KR102595410B1 - 3-클로로-2-비닐페닐설포네이트의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 3-클로로-2-비닐페닐설포네이트 유도체의 새로운 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 3-클로로-2-비닐페닐설포네이트 유도체의 새로운 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)의 3-클로로-2-비닐페닐설포네이트는 농약 합성에 중요한 중간체이다. 특히, 3-클로로-2-비닐페닐-메탄설포네이트는 살진균 활성 성분의 유용한 전구체이다 (예를 들어, WO 2011/076699 또는 WO 2014/206896).
화학식 (I)의 3-클로로-2-비닐페닐설포네이트의 전형적인 합성은 3-클로로-2-비닐페놀과 아릴- 또는 알킬설포클로라이드의 반응이다. 출발 물질인 3-클로로-2-비닐페놀의 합성은 이미 공지되어 있다 (EP 0511036 B1): 사이클로헥사논의 염소화에 의해 제조되어야 하는 테트라클로로사이클로헥사논으로부터 출발하여, 비닐마그네슘 브로마이드의 첨가로 목적하는 비닐테트라클로로사이클로헥산올이 형성되고 비닐-2-옥사-7-비사이클로헵탄으로 추가 전환된다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 환류하에 개환되어 최종적으로 3-클로로-2-비닐페놀이 낮은 총 수율로 수득된다. 따라서,이 방법은 상업적 용도로 적합하지 않다. 특히 출발 테트라클로로사이클로헥사논에 존재하는 4개의 염소 원자에서 단 하나가 분자 내에 남기 때문에 이 방법의 원자 경제는 불충분하다.
단순한 비보호 비닐페놀은 중합화 및 추가 부반응되기가 매우 쉽다 (Chemistry Letters 1980, 7, 793). 이들 화합물의 합성을 위한 전형적인 절차는 Al2O3, KHSO4 또는 H2SO4에 의해 촉진되는 하이드록시에틸-치환된 페닐의 탈수 반응을 포함하여 (Journal of the American Chemical Society, 1958, 80, 3645), 일반적으로 생성물을 낮은 수율로 제공하고, 상당한 양의 부산물을 초래한다. 파라-비닐-페놀 유도체의 단일 예가 이온성 액체에서 마이크로웨이브 조건하에 56%의 수율로 얻어졌는데 (Eur . J. Org . Chem . 2008, 33, 5577), 이는 산업 규모상으로 실현 가능하지 않다. 또한, 제거에 의한 비보호 오르토-비닐-페놀의 합성은 문헌에서 전혀 기술되지 않았다.
따라서, 본 발명자들은 비보호된 메타-클로로-오르토-(1-하이드록시에틸)페놀의 제거가 우수한 수율로 상응하는 오르토-비닐페놀 유도체로 진행된다는 것을 발견하고 놀랐다.
상기한 종래 기술에 비추어, 본 발명의 목적은 전술한 단점을 갖지 않고 따라서 고수율의 3-클로로-2-비닐페닐설포네이트 유도체에 이르는 경로를 제공하는 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적은
단계 (A)에서, 화학식 (II)의 3-클로로-2-메틸페놀을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 (III)의 화합물과 반응시키거나, 또는 화학식 (IV)의 산 유도체와 반응시키거나, 또는 트리포스겐과 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 형성하고,
단계 (B)에서, 화학식 (V)의 화합물을 염소화제와 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 생성하고,
단계 (C)에서, 화학식 (VI)의 화합물을 산성 조건하에 또는 승온에서 물 중에서 2-클로로-6-하이드록시벤즈알데하이드 (VII)와 반응시키고,
단계 (D)에서, 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염을 용매의 존재하에 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 3-클로로-2-(1-하이드록시에틸)페놀 (IX)을 제공하고,
단계 (E)에서, 화학식 (IX)의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 3-클로로-2-비닐페닐설포네이트를 형성하는 것을 특징으로 하는,
화학식 (I)의 3-클로로-2-비닐페닐설포네이트를 제조하는 방법에 의해 달성되었다:
상기 식에서,
R1은 C1-C6-알킬, 페닐, 4-메틸페닐 또는 벤질을 나타내고,
Hal은 F, Cl, 또는 Br을 나타내고,
R2는 F, Cl, Br, F3C, F2HC, Cl3C, Cl2HC, ClH2C 또는 Cl3CO를 나타내고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 F3C, F2HC, Cl3C, Cl2HC, ClH2C를 나타내고,
R5는 F, Cl, CCl3, CHCl2, CH2Cl, CF3, CHF2 또는 3-클로로-2-메틸페녹시를 나타내고,
R6은 F, Cl, CCl3, CHCl2, CH2Cl, CF3, CHF2 또는 3-클로로-2-(디클로로메틸)페녹시를 나타내고,
Q는 Li, Na, K, MgCl, MgBr 또는 MgI를 나타내고,
W는 F, Cl, Br 또는 OSO2R1을 나타낸다.
화학식 (I) 내지 (X)에서 라디칼이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 바람직하다:
R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 페닐, 4-메틸페닐 또는 벤질을 나타내고;
R2는 F, Cl, F3C, F2HC, Cl3C, Cl2HC, ClH2C 또는 Cl3CO를 나타내고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 F3C, F2HC, Cl3C, Cl2HC, ClH2C를 나타내고,
R5는 F, Cl, CCl3, CHCl2, CH2Cl, CF3, CHF2 또는 3-클로로-2-메틸페녹시를 나타내고;
R6은 F, Cl, CCl3, CHCl2, CH2Cl, CF3, CHF2 또는 3-클로로-2-(디클로로메틸)- 페녹시를 나타내고;
W는 F, Cl 또는 OSO2R1을 나타내고;
Q는 Na, K, MgCl 또는 MgBr을 나타낸다.
화학식 (I) 내지 (X)에서 라디칼이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 특히 바람직하다
R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 페닐, 4-메틸페닐을 나타내고;
R2는 F, Cl, F3C, F2HC, Cl3C, Cl2HC, ClH2C 또는 Cl3CO를 나타내고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 F3C, Cl3C, Cl2HC, ClH2C를 나타내고;
R5는 F, Cl, CCl3, CHCl2, CH2Cl, CF3, F2HC 또는 3-클로로-2-메틸페녹시를 나타내고;
R6은 F, Cl, CCl3, CHCl2, CH2Cl, CF3, F2HC 또는 3-클로로-2-(디클로로)메틸페녹시를 나타내고;
W는 F, Cl 또는 OSO2R1을 나타내고;
Q는 Na, K, MgCl 또는 MgBr을 나타낸다.
화학식 (I) 내지 (X)에서 라디칼이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 가장 바람직하다
R1은 메틸 또는 4-메틸페닐을 나타내고;
R2는 F, Cl, F3C 또는 Cl3CO를 나타내고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 F3C 또는 Cl3C를 나타내고,
R5는 F, Cl, CCl3, F3C 또는 3-클로로-2-메틸페녹시를 나타내고;
R6은 F, Cl, CCl3, F3C 또는 3-클로로-2-(디클로로)메틸페녹시를 나타내고;
W는 F, Cl 또는 OSO2R1을 나타내고;
Q는 MgCl 또는 MgBr을 나타낸다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 (V)의 화합물이다:
상기 식에서,
R5는 F, Cl, CCl3, CHCl2, CH2Cl, CF3, CHF2 또는 3-클로로-2-메틸페녹시를 나타낸다.
R5가 F, Cl, CCl3, CHCl2, CH2Cl 또는 3-클로로-2-메틸페녹시를 나타내는 화학식 (V)의 화합물이 바람직하다.
R5가 Cl, CCl3, 또는 3-클로로-2-메틸페녹시를 나타내는 화학식 (V)의 화합물이 특히 바람직하다
본 발명의 추가 측면은 화학식 (VI)의 화합물이다:
상기 식에서,
R6은 F, Cl, CCl3, CHCl2, CH2Cl, CF3, CHF2, 또는 3-클로로-2-(디클로로메틸)페녹시를 나타낸다.
R6이 F, Cl, CCl3, CHCl2, CH2Cl 또는 3-클로로-2-(디클로로메틸)페녹시를 나타내는 화학식 (VI)의 화합물이 바람직하다.
R6이 Cl, CCl3 또는 3-클로로-2-(디클로로메틸)페녹시를 나타내는 화학식 (VI)의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 추가 측면은 3-클로로-2-(1-하이드록시에틸)페놀 (IX)이다:
일반 정의
본 발명의 관점에서, 용어 "할로겐"(Hal)은 다르게 정의되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬, 보다 바람직하게는 불소 및 염소로부터 선택된 원소를 포함한다.
다르게 정의되지 않는 한, 본 발명의 관점에서 알킬기는 선형 또는 분지형 포화 하이드로카빌기이다. 정의 C1-C6-알킬은 알킬기에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포함한다. 구체적으로, 이 정의는 예를 들어 메틸, 에틸, n-, 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3-디메틸부틸의미를 포함한다.
공정 설명
본 발명의 방법은 반응식 1에 예시되어 있다:
반응식 1:
단계 A:
본 발명의 단계 (A)에서, 페놀 (II)을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 (III)의 화합물 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 트리포스겐과 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 수득한다.
2-메틸-3-클로로페놀 (II)은 공지되어 있으며, WO 2001/083417에 따라 값싼 출발 물질인 2,6-디클로로페놀로부터 제조할 수 있다.
화학식 (V)의 화합물을 제조하기 위한 화학식 (III)의 가장 바람직한 화합물은 디클로로아세틸클로라이드, 트리클로로아세틸클로라이드, 포스겐, 디포스겐 및 디플루오로포스겐이다. 화학식 (IV)의 화합물, 가장 바람직하게는 디클로로아세트산 무수물, 트리클로로아세트산 무수물 또는 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하거나 트리포스겐을 사용하여 화학식 (V)의 화합물을 생성하는 것도 가능하다. 이들 화합물은 상업적으로 입수 가능하다.
본 발명에 따른 단계 (A)는 0 ℃ 내지 +120 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 +100 ℃, 보다 바람직하게는 20 ℃ 내지 +60 ℃의 온도에서 수행된다.
단계 (A)의 반응은 상압하에서 수행되지만, 또한 감압 또는 승압하에 수행될 수 있다.
단계 (A)는 염기의 존재하에 수행된다. 전형적인 염기는 트리알킬아민, 피리딘, 알킬피리딘 또는 디아자비사이클로운데센 (DBU)이다. 알킬피리딘이 바람직한 염기이다. 가장 바람직한 것은 3-메틸피리딘 및 2-메틸-5-에틸 피리딘이다.
단계 (A)에서 염기의 양은 화학식 (II)의 화합물 1 몰에 대하여 염기 1 내지 2 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰이다.
반응 시간은 중요하지 않으며 배치 크기 및 온도에 따라 수 분 내지 수 시간 범위 내에서 선택될 수 있다.
단계 (A)에서, 화학식 (III)의 산 유도체 1 내지 2 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰, 가장 바람직하게는 1 내지 1.2 몰이 화학식 (II)의 화합물 1 몰과 반응된다.
적합한 용매는 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산 (MCH), 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔과 같은 에테르; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n-또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC), N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드; 디메틸설폭시드 (DMSO)와 같은 설폭시드 또는 설폴란과 같은 설폰, 또는 이들 용매의 혼합물이다. 예를 들어, THF, 아세토니트릴, 에테르, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 MCH, 또는 이들 용매의 혼합물이 바람직하다. 디클로로메탄, 톨루엔, 클로로벤젠 및 디클로로메탄, 또는 이들 용매의 혼합물이 특히 바람직하다.
형성된 화학식 (V)의 화합물은 사전 후처리 없이 다음 단계에 사용될 수 있다.
다르게는, 화학식 (V)의 화합물은 적절한 후처리 단계에 의해 분리될 수 있고, 특정화되고 임의로 추가로 정제될 수 있다.
단계 B
단계 (B)에서, 화학식 (V)의 화합물을 염소화제와 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 생성한다.
단계 (B)에서 용매가 사용될 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, MCH, 톨루엔, 오르토-크실렌, 메타-크실렌, 파라-크실렌 또는 데칼린과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, MTBE, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, THF, 2-디에톡시에탄 또는 아니솔과 같은 에테르; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n-또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴과 같은 니트릴; 또는 이들 용매의 혼합물이다.
용매없이 단계 (B)를 수행할 수도 있다.
예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, MCH, 톨루엔, 오르토-크실렌, 메타-크실렌, 파라-크실렌 또는 데칼린 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 또는 이들 용매의 혼합물이 바람직하다. 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 또는 이들 용매의 혼합물이 특히 바람직하다.
단계 (B)의 염소화 반응은 염소 원소 (Cl2) 또는 설퍼릴 클로라이드 (SO2Cl2)와 같은 염소화제로 수행될 수 있다. Cl2를 사용하는 것이 바람직하다.
단계 (B)의 염소화 반응에 있어서, 염소화제는 화학량론적 양으로 또는 과량으로 사용된다. 과량의 염소화제가 사용되는 경우, 트리클로로메틸 치환 화합물로의 과도한 염소화가 관찰되지 않는다.
본 발명의 단계 (B)는 상이한 온도, 예를 들어 0 ℃ 내지 200 ℃ 사이의 범위에서 수행될 수 있다. 반응은 50 ℃ 내지 150 ℃의 범위에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 단계 (B)의 염소화는 소위 라디칼 스타터, 예를 들어 아조-비스(이소부티로니트릴) (AIBN), 디-(tert-부틸)-퍼옥사이드 또는 디벤조일퍼옥사이드의 첨가에 의해 또는 UV-램프로 반응 혼합물을 조사하여 촉진될 수 있다. 반응 혼합물에 자외선 UV-램프를 조사하여 반응을 촉진시키는 것이 바람직하다.
단계 (B)의 반응은 상압하에서 수행되지만, 또한 감압 또는 승압하에 수행될 수 있다.
단계 C
단계 (C)에서, 화학식 (VI)의 3-클로로-2-(디클로로메틸)페닐옥시 유도체를 산성 조건하에 또는 수 중 승온에서 화학식 (VII)의 2-클로로-6-하이드록시벤즈알데하이드로 전환시킨다.
산성 조건
적절한 산은 무기산, 예를 들어 H2SO4, HCl, HF, HBr, HI, H3PO4 또는 유기산, 예를 들어 CH3COOH, CF3COOH, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산이다. HCOOH, CH3COOH, H2SO4, 및 HCl이 바람직하다. 산은 순수한 형태 또는 수용액으로 사용될 수 있다.
단계 (C)에서, 화학식 (VI)의 화합물 1 몰에 대하여 0.1 몰 내지 20 몰, 바람직하게는 0.3 내지 15 몰의 산이 사용된다. 반응은 50 ℃ 내지 +120 ℃의 온도, 바람직하게는 60 ℃ 내지 +100 ℃, 보다 바람직하게는 70 ℃ 내지 +100 ℃의 온도에서 수행된다. 단계 (C)의 반응은 상압 또는 승압하에서 수행된다.
추가의 유기 용매가 사용될 수 있다.
수 중에서
승온
산을 사용하지 않고 승온하에 물에서 반응을 수행할 수도 있다. 물에서의 반응은 80 내지 +140 ℃의 온도에서 수행된다. 100 ℃ 이상의 온도에서 물에서 반응을 수행하려면 10 내지 20 bar까지 추가 압력이 필요하다.
추가의 유기 용매가 사용될 수 있다.
단계 (C)에 적합한 용매는 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, MCH, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소 및 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, MTBE, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, THF, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올과 같은 알콜, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n-또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴과 같은 니트릴; DMF, DMAC, N-메틸포름아닐리드, NMP 또는 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드; DMSO와 같은 설폭사이드, 또는 설폴란과 같은 설폰, 또는 이들 용매의 혼합물이다. 아세토니트릴, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 MCH, 또는 이들 용매의 혼합물이 바람직하고; 아세토니트릴, THF, 톨루엔 또는 크실렌, 또는 이들 용매의 혼합물이 특히 바람직하다.
반응 종료 후, 용매를 제거하고 생성물을 여과에 의해 분리하거나; 또는 생성물을 먼저 물로 세척하고 추출한 후, 유기상을 분리하고, 용매를 감압하에서 제거한다.
반응은 상이한 촉매에 의해 촉진될 수 있다. FeCl3, FeCl2, FeSO4, CuSO4, 및 NiCl2가 바람직하다.
단계 D
단계 (D)에서, 2-클로로-6-하이드록시벤즈알데하이드 (VII)를 용매의 존재하에 화학식 (VIII)의 유기 금속 시약과 반응시킴으로써 (VII) 또는 그의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염을 3-클로로-2-(1-하이드록시에틸)페놀 (IX)로 전환시킨다.
이 전환을 위한 화학식 (VIII)의 바람직한 유기 금속 시약은 MeLi, MeMgCl, MeMgBr, MeMgI이고; 가장 바람직한 것은 MeMgCl 및 MeMgBr이다.
화학식 (VIII)의 유기 금속 시약의 양은 1 당량의 화학식 (VII)의 화합물에 대해 1 내지 3 당량 범위이고; 바람직하게는 1 내지 2 당량이다.
첨가 동안 온도는 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 내지 80 ℃, 가장 바람직하게는 40 내지 70 ℃의 범위이다.
단계 (D)에 적합한 용매는 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, MCH, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소 및 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, MTBE, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, (THF), 2-메틸-THF, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔 또는 이들 용매의 혼합물이다. 톨루엔, 크실렌, n-헥산, 사이클로헥산, MCH, MTBE, 2-Me-THF 및 THF, 또는 이들 용매의 혼합물이 바람직하고, THF, 2-Me-THF, 톨루엔 또는 크실렌, 또는 이들 용매의 혼합물이 특히 바람직하다.
단계 (D)의 반응은 통상 상압하에서 수행되지만, 또한 감압 또는 승압하에 수행될 수도 있다.
단계 E
단계 (E)에서, 3-클로로-2-(1-하이드록시에틸)페놀 (IX)을 염기의 존재하에 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
적합한 시약 (X)은 메탄설폰산 클로라이드, 메탄설폰산 플루오라이드 - 메탄설폰산 무수물, p-톨루엔설폰산 클로라이드, 벤젠설폰산 클로라이드이다.
시약의 양은 화학식 (IX)의 화합물 1 당량에 대해 0.8 내지 3.5 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량, 가장 바람직하게는 1.2 내지 2.5 당량이다.
전환은 염기의 존재하에 수행된다. 단계 (E)에 적합한 염기는 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 에틸-디이소프로필아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU), 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 또는 칼륨-tert-부틸레이트이다. 적합한 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수산화칼슘 및 탄산칼슘이다. 알칼리 금속 탄산염 및 수산화물, 트리에틸아민 및 피리딘이 바람직하다.
염기의 양은 화학식 (IX)의 화합물 1 당량에 대해 0.5 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량의 범위이다.
단계 (E)에서 용매가 사용될 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, MCH, 톨루엔, 오르토-크실렌, 메타-크실렌, 파라-크실렌 또는 데칼린과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, MTBE, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, THF, 2-Me-THF, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔과 같은 에테르; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n-또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴과 같은 니트릴; 또는 이들 용매의 혼합물이다. 톨루엔, 아세토니트릴, MTBE, THF 또는 2-Me-THF, 또는 이들 용매의 혼합물이 바람직하다.
단계 (E)의 반응은 상압 하에서 수행되지만, 또한 감압 또는 승압하에 수행될 수 있다.
반응 종료 후, 생성물을 수성 산으로 먼저 세척하고 추출한 뒤, 유기층을 분리하고, 용매를 감압하에 증발시킨다.
(IX)의 화합물을 3-클로로-2-비닐페놀 (XII)로 전환시키고 (반응식 2, 단계 F), 형성된 생성물 (XII)을 동일계에서 또는 분리 후에 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 것도 가능하다 (반응식 2, 단계 G).
반응식 2
단계 F
단계 (F)에서, 3-클로로-2-(1-하이드록시에틸)페놀 (IX)을 산 및 용매의 존재하에 3-클로로-2-비닐페놀 (XII)로 전환시킨다.
적합한 유기산은 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 벤조산과 같은 카복실산; 메탄설폰산, p-톨릴설폰산, 트리플루오로메탄설폰산과 같은 설폰산이다.
적합한 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 중황산나트륨 및 인산이나트륨이다. 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 및 톨릴설폰산이 바람직하다.
산의 양은 1 당량의 화학식 (IX)의 화합물에 대해 0.001 내지 2 당량, 바람직하게는 0.01 내지 1.5 당량, 가장 바람직하게는 0.05 내지 1 당량의 범위이다.
적합한 용매는 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, MCH, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, MTBE, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, THF, 2-Me-THF, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올과 같은 알콜, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n-또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴과 같은 니트릴; DMF, DMAC, N-메틸포름아닐리드, NMP 또는 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드; DMSO와 같은 설폭사이드, 또는 설폴란과 같은 설폰, 또는 이들 용매의 혼합물이다. 톨루엔, 크실렌, 데칼린, 클로로벤젠, DMF, DMAC 및 NMP, 또는 이들 용매의 혼합물이 바람직하다.
온도는 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 80 내지 180 ℃, 보다 바람직하게는 120 내지 170 ℃의 범위이다.
단계 (F)의 반응은 상압하에서 수행되지만, 또한 감압 또는 승압하에 수행될 수 있다.
단계 G
단계 (G)에서, 3-클로로-2-비닐페놀 (XII)을 (X) 및 염기의 존재하에서 화학식 (I)의 화합물로 전환시킨다.
적합한 시약 (X)는 메탄설폰산 클로라이드, 메탄설폰산 플루오라이드 - 메탄설폰산 무수물, p-톨루엔설폰산 클로라이드, 벤젠설폰산 클로라이드이다.
시약 (X)의 양은 화학식 (XII)의 화합물 1 당량에 대해 0.8 내지 2 당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.8 당량, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 1.5 당량이다.
전환은 염기의 존재하에 수행된다. 단계 (G)에 적합한 염기는 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 에틸-디프로필아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, DBU, 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 또는 칼륨-tert-부틸 레이트이다. 적합한 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수산화칼슘 및 탄산칼슘이다. 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 트리에틸아민 및 피리딘이 바람직하다.
염기의 양은 화학식 (XII)의 화합물 1 당량에 대해 0.5 내지 2 당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.5 당량이다.
반응 온도는 -20 내지 +100 ℃, 바람직하게는 -10 내지 +60 ℃, 가장 바람직하게는 -5 내지 +25 ℃의 범위이다.
단계 (G)에서 용매가 사용될 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, MCH, 톨루엔, 오르토-크실렌, 메타-크실렌, 파라-크실렌 또는 데칼린과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소 및 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, MTBE, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, THF, 2-Me-THF, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔과 같은 에테르; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n-또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴과 같은 니트릴; 또는 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 톨루엔, 아세토니트릴, MTBE, THF 또는 2-Me-THF, 또는 이들 용매의 혼합물이 바람직하다.
단계 (G)의 반응은 상압 하에서 수행되지만, 또한 감압 또는 승압하에 수행될 수 있다.
실험예
실시예
1
3-
클로로
-2-
메틸페닐
트리클로로아세테이트
142 g의 2-메틸-3-클로로페놀 및 90 g의 피리딘을 700 ml 톨루엔에 가하였다. 이 슬러리에 180 g의 트리클로로아세틸클로라이드를 2 시간 내에 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 침전물 (피리디늄 하이드로클로라이드 염)을 여과하였다. 여액을 200 ml의 냉수로 2 회 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에 제거하여 288 g의 황색 액체 (98% 수율)를 수득하였다.
m/z = 288
1H-NMR (CDCl3): δ = 7.36 (d, 1H), 7.2 (t, 1 H), 7.08 (d, 1H) ppm.
실시예
2
3-
클로로
-2-
메틸페닐
카보노클로리데이트
14.2 g의 2-메틸-3-클로로페놀 및 14 g의 포스겐 (20% 톨루엔 용액으로서) 을 반응 플라스크에 채웠다. 혼합물을 10 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 1 시간 내에 12.2 g의 N,N-디메틸아닐린을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하였다. 톨루엔을 진공 중에 제거하고, 생성된 잔사를 100 ml 메틸-tert.-부틸 에테르에 용해시켰다. 형성된 새로운 침전물을 여과하고, 여액을 진공 중에 농축시켜 18.4 g의 담황색 액체를 수득하였다.
m/z = 205
1H-NMR (CDCl3): δ = 7.30 (m, 1H), 7.15 (t, 1 H), 7.15 (m, 1H) ppm.
실시예
3
3-
클로로
-2-(
디클로로메틸
)페닐
트리클로로아세테이트
280 ml 사염화탄소 중의 실시예 1의 화합물 85 g (0.295 mol)의 용액을 염소 가스 주입 관 및 UV-램프 (Heraeus TQ-Strahler 150/56001725)가 장착된 침지 튜브를 구비한 유리 반응기에 넣었다. 용액을 60 ℃로 가열하고, UV-조사하에 96 g (1.354 mol) Cl2를 490 분 내에 용액에 통과시켰다. 사염화탄소를 증류시켜 91.2% (GC)의 순도를 갖는 밝은 황색 오일 111.6 g을 수득하였으며 이는 이론치의 97% 수율에 해당한다.
GC/MS: m/z = 354 (M+, 6 x 35Cl, 18%), 319 (M-Cl, 100%).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ = 7.2 (m, 1H), 7.3 (s, 1H, Ar-CH(Cl)2), 7.4 -7.47 (m, 2H) ppm.
실시예
4
3-
클로로
-2-(
디클로로메틸
)페닐
카보노클로리데이트
90 ml 사염화탄소 중의 실시예 2의 화합물 4.1 g (20 mmol)의 용액을 염소 가스 주입 관 및 UV-램프 (Heraeus TQ-Strahler 150/56001725)가 장착된 침지 튜브를 구비한 유리 반응기에 넣었다. 용액을 50 ℃로 가열하고, UV-조사하에 21 g (296 mmol) Cl2를 450 분 내에 용액에 통과시켰다. 사염화탄소를 증류시켜 98% 수율의 표적 화합물을 수득하였다.
GC/MS: m/z = 272 (M+, 4 x 35Cl; 18%), 237 (M-35; 40%), 193 (M-OC(O)Cl; 100%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 7.3 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 3H) ppm.
실시예
5
2-
클로로
-6-
하이드록시벤즈알데하이드
36 g의 3-클로로-2-(디클로로메틸)페닐 트리클로로아세테이트, 30 ml의 아세트산 및 100 ml 물의 혼합물을 90 내지 95 ℃에서 가열하였다. 6 시간 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 50 ml 씩 3회 추출하였다. 유기 추출물을 물 100 ml로 세척하고, 용매를 진공에서 제거하여 14.8 g의 황색 고체를 수득하였다.
m/z = 156
1H-NMR (CDCl3): δ = 11.5 (s, 1H), 10.4 (s,1H), 7.5 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 6,9 (s,1H) ppm.
실시예
6
2-
클로로
-6-
하이드록시벤즈알데하이드
27 g의 3-클로로-2-(디클로로메틸)페닐 카보노클로리데이트, 30 ml의 아세트산 및 80 ml 물의 혼합물을 90 내지 95 ℃에서 가열하였다. 4 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 50 ml 씩 3회 추출하였다. 유기 추출물을 100 ml의 물로 세척하고, 용매를 진공에서 제거하여 14.5 g의 황색 고체를 수득하였다
1H NMR (CDCl3): δ = 11.5 (s, 1H), 10.4 (s,1H), 7.5 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 6,9 (s.1H) ppm.
실시예
7
2-
클로로
-6-
하이드록시벤즈알데하이드
36 g의 3-클로로-2-(디클로로메틸)페닐 트리클로로아세테이트, 30 ml의 포름산 및 100 ml 물의 혼합물을 90 ℃에서 가열하였다. 6 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 50 ml 씩 3회 추출하였다. 유기 추출물을 100 ml의 물로 세척하고 용매를 진공에서 제거하여 14.7 g의 황색 고체를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ = 11.5 (s, 1H), 10.4 (s,1H), 7.5 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 6.9 (s,1H) ppm.
실시예
8
3-
클로로
-2-(1-하이드록시에틸)페놀
MeMgCl의 3M THF 용액 500 ml에 2-클로로-6-하이드록시 벤즈알데하이드의 60 ℃ 가온 용융액 107 g을 30-60 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 동안 혼합물의 온도는 환류 상태로 유지하였다. 가스 방출이 관찰되었다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉하에 650 ml의 10% 수성 HCl에 첨가하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 제거하여 123 g의 3-클로로-2-(1-하이드록시에틸)페놀 (이론치의 91%)을 수득하였다.
정량적 NMR: 87%
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.0 (br s, 1H), 7.1 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 6.7 (s,1H), 5.28-5.31 (m, 1H), 1.4 (d, 3H) ppm.
실시예
9
3-
클로로
-2-(1-하이드록시에틸)페놀
20 g THF 중 2-클로로-6-하이드록시벤즈알데하이드의 칼룸염 5.8 g의 혼합물에 환류 온도에서 30 분 이내에 THF 중 3M MeMgCl 용액 10.4 ml를 첨가하였다. HPLC는 80% 전환율을 나타내었다.
실시예
10
3-
클로로
-2-(1-하이드록시에틸)페놀
9 g THF 중 2-클로로-6-하이드록시벤즈알데하이드의 칼룸염 1.1 g의 혼합물에 0 ℃에서 에테르 중 1.6M 용액의 3.5 ml 메틸 리튬을 첨가하였다. HPLC는 생성물:알데하이드의 1:3 혼합물을 나타내었다.
실시예
11
3-
클로로
-2-
비닐페놀
280 g DMAc 중 50 g 3-클로로-2-(1-하이드록시에틸)페놀 (87% 순도)의 용액에 24 g의 메탄설폰산을 160 ℃에서 첨가하고 90 분동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 250 ml의 톨루엔 및 200 ml의 물을 첨가하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 조 생성물을 박막 증류를 통해 농축시켜 3-클로로-2-비닐페놀을 DMAc 중 60 중량% 용액 (정량적 NMR로 측정)으로 수득하였으며, 이는 78% 수율에 해당한다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.1 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.90-6.79 (m, 3H), 6.13-6.10 (m, 1H), 5.54-5.51 (m, 1H) ppm.
실시예
12
3-
클로로
-2-
비닐페놀
DMAC/크실렌 (27 g/54 g) 중 16.8 g 3-클로로-2-(1-하이드록시에틸)페놀의 혼합물에 9.3 g의 메탄설폰산을 160 ℃에서 첨가하고 90 분 동안 교반하였다. 혼합물을 박막 증류를 통해 농축시켜 DMAC의 용액으로서 (정량적 NMR로 측정한 순도 34%) 37.5 g의 3-클로로-2-비닐페놀을 수득하였으며, 이는 85% 수율에 해당한다.
실시예
13
3-
클로로
-2-
비닐페놀
180 g DMAC 중 17.4 g 3-클로로-2-(1-하이드록시에틸)페놀의 혼합물에 7.6 g의 트리플루오로메틸설폰산을 160 ℃에서 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 박막 증류를 통해 농축시켜 35.7 g의 3-클로로-2-비닐페놀을 DMAC의 용액으로서 (정량적 NMR에 의해 결정된 순도 34%) 수득하였으며, 이는 77% 수율에 해당한다.
실시예
14
3-
클로로
-2-
비닐페놀
DMAC/톨루엔 (18 g/36 g) 중 7.4 g 3-클로로-2-(1-하이드록시에틸)페놀의 혼합물에 4.1 g의 메탄설폰산을 160 ℃에서 첨가하고 120 분 동안 교반하였다. 생성된 물은 Dean-Stark 장치를 통해 연속 제거하였다. 혼합물을 냉각시키고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 조 생성물을 농축시켜 8.5 g의 3-클로로-2-비닐페놀을 DMAC 중의 57 중량% 용액으로서 수득하였으며 (정량적 NMR로 측정됨), 이는 73% 수율에 해당한다.
실시예
15
3-
클로로
-2-
비닐페놀
9 g 테트라메틸우레아 중 1 g 3-클로로-2-(1-하이드록시에틸)페놀의 혼합물에 0.5 g의 메탄설폰산을 140 ℃에서 첨가하고 60 분 동안 교반하였다. HPLC는 88% 전환율 및 82% 3-클로로-2-비닐페놀을 나타내었다.
실시예
16
3-
클로로
-2-
비닐페놀
4.5 g의 DMAc 중 0.5 g 3-클로로-2-(1-하이드록시에틸)페놀의 혼합물에 0.025 g의 메탄설폰산을 160 ℃에서 첨가하고 120 분 동안 교반하였다. HPLC는 94% 전환율 및 77% 3-클로로-2-비닐페놀을 나타내었다.
실시예
17
3-
클로로
-2-
비닐페닐
메탄설포네이트
실시예 11의 DMAC 용액을 400 g MTBE 중의 트리에틸아민 17 g에 첨가하였다. 0-5 ℃에서 19.1 g의 메탄설폰산 클로라이드를 시린지 펌프를 통해 1 시간 내에 첨가하였다. 다시 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 250 ml의 15% 수성 염산에 첨가하고, 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 53 g의 조 3-클로로-2-비닐페닐 메탄설포네이트를 수득하였다 (정량적 NMR 82% 순도; 이론치의 95%).
메틸사이클로헥산/MTBE에서 재결정하여 34.5 g의 생성물을 수득하였다 (정량적 NMR: 96% 순도, 이론치의 72%).
1H NMR (DMSO-d6): δ = 7.52-7.51 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 6.75-6.70 (m, 1H), 5.87-5.84 (m, 1H), 5.76-5.74 (m, 1H), 5.54-5.51 (m, 1H), 3.44 (s, 3H) ppm.
실시예
18
3-
클로로
-2-
비닐페닐
메탄설포네이트
50 ml 메틸-tert.-부틸 에테르 중의 2.59 g의 3-클로로-2-(1-하이드록시에틸)페놀 및 4.3 g의 메탄설폰산 클로라이드의 용액에 3.79 g의 트리에틸아민을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간, 20 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 50 ml의 물을 형성된 현탁액에 첨가하고, 유기상을 분리한 뒤, 50 ml의 물로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 혼합물 MCH/MTBE로부터의 결정화를 통해 정제하여 2.64 g (76%)의 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 7.52-7.51 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 6.75-6.70 (m, 1H), 5.87-5.84 (m, 1H), 5.76-5.74 (m, 1H), 5.54-5.51 (m, 1H), 3.44 (s, 3H) ppm.
Claims (14)
- 단계 (A)에서, 화학식 (II)의 3-클로로-2-메틸페놀을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 (III)의 화합물과 반응시키거나, 또는 화학식 (IV)의 산 유도체와 반응시키거나, 또는 트리포스겐과 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 형성하고,
단계 (B)에서, 화학식 (V)의 화합물을 염소화제와 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 생성하고,
단계 (C)에서, 화학식 (VI)의 화합물을 산성 조건하에서 또는 승온하에 수중에서 2-클로로-6-하이드록시벤즈알데하이드 (VII)와 반응시키고,
단계 (D)에서, 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염을 용매의 존재하에 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 3-클로로-2-(1-하이드록시에틸)페놀 (IX)을 제공하고,
단계 (E)에서, 화학식 (IX)의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 3-클로로-2-비닐페닐설포네이트 유도체를 형성하는 것을 특징으로 하는,
화학식 (I)의 3-클로로-2-비닐페닐설포네이트 유도체의 제조 방법:
상기 식에서,
R1은 C1-C6-알킬, 페닐, 4-메틸페닐 또는 벤질을 나타내고,
Hal은 F 또는 Cl을 나타내고,
R2는 F, Cl, Br, F3C, F2HC, Cl3C, Cl2HC, ClH2C 또는 Cl3CO를 나타내고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 F3C, F2HC, Cl3C, Cl2HC 또는 ClH2C를 나타내고,
R5 는 F, Cl, CCl3, CHCl2, CH2Cl, CF3, CHF2 또는 3-클로로-2-메틸페녹시를 나타내고,
R6은 F, Cl, CCl3, CHCl2, CH2Cl, CF3, CHF2 또는 3-클로로-2-(디클로로메틸)페녹시를 나타내고,
Q는 Li, Na, K, MgCl, MgBr 또는 MgI를 나타내고,
W는 F, Cl, Br 또는 OSO2R1을 나타낸다. - 제1항에 있어서,
R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 페닐, 4-메틸페닐 또는 벤질을 나타내고;
R2는 F, Cl, F3C, F2HC, Cl3C, Cl2HC, ClH2C 또는 Cl3CO를 나타내고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 F3C, F2HC, Cl3C, Cl2HC 또는 ClH2C를 나타내고;
R5는 F, Cl, CCl3, CHCl2, CH2Cl, CF3, CHF2 또는 3-클로로-2-메틸페녹시를 나타내고;
R6은 F, Cl, CCl3, CHCl2, CH2Cl, CF3, CHF2 또는 3-클로로-2-(디클로로메틸)-페녹시를 나타내고;
W는 F, Cl 또는 OSO2R1을 나타내고;
Q는 Na, K, MgCl 또는 MgBr을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법. - 제1항에 있어서,
R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 페닐 또는 4-메틸페닐을 나타내고;
R2는 F, Cl, F3C, F2HC, Cl3C, Cl2HC, ClH2C 또는 Cl3CO를 나타내고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 F3C, Cl3C, Cl2HC 또는 ClH2C를 나타내고;
R5는 F, Cl, CCl3, CHCl2, CH2Cl, CF3, F2HC 또는 3-클로로-2-메틸페녹시를 나타내고;
R6은 F, Cl, CCl3, CHCl2, CH2Cl, CF3, F2HC 또는 3-클로로-2-(디클로로메틸)페녹시를 나타내고;
W는 F, Cl 또는 OSO2R1을 나타내고;
Q는 Na, K, MgCl 또는 MgBr을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법. - 제1항에 있어서,
R1은 메틸 또는 4-메틸페닐을 나타내고;
R2는 F, Cl, F3C 또는 Cl3CO를 나타내고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 F3C 또는 Cl3C를 나타내고;
R5는 F, Cl, CCl3, F3C 또는 3-클로로-2-메틸페녹시를 나타내고;
R6은 F, Cl, CCl3, F3C 또는 3-클로로-2-(디클로로메틸)페녹시를 나타내고;
W는 F, Cl 또는 OSO2R1을 나타내고;
Q는 MgCl 또는 MgBr을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법. - 제1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (A)에서 3-메틸피리딘 및 2-메틸-5-에틸피리딘이 염기로서 사용되고, 디클로로메탄, 톨루엔, 클로로벤젠 또는 디클로로메탄이 용매로서 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (B)에서 염소가 염소화제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (C)에서 HCOOH, CH3COOH, H2SO4, 또는 HCl이 산으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (C)가 80 내지 140 ℃의 온도에서 물에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (D)에서 MeMgCl 또는 MeMgBr이 유기 금속 시약으로 사용되고, THF, 2-Me-THF, 톨루엔 또는 크실렌이 용매로서 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (E)에서 알칼리 금속 탄산염 또는 수산화물, 트리에틸아민 또는 피리딘이 염기로서 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
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