TW202321195A - (2,2,2-三氟乙基)硫烷基苯胺衍生物的製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關一種製備式(I)(2,2,2-三氟乙基)硫烷基苯胺衍生物之方法，
Figure 111127711-A0101-11-0001-1
其中R 1與R 2具有說明書中指明之定義。

Description

(2,2,2-三氟乙基)硫烷基苯胺衍生物的製備方法
本發明係有關一種製備(2,2,2-三氟乙基)硫烷基苯胺衍生物之方法。
(2,2,2-三氟乙基)硫烷基苯胺衍生物作為合成活性成份之中間體在農化工業上相當重要。因此，目前需要合成該等化合物之簡化且技術上與經濟上可行的方法。
已知(2,2,2-三氟乙基)硫烷基苯胺衍生物可由苯硫酚與1,1,1-三氟-2-碘乙烷(例如：WO2014202505)或與雙(2,2,2-三氟乙基)硫酸酯(Chem. Sci., 2019, 10, 10331-10335)之烷化反應製得。亦可能改用甲磺酸2,2,2-三氟乙酯替代1,1,1-三氟-2-碘乙烷。
此外，苯硫酚與1,1,1-三氟-2-氯乙烷之烷化反應已說明於專利申請案EP 0645355中。已知1,1,1-三氟-2-氯乙烷與脂肪族、芳香族及雜環硫醇鹽之反應性極慢。會由硫醇採用強鹼氫化鈉或氫氧化鈉水溶液作為鹼來製備硫醇鹽。僅使用極性非質子性溶劑二甲基甲醯胺作為溶劑。
二甲基甲醯胺為一種極高極性之非質子性溶劑。因此特別用為親核性取代反應之溶劑。然而，基於其毒性性質，而被歸類為致畸形性，並應將其用量縮減到絕對必要之程度。
製造過程中所使用溶劑之選擇除了此等毒性態樣以外，尚依許多其他因素而定，如：反應物與產物之溶解度、對反應物活性的影響、溶劑在反應條件下之安定性、對所形成不需要的次要成分、成本及適當生產地點的可利用性的影響。雖然原則上可能有各種合適的可能性，但由於上述原因，選擇合適的溶劑或合適的溶劑混合物的選擇並非是一件微不足道的任務。
基於化學及/或經濟上的理由，在多重步驟合成順序中，不針對個別化學步驟更換溶劑亦為合理的作法。此時，必需判定在兩個不同反應中符合上述要求的溶劑或溶劑混合物。
已知苯硫酚對氧化反應敏感。在大氣氧的影響下，會由氧化二聚合反應形成二硫化物。此等二硫化物不再被親電子劑烷化，因此會大幅降低產量。此外，此等二硫化物為雜質，隨後可能必需費力排除。富含電子越多，苯硫酚被氧化的敏感性越高。
製備(2,2,2-三氟乙基)硫烷基苯胺衍生物(I)所需之經取代3-胺基苯硫酚由於具有富含電子的3-胺基官能基而對氧化反應非常敏感，因此必需在惰性氣體環境下操作。因此，若此等經取代之3-胺基苯硫酚不需要在其製備後分離，將會極為有利。此舉將會大幅降低此等中間體氧化的風險。該製造過程的失敗率也會因此下降。
製備(2,2,2-三氟乙基)硫烷基苯胺衍生物(I)時所需之3-胺基苯硫酚可從1,1‘-二硫烷二基雙(3-硝基苯)衍生物與氫經過過渡金屬催化之還原反應製得。已發現，此還原反應有利於在THF或乙酸乙酯之溶劑中進行(WO2014/090913)。然而，經1,1,1-三氟-2-氯乙烷烷化形成(2,2,2-三氟乙基)硫烷基苯胺之反應則僅說明使用二甲基甲醯胺作為溶劑。
因此，考慮先前技藝之概述，針對經取代之3-胺基苯硫酚，尤指5-胺基-4-氟-2-甲基苯硫酚之烷化反應，仍然需要簡化且技術上與經濟上可行的方法。所設想的方法應使其可能從經取代之3-胺基苯硫酚在非極性溶劑中的溶液，尤其是在THF或乙酸乙酯中之溶液開始，並避免或至少顯著減少使用諸如二甲基甲醯胺之極性溶劑，以得到所需目標化合物。此例中，藉此所需方法，較佳應可得到高產量及高化學純度之(2,2,2-三氟乙基)硫烷基苯胺衍生物。
現已驚人地發現，3-胺基苯硫酚與1,1,1-三氟-2-氯乙烷於含極性之第一溶劑(如：二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺)與顯著較低極性之第二溶劑(如：乙酸乙酯或四氫呋喃)之溶劑混合物中進行烷化產生(2,2,2-三氟乙基)硫烷基苯胺衍生物之反應之產量良好。此點較令人驚訝，因為1,1,1-三氟-2-氯乙烷的低反應性，彼等習此相關技藝者會預期當溶劑或溶劑混合物的極性下降時，該反應會停止。已知溶劑之極性對諸如本文所報告烷化反應之親核性取代反應有重大影響。此外，未預期到甚至可能使用其中缺少極性溶劑存在的混合物。
本發明因此係有關一種製備式(I)(2,2,2-三氟乙基)硫烷基苯胺衍生物之方法：
Figure 02_image001
其中R 1與R 2分別獨立地為(C 1-C 3)-烷基或鹵素， 其特徵在於由式(II)3-胺基苯硫酚：
Figure 02_image003
其中R 1與R 2具有如上述定義， 於鹼之存在下於溶劑混合物中與1,1,1-三氟-2-氯乙烷反應，其中該溶劑混合物包含 (i)      第一(極性非質子性)溶劑，係選自：N-甲基吡咯啶酮、N-乙基吡咯啶酮、N-甲基甲醯胺、二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、四甲基脲、環丁碸、二甲亞碸、乙腈、丙腈、丁腈、聚乙二醇、碳酸伸乙酯、及碳酸伸丙酯，及 (ii)     第二(較低極性非質子性)溶劑，係選自：四氫呋喃 (THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、1,4-二㗁烷、乙醚、甲基第三丁基醚(MTBE)、第三戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、環戊基甲基醚、雙(2-甲氧基乙基)醚、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、3,3-二甲基丁酮、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、甲苯、二甲苯、及乙苯。
本發明另一項實施例中，溶劑混合物包含 (i)      第一(極性非質子性)溶劑，係選自：N-甲基吡咯啶酮、N-乙基吡咯啶酮、N-甲基甲醯胺、二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、四甲基脲、環丁碸、二甲亞碸、乙腈、丙腈、丁腈、碳酸伸乙酯、及碳酸伸丙酯，及 (ii)     第二(較低極性非質子性)溶劑，係選自：四氫呋喃 (THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、1,4-二㗁烷、乙醚、甲基第三丁基醚(MTBE)、第三戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、環戊基甲基醚、雙(2-甲氧基乙基)醚、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、3,3-二甲基丁酮、甲苯、二甲苯、及乙苯。
上式(I)與(II)中所指明基團R 1與R 2之較佳、特別佳及尤其佳定義說明如下。
R 1與R 2較佳係分別獨立地為氟、氯或甲基。
R 1與R 2特別佳為分別獨立地為氟或甲基。
應強調R 1為甲基及R 2為氟。
驚人地，可由本發明方法製得良好產量之式(I)(2,2,2-三氟乙基)硫烷基苯胺衍生物。此外，根據本發明方法容許使用適合工業規模之極性溶劑與顯著較低極性溶劑之溶劑混合物。
根據本發明方法可以由下列反應圖(1)說明： 反應圖(1)
Figure 02_image005
反應圖(1)中，R 1與R 2具有上述定義。
所需之式(II)經取代之3-胺基苯硫酚可依類似例如WO2014/090913說明之方法製得。
該方法亦可使用其中胺基之一個或兩個質子已被-CO(C 1-C 6)烷基 (烷醯基)或-SO 2(C 1-C 6)烷基 (烷基磺醯基)取代之3-胺基苯硫酚衍生物進行。 一般定義
本發明內容中，除非另有其他定義，否則術語「鹵素」(Hal) 涵括選自下列各物所組成群中之元素：氟、氯、溴與碘，較佳係使用氟、氯與溴，及特別佳係使用氟與氯。
可視需要經取代之基團可經單取代或多取代；若經多取代，取代基可能相同或相異。除非在相關位置另有其他說明，否則取代基係選自：鹵素、 (C 1-C 6)烷基、(C 3-C 10)環烷基、氰基、硝基、羥基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷基、與(C 1-C 6)鹵烷氧基，特定言之選自氟、氯、(C 1-C 3)烷基、(C 3-C 6)環烷基、環丙基、氰基、(C 1-C 3)烷氧基、(C 1-C 3)鹵烷基、與(C 1-C 3)鹵烷氧基。
經一或多個鹵原子(Hal)取代之烷基為例如選自：三氟甲基(CF 3)、二氟甲基 (CHF 2)、CF 3CH 2、ClCH 2或CF 3CCl 2。
除非另有其他定義，否則本發明內容中之烷基為直鏈、分支、或環狀之飽和烴基。
C 1-C 3-烷基之定義涵括烷基在本文中之最大範圍定義。詳言之，此定義涵括例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基。
由式(II)經取代之3-胺基苯硫酚於溶劑混合物之存在下反應，產生式(I)化合物。此溶劑混合物包含第一與第二溶劑。另一種組態中，此溶劑混合物係由第一與第二溶劑組成。
該第一溶劑為極性非質子性溶劑，及該第二溶劑為較低極性非質子性溶劑。此等溶劑說明於下文。
本申請案內容中，第一極性非質子性溶劑為：N-甲基吡咯啶酮、N-乙基吡咯啶酮、N-甲基甲醯胺、二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺 (DMAc)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、四甲基脲、環丁碸、二甲亞碸、乙腈、丙腈、丁腈、聚乙二醇、碳酸伸乙酯、及碳酸伸丙酯。
本申請案內容中，第二較低極性非質子性溶劑為：四氫呋喃 (THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、1,4-二㗁烷、乙醚、甲基第三丁基醚(MTBE)、第三戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、環戊基甲基醚、雙(2-甲氧基乙基)醚、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、3,3-二甲基丁酮、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、甲苯、二甲苯、及乙苯。
較佳之第一及因此指極性非質子性溶劑為：N-甲基吡咯啶酮、N-甲基甲醯胺、二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺 (DMAc)、環丁碸、二甲亞碸、及莫耳質量為200 – 800 g/mol之聚乙二醇(聚乙二醇200 – 800)。
同樣地較佳之第一極性非質子性溶劑為：N-甲基吡咯啶酮、N-甲基甲醯胺、二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺 (DMAc)、環丁碸、及二甲亞碸。
較佳之第二較低極性非質子性溶劑為：四氫呋喃(THF)、二甲醚(DME)、1,4-二㗁烷、2-甲基-THF、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、及乙酸戊酯。
特別佳之第一極性非質子性溶劑為：N-甲基吡咯啶酮、二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、二甲亞碸、及聚乙二醇400。
同樣特別佳之第一及因此指極性非質子性溶劑為：N-甲基吡咯啶酮、二甲基甲醯胺、及N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)。
特別佳之第二較低極性非質子性溶劑為：四氫呋喃 (THF)、乙酸乙酯、及乙酸異丙酯。
尤其佳之第一極性溶劑為：二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、二甲亞碸、及聚乙二醇400。
同樣尤其佳之第一極性非質子性溶劑為：二甲基甲醯胺、及N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)。
尤其佳之第二較低極性非質子性溶劑為：四氫呋喃 (THF)、及乙酸乙酯。
第一(極性非質子性)溶劑對第二(較低極性非質子性)溶劑之比例在20：1至1：20之範圍內，較佳在2：1至1：10之範圍內，特別佳在1：2至1：5之範圍內，及尤其佳在1：2至1：4之範圍內，理想為1：2至1：3。
另一種組態中，第一(極性非質子性)溶劑對第二(較低極性非質子性)溶劑之比例在1：1至1：10之範圍內、或1：1至1：5之範圍內、或1：1至1：3之範圍內、或1：1至1：2,之範圍內、或2：1至1：5之範圍內、或2：1至1：3之範圍內、或2：1至1：2之範圍內、或 1：2至1：10之範圍內、或1：2至1：20之範圍內。
本反應可以使用之鹼類不受任何特別限制。適合製備硫醇鹽之鹼類為一鹼價或二鹼價之有機或無機鹼類，較佳為等莫耳量，如：鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、銨或烷基銨氫氧化物、氫化鈉、氫化鈣、鹼金屬或鹼土金屬醇鹽、鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、氨、一級、二級、或三級烷基、芳基、或芳烷基胺類、脒類、或吡啶。較佳鹼類為鈉與鉀之氫氧化物，及鈉與鉀之碳酸鹽。
特別佳係碳酸鈉與碳酸鉀。
強調較佳為碳酸鉀。
此時可使用無水之鹼類，亦可使用水溶液。
鹼對式(II)硫醇之莫耳比例在0.9：1至5：1之範圍內，較佳在1.1： 1與2：1之間。
該反應通常在0°C與100°C之溫度間進行，較佳在20°C與100°C之間，極特別佳在40°C與80°C之間。
該反應通常在標準壓力至中度正壓下進行，但亦可在較高正壓下進行。較佳壓力範圍在高於大氣壓0巴與20巴之間，特定言之在高於大氣壓0巴與18巴之間，較佳在高於大氣壓0巴與15巴之間，尤其佳在高於大氣壓 0巴與10巴之間。正壓可由所使用之1,1,1-三氟-2-氯乙烷自行產生之壓力形成，或由外加之惰性氣體(如：氬氣或氮氣)之壓力產生。該反應可在例如：加壓高壓釜中進行，但並不一定要在加壓高壓釜中進行。習此相關技藝者已知此方面的各種替代選項。
該反應可在相轉移觸媒(如：四-正丁基溴化銨)之存在下進行。
隨後可以例如藉由萃取及蒸餾法，分離所需之式(I)化合物。
本發明利用下列實例詳細說明，但該等實例不應依此方式解讀為本發明之限制。 製備實例：
所報告之產量係以所得產物之重量計算，且此重量再經過HPLC 以面積百分比測定之純度校正。在210 nm波長下分析所需產物在HPLC 面積百分比中所佔比例。
有些實例中，產物含量之測定係稱取產物之溶液重量，此重量再經過HPLC 以重量百分比測定之純度校正。此時則相對於外標準物來決定產物溶液中目標產物的比例。採用已知純度之2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯胺作為外標準物。 實例1：於二甲基甲醯胺與乙酸乙酯(比例1：2)之溶劑混合物中合成2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯胺
Figure 02_image007
在300 mL由哈氏合金(Hastelloy alloy)構成之高壓釜中，先添加8.50 g (92.5%純度，50.0 mmol) 5-胺基-4-氟-2-甲基苯硫酚(其係呈含於50 ml乙酸乙酯與25 mL二甲基甲醯胺之混合物中之溶液)。添加806 mg (2.50 mmol)四-正丁基溴化銨與9.67 g (70.0 mmol)碳酸鉀。高壓釜隨後利用乾冰冷卻，添加7.7 g (65 mmol) 1,1,1-三氟-2-氯乙烷。密封高壓釜，藉由引入氬氣而提高內壓至10巴。加熱混合物至60°C，於此溫度下攪拌16 h (攪拌速度：600 rpm)。解除高壓釜的壓力，內容物在攪拌下倒至200 mL冰水中。攪拌混合物30 min後，分相。水相每次使用150 mL甲基第三丁基醚共萃取3次。合併之有機相每次使用30 mL水洗滌2次，然後使用30 ml飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相經過乾燥劑(硫酸鈉或硫酸鎂)脫水。過濾排除乾燥劑，在減壓下排除溶劑。得到12.3 g 2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯胺之褐色油狀物，由HPLC測定之純度為80.4面積百分比，產率為83%。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ = 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.70 (q, J= 10.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H) ppm.
當改用二甲基乙醯胺替代二甲基甲醯胺，但其他反應條件均相同時，得到12.60 g 2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯胺，由HPLC測定之純度為84.0面積百分比，及產率為89%。 實例2：於二甲基甲醯胺與四氫呋喃(比例1：2)溶劑混合物中合成2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯胺
Figure 02_image007
在300 mL由哈氏合金構成之高壓釜中，先添加8.70 g (90.4%純度，50.0 mmol) 5-胺基-4-氟-2-甲基苯硫酚(其係呈含於50 ml四氫呋喃與25 mL二甲基甲醯胺之混合物中之溶液)。添加9.67 g (70.0 mmol)碳酸鉀。高壓釜隨後使用乾冰冷卻，添加7.7 g (65 mmol) 1,1,1-三氟-2-氯乙烷。密封高壓釜，藉由引入氮氣而提高內壓至10巴。加熱混合物至40°C，於此溫度下攪拌16 h (攪拌速度：600 rpm)。解除高壓釜的壓力，反應混合物在減壓下濃縮。在殘質中添加水與甲基第三丁基醚之混合物。分相，水相使用甲基第三丁基醚萃取。合併之有機相使用水洗滌，及使用乾燥劑(硫酸鈉或硫酸鎂)脫水。過濾排除乾燥劑，及在減壓下排除溶劑。得到12.5 g 2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯胺之橙色油狀物，由HPLC測定之純度為89.8面積百分比，及產率為94%。 實例3：於二甲基甲醯胺與乙酸乙酯(比例1：2)之溶劑混合物中在自行產生之壓力下合成2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯胺
Figure 02_image007
在500 mL由哈氏合金構成之高壓釜中，先添加23.58 g (150.0 mmol) 5-胺基-4-氟-2-甲基苯硫酚、29.0 g (210 mmol) 碳酸鉀、2.42 g (7.51 mmol) 四-正丁基溴化銨、150 ml乙酸乙酯、與75 mL二甲基甲醯胺。密封高壓釜，使用氮氣吹掃數次，冷卻至-10°C，並在此溫度下添加23.30 g (196.6 mmol) 1,1,1-三氟-2-氯乙烷。隨後加熱高壓釜至60°C，於此溫度下攪拌15 h (攪拌速度：300 rpm)。此時，提高內壓至0.7巴。混合物隨後冷卻至20°C，及解除高壓釜的壓力。添加200 mL水至反應混合物中，再攪拌50 min，移至分液漏斗中，分相。得到174.8 g之上層及305.6 g之下層。由定量性HPLC(相對於外標準物)測定上層中2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯胺之比例為19.3%。此相當於來自起始物5-胺基-4-氟-2-甲基苯硫酚之產率為94%。 實例4：於聚乙二醇400與乙酸乙酯(比例1：2)之溶劑混合物中合成2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯胺
Figure 02_image007
在500 mL由哈氏合金構成之高壓釜中，先添加23.58 g (150.0 mmol) 5-胺基-4-氟-2-甲基苯硫酚、29.0 g (210 mmol) 碳酸鉀、2.42 g (7.51 mmol)四-正丁基溴化銨、150 ml乙酸乙酯、與75 mL聚乙二醇400。密封高壓釜，使用氮氣吹掃數次，冷卻至-10°C，及在此溫度下添加24.70 g (208.5 mmol) 1,1,1-三氟-2-氯乙烷。然後，藉由引進氮氣提高內壓至4巴 ，加熱高壓釜至60°C，於此溫度下攪拌混合物63 h (攪拌速度：300 rpm)。此時提高內壓至5.6巴。然後冷卻混合物至18°C，解除高壓釜的壓力。添加100 mL水至反應混合物中，再攪拌2 h，移至分液漏斗中，分相。得到163.7 g之上層、171.9 g之中層、及47.6 g之下層。由定量性HPLC(相對於外標準物)測定上層中2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯胺之比例為15.6%。其相當於來自起始物5-胺基-4-氟-2-甲基苯硫酚之產率為71%。 實例5：於二甲亞碸與乙酸乙酯(比例1：2)之溶劑混合物中合成2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯胺
Figure 02_image007
在500 mL由哈氏合金構成之高壓釜中，先添加23.58 g (150.0 mmol) 5-胺基-4-氟-2-甲基苯硫酚、29.0 g (210 mmol) 碳酸鉀、2.42 g (7.51 mmol)四-正丁基溴化銨、150 ml乙酸乙酯、與73 mL二甲亞碸。密封高壓釜，使用氮氣吹掃數次，冷卻至-10°C，及在此溫度下添加24.0 g (203 mmol) 1,1,1-三氟-2-氯乙烷。然後加熱高壓釜至60°C，並於此溫度下攪拌15 h (攪拌速度：300 rpm)。此時，提高內壓至0.7巴。然後冷卻混合物至18°C，及解除高壓釜的壓力。添加100 mL水至反應混合物中，再攪拌30 min。排出反應混合物，使用50 mL水洗滌反應器2次，取此等洗液與反應混合物合併。反應混合物移至分液漏斗中，及分相。得到168.0 g之上層及316.9 g之下層。由定量性HPLC(相對於外標準物)測定上層中2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯胺之比例為14.4%。其相當於來自起始物5-胺基-4-氟-2-甲基苯硫酚之產率為68%。 對照實例1：於純二甲基甲醯胺中合成2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯胺
Figure 02_image007
在300 mL由哈氏合金構成之高壓釜中，先添加8.12 g (90.4%純度，46.7 mmol) 5-胺基-4-氟-2-甲基苯硫酚(其係呈含於75 mL二甲基甲醯胺之溶液)。添加9.04 g (65.4 mmol)碳酸鉀。高壓釜隨後使用乾冰冷卻，及添加7.2 g (61 mmol) 1,1,1-三氟-2-氯乙烷。密封高壓釜，藉由引進氮氣提高內壓至10巴。加熱混合物至40°C，並於此溫度下攪拌16 h (攪拌速度：400 rpm)。解除高壓釜的壓力。在減壓下排除溶劑，添加50 mL甲基第三丁基醚及100 mL水至殘質中。分相，使用甲基第三丁基醚重覆萃取水相。合併之有機相使用水洗滌，隨後使用乾燥劑(硫酸鈉或硫酸鎂)脫水。過濾排除乾燥劑，及在減壓下排除溶劑。得到10.35 g 2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯胺之褐色油狀物，由HPLC測定之純度為91.5面積百分比，及產率為85%。 對照實例2：在純乙酸乙酯中合成2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯胺
Figure 02_image007
在300 mL由哈氏合金構成之高壓釜中，先添加8.70 g (90.4%純度，50.0 mmol) 5-胺基-4-氟-2-甲基苯硫酚(其係呈含於75 ml乙酸乙酯中之溶液)。添加806 mg (2.50 mmol)四-正丁基溴化銨與9.67 g (70.0 mmol)碳酸鉀。高壓釜隨後使用乾冰冷卻，及添加7.7 g (65 mmol) 1,1,1-三氟-2-氯乙烷。密封高壓釜，藉由引進氬氣提高內壓至10巴。加熱混合物至60°C，並於此溫度下攪拌16 h (攪拌速度：600 rpm)。解除高壓釜的壓力，內容物在攪拌下倒至200 mL 冰水中。攪拌混合物30 min後，分相。水相每次使用150 mL甲基第三丁基醚共萃取3次。合併之有機相每次使用30 mL水洗滌2次後，使用30 ml飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相接著使用乾燥劑(硫酸鈉或硫酸鎂)脫水。過濾排除乾燥劑，及在減壓下排除溶劑。得到10.2 g 2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯胺之褐色油狀物，由HPLC測定之純度為46.8面積百分比，及產率為40%。 藉由甲磺酸2,2,2-三氟乙酯之烷化反應合成2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯胺
Figure 02_image007
在氮環境下，在100 g之19%(121 mmol) 5-胺基-4-氟-2-甲基苯硫酚之乙酸乙酯溶液中添加1.95 g (6 mmol)四-正丁基溴化銨與23.41 g (169 mmol)碳酸鉀。歷經一小時滴加22.6 g (127 mmol) 甲磺酸2,2,2-三氟乙酯。添加完畢後，提高加熱介質溫度至60°C。混合物於60°C下攪拌2 h後，添加25 g乙酸乙酯。再經過20 min後，再添加20 g乙酸乙酯，攪拌速度從400 rpm提高至700 rpm。在60°C下共攪拌9 h 20 min後，反應溶液冷卻至室溫。再添加50 g乙酸乙酯與100 g水。分相，有機相使用硫酸鈉脫水。過濾排除乾燥劑，接著於減壓下排除溶劑。得到29.3 g 2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯胺，產率為89%。
無
無
無
Figure 111127711-A0101-11-0002-3

Claims (18)

  1. 一種製備式(I)(2,2,2-三氟乙基)硫烷基苯胺衍生物之方法：
    Figure 03_image001
    其中R 1與R 2分別獨立地為(C 1-C 3)烷基或鹵素， 其特徵在於由式(II) 3-胺基苯硫酚：
    Figure 03_image003
    其中R 1與R 2具有如上述定義， 於鹼之存在下於溶劑混合物中與1,1,1-三氟-2-氯乙烷反應，其中該溶劑混合物包含 (i)    第一溶劑，係選自：N-甲基吡咯啶酮、N-乙基吡咯啶酮、N-甲基甲醯胺、二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、四甲基脲、環丁碸、二甲亞碸、乙腈、丙腈、丁腈、聚乙二醇、碳酸伸乙酯、及碳酸伸丙酯，及 (ii)   第二溶劑，係選自：四氫呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、1,4-二㗁烷、乙醚、甲基第三丁基醚(MTBE)、第三戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、環戊基甲基醚、雙(2-甲氧基乙基)醚、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、3,3-二甲基丁酮、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、甲苯、二甲苯、及乙苯。
  2. 如請求項1之方法，其特徵在於該溶劑混合物包含 (i)    第一(極性非質子性)溶劑，係選自：N-甲基吡咯啶酮、N-乙基吡咯啶酮、N-甲基甲醯胺、二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺 (DMAc)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、四甲基脲、環丁碸、二甲亞碸、乙腈、丙腈、丁腈、碳酸伸乙酯、及碳酸伸丙酯，及 (ii)   第二(較低極性非質子性)溶劑，係選自：四氫呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、1,4-二㗁烷、乙醚、甲基第三丁基醚(MTBE)、第三戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、環戊基甲基醚、雙(2-甲氧基乙基)醚、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、3,3-二甲基丁酮、甲苯、二甲苯、及乙苯。
  3. 如請求項1或2之方法，其特徵在於R 1與R 2分別獨立地為氟、氯或甲基。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其特徵在於R 1與R 2分別獨立地為氟或甲基。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其特徵在於R 1為甲基及R 2為氟。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其特徵在於該第一溶劑係選自：N-甲基吡咯啶酮、N-甲基甲醯胺、二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、環丁碸、二甲亞碸、及莫耳質量為200 – 800 g/mol之聚乙二醇(聚乙二醇200 – 800)。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其特徵在於該第二溶劑係選自：四氫呋喃 (THF)、二甲醚(DME)、1,4-二㗁烷、2-甲基-THF、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、及乙酸戊酯。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其特徵在於該第一溶劑係選自：N-甲基吡咯啶酮、二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、二甲亞碸、及聚乙二醇400。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其特徵在於該第二溶劑係選自：四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、及乙酸異丙酯。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其特徵在於第一溶劑對第二溶劑之比例為20：1至1：20之範圍內。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其特徵在於該鹼係選自：鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、銨或烷基銨氫氧化物、氫化鈉、氫化鈣、鹼金屬或鹼土金屬醇鹽、鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、氨、一級、二級、或三級烷基、芳基、或芳烷基胺類、脒類、及吡啶。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其特徵在於該鹼係選自：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、及碳酸鉀。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其特徵在於該鹼為碳酸鈉及碳酸鉀。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其特徵在於所使用之鹼係無水或呈水溶液。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其特徵在於鹼對式(II)硫醇之莫耳比例在0.9：1至5：1之範圍內。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其特徵在於該方法係在0°C與100°C之溫度間進行。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其特徵在於該方法係在高於大氣壓0巴與20巴之間之壓力下進行。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其特徵在於該方法係在相轉移觸媒，特別是四-正丁基溴化銨之存在下進行。
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