KR102006518B1

KR102006518B1 - 1-알킬-3-플루오로알킬-1h-피라졸-4-카르복실산 클로라이드의 제조 방법

Info

Publication number: KR102006518B1
Application number: KR1020147031605A
Authority: KR
Inventors: 세르기이 파체노크; 노르베르트 루이; 토마스 노르베르트 뮐러
Original assignee: 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2012-05-14
Filing date: 2013-05-10
Publication date: 2019-08-01
Also published as: DK2850066T3; TWI586653B; US20150126748A1; BR112014028292B1; JP2015517509A; TW201400461A; ES2568979T3; EP2850066A1; EP2850066B1; CN104254523A; BR112014028292A2; JP6101345B2; US9145369B2; CN104254523B; MX2014013812A; IL235490A; WO2013171134A1; KR20150008400A; MX348274B

Abstract

본 발명은 N-알킬-3-할로알킬-5-할로피라졸카르브알데히드 II로부터 환원성 탈할로겐화에 의해, 살진균제의 제조를 위해 가치가 있는 전구체인 1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르복실산 클로라이드 I을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

Description

1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르복실산 클로라이드의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING 1-ALKYL-3-FLUOROALKYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXYLIC ACID CHLORIDES}

본 발명은 N-알킬-3-할로알킬-5-할로피라졸카르브알데히드로부터 출발하여 환원성 탈할로겐화에 의해, 살진균제의 제조에 유용한 전구체인 1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

1-알킬-3-할로알킬피라졸카르보닐 클로라이드는 식물 보호 활성 구성성분, 특히 SDHI 살진균제를 제조하기 위한 중요한 빌딩 블록이다. 비치환된 피라졸카르보닐 클로라이드는 전형적으로 카르복실산을 염소화제와 반응시킴으로써 제조된다. 이러한 방법의 한 이점은 상응하는 카르복실산이 용이하게 접근가능하고, 따라서 산업적 규모 상에서 이용가능하다는 점이다. 이러한 전제 조건은 치환된 피라졸카르보닐 클로라이드의 제조에 있어서 충족되지 않는데, 이는 상응하는 카르복실산이 용이하게 접근가능하지 않기 때문이다. 1-알킬-3-할로알킬피라졸카르보닐 클로라이드는 전형적으로 플루오로알킬아세토아세테이트로부터 출발하여 다단계 변환으로 제조된다.

단계 1 및 2는 특히 기술적으로 어렵다. 단계 1에서 완전한 변환을 보장하기 위해 매우 많은 양 (2 내지 3 당량)의 아세트산 무수물이 요구된다. 단계 1로부터의 생성물의 단리 및 과량의 아세트산 무수물 또는 아세트산으로부터의 그의 분리는 비용이 많이 들고 매우 시간 소모적이다. 단계 2에서, 제2 이성질체의 형성 (최대 15%) 및 그의 분리는 방법을 어렵고 비용이 많이 들게 한다.

본 발명자들은 하기 화학식 II의 5-할로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 제1 단계에서 촉매적 수소화에 의해 및 염기의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 III의 1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 제공하고, 이어서 화학식 III의 화합물을 자유-라디칼 개시제의 첨가 하에 염소화제와 반응시킴으로써 하기 화학식 I의 아실 클로라이드로 전환시킴으로써 (단계 2) 화학식 I의 1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드를 수득하는 것을 발견하였다.

<화학식 I>

상기 식에서, R¹은 C₁-C₆-알킬이고, R²는 C₁-C₅-플루오로알킬이다.

<화학식 II>

상기 식에서, Hal은 Cl, Br 또는 I이고,

R¹ 및 R²는 상기 언급된 의미를 갖는다.

<화학식 III>

상기 식에서, R¹ 및 R²는 상기 언급된 의미를 갖는다.

본 발명에 다른 방법은 하기 화학식 반응식에 의해 예시될 수 있다:

본 발명에 따른 방법을 수행하는데 있어서 출발 물질로서 사용되는 5-할로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르브알데히드는 화학식 II에 의해 일반적으로 정의된다. 이러한 화학식 II에서 라디칼 R¹은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 특히 바람직하게는 메틸이다. 라디칼 R²는 C₁-C₅-플루오로알킬이며, 여기서 플루오로알킬은 퍼플루오르화의 지점까지 하나 이상의 불소 원자로 치환된 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이다. 플루오로알킬이 퍼플루오르화되지 않은 경우, 추가의 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 브로민, 바람직하게는 염소가 추가의 치환기로서 존재할 수 있다. R²는 바람직하게는 CF₂H, CF₃, CF₂Cl, CCl₂F, C₂F₅, C₃F₇, 특히 바람직하게는 CF₂H 및 CF₃이다. 5-클로로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 II-1가 출발 물질로서 매우 특히 바람직하게 사용된다.

Hal은 Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Cl 또는 Br, 특히 바람직하게는 Cl이다.

WO 93/011117 A1은 상응하는 카르복스알데히드로부터 출발하는 1-메틸-3-트리플루오로메틸-4-피라졸카르복실산의 합성을 개시한다. 그러나, WO 93/011117 A1은 상응하는 카르복스알데히드로부터의 본 발명의 피라졸카르보닐 클로라이드의 합성은 개시하지 않는다. WO 93/011117 A1에는 또한 촉매적 수소화를 사용하는 본 발명의 탈할로겐화 단계가 개시되어 있지 않다.

WO 2008/086962 A2는 상응하는 알데히드로부터 5-위치에서 할로겐화된 치환된 피라졸카르보닐 클로라이드의 제조 방법을 개시한다. WO 2008/086962 A2에는 또한 촉매적 수소화를 사용하는 본 발명의 탈할로겐화 단계가 개시되어 있지 않다.

WO 2004/063165 A1에는 N-아릴-3-메틸-5-클로로피라졸-카르브알데히드에서 염소 원자를 제거하는 것을 기재한다. 5-할로-N-알킬-3-할로알킬피라졸-4-카르브알데히드의 환원은 선행 기술에 공지되어 있지 않다. 동시에, 1-치환-피라졸-4-카르복실레이트의 위치 3에서 할로알킬 기 (CF₂Cl)를 부분적으로 환원시켜 1-치환 3-할로-3-플루오로알킬피라졸-4-카르복실산을 형성할 수 있는 것으로 공지되어 있다 (WO 2012/010692 A1)

본 발명자들은 놀랍게도 특정한 조건 하에 위치 3에서의 할로알킬 기에 영향을 미치거나 그를 환원시키지 않으면서 및 또한 위치 4에서의 알데히드기를 환원시키지 않으면서 N-알킬-3-할로알킬-5-할로피라졸카르브알데히드로부터 할로겐 원자를 선택적으로 제거하는 것이 가능함을 발견하였다.

화학식 II의 5-할로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르브알데히드는 공지되어 있거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (문헌 [J. Het. Chem. 1990, 27, 243], WO 2006/018725 A1, WO 2011/061205 A1 참조).

화학식 II의 5-할로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르브알데히드는, 예를 들어

(a) 하기 화학식 V의 에스테르를 염기 (예를 들어, 나트륨 수소화물 또는 Na 에톡시드)의 존재 하에 에틸 아세테이트와 반응시켜 하기 화학식 VI의 β-케토에스테르를 제공하고,

<화학식 V>

(상기 식에서, R²는 상기 언급된 의미를 가지며, R³은 메틸 또는 에틸임)

<화학식 VI>

(상기 식에서, R²는 상기 언급된 의미를 가짐)

(b) 이를 희석제 (예를 들어, 톨루엔)의 존재 하에 하기 화학식 VII의 알킬히드라진과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 5-히드록시피라졸을 생성하고,

<화학식 VII>

(상기 식에서, R¹은 상기 언급된 의미를 가짐)

<화학식 VIII>

(상기 식에서, R¹ 및 R²는 상기 언급된 의미를 가짐)

(c) 이를 최종 단계에서 임의로는 희석제 (예를 들어, 톨루엔)의 존재 하에 또는 희석제의 부재 하에, 및 디메틸포름아미드의 존재 하에 할로겐화제 (예를 들어, 포스포릴 클로라이드, 포스포릴 브로마이드 또는 포스포릴 아이오다이드)와 반응시킴으로써

간단하고 편리한 방식으로 제조될 수 있다.

이러한 방법의 각각의 단계는 편리한 출발 물질을 사용하여 수행되고, 완전히 위치선택성이다.

단계 1: 환원 / 촉매적 수소화

5-할로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르브알데히드에 대한 촉매적 수소화를 사용하는 환원성 탈할로겐화는 공지되어 있지 않다. 이와 관련하여, 반응 조건 하에, 알데히드기가 또한 적어도 부분적으로 반응할 것으로 예상될 수 있었다. 놀랍게도, 화학식 II의 피라졸 유도체는 반응 조건 하에 선택적으로 반응하여 화학식 III의 피라졸 유도체가 생성된다.

또한 놀랍게도, 5-할로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 환원성 탈할로겐화가 선택적으로 및 높은 수율로 1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 초래할 것으로 여겨진다.

본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우 반응 온도는 비교적 광범위하게 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 0℃ 내지 180℃의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 온도, 특히 바람직하게는 20℃ 내지 80℃의 온도가 사용된다.

반응 시간은 반응물의 반응성에 따라 최대 20 시간일 수 있으나, 반응은 전환이 완료되는 경우 또한 더 일찍 종결될 수 있다. 3-10 시간의 반응 시간이 바람직하다.

반응은 수소의 존재 하에 수행된다. 순수한 수소 또는 수소의 혼합물 및 불활성 가스 (최대 1 : 1), 예컨대 질소 또는 아르곤을 사용하는 것이 가능하다. 반응은 1 bar 내지 50 bar, 바람직하게는 1 bar 내지 20 bar, 특히 바람직하게는 2 bar 내지 10 bar의 압력에서 수행된다.

반응 동안 형성된 염화수소, 브로민화수소 또는 아이오딘화수소를 스캐빈지하기 위해, 염기를 첨가한다. 첨가하는 염기로서, 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 인산일나트륨, 인산이나트륨, 또는 인산삼나트륨 또는 인산삼칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디아자비시클로운데센 (DBU), 디아자비시클로노넨 (DBN), 피리딘, 루티딘, 2-, 3- 또는 4-피콜린 또는 디아자비시클로옥탄 (DABCO)이 사용될 수 있다. 트리에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다. 기재를 기준으로 0.5 내지 20 몰 당량, 바람직하게는 0.5 내지 5 몰 당량, 특히 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량의 염기를 첨가한다.

화학식 II의 화합물을 환원시키기 위한 촉매적 수소화를 위해, 임의의 수소화 촉매가 촉매로서 사용될 수 있다. 적합한 촉매는 임의로는 임의의 통상의 무기 지지체 상의 주기율표 8 - 10족으로부터의 1종 이상의 금속을 포함한다. 예에는 귀금속 촉매, 예컨대 루테늄 촉매, 팔라듐 촉매, 백금 촉매 및 로듐 촉매, 레이니(Raney) 니켈 촉매 및 레이니 코발트 및 린들라(Lindlar) 촉매가 포함된다. 그러나, 이러한 불균질 촉매 이외에, 균질 촉매, 예를 들어 윌킨슨(Wilkinson) 촉매 상에서 수소화가 또한 수행될 수 있다. 해당 촉매는 예를 들어 탄소 (목탄 또는 활성화된 목탄), 산화알루미늄, 이산화규소, 이산화지르코늄, 탄산칼슘 또는 이산화티타늄 상에 지지된 형태로 사용될 수 있다. 이러한 유형의 촉매는 그 자체로 당업자에게 공지되어 있다. 탄산칼슘 상에 지지된 팔라듐 촉매가 특히 바람직하다. 촉매는 습윤 또는 건조 형태로 사용될 수 있다. 사용되는 촉매는 바람직하게는 복수의 전환을 위해 재사용된다. 본 발명에 따른 방법에서, 촉매는 사용되는 화학식 II의 할로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 기준으로 대략 0.01 내지 대략 30 중량%의 농도로 사용된다. 촉매는 바람직하게는 대략 0.1 내지 대략 5 중량%의 농도로 사용된다.

반응은 용매의 존재 하에 수행된다. 적합한 용매는 알콜, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, THF, 메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 헥산, 헵탄, 펜탄 또는 석유 에테르이다. 메탄올, 에탄올, DMSO, 디메틸아세타미드, DMF 또는 NMP를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

단계 2: 염소화

화학식 III에서 라디칼 R¹ 및 R²는 상기 언급된 의미를 갖는다. 1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 III-1 및 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 III-2, 특히 화합물 III-1이 매우 특히 바람직하다.

피라졸 알데히드를 아실 클로라이드로 염소화하는 것은 WO 2008/086962에 기재되어 있다.

전형적으로는, 화학식 III의 1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르브알데히드 및 염소화제가 1:3 내지 1:2, 바람직하게는 1:1.4 내지 1:1의 몰비로 사용된다.

염소 또는 염소-방출제가 염소화제로서 사용될 수 있다. 반응은 임의로는 불활성 희석제 가스, 예컨대 질소, 이산화탄소 또는 희가스의 존재 하에 수행될 수 있다. 완전성에 어떠한 청구도 하지 않으면서, 적합한 염소화제는 예를 들어 Cl₂, SO₂Cl₂, SOCl₂, N-클로로숙신이미드 또는 그의 혼합물이다. 염소화제로서 Cl₂, SO₂Cl₂, 또는 그의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 염소화제로서 SO₂Cl₂ 및 Cl₂를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

염소화제를 사용하는 화학식 III의 1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 반응은 전형적으로는 주요 반응 조건 하에 불활성인 희석제의 존재 하에 수행된다. 사용되는 희석제는 예를 들어 단일 염소화 또는 다중 염소화 지방족 또는 방향족 탄화수소 또는 그의 혼합물일 수 있다. 적합한 희석제의 예는 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠, 클로로톨루엔, 클로로벤조트리플루오라이드, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소이다. 바람직한 희석제는 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,3-디클로로벤젠, 1,4-디클로로벤젠, 1,2,3-트리클로로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 4-클로로트리플루오로메틸벤젠, 1,3,5-트리클로로벤젠, 2-클로로톨루엔, 3-클로로톨루엔, 4-클로로톨루엔 또는 그의 혼합물이다. 클로로벤젠 및 디클로로벤젠을 사용하는 것이 특히 바람직하다.

희석제는 전형적으로는 치환된 알데히드 III을 기준으로 20:1 내지 1:20, 바람직하게는 10:1 내지 1:10의 비로 사용된다.

본 발명에 따라, 염소화는 자유-라디칼 조건 하에 수행된다. 이를 위한 전제 조건은 염소 자유 라디칼을 형성하는 것이다.

유기 퍼옥시드 또는 아조 화합물은 자유-라디칼 염소화를 개시하는 열 및/또는 광의 작용하에 자유 라디칼로 분해되는 것으로 공지되어 있다.

완전성에 어떠한 청구도 하지 않으면서, 적합한 퍼옥시드 및 아조 화합물의 예는 tert-부틸 히드로퍼옥시드, 디벤조일 퍼옥시드, 디(4-tert-부틸시클로헥실) 퍼옥시디카르보네이트, 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴), 디메틸 2,2'-아조비스(이소부티레이트), 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴), 디(2-에틸헥실) 퍼옥시디카르보네이트, tert-부틸 퍼옥시피발레이트, tert-아밀 퍼옥시-2-에틸헥사노에이트, tert-부틸 퍼옥시-2-에틸헥사노에이트이다.

하기 자유-라디칼 개시제를 사용하는 것이 바람직하다: 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴), 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴), 디(2-에틸헥실) 퍼옥시디카르보네이트, tert-아밀 퍼옥시-2-에틸헥사노에이트, tert-부틸 퍼옥시-2-에틸헥사노에이트. 자유-라디칼 개시제는 화학식 III의 알데히드를 기준으로 전형적으로 0.01 내지 1 mol%, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 mol%의 양으로 사용된다.

본 발명에 따른 모든 방법은 일반적으로 표준 압력에서 수행된다. 그러나, 승압 또는 감압 - 일반적으로는 0.1 bar 내지 10 bar 하에 작업되는 것이 또한 가능하다.

염소화 대신에, 별법으로 화학식 III의 1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 희석제 (예를 들어, 아세토니트릴) 및 산화제 (예를 들어, 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC))의 존재 하에 퍼할로산 (예를 들어, 과아이오딘산)과 반응시킴으로써 전환시켜 하기 화학식 IV의 1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르복실산을 생성할 수 있다.

<화학식 IV>

상기 식에서, R¹ 및 R²는 상기 언급된 의미를 갖는다.

화학식 III의 1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르브알데히드 및 화학식 IV의 1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르복실산은 모두 식물 보호제의 합성에서 중요한 중간체이다 (예를 들어, WO 2007/087906 참조).

본 발명에 따른 화학식 I의 1,3-디알킬-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드의 제조는 하기 실시예에 기재되어 있으며, 이는 상기 언급된 내용을 추가로 예시한다. 그러나, 실시예는 비제한적인 방식으로 해석되어야 한다.

제조 실시예

실시예 1:

1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 III-1

<화학식 III-1>

오토클레이브에서, 10 g의 5-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 150 ml의 에탄올에 용해시키고, 10.4 g의 트리에틸아민 및 500 mg의 탄산칼슘 상의 5% 팔라듐을 첨가하였다. 오토클레이브를 질소로 플러싱하고, 이어서 5 bar의 수소로 가압하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 촉매의 여과 후, 용매를 감압 하에 제거하였고, 생성물이 46-47℃의 융점을 갖는 고체 (7.4 g)로서 수득되었다.

실시예 2:

에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트 VI-1

<화학식 VI-1>

질소 분위기 하에, 46.7 g (1.168 mol)의 나트륨 수소화물 (파라핀 중의 60 % 분산액)을 600 ml의 테트라히드로푸란에 첨가하였다. 125 g (1.008 mol)의 디플루오로에틸 아세테이트와 88.7 g (1.010 mol)의 에틸 아세테이트의 혼합물을 35℃에서 적가하였고, 그동안 온도를 40℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 1.7 l의 빙수에 조심스럽게 붓고, 황산을 첨가함으로써 pH를 pH 3으로 조정하였다. 혼합물을 각각 500 ml의 메틸 tert-부틸 에테르를 사용하여 2회 추출하고, 배합된 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 40℃ 및 150 mbar에서 농축시키고, 60 mbar에서 증류시켰다 (비그룩스(Vigreux) 칼럼). 생성물은 85-87℃에서 무색의 액체로서 수득되었다 (104 g, 99% 초과의 순도로 이론상의 62% (GC)).

실시예 3:

3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-올 VIII-1

<화학식 VIII-1>

166 g (1 mol)의 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트를 500 ml의 메틸 tert-부틸 에테르에 충전하고, 140 g의 포름산으로 처리하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시킨 후, 119 g (40% 수용액으로서)의 모노메틸히드라진을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 22℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 200 ml의 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 148 g의 생성물이 133℃의 융점 및 95%의 순도를 갖는 황색 고체로서 수득되었다. 수율 95 %.

실시예 4:

5-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 II-1

<화학식 II-1>

136 ml (1858 mmol)의 디메틸포름아미드 및 750 ml의 톨루엔 중의 137.5 g (929 mmol)의 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-올의 용액에 냉각시키면서 571 g (3716 mmol)의 포스포릴 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 교반 하에 3 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 반응 혼합물을 4 l의 빙수에 조심스럽게 부었다. 생성물을 각각 1500 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 배합된 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 마지막으로 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 138 g (99% 초과의 순도로 (GC))의 5-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 II-1가 황갈색 고체의 형태로 수득되었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.

실시예 5:

1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드

50 ml의 클로로벤젠 중의 16 g (100 mol)의 1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드, 13.5 g (100 mmol)의 술푸릴 클로라이드 및 0.2 g의 2,2-아조이소부티로니트릴의 용액을 70-80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켰다. 18.8 g의 생성물 (95% 수율)이 98%의 순도 (GC)로 오일로서 수득되었다.

Claims

하기 화학식 II의 5-할로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 제1 단계에서 촉매적 수소화에 의해 및 염기의 첨가 하에 반응시켜 하기 화학식 III의 1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 제공하고, 이어서 화학식 III의 화합물을 자유-라디칼 개시제의 첨가 하에 염소화제와 반응시킴으로써 하기 화학식 I의 아실 클로라이드로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드의 제조 방법.
<화학식 I>

상기 식에서, R¹은 C₁-C₆-알킬이고, R²는 C₁-C₅-플루오로알킬이다.
<화학식 II>

상기 식에서, R¹ 및 R²는 상기 언급된 의미를 가지며, Hal은 Cl, Br 또는 I이다.
<화학식 III>

상기 식에서, R¹ 및 R²는 상기 언급된 의미를 갖는다.
제1항에 있어서, R¹이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸이고, R²가 CF₂H, CF₃, CF₂Cl, CCl₂F, C₂F₅, C₃F₇이고, Hal이 Cl인 화학식 II의 5-할로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 메틸이고, R²가 CF₂H 또는 CF₃이고, Hal이 Cl인 화학식 II의 5-할로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 5-클로로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (II-1)를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 촉매적 수소화를 탄산칼슘 상에 지지된 팔라듐 촉매를 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 촉매적 수소화를 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 촉매적 수소화를 1 내지 20 bar의 압력에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 촉매적 수소화에 첨가되는 염기가 트리에틸아민인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 촉매적 수소화에서 화학식 II의 화합물을 기준으로 0.5 내지 5 몰 당량의 염기를 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 염소화제로서 SO₂Cl₂를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 자유-라디칼 개시제가 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴), 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴), 디(2-에틸헥실) 퍼옥시디카르보네이트, tert-아밀 퍼옥시-2-에틸헥사노에이트 및 tert-부틸 퍼옥시-2-에틸헥사노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 자유-라디칼 개시제를 화학식 III의 1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 기준으로 0.1 내지 0.5 mol%의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.