KR20060094534A - 플루오로메틸-치환된 헤테로사이클의 제조방법 - Google Patents

플루오로메틸-치환된 헤테로사이클의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 상응하는 클로로메틸-치환된 전구체를 불소화시켜 화학식 (I)의 플루오로메틸-치환된 헤테로사이클을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112006030207282-PCT00035
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 A는 각각 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

플루오로메틸-치환된 헤테로사이클의 제조방법{Method for the production of fluoromethyl-substituted heterocycles}
본 발명은 상응하는 클로로메틸-치환된 화합물을 불소화제와 반응시켜 플루오로메틸-치환된 헤테로사이클을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상응하게 할로겐화된 2-(에톡시메틸렌)메틸 아세토아세테이트를 메틸히드라진과 반응시켜 3-(디플루오로메틸)- 및 3-(플루오로디클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에스테르를 수득할 수 있음이 이미 알려졌다(참조: WO 92/12970 및 WO 93/11117).
5-클로로피라졸-4-카복스알데하이드 유도체를 디메틸포름아미드중에서 불화칼륨과 반응시켜 상응하는 5-플루오로 화합물을 제공할 수 있음이 또한 공지되었다(참조: WO 93/11117).
지금까지, 모노-, 디- 또는 트리클로로메틸에 의해 치환된 헤테로사이클을 불소화 유사체로 전환시키는 것은 피리딘 유도체에 대해서만 알려졌다. 염소화 전구체가 헤테로사이클 제조에 있어서 상응하는 불소 화합물보다 용이하게 입수가능한 경우가 허다하기 때문에, 염소화 헤테로사이클을 직접 불소화시키는 방법이 요구된다.
따라서, 본 발명은
a) 화학식 (II)의 클로로메틸-치환된 헤테로사이클을 불소화제의 존재하 및 임의로 희석제의 존재하에서 전환시킴을 특징으로 하여, 화학식 (I)의 플루오로메틸-치환된 헤테로사이클을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112006030207282-PCT00001
Figure 112006030207282-PCT00002
상기 식에서,
R1은 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
R2는 수소, 불소 또는 염소를 나타내며,
R3은 C1-C6-알킬을 나타내고,
A는 1-위치에서 R4에 의해 치환된 피라졸, 2-위치에서 R4에 의해 치환된 티아졸 및 2-위치에서 R4에 의해 치환된 옥사졸로 구성된 그룹중에서 선택된 5-원 헤테로사이클을 나타내며,
R4는 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 페닐을 나타낸다.
놀랍게도, 화학식 (I)의 플루오로메틸-치환된 헤테로사이클은 본 발명의 조건하에서 높은 순도 및 선택성으로 우수한 수율로 제조될 수 있다. 상응하게 염소화된 화합물로부터 할로겐 교환에 의해 트리플루오로메틸-, 디플루오로메틸- 또는 모노플루오로메틸-치환된 방향족 화합물을 제조하는 것이 페닐- 및 일부 3-트리할로알킬피리딘 유도체에 대해 공지되어 있다 하더라도, 이들 방법에서는 HF, 고온 및 압력과 같은 가혹한 조건을 사용하는 것을 필요로 한다. 이러한 반응 조건하에서, 당업자들은 트리클로로메틸 또는 보다 민감하고 덜 안정한 디클로로메틸에 의해 치환된 피라졸, 티아졸 및 다른 헤테로사이클릭 화합물의 경우 헤테로사이클이 분해될 것으로 예측하고 있다(예컨대 중합, 가수분해 또는 산 및 알데하이드의 형성에 의해). 이러한 분해 과정은 심지어, 3-할로알킬-치환된 피라졸의 경우에서와 같이, 예를 들어 디클로로메틸 그룹이 질소 원자의 전자쌍과 직접 공액된 경우에 조차도 촉진된다. 또한, 오르토-위치에 치환체를 가지는 화합물의 불소화는, 특히 거대 전자-흡인 카복실산 에스테르 그룹인 경우, 입체 및 전자적인 이유로 수행이 보다 어려운 것이 분명하다. 이는 카복실산 에스테르 그룹이 강산성 조건(예: HF 또는 그의 유도체가 사용된 경우)하에 보통 가수분해되고 인접 트리클로로메틸 또는 디클로로메틸 그룹과 환을 형성하기 때문이다. 화학식 (I)의 플루오로메틸-치환된 헤테로사이클이 본 발명에 따른 방법에 의해 우수한 수율로 수득될 수 있다는 사실이 더욱 더 놀랍다.
예를 들어, 에틸 3-(디클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트가 출발물질로 사용되고 트리에틸아민 (트리스)하이드로플루오라이드가 불소화제로 사용되 는 경우, 본 발명에 따른 방법 (a)는 하기 반응식으로 나타내어질 수 있다:
Figure 112006030207282-PCT00003
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우 출발물질로 사용된 클로로-메틸 치환된 헤테로사이클은 화학식 (II)에 의해 일반적으로 정의된다. 치환체는 다음과 같은 바람직한 정의를 갖는다:
R1은 바람직하게는 수소, 불소 또는 염소를 나타낸다.
R2는 바람직하게는 수소, 불소 또는 염소를 나타낸다.
R3은 바람직하게는 C1-C4-알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
A는 바람직하게는 하기 그룹중에서 선택된 5-원 헤테로사이클:
Figure 112006030207282-PCT00004
보다 바람직하게는 하기 그룹중에서 선택된 5-원 헤테로사이클:
Figure 112006030207282-PCT00005
가장 바람직하게는 하기 그룹중에서 선택된 5-원 헤테로사이클을 나타내며:
Figure 112006030207282-PCT00006
여기에서,
각 경우 *로 표시된 결합은 -CClR1R2 그룹에 결합되고, 다른 결합은 에스테르 그룹에 결합된다.
R4는 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 페닐, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 페닐, 가장 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
사용된 출발물질은 바람직하게는 화학식 (II)의 클로로메틸-치환된 헤테로사이클이며, 여기에서 R1은 염소를 나타내고, R2는 수소를 나타낸다.
화학식 (II)의 특히 바람직한 출발물질은 화학식 (II-a)의 클로로메틸-치환된 헤테로사이클이다:
Figure 112006030207282-PCT00007
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같다.
R1이 염소를 나타내고, R2는 수소를 나타내며, R3은 메틸 또는 에틸을 나타내는 화학식 (II-a)의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
화학식 (II)의 특히 바람직한 출발물질은 또한 화학식 (II-b)의 클로로메틸-치환된 헤테로사이클이다:
Figure 112006030207282-PCT00008
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같다.
R1이 염소를 나타내고, R2는 수소를 나타내며, R3은 메틸 또는 에틸을 나타내는 화학식 (II-b)의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
화학식 (II)의 특히 바람직한 출발물질은 또한 화학식 (II-c)의 클로로메틸-치환된 헤테로사이클이다:
Figure 112006030207282-PCT00009
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같다.
R1이 염소를 나타내고, R2는 수소를 나타내며, R3은 메틸 또는 에틸을 나타내는 화학식 (II-c)의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
화학식 (II)의 특히 바람직한 출발물질은 또한 화학식 (II-d)의 클로로메틸-치환된 헤테로사이클이다:
Figure 112006030207282-PCT00010
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같다.
R1이 염소를 나타내고, R2는 수소를 나타내며, R3은 메틸 또는 에틸을 나타내는 화학식 (II-d)의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
화학식 (II)의 클로로메틸-치환된 헤테로사이클은 일부가 공지되었다(참조: WO 92/12970, WO 93/11117 및 The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Thiazole and its derivatives, Jaques Metzger (ed.), Vol. 34, Part 1-3, John Wiley and Sons, New York, 1979).
3-할로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에스테르는
b) 화학식 (III) 의 산 할라이드를 염기(예: 수산화나트륨 또는 피리딘)의 존재하에 수불혼화성 유기 용매(예: 톨루엔)중에서 화학식 (IV)의 디알킬아미노아크릴산 에스테르와 반응시키고, 수득한 화학식 (V)의 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르를 염기(예: 톨루엔)의 존재하에서 화학식 (VI)의 히드라진 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112006030207282-PCT00011
Figure 112006030207282-PCT00012
Figure 112006030207282-PCT00013
Figure 112006030207282-PCT00014
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 상기 정의된 바와 같고,
Hal은 불소, 염소 또는 브롬을 나타내며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-C4-알킬을 나타낸다.
본 발명에 따른 방법 (a)는 불소화제의 존재하에 수행된다. 방법 (a)에 유용한 불소화제는 이러한 반응에 통상적인 모든 불소화제이다. 예를 들어 알칼리 금속 불화물, 예컨대 불화나트륨, 불화칼륨 및 불화세슘, 불화코발트(III), 할로겐 불화물, 불화안티몬, 불화몰리브덴, 불화수소, 불화수소/피리딘 혼합물, 삼차 암모늄 하이드로플루오라이드 또는 식 nHF/N(Alk)3의 트리알킬아민 하이드로플루오라이드(여기에서, n은 1, 2, 또는 3, 바람직하게는 2 또는 3이고, Alk는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 에틸 또는 n-부틸이다)를 사용하는 것이 바람직하다. 3HF/N(Et)3(Franz 시약), 3HF/N(n-Bu)3 및 HF/피리딘(Olah 시약)을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 3HF/N(Et)3(Franz 시약) 또는 3HF/N(n-Bu)3을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법은 임의로 희석제의 존재하에서 수행된다. 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 트리플루오로클로로메탄, 1,1,2-트리플루오로-1,2,2-트리클로로에탄, 1,1,1-트리플루오로-2,2,2-트리클로로에탄 또는 트리클로로에탄; 방향족 탄화수소, 예컨대 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 메틸-t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 디에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 바람직하다. 아세토니트릴, 톨루엔, 클로로 벤젠, 트리플루오로클로로메탄, 1,1,2-트리플루오로-1,2,2-트리클로로에탄, 1,1,1-트리플루오로-2,2,2-트리클로로에탄, 디옥산 또는 디에틸렌글리콜을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 비교적 넓은 온도 범위에서 수행하는 것이 가능하다. 일반적으로, 수행 온도는 80 내지 170 ℃ 또는 20 내지 170 ℃, 바람직하게는 120 내지 150 ℃ 또는 100 내지 150 ℃이다.
본 발명에 따른 방법은 일반적으로 대기압하에 수행된다. 그러나, 승압 또는 감압, 일반적으로 0.1 내지 50 바, 바람직하게는 1 내지 10 바하에서 수행하는 것이 또한 가능하다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기에 따라 1 내지 20 시간, 바람직하게는 6 내지 12 시간의 비교적 넓은 범위내에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 화학식 (II)의 클로로메틸-치환된 헤테로사이클 1 몰에 대해 일반적으로 1 내지 3 몰의 결합 HF, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰의 불소화제가 염소 원자 하나당 사용된다.
본 발명에 따른 방법에 의해 제조될 수 있는 화학식 (I)의 플루오로메틸-치환된 헤테로사이클은 살진균 활성 성분을 구성하는 할로메틸-치환된 피라졸릴-, 티아졸릴- 및 옥사졸릴카복사미드를 제조하는데 유용한 전구체이다(참조: WO 03/070705).
예를 들어, 화학식 (VII)의 살진균 활성 카복사미드는 화학식 (I)의 플루오로메틸-치환된 헤테로사이클을 염기의 존재하 및 임의로 희석제의 존재하에서 가수 분해하고, 이어서 유리산을 직접 염소화제의 존재하 및 임의로 희석제의 존재하에서 상응하는 산 클로라이드로 전환시키거나, 또는 유리산을 임의로 촉매의 존재하, 임의로 축합제의 존재하, 임의로 산 결합제의 존재하 및 임의로 희석제의 존재하에서 화학식 (VIII)의 아닐린 유도체와 반응시킴으로써 수득된다:
Figure 112006030207282-PCT00015
Figure 112006030207282-PCT00016
Figure 112006030207282-PCT00017
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 A는 각각 상기 정의된 바와 같고,
R7은 수소, C1-C8-알킬, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알킬; 각 경우에 1 내지 9개의 불소-, 염소- 및/또는 브롬 원자를 가지는 C1-C6-할로알킬, C1-C4-할로알킬티오, C1-C4-할로알킬설피닐, C1-C4-할로알킬설포닐, 할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C8-할로사이클로알킬; 포르밀, 포르밀-C1-C3-알킬, (C1-C3-알킬)카보닐-C1-C3-알킬, (C1-C3-알콕시)카보닐-C1-C3-알킬; 각 경우에 1 내지 13개의 불소-, 염소- 및/또는 브롬 원자를 가지는 할로-(C1-C3-알킬)카보닐-C1-C3-알킬, 할로-(C1-C3-알콕시)카보닐-C1-C3-알킬; (C1-C8-알킬)카보닐, (C1-C8-알콕시)카보닐, (C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)카보닐, (C3-C8-사이클로알킬)카보닐; 각 경우에 1 내지 9개의 불소-, 염소- 및/또는 브롬 원자를 가지는 (C1-C6-할로알킬)카보닐, (C1-C6-할로알콕시)카보닐, (할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)카보닐, (C3-C8-할로사이클로알킬)카보닐; 또는 -C(=O)C(=O)R10, -CONR11R12 또는 -CH2NR13R14를 나타내며;
R8은 수소, 불소, 염소, 메틸, 이소프로필, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
n은 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1 또는 2를 나타내며;
R9는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 각 경우에 1 내지 5개의 불소-, 염소- 및/또는 브롬 원자를 가지는 C1-C2-할로알킬 또는 C1-C2-할로알콕시, 하이드록시이미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시이미노-C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알콕시이미노-C1-C4-알킬중에서 선택되거나, 또는 두개의 인접한 치환체의 경우 디플루오로메틸렌디옥시 및 테트라플루오로에틸렌디옥시중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체를 가지는 임의로 일- 내지 오치환된 페닐을 나타내거나;
각 경우에 할로겐 및/또는 C1-C4-알킬에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 일- 내지 사치환된 C3-C10-사이클로알킬 또는 C3-C10-비사이클로알킬을 나타내거나;
비치환된 C2-C20-알킬을 나타내거나, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 및/또는 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-C4-알킬 및/또는 C1-C4-할로알킬에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 일- 내지 사치환될 수 있는 C3-C6-사이클로알킬에 의해 동일하거나 상이하게 일- 또는 다치환된 C1-C20-알킬을 나타내거나;
각 경우에 불소, 염소, 브롬, 요오드, 및/또는 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-C4-알킬 및/또는 C1-C4-할로알킬에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 일- 내지 사치환될 수 있는 C3-C6-사이클로알킬에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 일- 또는 다치환된 C2-C20-알케닐 또는 C2-C20-알키닐을 나타내고;
R10은 수소, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알킬; 각 경우에 1 내지 9개의 불소-, 염소- 및/또는 브롬 원자를 가지는 C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, 할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 C3-C8-할로사이클로알킬을 나타내며;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C8-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알킬; 각 경우에 1 내지 9개의 불소-, 염소- 및/또는 브롬 원자를 가지는 C1-C8-할로알킬, 할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 C3-C8-할로사이클로알킬을 나타내거나;
R11 및 R12는 또한 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 할로겐 또는 C1-C4-알킬에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 일- 또는 다치환되고 산소, 황 및 NR15로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 추가의 비인접 헤테로 원자를 포함할 수 있는 포화된 5 내지 8 환 원자의 헤테로사이클을 나타내고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬; 각 경우에 1 내지 9개의 불소-, 염소- 및/또는 브롬 원자를 가지는 C1-C8-할로알킬 또는 C3-C8-할로사이클로알킬을 나타내거나;
R13 및 R14는 또한 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 할로겐 또는 C1-C4-알킬에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 일- 또는 다치환되고 산소, 황 및 NR15로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 추가의 비인접 헤테로 원자를 포함할 수 있는 포화된 5 내지 8 환 원자의 헤테로사이클을 나타내며;
R15는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타낸다.
이하, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 플루오로메틸-치환된 헤테로사이클의 제조방법을 실시예에 기술하면서 좀 더 상세히 설명하도록 하겠다. 그러나, 실시예를 제한적인 의미로 해석하여서는 안된다.
제조 실시예
실시예 1
Figure 112006030207282-PCT00018
에틸 3-(디클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(37.9 g, 0.16 mol) 및 트리에틸아민 트리스(하이드로플루오라이드)(80 g, 0.49 mol)를 오토클레이브에서 145 ℃로 8 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 200 ml로 희석하였다. 침전 생성물을 여과하여 세척한 후, 건조하였다.
융점 43-46 ℃의 에틸 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 28.5 g(이론치의 87%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ = 1.35(t, 3H); 3.96(t, 3H); 4.31(q, CH2); 7.10(t, CF2H); 7.90(s, 1H) ppm.
19F-NMR(CDCl3): δ = -117.2(d, J = 55.4 Hz) ppm.
실시예 2
Figure 112006030207282-PCT00019
에틸 3-(디클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(37.9 g, 0.16 mol) 및 트리에틸아민 트리스(하이드로플루오라이드)(80 g, 0.49 mol)를 오토클레이브에서 120 ℃로 8 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 200 ml로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 목적 생성물을 크로마토그래피하여 에틸 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-카복실레이트를 제거하고 분리하였다.
20 g(이론치의 56%)의 에틸 3-(플루오로클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트를 수득하였다.
19F-NMR(CDCl3): δ = -133.8(d, J= 47.5 Hz) ppm.
실시예 3
Figure 112006030207282-PCT00020
에틸 4-(디클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(37.9 g, 0.16 mol) 및 트리에틸아민 트리스(하이드로플루오라이드)(80 g, 0.49 mol)를 오토클레이브에 서 160 ℃로 8 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 200 ml로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 목적 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하고 분리하였다.
융점 30-31 ℃의 에틸 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 26.8 g(이론치의 75%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ = 1.37(t, 3H); 4.07(t, 3H); 4.31(q, CH2); 7.49(t, CF2H); 7.86(s, 1H) ppm.
19F-NMR(CDCl3): δ = -117.2(d, J = 54.7 Hz) ppm.

Claims (17)

  1. a) 화학식 (II)의 클로로메틸-치환된 헤테로사이클을 불소화제의 존재하 및 임의로 희석제의 존재하에서 전환시킴을 특징으로 하여, 화학식 (I)의 플루오로메틸-치환된 헤테로사이클을 제조하는 방법:
    Figure 112006030207282-PCT00021
    Figure 112006030207282-PCT00022
    상기 식에서,
    R1은 수소, 불소 또는 염소를 나타내고;
    R2는 수소, 불소 또는 염소를 나타내며;
    R3은 C1-C6-알킬을 나타내고;
    A는 1-위치에서 R4에 의해 치환된 피라졸, 2-위치에서 R4에 의해 치환된 티아졸 및 2-위치에서 R4에 의해 치환된 옥사졸로 구성된 그룹중에서 선택된 5-원 헤테로사이클을 나타내며;
    R4는 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 페닐을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 사용된 출발물질이
    R1이 수소, 불소 또는 염소를 나타내고;
    R2는 수소, 불소 또는 염소를 나타내며;
    R3은 C1-C4-알킬을 나타내고;
    A는 하기 그룹중에서 선택된 5-원 헤테로사이클을 나타내며:
    Figure 112006030207282-PCT00023
    여기에서,
    각 경우 *로 표시된 결합은 -CClR1R2 그룹에 결합되고, 다른 결합은 에스테르 그룹에 결합되고;
    R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 페닐을 나타내는 화학식 (II)의 클로로메틸-치환된 헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 사용된 출발물질이 화학식 (II-a), (II-b), (II-c) 및 (II-d)의 화합물중 하나임을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112006030207282-PCT00024
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 각 경우에 제 1 항 또는 2 항에 정의된 바와 같다.
  4. 제 3 항에 있어서, R1은 염소를 나타내고, R2는 수소를 나타내며, R3은 메틸 또는 에틸을 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 4 항중 어느 한항에 있어서, 사용된 불소화제가 알칼리 금속 불화물, 불화코발트(III), 할로겐 불화물, 불화안티몬, 불화몰리브덴, 불화수소, 불화수소/피리딘 혼합물, 삼차 암모늄 하이드로플루오라이드 또는 일반식 nHF/N(Alk)3의 트리알킬아민 하이드로플루오라이드(여기에서, n은 1, 2, 또는 3이 고, Alk는 C1-C4-알킬이다)임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 있어서, 사용된 불소화제가 3HF/N(Et)3(Franz 시약), 3HF/N(n-Bu)3 또는 HF/피리딘(Olah 시약)임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 6 항중 어느 한항에 있어서, 사용된 불소화제가 3HF/N(Et)3(Franz 시약) 또는 3HF/N(n-Bu)3임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한항에 있어서, 80 내지 170 ℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 8 항중 어느 한항에 있어서, 120 내지 150 ℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 화학식 (VII)의 살진균 활성 카복사미드를 제조하기 위한 화학식 (I)의 플루오로메틸-치환된 헤테로사이클의 용도:
    Figure 112006030207282-PCT00025
    Figure 112006030207282-PCT00026
    상기 식에서,
    R1은 수소, 불소 또는 염소를 나타내고;
    R2는 수소, 불소 또는 염소를 나타내며;
    R3은 C1-C6-알킬을 나타내고;
    A는 1-위치에서 R4에 의해 치환된 피라졸, 2-위치에서 R4에 의해 치환된 티아졸 및 2-위치에서 R4에 의해 치환된 옥사졸로 구성된 그룹중에서 선택된 5-원 헤테로사이클을 나타내며;
    R4는 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 페닐을 나타내고;
    R7은 수소, C1-C8-알킬, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알킬; 각 경우에 1 내지 9개의 불소-, 염소- 및/또는 브 롬 원자를 가지는 C1-C6-할로알킬, C1-C4-할로알킬티오, C1-C4-할로알킬설피닐, C1-C4-할로알킬설포닐, 할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C8-할로사이클로알킬; 포르밀, 포르밀-C1-C3-알킬, (C1-C3-알킬)카보닐-C1-C3-알킬, (C1-C3-알콕시)카보닐-C1-C3-알킬; 각 경우에 1 내지 13개의 불소-, 염소- 및/또는 브롬 원자를 가지는 할로-(C1-C3-알킬)카보닐-C1-C3-알킬, 할로-(C1-C3-알콕시)카보닐-C1-C3-알킬; (C1-C8-알킬)카보닐, (C1-C8-알콕시)카보닐, (C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)카보닐, (C3-C8-사이클로알킬)카보닐; 각 경우에 1 내지 9개의 불소-, 염소- 및/또는 브롬 원자를 가지는 (C1-C6-할로알킬)카보닐, (C1-C6-할로알콕시)카보닐, (할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)카보닐, (C3-C8-할로사이클로알킬)카보닐; 또는 -C(=O)C(=O)R10, -CONR11R12 또는 -CH2NR13R14를 나타내며;
    R8은 수소, 불소, 염소, 메틸, 이소프로필, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    n은 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1 또는 2를 나타내며;
    R9는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 각 경우에 1 내지 5개의 불소-, 염소- 및/또는 브롬 원자를 가지는 C1-C2-할로알킬 또는 C1-C2-할로알콕시, 하이드록시이 미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시이미노-C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알콕시이미노-C1-C4-알킬중에서 선택되거나, 또는 두개의 인접한 치환체의 경우 디플루오로메틸렌디옥시 및 테트라플루오로에틸렌디옥시중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체를 가지는 임의로 일- 내지 오치환된 페닐을 나타내거나;
    각 경우에 할로겐 및/또는 C1-C4-알킬에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 일- 내지 사치환된 C3-C10-사이클로알킬 또는 C3-C10-비사이클로알킬을 나타내거나;
    비치환된 C2-C20-알킬을 나타내거나, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 및/또는 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-C4-알킬 및/또는 C1-C4-할로알킬에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 일- 내지 사치환될 수 있는 C3-C6-사이클로알킬에 의해 동일하거나 상이하게 일- 또는 다치환된 C1-C20-알킬을 나타내거나;
    각 경우에 불소, 염소, 브롬, 요오드, 및/또는 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-C4-알킬 및/또는 C1-C4-할로알킬에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 일- 내지 사치환될 수 있는 C3-C6-사이클로알킬에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 일- 또는 다치환된 C2-C20-알케닐 또는 C2-C20-알키닐을 나타내고;
    R10은 수소, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알킬; 각 경우에 1 내지 9개의 불소-, 염소- 및/또는 브롬 원자를 가지는 C1-C6- 할로알킬, C1-C6-할로알콕시, 할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 C3-C8-할로사이클로알킬을 나타내며;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C8-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알킬; 각 경우에 1 내지 9개의 불소-, 염소- 및/또는 브롬 원자를 가지는 C1-C8-할로알킬, 할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 C3-C8-할로사이클로알킬을 나타내거나;
    R11 및 R12는 또한 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 할로겐 또는 C1-C4-알킬에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 일- 또는 다치환되고 산소, 황 및 NR15로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 추가의 비인접 헤테로 원자를 포함할 수 있는 포화된 5 내지 8 환 원자의 헤테로사이클을 나타내고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬; 각 경우에 1 내지 9개의 불소-, 염소- 및/또는 브롬 원자를 가지는 C1-C8-할로알킬 또는 C3-C8-할로사이클로알킬을 나타내거나;
    R13 및 R14는 또한 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 할로겐 또는 C1-C4-알킬에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 일- 또는 다치환되고 산소, 황 및 NR15로 구성 된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 추가의 비인접 헤테로 원자를 포함할 수 있는 포화된 5 내지 8 환 원자의 헤테로사이클을 나타내며;
    R15는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타낸다.
  11. 화학식 (I)의 플루오로메틸-치환된 헤테로사이클을 염기의 존재하 및 임의로 희석제의 존재하에서 가수분해하고, 이어서 유리산을 염소화제의 존재하 및 임의로 희석제의 존재하에서 상응하는 산 클로라이드로 전환시키거나, 또는 유리산을 직접 임의로 촉매의 존재하, 임의로 축합제의 존재하, 임의로 산 결합제의 존재하 및 임의로 희석제의 존재하에서 화학식 (VIII)의 아닐린 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 화학식 (VII)의 살진균 활성 카복사미드를 제조하는 방법:
    Figure 112006030207282-PCT00027
    Figure 112006030207282-PCT00028
    Figure 112006030207282-PCT00029
    상기 식에서,
    R1은 수소, 불소 또는 염소를 나타내며;
    R2는 수소, 불소 또는 염소를 나타내고;
    A는 1-위치에서 R4에 의해 치환된 피라졸, 2-위치에서 R4에 의해 치환된 티아졸 및 2-위치에서 R4에 의해 치환된 옥사졸로 구성된 그룹중에서 선택된 5-원 헤테로사이클을 나타내며;
    R4는 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 페닐을 나타내고;
    R7은 수소, C1-C8-알킬, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알킬; 각 경우에 1 내지 9개의 불소-, 염소- 및/또는 브롬 원자를 가지는 C1-C6-할로알킬, C1-C4-할로알킬티오, C1-C4-할로알킬설피닐, C1-C4-할로알킬설포닐, 할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C8-할로사이클로알킬; 포르밀, 포르밀-C1-C3-알킬, (C1-C3-알킬)카보닐-C1-C3-알킬, (C1-C3-알콕시)카보닐-C1-C3-알킬; 각 경우에 1 내지 13개의 불소-, 염소- 및/또는 브롬 원자를 가지는 할로-(C1-C3-알킬)카보닐-C1-C3-알킬, 할로-(C1-C3-알콕시)카보닐-C1-C3-알킬; (C1-C8-알킬)카보닐, (C1-C8-알콕시)카보닐, (C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)카보닐, (C3-C8-사이클로알킬) 카보닐; 각 경우에 1 내지 9개의 불소-, 염소- 및/또는 브롬 원자를 가지는 (C1-C6-할로알킬)카보닐, (C1-C6-할로알콕시)카보닐, (할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)카보닐, (C3-C8-할로사이클로알킬)카보닐; 또는 -C(=O)C(=O)R10, -CONR11R12 또는 -CH2NR13R14를 나타내며;
    R8은 수소, 불소, 염소, 메틸, 이소프로필, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    n은 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1 또는 2를 나타내며;
    R9는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 각 경우에 1 내지 5개의 불소-, 염소- 및/또는 브롬 원자를 가지는 C1-C2-할로알킬 또는 C1-C2-할로알콕시, 하이드록시이미노-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시이미노-C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알콕시이미노-C1-C4-알킬중에서 선택되거나, 또는 두개의 인접한 치환체의 경우 디플루오로메틸렌디옥시 및 테트라플루오로에틸렌디옥시중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체를 가지는 임의로 일- 내지 오치환된 페닐을 나타내거나;
    각 경우에 할로겐 및/또는 C1-C4-알킬에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 일- 내지 사치환된 C3-C10-사이클로알킬 또는 C3-C10-비사이클로알킬을 나타내거나;
    비치환된 C2-C20-알킬을 나타내거나, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 및/또는 불 소, 염소, 브롬, 요오드, C1-C4-알킬 및/또는 C1-C4-할로알킬에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 일- 내지 사치환될 수 있는 C3-C6-사이클로알킬에 의해 동일하거나 상이하게 일- 또는 다치환된 C1-C20-알킬을 나타내거나;
    각 경우에 불소, 염소, 브롬, 요오드, 및/또는 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-C4-알킬 및/또는 C1-C4-할로알킬에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 일- 내지 사치환될 수 있는 C3-C6-사이클로알킬에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 일- 또는 다치환된 C2-C20-알케닐 또는 C2-C20-알키닐을 나타내고;
    R10은 수소, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알킬; 각 경우에 1 내지 9개의 불소-, 염소- 및/또는 브롬 원자를 가지는 C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, 할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 C3-C8-할로사이클로알킬을 나타내며;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C8-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알킬; 각 경우에 1 내지 9개의 불소-, 염소- 및/또는 브롬 원자를 가지는 C1-C8-할로알킬, 할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 C3-C8-할로사이클로알킬을 나타내거나;
    R11 및 R12는 또한 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 할로겐 또는 C1-C4-알킬에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 일- 또는 다치환되고 산소, 황 및 NR15로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 추가의 비인접 헤테로 원자를 포함할 수 있는 포화된 5 내지 8 환 원자의 헤테로사이클을 나타내고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬; 각 경우에 1 내지 9개의 불소-, 염소- 및/또는 브롬 원자를 가지는 C1-C8-할로알킬 또는 C3-C8-할로사이클로알킬을 나타내거나;
    R13 및 R14는 또한 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 할로겐 또는 C1-C4-알킬에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 일- 또는 다치환되고 산소, 황 및 NR15로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 추가의 비인접 헤테로 원자를 포함할 수 있는 포화된 5 내지 8 환 원자의 헤테로사이클을 나타내며;
    R15는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고;
    R3은 C1-C6-알킬을 나타낸다.
  12. 제 11 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 제 1 항에 따른 방법에 의해 수 득된 것임을 특징으로 하는 방법.
  13. 화학식 (II)의 클로로메틸-치환된 헤테로사이클:
    Figure 112006030207282-PCT00030
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 A는 각각 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  14. 화학식 (II-a)의 화합물:
    Figure 112006030207282-PCT00031
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 각각 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  15. 화학식 (II-b)의 화합물:
    Figure 112006030207282-PCT00032
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 각각 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  16. 화학식 (II-c)의 화합물:
    Figure 112006030207282-PCT00033
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 각각 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  17. 화학식 (II-d)의 화합물:
    Figure 112006030207282-PCT00034
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 각각 제 1 항에 정의된 바와 같다.
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