KR20020051926A - 2-(2-하이드록시페닐)-2-(알콕시이미노)-ｎ-메틸아세트아미드 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-(2-하이드록시페닐)-2-(알콕시이미노)-N-메틸아세트아미드 유도체의 다수의 신규 제조방법, 그의 제조를 위한 신규 중간체 및 이들 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

Description

2-(2-하이드록시페닐)-2-(알콕시이미노)-Ｎ-메틸아세트아미드 유도체의 제조방법{Method for producing 2-(2-hydroxyphenyl)-2-(alkoxyimino)-N-methylacetamide derivatives}
2-(2-하이드록시페닐)-2-(메톡시이미노)-N-메틸아세트아미드(C)는 메틸 2-(2-하이드록시페닐)-2-(메톡시이미노)-아세테이트(A) 또는 1-벤조푸란-2,3-디온 3-(O-메틸 옥심)(B)을 메틸아민과 반응시키는 경우 수득되는 것으로 이미 알려져 있다(참조예: EP-A 398692 또는 WO 95-24396):
상기 방법은 출발 물질을 수득하는 것이 어렵다는 단점을 갖는다.
본 발명은 2-(2-하이드록시페닐)-2-(알콕시이미노)-N-메틸아세트아미드 유도체의 다수의 신규 제조방법, 그의 제조를 위한 신규 중간체 및 이들 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 2-(2-하이드록시페닐)-2-(알콕시이미노)-N-메틸아세트아미드 유도체는
a) 하기 구조식 (II)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-메틸아세트아미드를, 경우에 따라 희석제의 존재하, 경우에 따라 산 수용체의 존재하 및 경우에 따라 상-전이 촉매의 존재하에서 하기 일반식 (III)의 알킬화제와 반응시키거나,
b) 하기 구조식 (IV)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(메틸이미노)-N-메틸아세트아미드를, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 완충 매질의 존재하에서 하기 일반식 (V)의 알콕시아민 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시키거나,
c) 하기 구조식 (VI)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(옥소)-N-메틸아세트아미드를, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 완충 매질의 존재하에서 하기 일반식 (V)의 알콕시아민 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시킴으로써 수득됨이 밝혀졌다:
상기 식에서,
R은 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내고,
X는 할로겐, -O-CO-O-R, -O-SO2-R1또는 -O-SO2-O-R을 나타내며, 여기에서 R은 상기 정의된 바와 같고, R1은 알킬 또는 임의로 알킬-치환된 페닐을 나타낸다.
R의 정의에서, 알킬과 같은 포화 탄화수소 쇄는 각 경우에 직쇄 또는 측쇄이다. 특히, 알킬은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, s- 또는 i-부틸, n-펜틸 또는 i-펜틸, 특히 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 나타낸다.
알킬의 바람직한 치환체는 할로겐이다.
할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.
아릴은 방향족 모노- 또는 폴리사이클릭 탄화수소 환, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트라닐, 펜안트라닐, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 나타낸다.
아릴의 적합한 치환체는 알킬 또는 할로겐이다.
R은 특히 메틸, 에틸, 플루오로메틸 및 디플루오로메틸을 나타낸다.
R은 특히 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
R1은 특히 바람직하게는 메틸 또는 톨릴을 나타낸다.
상기 언급된 일반적이거나 바람직한 래디칼 정의는 일반식 (I)의 최종 생성물 및, 각 경우 제조를 위해 필요한 출발 물질 또는 중간체에도 상응하게 적용된다.
래디칼의 각각의 조합 또는 바람직한 조합에서 이들 래디칼에 주어진 특정 래디칼 정의는 주어진 래디칼의 특정 조합과 무관하게, 또한 다른 바람직한 범위의 래디칼 정의에 의해 목적하는 바대로 대체된다.
경우에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 서로 다른 가능한 이성체 형태, 특히 입체이성체, 예를 들어 E 및 Z의 혼합물로서 존재할 수 있다. E 및 Z 이성체, 및 이들 이성체의 목적으로 하는 어떠한 혼합물도 청구된다.
본 발명에 따른 방법 a)에서 알킬화가 옥심 그룹의 산소 원자에서 선택적으로 고수율로 진행된다는 것은 매우 놀라운 일이다. 일반적으로, 옥심의 알킬화에서는 O- 및 N-알킬화 생성물의 혼합물이 형성된다. 선택적인 O-알킬화는 고가이거나 제조가 용이치 않은 은 염에 의해서만 실현될 수 있다(참조: H. Metzger in Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, Volume X/4, page 217 ff., 1968).
본 발명에 따른 방법 a)는 다수의 장점을 갖는다. 즉, 일반식 (I)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(알콕시이미노)-N-메틸아세트아미드 유도체가 용이하게 수득할 수 있는 출발 물질로부터 기술적으로 전혀 문제를 일으키지 않는 조건하에서 고수율 및 고순도로 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 b)에서 이미노 그룹의 선택적인 교환이 매우 간단한 조건하에서 어떠한 부반응도 없이 일어난다는 것은 매우 놀라운 일이다.
본 발명에 따른 방법 b)는 다수의 장점을 갖는다. 즉, 일반식 (I)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(알콕시이미노)-N-메틸아세트아미드 유도체가 용이하게 수득할수 있는 출발 물질로부터 기술적으로 전혀 문제를 일으키지 않는 조건하에서 고수율 및 고순도로 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 c)에서 일반식 (I)의 유도체가 고수율 및 고순도로 수득된다는 것은 매우 놀라운 일이다.
본 발명에 따른 방법 c)는 다수의 장점을 갖는다. 즉, 일반식 (I)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(알콕시이미노)-N-메틸아세트아미드 유도체가 용이하게 수득할 수 있는 출발 물질로부터 기술적으로 전혀 문제를 일으키지 않는 조건하에서 고수율 및 고순도로 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 a)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 구조식 (II)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-메틸아세트아미드는 아직까지 알려지지 않은 신규 화합물로서 또한 본 발명의 특허대상이다.
구조식 (II)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-메틸아세트아미드는
d) 하기 구조식 (IV)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(메틸이미노)-N-메틸아세트아미드를, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 완충 매질의 존재하에서 하이드록실아민 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시키거나,
e) 하기 구조식 (VI)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(옥소)-N-메틸아세트아미드를, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 완충 매질의 존재하에서 하이드록실아민 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시킴으로써 수득됨이 밝혀졌다:
본 발명에 따른 방법 d)에 의해 이미노 그룹의 선택적인 교환이 간단하고 온화한 조건하에서 어떠한 부반응도 없이 일어난다는 것은 매우 놀라운 일이다.
본 발명에 따른 방법 d)는 다수의 장점을 갖는다. 즉, 구조식 (II)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-메틸아세트아미드가 용이하게 수득할 수 있는 출발 물질로부터 기술적으로 전혀 문제를 일으키지 않는 조건하에서 고수율 및 고순도로 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 e)에 의한 하이드록실아민과의 반응이 케토 그룹에서 선택적으로 일어난다는 것은 매우 놀라운 일이다.
본 발명에 따른 방법 e)는 다수의 장점을 갖는다. 즉, 구조식 (II)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-메틸아세트아미드가 용이하게 수득할 수 있는 출발 물질로부터 기술적으로 전혀 문제를 일으키지 않는 조건하에서 고수율 및 고순도로 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 b) 및 d)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 구조식(IV)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(메틸이미노)-N-메틸아세트아미드는 아직까지 알려지지 않은 신규 화합물로서 또한 본 발명의 특허대상이다.
구조식 (IV)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(메틸이미노)-N-메틸아세트아미드는
f) 하기 일반식 (VII)의 알킬 (2-하이드록시페닐)-옥소아세테이트를, 경우에 따라 희석제의 존재하에서 메틸아민과 반응시키거나,
g) 하기 구조식 (VIII)의 1-벤조푸란-2,3-디온을, 경우에 따라 희석제의 존재하에서 메틸아민과 반응시킴으로써 수득됨이 밝혀졌다:
상기 식에서,
A는 알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 나타낸다.
이민은 빈번히 대부분의 경우 탈수제의 도움으로, 탈수 조건하에서 또는 촉매의 도움으로만 제조될 수 있는 불안정한 화합물이기 때문에, 본 발명에 따른 방법 f) 및 g)에 의해 구조식 (IV)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(메틸이미노)-N-메틸아세트아미드가 메틸아민 수용액으로도 자발적으로 형성되고 안정한 생성물로서 분리될 수 있다는 것은 매우 놀라운 일이다(참조: S. Dayagi, Y. Degani in The Chemistry of the carbon-nitrogen bond, page 64, Intersc. Publ. (1970) in The Chemistry of functional groups, S. Patai, editor).
본 발명에 따른 방법 f) 및 g)는 다수의 장점을 갖는다. 즉, 구조식 (IV)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(메틸이미노)-N-메틸아세트아미드가 용이하게 수득할 수 있는 출발 물질로부터 기술적으로 전혀 문제를 일으키지 않는 조건하에서 고수율 및 고순도로 수득될 수 있다.
일반식 (VII)은 본 발명에 따른 방법 f)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 알킬 (2-하이드록시페닐)-옥소아세테이트의 일반 정의를 제공한다. 이 일반식 (VII)에서, A는 알킬 또는 임의로 치환된 아릴, 바람직하게는 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, s- 또는 i-부틸, n-펜틸 또는 i-펜틸, 또는 치환된 페닐을 나타내며, 여기에서, 치환체는 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, 및 n-, s-, i- 또는 t-부틸중에서 선택된다.
일반식 (VII)의 알킬 (2-하이드록시페닐)-옥소아세테이트는 공지되어 있으며, 공지된 방법으로 제조될 수 있다(참조예: J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1972),(11), 668).
본 발명에 따른 방법 c) 및 e)를 수행하는데 출발 물질로 필요한 구조식(VI)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(옥소)-N-메틸아세트아미드는 아직까지 알려지지 않은 신규 화합물로서 또한 본 발명의 특허대상이다.
구조식 (VI)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-옥소-N-메틸아세트아미드는
h) 하기 일반식 (VII)의 알킬 (2-하이드록시페닐)-옥소아세테이트를, 경우에 따라 희석제의 존재하에서 메틸아민과 반응시킨 후, 반응 혼합물을 산으로 처리하거나,
i) 하기 구조식 (VIII)의 1-벤조푸란-2,3-디온을, 경우에 따라 희석제의 존재하에서 메틸아민과 반응시킨 후, 반응 혼합물을 산으로 처리함으로써 수득됨이 밝혀졌다:
상기 식에서,
A는 알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 나타낸다.
본 발명에 따른 방법 i) 및 h)에 의해 구조식 (VI)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-옥소-N-메틸아세트아미드가 우수한 수율로 수득된다는 것은 매우 놀라운 일이다.
본 발명에 따른 방법 h) 및 i)는 다수의 장점을 갖는다. 즉, 구조식 (VI)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-옥소-N-메틸아세트아미드가 용이하게 수득할 수 있는 출발 물질로부터 기술적으로 전혀 문제를 일으키지 않는 조건하에서 고수율 및 고순도로 수득될 수 있다.
일반식 (VII)의 알킬 (2-하이드록시페닐)-옥소아세테이트는 공지되어 있으며, 공지된 방법으로 제조될 수 있다(참조예: J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1972),(11), 668).
본 발명에 따른 방법 a)를 수행하는데 출발물질로 또한 필요한 일반식 (III)의 적합한 알킬화제는 알킬 그룹을 전달할 수 있는 모든 화합물이다. 이들로는 클로로메탄, 브로모메탄, 요오도메탄, 디메틸 설페이트 및 디메틸 카보네이트가 바람직하다. 디메틸 설페이트 및 클로로메탄이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법 b) 및 c)를 수행하는데 출발물질로 또한 필요한 일반식 (V)의 알콕시아민 및 그의 산 부가 복합체는 상업적으로 입수할 수 있는 합성용 화학물질이다. 바람직한 산 부가 복합체는 하이드로클로라이드, 하이드로젠 설페이트 또는 설페이트이다.
본 발명에 따른 방법 d) 및 e)를 수행하는데 또한 필요한 하이드록실아민 및 그의 산 부가 복합체는 상업적으로 입수할 수 있는 합성용 화학물질이다. 바람직한 산 부가 복합체는 하이드로클로라이드, 하이드로젠 설페이트 또는 설페이트이다.
본 발명에 따른 방법 f), g), h) 및 i)를 수행하는데 출발물질로 또한 필요한 메틸아민은 상업적으로 입수할 수 있는 합성용 화학물질이다. 이들은 가스로서, 알콜 또는 수용액으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 g) 및 i)를 수행하는데 출발물질로서 추가로 필요한 1-벤조푸란-2,3-디온은 공지되어 있으며(참조: K. Fries, W. Pfaffendorf, Chem. Ber. 45, 156, (1912)), 공지된 방법으로 제조될 수 있다(참조예: W. Logemann et al., Chem. Ber. 96, 2248, (1963), G.A. Russell et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 2762(1970)).
본 발명에 따른 방법 a)를 수행하는데 적합한 희석제는 모든 불활성 유기 용매이다. 이들의 바람직한 예로 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 또는 데칼린; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 케톤, 예를 들어 아세톤, 부타논, 메틸 이소부틸 케톤 또는 사이클로헥사논; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 i-부티로니트릴, 또는 벤조니트릴; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드,N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 에스테르, 예를 들어 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트; 설폭사이드, 예를 들어 디메틸 설폭사이드; 설폰, 예를 들어 설폴란; 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, n-, i-, sec- t-부탄올, 에탄디올, 프로판-1,2-디올, 에톡시에탄올, 메톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 이들과 물과의 혼합물 또는 순수한 물이 포함된다.
본 발명에 따른 방법 a)는, 경우에 따라, 적합한 산 수용체의 존재하에서 수행된다. 적합한 산 수용체는 모든 통상의 무기 또는 유기 염기이다. 이들의 바람직한 예로 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 아세테이트, 카보네이트 또는 바이카보네이트, 예를 들어 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 및 또한 삼급 아민, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로옥탄(DABCO), 디아자비사이클로노넨 (DBN) 또는 디아자비사이클로운데센(DBU)이 포함된다. 방법 a)에서 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법 a)는, 경우에 따라 적합한 상 전이 촉매의 존재하에서 수행된다. 적합한 상-전이 촉매로 사급 암모늄 염, 예를 들어 테트라부틸암모늄 브로마이드, 클로라이드, 하이드로젠 설페이트 또는 설페이트, 메틸-트리옥틸암모늄 브로마이드, 클로라이드, 하이드로젠 설페이트 또는 설페이트, 4-디메틸아미노-N-(2-에틸헥실)-피리디늄 브로마이드, 클로라이드, 하이드로젠 설페이트 또는 설페이트, 사급 포스포늄 염, 예를 들어 트리부틸-테트라데실-포스포늄 브로마이드 또는 클로라이드, 테트라페닐포스포늄 브로마이드 또는 클로라이드, 크라운 에테르, 예를 들어 디벤조-18-크라운-6, 구아니디늄 염, 예를 들어 헥사알킬구아니디늄 클로라이드 및 또한 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 바람직한 예로 예시된다. 본 발명에 따른 방법 a)에서 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 테트라부틸암모늄 클로라이드를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법 a)를 수행하는 경우, 반응 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 방법 a)는 -80 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 60 ℃의 온도에서 수행된다.
일반적으로, 본 발명에 따른 방법 a)는 대기압하에서 수행된다. 그러나, 승압 또는 감압 - 일반적으로 0.1 내지 10에서 수행하는 것도 가능하다.
일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 본 발명에 따른 방법 a)를 수행하는 경우, 구조식 (II)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-메틸아세트아미드 1 몰당, 일반적으로 1 내지 15 몰, 바람직하게는 1 내지 4 몰의 일반식 (III)의 알킬화제가 사용된다.
본 발명에 따른 방법 a)는 일반적으로 다음과 같이 수행된다: 구조식 (II)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-메틸아세트아미드를, 바람직하게는 희석제의 존재하에서 염기 및 경우에 따라 상-전이 촉매와 혼합한다. 일반식(III)의 알킬화제를 첨가하여 혼합물을, 경우에 따라 승온에서 반응이 완료될 때까지 교반한다. 반응 종료후, 혼합물을 통상의 방법으로 후처리한다. 예를 들어, 휘발 용매 성분을 증류한 후, 혼합물을 물과 혼합하면 생성물이 결정화된다.
본 발명에 따른 방법 b), c), d) 및 e)를 수행하는데 적합한 희석제는 모든 불활성 유기 용매이다. 이들의 바람직한 예로 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 i-부티로니트릴, 또는 벤조니트릴; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 에스테르, 예를 들어 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트; 설폭사이드, 예를 들어 디메틸 설폭사이드; 설폰, 예를 들어 설폴란; 또는 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, n-, i-, sec- t-부탄올, 에탄디올, 프로판-1,2-디올, 에톡시에탄올, 메톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르가 포함된다. 바람직한 희석제는 알콜, 이들과 물과의 혼합물 또는 순수한 물이다.
본 발명에 따른 방법 b), c), d) 및 e)는, 경우에 따라, 완충 매질의 존재하에서 수행된다. 적합한 완충 매질은 pH를 1 내지 7 범위로 완충하는 모든 통상의 산/염 혼합물이다. 아세트산/소듐 아세테이트 혼합물을 사용하거나, 또는 완충 매질을 사용하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법 b), c), d) 및 e)를 수행하는 경우, 반응 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 상기 방법들은 -20 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 80 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법 b), c), d) 및 e)는 일반적으로 대기압하에서 수행된다. 그러나, 승압 또는 감압 - 일반적으로 0.1 내지 10에서 수행하는 것도 가능하다.
일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 본 발명에 따른 방법 b)를 수행하는 경우, 구조식 (IV)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(메틸이미노)-N-메틸아세트아미드 1 몰당, 일반적으로 1 내지 15 몰, 바람직하게는 1 내지 4 몰의 일반식 (V)의 알콕시아민 또는 그의 산 부가 복합체가 사용된다.
일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 본 발명에 따른 방법 c)를 수행하는 경우, 구조식 (VI)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-옥소-N-메틸아세트아미드 1 몰당, 일반적으로 1 내지 15 몰, 바람직하게는 1 내지 4 몰의 일반식 (V)의 알콕시아민 또는 그의 산 부가 복합체가 사용된다.
구조식 (II)의 화합물을 제조하기 위해 본 발명에 따른 방법 d)를 수행하는 경우, 구조식 (IV)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(메틸이미노)-N-메틸아세트아미드 1 몰당, 일반적으로 1 내지 15 몰, 바람직하게는 1 내지 4 몰의 하이드록실아민 또는 그의 산 부가 복합체가 사용된다.
구조식 (II)의 화합물을 제조하기 위해 본 발명에 따른 방법 e)를 수행하는 경우, 구조식 (VI)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-옥소-N-메틸아세트아미드 1 몰당, 일반적으로 1 내지 15 몰, 바람직하게는 1 내지 4 몰의 하이드록실아민 또는 그의 산부가 복합체가 사용된다.
본 발명에 따른 방법 b) 및 c)는 일반적으로 다음과 같이 수행된다: 구조식 (IV)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(메틸이미노)-N-메틸아세트아미드 또는 구조식 (VI)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(옥소)-N-메틸아세트아미드를, 바람직하게는 희석제의 존재하에서 알콕시아민 또는 그의 산 부가 복합체, 및 경우에 따라 완충 매질과 혼합한 후, 가열한다. 반응 종료후, 혼합물을 통상의 방법으로 후처리한다. 예를 들어, 휘발 용매 성분을 증류한 후, 혼합물을 물과 혼합하면 생성물이 결정화된다.
본 발명에 따른 방법 d) 및 e)는 일반적으로 다음과 같이 수행된다: 구조식 (IV)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(메틸이미노)-N-메틸아세트아미드 또는 구조식 (VI)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(옥소)-N-메틸아세트아미드를, 바람직하게는 희석제의 존재하에서 하이드록실아민 또는 그의 산 부가 복합체, 및 경우에 따라 완충 매질과 혼합한 후, 가열한다. 반응 종료후, 혼합물을 통상의 방법으로 후처리한다. 예를 들어, 휘발 용매 성분을 증류한 후, 혼합물을 물과 혼합하면 생성물이 결정화된다.
본 발명에 따른 방법 f), g), h) 및 i)를 수행하는데 적합한 희석제는 모든 불활성 유기 용매이다. 이들의 바람직한 예로 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 또는 데칼린; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄 또는 트리클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 케톤, 예를 들어 아세톤, 부타논, 메틸 이소부틸 케톤 또는 사이클로헥사논; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 i-부티로니트릴, 또는 벤조니트릴; 설폭사이드, 예를 들어 디메틸 설폭사이드; 설폰, 예를 들어 설폴란; 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, n-, i-, sec- t-부탄올, 에탄디올, 프로판-1,2-디올, 에톡시에탄올, 메톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 이들과 물과의 혼합물 또는 순수한 물이 포함된다.
본 발명에 따른 방법 f), g), h) 및 i)를 수행하는 경우, 반응 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 상기 방법들은 -60 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 80 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법 f), g), h) 및 i)는 일반적으로 대기압하에서 수행된다. 그러나, 승압 또는 감압 - 일반적으로 0.1 내지 10에서 수행하는 것도 가능하다.
본 발명에 따른 방법 h) 및 i)에서, 사용된 산은 광산(mineral acid) 또는 카복실산, 특히 희석 광산 또는 아세트산이다.
구조식 (IV)의 화합물을 제조하기 위해 본 발명에 따른 방법 f)를 수행하는 경우, 일반식 (VII)의 알킬 (2-하이드록시페닐)-옥소아세테이트 1 몰당, 일반적으로 2 내지 30 몰, 바람직하게는 2 내지 10 몰의 메틸아민이 사용된다.
구조식 (IV)의 화합물을 제조하기 위해 본 발명에 따른 방법 g)를 수행하는경우, 구조식 (VIII)의 1-벤조푸란-2,3-디온 1 몰당, 일반적으로 2 내지 30 몰, 바람직하게는 2 내지 10 몰의 메틸아민이 사용된다.
구조식 (VI)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-옥소-N-메틸아세테이트를 제조하기 위해 본 발명에 따른 방법 h)를 수행하는 경우, 일반식 (VII)의 화합물 1 몰당, 일반적으로 2 내지 30 몰, 바람직하게는 2 내지 10 몰의 메틸아민이 사용된다.
구조식 (VI)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-옥소-N-메틸아세테이트를 제조하기 위해 본 발명에 따른 방법 i)를 수행하는 경우, 구조식 (VIII)의 1-벤조푸란-2,3-디온 1 몰당, 일반적으로 2 내지 30 몰, 바람직하게는 2 내지 10 몰의 메틸아민이 사용된다.
본 발명에 따른 방법 f) 및 g)는 일반적으로 다음과 같이 수행된다: 일반식 (VII)의 알킬 (2-하이드록시페닐)-옥소아세테이트 또는 구조식 (VIII)의 1-벤조푸란-2,3-디온을, 바람직하게는 희석제의 존재하에서 가스상 메틸아민 또는 그의 수용액 또는 알콜 용액과 혼합한다. 반응 종료후, 혼합물을 통상의 방법으로 후처리한다. 예를 들어, 휘발 성분을 증류하거나, 생성물을 여과하여 생성물을 고순도로 수득한다.
본 발명에 따른 방법 h) 및 i)는 일반적으로 다음과 같이 수행된다: 일반식 (VII)의 알킬 (2-하이드록시페닐)-옥소아세테이트 또는 구조식 (VIII)의 1-벤조푸란-2,3-디온을, 바람직하게는 희석제의 존재하에서 가스상 메틸아민 또는 그의 수용액 또는 알콜 용액과 혼합한다. 반응 완료후, 혼합물을 산으로 처리한 후, 통상의 방법으로 후처리한다. 예를 들어, 휘발 성분을 증류하여 생성물을 고순도로수득한다.
일반식 (I)의 2-(2-하이드록시페닐)-2-(알콕시이미노)-N-메틸아세트아미드 유도체는 살진균제를 제조하는데 중간체로 사용될 수 있다(참조예: EP-A 398692).
구조식 (II)의 화합물 및 구조식 (IV) 및 (VI)의 화합물은, 특히 살진균제를 제조하는데 중간체로 사용될 수 있다.
이후 실시예가 본 발명을 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예로 제한되지 않는다.
제조 실시예
실시예 1
방법 f)
메틸 2-(2-하이드록시페닐)-2-옥소-아세테이트 1 g(순도 80%, 4.4 밀리몰)을 디옥산 10 ㎖에 용해시켜 30% 메틸아민 수용액 1.74 g(16.8 밀리몰)과 혼합한 후, 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발건조시키고, 아세토니트릴과 혼합한 다음, 다시 한번 감압하에서 증발건조시켰다. 오일로 수득한 조 생성물을 석유 에테르/디이소프로필 에테르(3:2)와 교반하여 결정화시켰다. 침전을 흡인여과하고, 감압하에서 건조시켰다. 2-(2-하이드록시페닐)-N-메틸-2-(메틸이미노)아세트아미드 0.65 g(이론치의 77%)을 수득하였다.
실시예 2
방법 b)
2-(2-하이드록시페닐)-N-메틸-2-(메틸이미노)아세트아미드 0.6 g(3.12 밀리몰)을 메탄올 12 ㎖ 및 물 3 ㎖에 용해시키고, 혼합물을 메톡시아민 하이드로클로라이드 0.52 g(6.25 밀리몰)과 혼합한 후, 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축하여 고체 잔사를 수득하고, 이를 빙수와 교반하여 흡인여과한 다음, 점토상에서 건조시켰다. 2-(2-하이드록시페닐)-2-(메톡시이미노)-N-메틸아세트아미드 0.5 g(이론치의 77%)을 수득하였다.
실시예 3
방법 h)
메틸 2-(2-하이드록시페닐)-2-옥소-아세테이트 2.4 g(순도 80%, 10.7 밀리몰)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 25 ㎖에 용해시켜 30% 메틸아민 수용액 1.93 g(18.6 밀리몰)과 혼합한 후, 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaCl 용액 20 ㎖과 혼합하고, 매회 25 ㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합해 10% 염산 수용액 50 ㎖와 15 분동안 교반하여 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 감압하에서 농축하여 오일(2.45 g)을 수득하였다.
칼럼 크로마토그래피(실리카겔/CH2Cl2)에 의해 2-(2-하이드록시페닐)-2-(옥소)-N-메틸아세트아미드 1.3 g(이론치의 76%)을 수득하였다.

Claims (10)

  1. a) 구조식 (II)의 화합물을, 경우에 따라 희석제의 존재하, 경우에 따라 산 수용체의 존재하 및 경우에 따라 상-전이 촉매의 존재하에서 일반식 (III)의 알킬화제와 반응시키거나,
    b) 구조식 (IV)의 화합물을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 완충 매질의 존재하에서 일반식 (V)의 알콕시아민 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시키거나,
    c) 구조식 (VI)의 화합물을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 완충 매질의 존재하에서 일반식 (V)의 알콕시아민 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R은 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내고,
    X는 할로겐, -O-CO-O-R, -O-SO2-R1또는 -O-SO2-O-R을 나타내며, 여기에서 R은 상기 정의된 바와 같고, R1은 알킬 또는 임의로 알킬-치환된 페닐을 나타낸다.
  2. 구조식 (II)의 화합물:
  3. d) 구조식 (IV)의 화합물을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라완충 매질의 존재하에서 하이드록실아민 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시키거나,
    e) 구조식 (VI)의 화합물을, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 완충 매질의 존재하에서 하이드록실아민 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시킴을 특징으로 하여, 제 2 항에 정의된 구조식 (II)의 화합물을 제조하는 방법:
  4. 구조식 (IV)의 화합물:
  5. f) 일반식 (VII)의 화합물을, 경우에 따라 희석제의 존재하에서 메틸아민과 반응시키거나,
    g) 구조식 (VIII)의 화합물을, 경우에 따라 희석제의 존재하에서 메틸아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 제 4 항에 정의된 구조식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    A는 알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 나타낸다.
  6. 구조식 (VI)의 화합물:
  7. h) 일반식 (VII)의 화합물을, 경우에 따라 희석제의 존재하에서 메틸아민과 반응시키고, 이어서 반응 혼합물을 산으로 처리하거나,
    i) 구조식 (VIII)의 화합물을, 경우에 따라 희석제의 존재하에서 메틸아민과 반응시키고, 이어서 반응 혼합물을 산으로 처리함을 특징으로 하여, 제 6 항에 정의된 구조식 (VI)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    A는 알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 나타낸다.
  8. 중간체로서의 구조식 (II)의 화합물의 용도.
  9. 중간체로서의 구조식 (IV)의 화합물의 용도.
  10. 중간체로서의 구조식 (VI)의 화합물의 용도.
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