WO2001038294A2 - Verfahren zur herstellung von 2-(2-hydroxyphenyl)-2-(alkoxyimino)-n-methylacetamid-derivaten - Google Patents

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    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present application relates to several new processes for producing 2-
  • N-methylacetamide (C) is obtained if 2- (2-hydroxyphenyl) -2- (methoxyimino) methyl acetate (A) or l-benzofuran-2,3-dione-3- (O-methyloxime) (B), reacted with methylamine (see, for example, EP-A 398692 or WO 95-24396):
  • R represents substituted or unsubstituted alkyl
  • R has the meaning given above, and X represents halogen, -O-CO-OR, -O-SO 2 -R 1 , or -O-SO 2 -OR, where R has the meaning given above, and R 1 represents alkyl or phenyl optionally substituted by alkyl .
  • the saturated hydrocarbon chains such as alkyl are each straight-chain or branched.
  • alkyl is C1-C4-alkyl, preferably methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, s- or i-butyl, n-pentyl or i-pentyl, in particular methyl, ethyl or n-propyl ,
  • Halogen is preferred as the substituent for alkyl.
  • Halogen generally represents fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine, in particular fluorine or chlorine.
  • Aryl stands for aromatic, mono- or polycyclic hydrocarbon rings, such as phenyl, naphthyl, anthranyl, phenanthryl, preferably phenyl or naphthyl, especially phenyl.
  • Alkyl or halogen are suitable as substituents for aryl.
  • R stands in particular for methyl, ethyl, fluoromethyl and difluoromethyl.
  • R particularly preferably represents methyl
  • R 1 particularly preferably represents methyl or tolyl.
  • radical definitions given for these radicals in the respective combinations or preferred combinations of radicals are independently replaced by radical definitions of other preferred ranges, irrespective of the respectively specified combination of the radicals.
  • the compounds according to the invention can optionally be in the form of mixtures of various possible isomeric forms, in particular stereoisomers, such as e.g. E- and Z-. Both the E and the Z isomers and any mixtures of these isomers are claimed.
  • the method a) according to the invention has a number of advantages. So 2- (2-hydroxyphenyl) -2- (alkoxyimino) -N-methylacetamide derivatives of the formula
  • the method b) according to the invention has a number of advantages.
  • 2- (2-hydroxyphenyl) -2- (alkoxyimino) -N-methylacetamide derivatives of the formula (I) can be obtained in high yields and purities from easily accessible starting materials under technically completely unproblematic conditions.
  • the method c) according to the invention has a number of advantages.
  • 2- (2-hydroxyphenyl) -2- (alkoxyimino) -N-methylacetamide derivatives of the formula (I) can be obtained in high yields and purities from easily accessible starting materials under technically completely unproblematic conditions.
  • the 2- (2-hydroxyphenyl) -2- (hydroxyimino) -N-methylacetamide of the formula (II) required as starting material for carrying out the process a) according to the invention is not yet known and is also a subject of the present application as a new chemical compound.
  • 2- (2-Hydroxyphenyl) -2- (hydroxyimino) -N-methylacetamide of the formula (II) is obtained if
  • the method d) according to the invention has a number of advantages. So you can
  • the method e) according to the invention has a number of advantages.
  • 2- (2-hydroxyphenyl) -2- (hydroxyimino) -N-methylacetamide of the formula (II) can be used in high
  • A represents alkyl or optionally substituted aryl
  • Formula (VII) provides a general definition of the (2-hydroxyphenyl) oxoacetic acid alkyl esters required as starting materials for carrying out process f) according to the invention.
  • A represents alkyl or optionally substituted aryl, preferably methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, s- or i-butyl, n-pentyl, i-pentyl or substituted phenyl, where the substituents are preferably selected from the following list: fluorine, chlorine, bromine,
  • the (2-hydroxyphenyl) oxoacetic acid alkyl esters of the general formula (VII) are known and can be prepared by known methods (compare, for example, J. Chem. Soc, Chem. Commun. (1972), (11), 668).
  • the 2- (2-hydroxyphenyl) -2-N-methylacetamide of the formula (VI) required as starting material for carrying out the processes c) and e) according to the invention is not yet known and is also a subject of the present application as a new chemical compound.
  • the (2-hydroxyphenyl) oxoacetic acid alkyl esters of the general formula (VII) are known and can be prepared by known methods (compare, for example, J. Chem. Soc, Chem. Commun. (1972), (11), 668).
  • alkylating agents of the formula (III) which are also required as starting materials for carrying out the process a) according to the invention, all chemical compounds which can transfer alkyl groups are suitable. Chloromethane, bromomethane, iodomethane, dimethyl sulfate and dimethyl carbonate are preferred. Dimethyl sulfate and chloromethane are particularly preferred.
  • alkoxyamines of the formula (V) or their acid addition combination required as starting materials for carrying out the processes b) and c) according to the invention plexes are commercially available synthetic chemicals.
  • Preferred acid addition complexes are the hydrochlorides, hydrogen sulfates or sulfates.
  • the hydroxylamine, or its acid addition complexes which is also required as the starting material for carrying out process d) and e) according to the invention, or its acid addition complexes, are commercially available synthetic chemicals.
  • Preferred acid addition complexes are the hydrochlorides, hydrogen sulfates or sulfates.
  • the methylamine which is furthermore required as starting material for carrying out processes f), g), h) and i) according to the invention is a commercially available synthetic chemical. It can be used both as a gas and as an alcoholic or aqueous solution.
  • the 1-benzofuran-2,3-dione which is furthermore required as starting material for carrying out processes g) and i) according to the invention is known (cf. K. Fries, W.
  • Suitable diluents for carrying out process a) according to the invention are all inert organic solvents. These include, by way of example and by way of preference, aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbons, such as, for example, petroleum ether, hexane, heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, xylene or decalin; halogenated hydrocarbons, such as chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane or trichloroethane; Ethers, such as, for example, diethyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, methyl t-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane
  • Process a) according to the invention is optionally carried out in the presence of a suitable acid acceptor.
  • a suitable acid acceptor All conventional inorganic or organic bases are suitable as such. These include, for example and preferably, alkaline earth metal or alkali metal hydroxides, alcoholates, acetates, carbonates or hydrogen carbonates, such as, for example, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium acetate, potassium acetate, sodium carbonate, potassium carbonate , Potassium hydrogen carbonate or sodium hydrogen carbonate, and also tertiary amines, such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylbenzylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, N, N -Dimethylaminopyridine, diazabicyclooctane (DABCO), diaza
  • Process a) according to the invention is optionally carried out in the presence of a suitable phase transfer catalyst.
  • suitable phase transfer catalyst include, by way of example and by way of preference, quaternary ammonium salts, such as, for example, tetrabutylammonium bromide, chloride, hydrogen sulfate or sulfate, methyl trioctylammonium bromide or chloride, hydrogen sulfate or sulfate or 4-dimethylamino-N- (2-ethylhexyl) - pyridinium bromide or chloride, hydrogen sulfate or sulfate, quaternary phosphonium salts, such as, for example, tributyl-tetradecyl-phosphonium bromide or chloride, tetraphenylphosphonium bromide or chloride, crown ethers, such as, for example, dibenzo-18-crown-6, guanidinium alkyl salts
  • reaction temperatures can be varied within a substantial range when carrying out process a) according to the invention. In general, temperatures from -80 ° C to 100 ° C, preferably at temperatures from 0 ° C to 60 ° C.
  • Process a) according to the invention is generally carried out under normal pressure. However, it is also possible, under increased or reduced pressure - im
  • 1 to 15 are generally employed per mole of 2- (2-hydroxyphenyl) -2- (hydroxyimino) -N-methylacetamide of the formula (II) Mol, preferably 1 to 4 mol of alkylating agent of formula (III).
  • the procedure for a) according to the invention is generally carried out as follows.
  • the 2- (2-hydroxyphenyl) -2- (hydroxyimino) -N-methylacetamide of the formula (II) is preferably in the presence of a diluent with a
  • phase transfer catalyst for this, the alkylating agent of the formula (III) is added and the mixture is stirred, if appropriate at elevated temperature, until the reaction is complete. After the reaction is worked up in the usual manner. For example, volatile solvent fractions are distilled off and water is added, the product crystallizing.
  • Suitable diluents for carrying out processes b), c), d) and e) are all inert organic solvents. These include, for example and preferably, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, methyl t-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane,
  • 1,2-diethoxyethane or anisole Nitriles, such as acetonitrile, propionitrile, n- or i- Butyronitrile or benzonitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylformanilide, N-methylpyrrolidone or hexamethylphosphoric acid triamide; Esters such as methyl acetate or ethyl acetate; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Sulfones such as sulfolane; Alcohols, such as methanol, ethanol, n- or i-propanol, n-, i-, sec- or tert-butanol, ethanediol, propane-1,2-diol, ethoxyethanol,
  • Methoxyethanol, diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, preferred diluents are alcohols, their mixtures with water or pure water.
  • Processes b), c), d) and e) according to the invention are optionally carried out in the presence of a buffer medium.
  • All customary acid / salt mixtures which buffer the pH in the range from 1 to 7 can be used as buffer media.
  • the mixture is preferably acetic acid / sodium acetate or no buffer medium.
  • reaction temperatures can be carried out when the inventive compounds
  • Processes b), c), d) and e) can be varied over a wide range. In general, temperatures from -20 ° C to 150 ° C, preferably at temperatures from 0 ° C to 80 ° C.
  • Normal pressure carried out. However, it is also possible to work under increased or reduced pressure - generally between 0.1 bar and 10 bar.
  • N-methylacetamides of formula (IV) generally 1 to 15 moles, preferably 1 to 4 moles of alkoxyamine of formula (V) or an acid addition complex thereof.
  • the procedure is generally as follows.
  • the 2- (2-hydroxyphenyl) -2- (methylimino) -N-methylacetamide of the formula (IV) or the 2- (2-hydroxyphenyl) -2- (oxo) -N-methylacetamide of the formula (VI) is preferred in the presence of a diluent with alkoxyamine or its acid addition complex, and optionally the buffer medium, and heated. After the reaction is worked up in the usual manner. For example, volatile solvent fractions are distilled off and mixed with
  • the 2- (2-hydroxyphenyl) -2- (methylimino) -N-methylacetamide of the formula (IV) or the 2- (2-hydroxyphenyl-2- (oxo) -N-methylacetamide of the formula (VI) is preferably in In the presence of a diluent, hydroxylamine, or its acid addition complex, and, if appropriate, the buffer medium are added and heated, and the reaction is worked up in a conventional manner, for example by distilling off volatile solvent fractions and adding water, the product crystallizing.
  • Suitable diluents for carrying out processes f), g), h) and i) are all inert organic solvents.
  • alicyclic or aromatic hydrocarbons such as, for example, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, xylene or decalin; halogenated hydrocarbons, such as chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, or trichloroethane; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, methyl t-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane or anisole; Ketones, such as acetone, butanone, methyl isobutyl ketone or cyclohexanone; Nitriles, such as acetonitrile, propionitrile, n- or i-butyronitrile or benzonitrile; Sulfox
  • reaction temperatures can be varied within a substantial range when carrying out processes f), g), h) and i). In general, temperatures from -60 ° C to 100 ° C, preferably at temperatures from 0 ° C to 80 ° C.
  • the processes f), g), h) and i) according to the invention are generally carried out under normal pressure. However, it is also possible to work under increased or reduced pressure - generally between 0.1 bar and 10 bar.
  • Carboxylic acids especially dilute mineral acids or acetic acid, are used.
  • Hydroxyphenyl) -2-oxo-N-methylacetamide of the formula (VI) is generally employed per mole of the compounds of the formula (VII) from 2 to 30 mol, preferably from 2 to 10 mol, of methylamine.
  • Hydroxyphenyl) -2-oxo-N-methylacetamide of the formula (VI) is generally employed per mole of 1-benzofuran-2,3-dione of the formula (VIII) from 2 to 30 mol, preferably from 2 to 10 mol, of methylamine.
  • the procedures f) and g) according to the invention are generally carried out as follows.
  • the (2-hydroxyphenyl) -oxoacetic acid alkyl ester of the general formula (VII) or l-benzofuran-2,3-dione of the formula (VIII) is preferably mixed with gaseous methylamine or an aqueous or alcoholic solution thereof in the presence of a diluent.
  • gaseous methylamine or an aqueous or alcoholic solution thereof in the presence of a diluent.
  • After the reaction is worked up in the usual manner. For example, volatile constituents are distilled off or the product is filtered off and the product is obtained in high purity.
  • the procedure h) and i) according to the invention is generally carried out as follows.
  • the (2-hydroxyphenyl) -oxoacetic acid alkyl ester of the general formula (VII) or l-benzofuran-2,3-dione of the formula (VIII) is preferably mixed with gaseous methylamine or an aqueous or alcoholic solution thereof in the presence of a diluent.
  • the reaction mixture is treated with acids and then worked up in the customary manner. For example, volatile constituents are distilled off and the product is obtained in high purity.
  • 2- (2-hydroxyphenyl) -2- (alkoxyimino) -N-methylacetamide derivatives of the formula (I) can be used as intermediates for the preparation of fungicides (compare, for example, EP-A 398692).
  • the compounds of the formula (II) or of the formulas (IV) and (VI) can be used as intermediates, in particular for the preparation of fungicides.
  • Methylamine solution (18.6 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. 20 ml of saturated NaCl solution are added and the mixture is extracted three times with 25 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases are stirred for 15 min with 50 ml of 10% aqueous hydrochloric acid. The organic phase is dried and concentrated in vacuo to an oil (2.45 g).

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft mehrere neue Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(alkoxyimino)-N-methylacetamid-Derivaten, neue Zwischenprodukte zu deren Herstellung, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(alkoxyimino)-N-methyl- acetamid-Derivaten
Die vorliegende Anmeldung betrifft mehrere neue Verfahren zur Herstellung von 2-
(2-Hydroxyphenyl)-2-(alkoxyimino)-N-methylacetamid-Derivaten, neue Zwischenprodukte zu deren Herstellung, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte.
Es ist bereits bekannt geworden, dass man 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(methoxyimino)-
N-methylacetamid (C) erhält, wenn man 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(methoxyimino)- essigsäuremethylester (A) oder l-Benzofuran-2,3-dion-3-(O-methyloxim) (B), mit Methylamin umsetzt (vergleiche z. B. EP-A 398692 oder WO 95-24396):
Figure imgf000002_0001
(C)
Der Nachteil dieser Verfahren liegt in der schlechten Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe. Es wurde nun gefunden, dass man 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(alkoxyimino)-N-methyl- acetamid-Derivate der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000003_0001
in welcher
R für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl steht,
erhält, wenn man
a) 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(hydroxyimino)-N-methylacetamid der Formel (II)
Figure imgf000003_0002
mit Alkylierungsmitteln der Formel (III),
R-X (III)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat, und X für Halogen, -O-CO-O-R, -O-SO2-R1, oder -O-SO2-O-R steht, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, und R1 für Alkyl oder gegebenfalls durch Alkyl substituiertes Phenyl steht,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in
Gegenwart eines Säureakzeptors, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasen- transferkatalysators, umsetzt, oder wenn man,
b) 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(methylimino)-N-methylacetamid der Formel (IV),
Figure imgf000004_0001
mit Alkoxyaminen der Formel (V),
R-O-NH2 (V)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
- oder einem Säureadditionskomplex davon -
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Puffermediums, umsetzt, oder wenn man
c) 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(oxo)-N-methylacetamid der Formel (VI),
Figure imgf000005_0001
mit Alkoxyaminen der Formel (V),
R-O-NH2 (V)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
- oder einem Säureadditionskomplex davon -
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Puffermediums, umsetzt.
In der Definition von R sind die gesättigten Kohlenwasserstoffketten wie Alkyl jeweils geradkettig oder verzweigt. Insbesondere steht Alkyl für C1-C4- Alkyl, vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, s- oder i- Butyl, n-Pentyl oder i- Pentyl, insbesondere für Methyl, Ethyl oder n-Propyl.
Als Substituent für Alkyl ist Halogen bevorzugt.
Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise für Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere für Fluor oder Chlor. Aryl steht für aromatische, mono- oder polycyclische Kohlenwasserstoffringe, wie z.B. Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Phenanthryl, vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl.
Als Substituenten für Aryl kommen Alkyl oder Halogen infrage.
R steht insbesondere für Methyl, Ethyl, Fluormethyl und Difluormethyl.
R steht besonders bevorzugt für Methyl.
R1 steht besonders bevorzugt für Methyl oder Tolyl.
Die oben aufgeführten allgemein oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen für diese Reste angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von der jeweilig angegebenen Kombination der Reste, beliebig auch durch Restedefini- tionen anderer Vorzugsbereiche ersetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls als Mischungen verschiedener möglicher isomerer Formen, insbesondere von Stereoisomeren, wie z.B. E- und Z-, vorliegen. Es werden sowohl die E- als auch die Z-Isomeren, wie auch beliebige Mischungen dieser Isomeren, beansprucht.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, dass beim erfindungsgemäßen Verfahren a) die Alkyherung selektiv in hoher Ausbeute am Sauerstoffatom der Oximgruppe erfolgt. In der Regel entstehen bei der Alkyherung von Oximen Gemische der O- und N-Alkylierungsprodukte. Eine selektive O-Alkylierung lässt sich sonst nur mit teuren oder aufwendig herzustellenden Silbersalzen realisieren (vgl. H. Metzger in Houben-Weyl Methoden der org. Chemie, Band X/4 Seite 217 ff, 1968)
Das erfindungsgemäße Verfahren a) weist eine Reihe von Vorteilen auf. So lassen sich 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(alkoxyimino)-N-methylacetamid-Derivate der Formel
(I) in hohen Ausbeuten und Reinheiten aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen unter technisch völlig problemlosen Bedingungen erhalten.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, dass beim erfindungsgemäßen Verfahren b) der selektive Austausch der Iminogruppe völlig ohne Nebenreaktionen und unter sehr einfachen Bedingungen verläuft.
Das erfindungsgemäße Verfahren b) weist eine Reihe von Vorteilen auf. So lassen sich 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(alkoxyimino)-N-methylacetamid-Derivate der Formel (I) in hohen Ausbeuten und Reinheiten aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen unter technisch völlig problemlosen Bedingungen erhalten.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, dass im erfindungsgemäßen Verfahren c) die Derivate der Formel (I) in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit anfallen.
Das erfindungsgemäße Verfahren c) weist eine Reihe von Vorteilen auf. So lassen sich 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(alkoxyimino)-N-methylacetamid-Derivate der Formel (I) bei hohen Ausbeuten und Reinheiten aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen unter technisch völlig problemlosen Bedingungen erhalten.
Das zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens a) als Ausgangsstoff benötigte 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(hydroxyimino)-N-methylacetamid der Formel (II) ist noch nicht bekannt und als neue chemische Verbindung ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung. 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(hydroxyimino)-N-methylacetamid der Formel (II) wird erhalten, wenn man
d) 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(methylimino)-N-methylacetamid der Formel (IV)
Figure imgf000008_0001
mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionskomplex davon,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in
Gegenwart eines Puffermediums, umsetzt,
oder wenn man
e) 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-oxo-N-methylacetamid der Formel (VI)
Figure imgf000008_0002
mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionskomplex davon,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in
Gegenwart eines Puffermediums, umsetzt. Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, dass nach dem erfindungsgemäßen Verfahren d) der selektive Austausch der Iminogruppe unter einfachen und milden Bedingungen und völlig ohne Nebenreaktionen verläuft.
Das erfindungsgemäße Verfahren d) weist eine Reihe von Vorteilen auf. So lässt sich
2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(hydroxyimino)-N-methylacetamid der Formel (II) in hohen Ausbeuten und Reinheiten aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen unter technisch völlig problemlosen Bedingungen erhalten.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, dass nach dem erfindungsgemäßen Verfahren e) die Umsetzung mit Hydroxylamin selektiv an der Ketogruppe erfolgt.
Das erfindungsgemäße Verfahren e) weist eine Reihe von Vorteilen auf. So lässt sich 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(hydroxyimino)-N-methylacetamid der Formel (II) in hohen
Ausbeuten und Reinheiten aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen unter technisch völlig problemlosen Bedingungen erhalten.
Das zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren b) und d) als Ausgangsstoff benötigte 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(methylimino)-N-methylacetamid der Formel (IV) ist noch nicht bekannt und als neue chemische Verbindung ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(methylimino)-N-methylacetamid der Formel (IV)
Figure imgf000009_0001
wird erhalten, wenn man einen (2-Hydroxyphenyl)-oxoessigsäurealkylester der allgemeinen Formel (NU),
Figure imgf000010_0001
in welcher
A für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht,
mit Methylamin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt,
oder wenn man
g) l-Benzofuran-2,3-dion der Formel (VIIT)
Figure imgf000010_0002
mit Methylamin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt. Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, dass nach den erfindungsgemäßen Verfahren f) und g) 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(methylimino)-N-methylacetamid der Formel (IV) auch mit wässriger Methylamin-Lösung spontan gebildet wird und als stabiles Produkt isoliert werden kann, da Imine häufig instabile Verbindungen sind, die meist nur mit Hilfe wasserabspaltender Reagenzien, unter wasserabspaltenden Bedingungen oder mit Hilfe von Katalysatoren hergestellt werden können (vgl. S. Dayagi, Y. Degani in The Chemistry of the carbon-nitrogen bond, Seite 64, Intersc. Publ. (1970) in The chemistry of functional groups, S. Patai, Herausgeber).
Die erfindungsgemäßen Verfahren f) und g) weisen eine Reihe von Vorteilen auf. So lässt sich 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(methylimino)-N-methylacetamid der Formel (IV) in hohen Ausbeuten und Reinheiten aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen unter technisch völlig problemlosen Bedingungen erhalten.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens f) als Ausgangsstoffe benötigten (2-Hydroxyphenyl)-oxoessigsäurealkylester sind durch die Formel (VII) allgemein definiert. In dieser Formel (VII) steht A für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, s- oder i- Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl oder substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten bevorzugt aus der nachfolgenden Aufzählung gewählt werden: Fluor, Chlor, Brom,
Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, s-, i- oder t- Butyl.
Die (2-Hydroxyphenyl)-oxoessigsäurealkylester der allgemeinen Formel (VII) sind bekannt und lassen sich nach bekannten Methoden herstellen (vergleiche z. B. J. Chem. Soc, Chem. Commun. (1972), (11), 668).
Das zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren c) und e) als Ausgangsstoff benötigte 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-N-methylacetamid der Formel (VI) ist noch nicht bekannt und als neue chemische Verbindung ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung. 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-oxo-N-methylacetamid der Formel (VI)
Figure imgf000012_0001
wird erhalten, wenn man
h) einen (2-Hydroxyphenyl)-oxoessigsäurealkylester der allgemeinen Formel (NU),
Figure imgf000012_0002
in welcher
für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht,
mit Methylamin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt, und das Reaktionsgemisch im Anschluss an die Umsetzung mit einer Säure behandelt,
oder wenn man
i) l-Benzofuran-2,3-dion der Formel (VIII)
Figure imgf000013_0001
mit Methylamin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt und im Anschluss an die Umsetzung des Reaktionsgemisch mit einer Säure behandelt.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, dass nach den erfindungsgemäßen Verfahren i) und h) 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-oxo-N-methylacetamid der Formel (VI) in guten Ausbeuten erhalten wird.
Die erfindungsgemäßen Verfahren h) und i) weisen eine Reihe von Vorteilen auf. So lässt sich 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-oxo-N-methylacetamid der Formel (VI) in hohen Ausbeuten und Reinheiten aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen unter technisch völlig problemlosen Bedingungen erhalten.
Die (2-Hydroxyphenyl)-oxoessigsäurealkylester der allgemeinen Formel (VII) sind bekannt und lassen sich nach bekannten Methoden herstellen (vergleiche z. B. J. Chem. Soc, Chem. Commun. (1972), (11), 668).
Als weiterhin zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens a) als Ausgangsstoffe benötigte Alkylierungsmittel der Formel (III) kommen alle chemischen Verbindungen infrage, die Alkylgruppen übertragen können. Bevorzugt sind Chlormethan, Brommethan, Iodmethan, Dimethylsulfat und Dimethylcarbonat. Besonders bevorzugt sind Dimethylsulfat und Chlormethan.
Die weiterhin zur Durchführung der erfindungsmäßen Verfahren b) und c) als Ausgangsstoffe benötigten Alkoxyamine der Formel (V) bzw. deren Säureadditionskom- plexe sind handelsübliche Synthesechemikalien. Bevorzugte Säureadditionskomplexe sind die Hydrochloride, Hydrogensulfate oder Sulfate.
Das weiterhin zur Durchführung der erfmdungsgemäßen Verfahrens d) und e) als Ausgangsstoff benötigte Hydroxylamin, bzw. dessen Säureadditionskomplexe sind handelsübliche Synthesechemikalien. Bevorzugte Säureadditionskomplexe sind die Hydrochloride, Hydrogensulfate oder Sulfate.
Das weiterhin zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren f), g), h) und i) als Ausgangsstoff benötigte Methylamin ist eine kommerziell erhältliche Synthese- chemikalie. Es kann sowohl als Gas, als auch als alkoholische oder wässrige Lösung eingesetzt werden.
Das weiterhin zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren g) und i) als Ausgangsstoff benötigte l-Benzofuran-2,3-dion ist bekannt (vgl. K. Fries, W.
Pfaffendorf, Chem. Ber. 45, 156, (1912) und lässt sich nach bekannten Methoden herstellen (vergleiche z. B. W. Logemann, al. Chem. Ber. 96, 2248, (1963), G.A. Russell, al. J. Am. Chem. Soc. 92, 2762 (1970).
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens a) kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Betracht. Hierzu gehören beispielhaft und vorzugsweise aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclo- hexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlorethan oder Trichlorethan; Ether, wie beispielsweise Diethyl- ether, Diisopropylether, Methyl-t-butylether, Methyl-t-Amylether, Dioxan, Tetra- hydrofuran, 1,2- Dimethoxyethan, 1 ,2-Diethoxyethan oder Anisol; Ketone, wie beispielsweise Aceton, Butanon, Methyl-isobutylketon oder Cyclohexanon; Nitrile, wie beispielsweise Acetonitril, Propionitril, n- oder i-Butyronitril oder Benzonitril; Ami- de, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylformanilid, N- Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ester wie Essigsäuremethylester oder Essigsäureethylester; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Sulfone, wie Sulfolan; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n-, i-, sek- oder tert- Butanol, Ethandiol, Propan-l,2-diol, Ethoxyethanol, Methoxyethanol, Diethylengly- kolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, deren Gemische mit Wasser oder reines Wasser.
Das erfindungsgemäße Verfahren a) wird gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors durchgeführt. Als solche kommen alle üblichen anorganischen oder organischen Basen infrage. Hierzu gehören beispielhaft und vorzugsweise Erdalkalimetall- oder Alkalimetallhydroxide, -alkoholate, -acetate, -carbonate oder -hyd- rogencarbonate, wie beispielsweise Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kalium- tert.-butanolat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumacetat, Kaliumacetat, Na- triumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencar- bonat, sowie tertiäre Amine, wie beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Tribu- tylamin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Dimethyl-benzylamin, Pyridin, N-Methylpiperi- din, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylaminopyridin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) oder Diazabicycloundecen (DBU). Bevorzugt werden in Verfahren a) Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren a) wird gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Phasentransferkatalysators durchgeführt. Hierzu gehören beispielhaft und vorzugsweise quartäre Ammoniumsalze, wie beispielsweise Tetrabutylammoniumbro- mid, -chlorid, -hydrogensulfat oder -sulfat, Methyl-trioctylammoniumbromid oder - chlorid, -hydrogensulfat oder -sulfat oder 4-Dimethylamino-N-(2-ethyl-hexyl)- pyridiniumbromid oder -chlorid, -hydrogensulfat oder -sulfat, quartäre Phospho- niumsalze, wie beispielsweise Tributyl-tetradecyl-phosphoniumbromid oder -chlorid, Tetraphenylphosphoniumbromid oder -chlorid, Kronenether, wie beispielsweise Dibenzo-18-krone-6, Guanidiniumsalze, wie beispielsweise Hexaalkylguanidinium- chlorid, sowie Polyethylenglycolderivate. Bevorzugt wird im erfindungsgemäßen Verfahren a) Tetrabutylammoniumbromid oder Tetrabutylammoniumchlorid verwendet.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens a) in einem größeren Bereich variiert werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen von 0°C bis 60°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren a) wird im Allgemeinen unter Normaldruck durch- geführt. Es ist jedoch auch möglich, unter erhöhtem oder vermindertem Druck - im
Allgemeinen zwischen 0,1 bar und 10 bar - zu arbeiten.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) setzt man pro Mol des 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-( hydroxy- imino)-N-methylacetamids der Formel (II) im Allgemeinen 1 bis 15 Mol, vorzugsweise 1 bis 4 Mol Alkylierungsmittel der Formel (III) ein.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens a) geht man im Allgemeinen wie folgt vor. Das 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(hydroxyimino)-N-methylacetamid der Formel (II) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mit einer
Base und gegebenenfalls eines Phasentransferkatalysators versetzt. Hierzu gibt man das Alkylierungsmittel der Formel (III) und rührt, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur bis die Umsetzung vollständig ist. Nach beendeter Reaktion wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Man destilliert beispielsweise flüchtige Lösungsmittelanteile ab und versetzt mit Wasser, wobei das Produkt kristallisiert.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren b), c), d) und e) kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Betracht. Hierzu gehören beispielhaft und vorzugsweise Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl- t-butylether, Methyl-t-Amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2- Dimethoxyethan,
1,2-Diethoxyethan oder Anisol; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, n- oder i- Butyronitril oder Benzonitril; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethyl- acetamid, N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäure- triamid; Ester wie Essigsäuremethylester oder Essigsäureethylester; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Sulfone, wie Sulfolan; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n-, i-, sek- oder tert-Butanol, Ethandiol, Propan-l,2-diol, Ethoxyethanol,
Methoxyethanol, Diethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, Bevorzugte Verdünnungsmittel sind Alkohole, deren Gemische mit Wasser oder reines Wasser.
Die erfindungsgemäßen Verfahren b), c), d) und e) werden gegebenenfalls in Gegenwart eines Puffermediums durchgeführt. Als Puffermedien kommen alle üblichen Säure/Salzgemische infrage, die den pH-Wert im Bereich von 1 bis 7 puffern. Bevorzugt ist das Gemisch Essigsäure/Natriumacetat oder kein Puffermedium.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der erfindungsgemäßen
Verfahren b), c), d) und e) in einem größeren Bereich variiert werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von -20°C bis 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen von 0°C bis 80°C.
Die erfindungsgemäßen Verfahren b), c), d) und e) werden im Allgemeinen unter
Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, unter erhöhtem oder vermindertem Druck - im Allgemeinen zwischen 0,1 bar und 10 bar - zu arbeiten.
Zur Durchführung des erfmdungsgemäßen Verfahrens b) zur Herstellung der Verbin- düngen der Formel (I) setzt man pro Mol des 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(methylimino)-
N-methylacetamids der Formel (IV) im Allgemeinen 1 bis 15 Mol, vorzugsweise 1 bis 4 Mol Alkoxyamin der Formel (V) oder einem Säureadditionskomplex davon ein.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens c) zur Herstellung der Verbin- düngen der Formel (I) setzt man pro Mol des 2-(2-Hydroxylphenyl)-2-(oxo)-N- methylacetamids der Formel (VI) im Allgemeinen 1 bis 15 Mol, vorzugsweise 1 bis 4 Mol Alkoxyamin der Formel (V) oder einen Säureadditionskomplex davon ein.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens d) zur Herstellung der Verbin- düngen der Formel (II) setzt man pro Mol des 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(methyl- imino)-N-methylacetamid der Formel (IV) im Allgemeinen 1 bis 15 Mol, vorzugsweise 1 bis 4 Mol Hydroxylamin oder einem Säureadditionskomplex davon ein.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens e) zur Herstellung der Verbin- düngen der Formel (II) setzt man pro Mol des 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(methyl- imino)-N -methylacetamid der Formel (VI) im Allgemeinen 1 bis 15 Mol, vorzugsweise 1 bis 4 Mol Hydroxylamin oder einem Säureadditionskomplex davon ein.
Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren b) und c) geht man im Allge- meinen wie folgt vor. Das 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(methylimino)-N-methylacetamid der Formel (IV) bzw. das 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(oxo)-N-methylacetamid der Formel (VI) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mit Alkoxyamin, bzw. dessen Säureadditionskomplex, und gegebenenfalls dem Puffermedium versetzt und erwärmt. Nach beendeter Reaktion wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Man destilliert beispielsweise flüchtige Lösungsmittelanteile ab und versetzt mit
Wasser, wobei das Produkt kristallisiert.
Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren d) und e) geht man im Allgemeinen wie folgt vor. Das 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(methylimino)-N-methylacetamid der Formel (IV) bzw. das 2-(2-Hydroxyphenyl-2-(oxo)-N-methylacetamid der Formel (VI) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mit Hydroxylamin, bzw. dessen Säureadditionskomplex, und gegebenenfalls dem Puffermedium versetzt und erwärmt. Nach beendeter Reaktion wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Man destilliert beispielsweise flüchtige Lösungsmittelanteile ab und ver- setzt mit Wasser, wobei das Produkt kristallisiert. Als Verdünnungsmittel zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren f), g), h) und i) kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Betracht. Hierzu gehören beispielhaft und vorzugsweise alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlor- benzol, Dichlormethan, oder Trichlorethan; Ether, wie Diethylether, Diisopropyl- ether, Methyl-t-butylether, Methyl-t-Amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2- Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan oder Anisol; Ketone, wie Aceton, Butanon, Me- thyl-isobutylketon oder Cyclohexanon; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, n- oder i-Butyronitril oder Benzonitril; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Sulfone, wie Sulfolan; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n-, i-, sek- oder tert- Butanol, Ethandiol, Propan-l,2-diol, Ethoxyethanol, Methoxyethanol, Diethylengly- kolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, deren Gemische mit Wasser oder reines Wasser.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren f), g), h) und i) in einem größeren Bereich variiert werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von -60°C bis 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen von 0°C bis 80°C.
Die erfindungsgemäßen Verfahren f), g), h) und i) werden im Allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, unter erhöhtem oder vermindertem Druck - im Allgemeinen zwischen 0,1 bar und 10 bar - zu arbeiten.
In den erfindungsgemäßen Verfahren h) und i) werden als Säuren Mineralsäuren oder
Carbonsäuren, insbesondere verdünnte Mineralsäuren oder Essigsäure, verwendet.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahren f) zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV) setzt man pro Mol des (2-Hydroxyphenyl)-oxoessigsäure- alkylester der allgemeinen Formel (VII) im Allgemeinen 2 bis 30 mol, vorzugsweise
2 bis 10 mol Methylamin ein. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens g) zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV) setzt man pro Mol des l-Benzofuran-2,3-dion der Formel (VIII) im Allgemeinen 2 bis 30 mol, vorzugsweise 2 bis 10 mol Methylamin ein.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens h) zur Herstellung von 2-(2-
Hydroxyphenyl)-2-oxo-N-methylacetamid der Formel (VI) setzt man pro Mol der Verbindungen der Formel (VII) im Allgemeinen 2 bis 30 mol, vorzugsweise 2 bis 10 mol Methylamin ein.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens i) zur Herstellung von 2-(2-
Hydroxyphenyl)-2-oxo-N-methylacetamid der Formel (VI) setzt man pro Mol des 1- Benzofuran-2,3-dion der Formel (VIII) im Allgemeinen 2 bis 30 mol, vorzugsweise 2 bis 10 mol Methylamin ein.
Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren f) und g) geht man im Allgemeinen wie folgt vor. Der (2-Hydroxyphenyl)-oxoessigsäurealkylester der allgemeinen Formel (VII) bzw. l-Benzofuran-2,3-dion der Formel (VIII) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mit gasförmigem Methylamin oder einer wässrigen oder alkoholischen Lösung davon versetzt. Nach beendeter Reaktion wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Man destilliert beispielsweise flüchtige Bestandteile ab oder filtriert das Produkt ab und erhält das Produkt in hoher Reinheit.
Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren h) und i) geht man im Allgemeinen wie folgt vor. Der (2-Hydroxyphenyl)-oxoessigsäurealkylester der allgemei- nen Formel (VII) bzw. l-Benzofüran-2,3-dion der Formel (VIII) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mit gasförmigem Methylamin oder einer wässrigen oder alkoholischen Lösung davon versetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit Säuren behandelt und anschließend in üblicher Weise aufgearbeitet. Man destilliert beispielsweise flüchtige Bestandteile ab und erhält das Produkt in hoher Reinheit. 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(alkoxyimino)-N-methylacetamid-Derivate der Formel (I) können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Fungiziden verwendet werden (vergleiche z. B. EP-A 398692).
Die Verbindungen der Formel (II) bzw. der Formeln (IV) und (VI) können als Zwischenprodukte, insbesondere für die Herstellung von Fungiziden verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindungen. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die Beispiele limitiert.
Herstellungsbeispiele:
Beispiel 1
Verfahren f)
Figure imgf000022_0001
1 g 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-oxo-essigsäure-methylester (80 %-ig, 4,4 mmol) werden in 10 ml Dioxan gelöst, mit 1,74 g 30 %-iger wässriger Methylaminlösung (16,8 mmol) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, mit Acetonitril versetzt und wiederum im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das als Öl anfallende Rohprodukt wird mit Petrolether/Diiso- propylether (3:2) gerührt, wobei es kristallisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Vak. getrocknet. Man erhält 0,65 g (77 % der Theorie) 2-(2-Hydroxyphenyl)- N-methyl-2-(methylimino)acetamid.
NMR(Dό-DMSO): δ = 2.8 (d, 3H); 3.28 (s, 3H), 6.9 (m 2H), 7.2 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 8.9 (b, 1H), 14.2 (s, 1H) ppm
Beispiel 2
Verfahren b)
Figure imgf000022_0002
0,6 g 2-(2-Hydroxyphenyl)-N-methyl-2-(methylimino)acetamid (3,12 mmol) wird in
12 ml Methanol und 3 ml Wasser gelöst, mit 0,52 g Methoxyamin-hydrochlorid (6,25 mmol) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktions- lösung wird im Vakuum zu einem festen Rückstand eingeengt, mit Eiswasser verrührt, abgesaugt und auf Ton getrocknet. Man erhält 0,5 g (77 % der Theorie) 2-(2- Hydroxyphenyl)-2-(methoxyimino)-N-methylacetamid.
Beispiel 3
Verfahren h)
Figure imgf000023_0001
2,4 g 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-oxo-essigsäure-methylester (80%ig, 10,7 mmol) wer- den in 25ml Ethylenglykoldimethylether gelöst, mit 1,93 g 30%iger wässriger
Methylaminlösung (18,6 mmol) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 20 ml gesättigter NaCl-Lösung versetzt und dreimal mit je 25 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 15 min mit 50 ml 10%iger wässriger Salzsäure ausgerührt. Die organische Phase wird getrocknet und im Va- kuum zu einem Öl eingengt (2,45 g).
Nach Säulenchromatographie (Kieselgel / CH2C1 ) erhält man 1,3 g (76 % der Theorie) 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-(oxo)-N-methylacetamid.
NMR (D6-DMSO): δ = 2,77 (d, 3H); 6,97 (m, 2H); 7,55 (m, 1H); 7,71 (m, 1H); 8,8
(b, 1H); 11,1 (s, lH) ppm

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I),
Figure imgf000024_0001
in welcher
R für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000024_0002
mit Alkylierungsmitteln der Formel (III),
R-X (HI),
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat, und X für Halogen, -O-CO-O-R, -O-SO2-R1, oder -O-SO2-O-R steht, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, und R1 für Alkyl oder gegebenfalls durch Alkyl substituiertes Phenyl steht,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasen- transferkatalysators, umsetzt, oder
b) eine Verbindung der Formel (IV),
Figure imgf000025_0001
mit Alkoxyaminen der Formel (V),
R-O-NH2 (V)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
oder einem Säureadditionskomplex davon -
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Puffermediums, umsetzt, oder
c) eine Verbindung der Formel (VI),
Figure imgf000026_0001
mit Alkoxyaminen der Formel (V),
R-O-NH2 (N)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
- oder einem Säureadditionskomplex davon -
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Puffermediums, umsetzt.
2. Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000026_0002
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II), wie in Anspruch 2 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
d) die Verbindung der Formel (IV),
Figure imgf000027_0001
mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionskomplex davon,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Puffermediums, umsetzt, oder
e) die Verbindung der Formel (VI),
Figure imgf000027_0002
mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionskomplex davon,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Puffermediums, umsetzt.
4. Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000028_0001
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV) wie in Anspruch 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
f) Verbindungen der Formel (VII),
Figure imgf000028_0002
in welcher
A für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht,
mit Methylamin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt, oder
g) die Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000028_0003
mit Methylamin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt.
6. Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000029_0001
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI), wie in Anspruch 6 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
h) Verbindungen der Formel (VII),
Figure imgf000029_0002
in welcher
für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht,
mit Methylamin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt, und das Reaktionsgemisch im Anschluss an die Umsetzung mit einer Säure behandelt, oder
i) die Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000030_0001
mit Methylamin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt und im Anschluss an die Umsetzung des Reaktionsgemisch mit einer Säure behandelt.
8. Verwendung der Verbindung der Formel (II) als Zwischenprodukt.
9. Verwendung der Verbindung der Formel (IV) als Zwischenprodukt.
10. Verwendung der Verbindung der Formel (VI) als Zwischenprodukt.
PCT/EP2000/011225 1999-11-26 2000-11-14 Verfahren zur herstellung von 2-(2-hydroxyphenyl)-2-(alkoxyimino)-n-methylacetamid-derivaten WO2001038294A2 (de)

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EP00981255A EP1235790A2 (de) 1999-11-26 2000-11-14 Verfahren zur herstellung von 2-(2-hydroxyphenyl)-2-(alkoxyimino)-n-methylacetamid-derivaten
AU18571/01A AU1857101A (en) 1999-11-26 2000-11-14 Methods for producing 2-(2-hydroxyphenyl)-2-(alkoxyimino)-n-methylacetamide derivatives
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MXPA02005184A MXPA02005184A (es) 1999-11-26 2000-11-14 Procedimiento para la obtencion de derivados de la 2-(2-hidroxifenil)-2-(alcoxiimino)-n-metilacetamida.
HU0203551A HUP0203551A3 (en) 1999-11-26 2000-11-14 Methods for producing 2-(2-hydroxyphenyl)-2-(alkoxyimino)-n-methylacetamide derivatives and new intermediates
BR0015813-5A BR0015813A (pt) 1999-11-26 2000-11-14 Processo para a preparação de derivados de 2-(2-hidroxifenil)-2(alcoxiimino)-n-metilacetamida
JP2001539851A JP2003514890A (ja) 1999-11-26 2000-11-14 ２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（アルコキシイミノ）−ｎ−メチルアセトアミド誘導体の製造方法

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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10138575A1 (de) * 2001-08-06 2003-02-20 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur Herstellung von 2-(Hydroxyphenyl)-2-(alkoxyimino)-N-methylacetamid-Derivaten
CN105669486B (zh) * 2015-12-30 2017-12-05 嘉兴学院 一种n‑酰基‑2,6‑二芳基苄胺衍生物的制备方法及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0398692A2 (de) * 1989-05-17 1990-11-22 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI & CO. LTD. Alkoxyiminoacetamid-Derivate und ihre Verwendung als pilztötendes Mittel
EP0605392A1 (de) * 1990-07-26 1994-07-06 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI & CO. LTD. Verfahren zur Herstellung von Methoxyminoacetamidverbindungen
WO1995024396A1 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Zeneca Limited Pyrimidine fungicides

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3121061B2 (ja) * 1991-10-04 2000-12-25 塩野義製薬株式会社 アルコキシイミノアセトアミド類製造用中間体の製造法およびそれに用いる中間体
DE4318917A1 (de) 1993-06-07 1994-12-08 Bayer Ag 2-Oximino-2-phenyl-acetamide
US5665880A (en) 1996-10-31 1997-09-09 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0398692A2 (de) * 1989-05-17 1990-11-22 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI & CO. LTD. Alkoxyiminoacetamid-Derivate und ihre Verwendung als pilztötendes Mittel
EP0629609A1 (de) * 1989-05-17 1994-12-21 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI & CO. LTD. Verfahren zur Herstellung von Alkoxyiminoacetamid-Derivaten und ein Zwischenproduckt dafür
EP0605392A1 (de) * 1990-07-26 1994-07-06 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI & CO. LTD. Verfahren zur Herstellung von Methoxyminoacetamidverbindungen
WO1995024396A1 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Zeneca Limited Pyrimidine fungicides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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