) 또는 (I)의 화합물의 추가 탈양성화자가 일어나지 않도록 하기 위해 완충 시스템의 첨가에 의해 또는 약염기의 첨가에 의해 산성 조건하에서 수행된다. 바람직하게는 pH 수준은 pH 3 내지 pH 5, 더욱 바람직하게는 pH 3.5 내지 pH 4.5이다.

약염기는 예를 들어 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨과 같은 탄산수소염의 그룹, 또는 인산(이)수소(이)나트륨 또는 인산(이)수소(이)칼륨과 같은 인산수소염의 그룹, 또는 소듐 아세테이트 또는 소듐 벤조에이트와 같은 유기산의 알칼리 염의 그룹으로부터 선택된다. 탄산수소나트륨이 바람직하다.

완충 시스템은 약산 및 약산의 염으로 구성되며, 예를 들어 아세트산/소듐 아세테이트 또는 아세트산/암모늄 아세테이트 또는 포름산/소듐 포르미에이트 또는 디하이드로젠포스페이트/모노하이드로젠포스페이트로부터 선택된다. 아세트산/소듐 아세테이트가 바람직하다.

반응은 메틸렌 클로라이드 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐알칸의 그룹, 또는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 화합물의 그룹, 또는 N,N-디알킬포름아미드, -아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸프로필렌 우레아, 테트라메틸 우레아 등의 극성 비양성자성 용매의 그룹, 또는 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 부티로니트릴 등의 니트릴, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올 또는 이소부탄올 등의 알콜, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르, 아세톤, 메틸이소부틸 케톤 등의 케톤, 또는 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 카복실산 에스테르로부터 선택되는 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응은 이들 용매의 혼합물 중에서 수행될 수도 있다. 바람직하게는, 반응은 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 물의 존재하에서도 수행될 수 있다.

반응은 -10℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도 범위, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃의 온도, 보다 바람직하게는 5℃ 내지 40℃의 온도에서 수행될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물은 공지되었으며, 문헌[J. Org. Chem. 45, 3916 (1980)] 또는 US 5,064,844호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 (IV)의 화합물은 잘 알려져 있다. 이들은 상업적으로 입수할 수 있거나, "유기 합성" 등의 표준 문헌, 예를 들어 [Organic Synthesis 1928, 8, 84 ; Organic Synthesis 1948, 28, 31; Organic Synthesis 1953, 33, 62; Organic Synthesis 1966, 46, 89; Organic Synthesis 2006, 83, 45]에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.

실시예

3- 클로로 -2- 비닐페닐 메탄설포네이트의 제조

50ml 톨루엔에 용해된 6g (0.038mol)의 3-클로로-2-비닐페놀을 0-5℃로 냉각하였다. 4.4g (0.043mol)의 트리에틸아민을 첨가한 후, 5ml 톨루엔 중 4.9g (0.043mol)의 메탄설폰산 클로라이드 용액을 0-5℃에서 15 분동안 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 상을 분리하고, 수성상을 25ml 톨루엔으로 추출하였다. 유기상을 합해 물 25ml로 세척하였다. 용매를 진공하에 30℃에서 증류하고, 잔사를 헵탄/tert-부틸메틸에테르에서 결정화하였다

95% 순도의 3-클로로-2-비닐페닐 메탄설포네이트 5g을 수득하였다 (수율: 56%).

3- 클로로 -2-[3-( 클로로아세틸 )-4,5- 디하이드로 -1,2- 옥사졸 -5-일]페닐 메탄설포네이트의 제조

92g (0.55mol)의 에틸-4-클로로 아세토아세테이트 및 542g의 37% 염산 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 40℃에서 320g으로 농축하고, 5℃로 냉각시켰다. 내부 온도가 10℃를 넘지 않도록 20% 수산화나트륨 215g을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아질산나트륨 20% 용액 159g을 15분 간 첨가하였다. 가스 발생이 관찰되고, 마지막에 1-클로로-3-(하이드록시이미노)아세톤이 침전되었다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 360ml의 에틸 아세테이트로 한 번, 각 120ml의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 합쳐진 유기상에 51g의 탄산수소나트륨 및 29g의 물을 첨가하였다. 염소 가스 37.6g을 0-5℃의 온도에서 30분 동안 도입하였다. 0-5℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 분리하고, 여기에 3-클로로-2-비닐페닐 메탄설포네이트 46.4g (0.199mol)을 첨가하였다. 탄산수소칼륨의 25% 수용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 4.3 내지 4.5로 조절하면서 혼합물을 35℃로 가온하고 교반하였다. 1시간 후 후반부의 클로로옥심 용액을 첨가하였다. 총 129g 량의 탄산수소칼륨으로 pH를 4.3 내지 4.5로 유지하면서 35℃에서 4시간 더 교반을 계속하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 상을 분리하였다. 유기상을 진공하에 30℃에서 106g으로 농축시켰다. 에탄올 160ml를 잔류 오일에 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 중간 시딩하에 20℃로 서서히 냉각시켰다. 생성물이 침전되었고, 교반을 0℃에서 1시간 동안 계속하였다. 생성물을 여과하여 냉 에탄올로 세척한 후, 진공중에 30℃에서 건조시켰다.

97% 순도의 3-클로로-2-[3-(클로로아세틸)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-일]페닐 메탄설포네이트 55.6g을 수득하였다 (수율: 77%).

Claims

염기, 산 및 용매의 존재하에 산성 pH에서 화학식 (II)의 하이드록시이미노클로라이드를 제거 반응을 통해 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하고, 동일계에서 (IV)의 첨가 후 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 디하이드로이속사졸의 제조 방법:

상기 식에서,
R¹은 케톤 (a)
이고;
R²는 할로겐 및 C₁-C₄-알킬설포닐옥시에 의해 서로 독립적으로 1회 이상 임의로 치환된 페닐이고;
R³은 염소 또는 브롬 중에서 선택된다.
제1항에 있어서,
R¹은 케톤 (a)
이고;
R²는 염소 및 메틸설포닐옥시로 치환된 페닐이고;
R³은 염소임을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, pH가 3.5 내지 4.5임을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 아세트산 및 소듐 아세테이트를 포함하는 완충 용액이 사용을 특징으로 하는 방법.
살균제의 제조를 위해 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 방법.