CN103619822A - 制备吡唑基甲酰苯胺类化合物的方法 - Google Patents

制备吡唑基甲酰苯胺类化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103619822A
CN103619822A CN201280031005.XA CN201280031005A CN103619822A CN 103619822 A CN103619822 A CN 103619822A CN 201280031005 A CN201280031005 A CN 201280031005A CN 103619822 A CN103619822 A CN 103619822A
Authority
CN
China
Prior art keywords
represent
alkyl
phenyl
methanonaphthalene
tetrahydrochysene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280031005.XA
Other languages
English (en)
Inventor
W·A·莫拉迪
N·卢
M·多克纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of CN103619822A publication Critical patent/CN103619822A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备吡唑基甲酰苯胺类化合物的简化方法，其通过吡唑基羧酸酯与苯胺类化合物在碱存在下反应且通过移除至少一种反应产物而进行。

Description

制备吡唑基甲酰苯胺类化合物的方法
本发明涉及一种制备吡唑基甲酰苯胺类化合物的方法，其通过吡唑基羧酸酯与苯胺类化合物在碱存在下反应而进行。
已知3-(二氟甲基)-1-甲基-N-苯基-1H-吡唑-4-甲酰苯胺类化合物具有抗真菌性质(参见，例如WO2003/070705)。
从文献中已知许多合成吡唑基甲酰苯胺类化合物的方法(参见，WO2006/024388；US2011/0054183；US2010/0174094)。目前最普遍实施的方法为使合适的吡唑基羧酸衍生物——例如吡唑基碳酰卤（如吡唑基碳酰氯）与苯胺衍生物——例如3',4'-二氯-5-氟联苯基-2-胺——在碱存在或不存在下进行反应。现有技术中记载的方法的缺点在于用作偶联配体（coupling partner）的吡唑基碳酰氯必须由吡唑基羧酸酯经两个步骤制备得到。工业方法设计很大程度上由经济和生态因素而决定，每个额外步骤都伴有可观的成本。
商业上令人关注且较为简单的由羧酸酯合成羧酰胺的路线是将所述酯氨解(参见，例如Jerry March,Advanced Organic Chemistry,第4版，第421-424页)。但是，使用苯胺类化合物将未活化的酯直接转化仍旧是困难的并且在实践中的实用性有限。例如，羧酸酯的氨解经常需要高温(J.Am.Chem.Soc.1949,2215)和/或高压(Angew.Chem.1986,98,569-570)。为了能够在较温和的条件下以实验室规模进行反应，使用强碱性有机金属催化剂，但所述催化剂对高度官能化的底物不耐受并且也是工业上不能实行的(J.Am.Chem.Soc.1955,469-472;Tetrahedron Lett.1971,321-322,J.Org.Chem.1963,2915-2917;J.Org.Chem.1992,6101-6103)。除了其它催化剂如氰化物(J.Org.Chem.1987,52,2033-2036)和三溴化硼(Tetrahedron Lett.1974,3995)外，三甲基铝也引人注意。该催化剂确实能够在温和反应条件下以良好的收率合成酰胺，但是其腐蚀性和自燃性非常强，并且与水发生爆炸性反应，因此不适用于较大的工业规模。
本发明的一个目的是提供一种由吡唑基羧酸酯和苯胺类化合物合成吡唑基甲酰苯胺类化合物的方法，所述方法比现有技术的方法更加经济。所述方法将会适合用于以较大的工业规模实施，以及以高收率和高纯度提供吡唑基甲酰苯胺类化合物。
该目的通过一种制备抗真菌有效的式(III)的吡唑基甲酰苯胺类化合物的方法而实现
Figure BDA0000444399400000021
其中
R1代表氢、氟或氯，
R2代表甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表氢、氟、氯、甲基、异丙基、甲硫基或三氟甲基，
n代表1、2、3或4，优选1或2，更优选1，
R4代表苯基，其任选被选自以下的相同或不同的取代基取代一次至五次：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、各自具有1至6个氟、氯和/或溴原子的C1-C2卤代烷基或C2-C4卤代烷氧基，羟基亚氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基亚氨基-C1-C4烷基、C1-C4卤代烷氧基亚氨基-C1-C4烷基，或在两个相邻取代基的情况下，选自二氟亚甲二氧基或四氟亚乙二氧基；
或代表C3-C10环烷基或C3-C10二环烷基，其各自任选地被选自以下的相同或不同的取代基取代一次至四次：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C3-C10环烷基，
或代表未取代的(直链或支链)C1-C20烷基，或被选自以下的相同或不同的取代基取代一次或多次的C1-C20烷基：氟、氯、溴、碘和C3-C6环烷基，其中所述环烷基部分可继而（in turn）任选被选自以下的相同或不同的取代基取代一次至四次：氟、氯、溴、碘、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基，
或代表C2-C20烯基或C2-C20炔基，其各自任选地被选自以下的相同或不同的取代基取代一次或多次：氟、氯、溴、碘和C3-C6环烷基，其中所述环烷基部分可继而任选被选自以下的相同或不同的取代基取代一次至四次：卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基，
或与苯基结合以代表N-[(1RS,4SR,9RS)-1,2,3,4-四氢-9-(异丙基)-1,4-亚甲基萘的两个顺式异构体或N-[(1RS,4SR,9SR)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-亚甲基萘的两个反式异构体，
或与苯基结合以代表N-[(1RS,4SR)-1,2,3,4-四氢-9-(二氯亚甲基)-1,4-亚甲基萘，
或与苯基结合以代表N-(1,3-二氢-1,1,3-三甲基-4-异苯并呋喃基，
所述方法通过使式(I)的吡唑基羧酸酯与式(II)的苯胺类化合物反应而进行
Figure BDA0000444399400000031
其中
R1和R2各自如上所定义，并且
R5代表C1-C6烷基、C3-C8芳基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烷基硫代烷基、C1-C6烷基磺酰基-C1-C6烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6硝基烷基、C3-C8芳基或C3-C8环烷基，
Figure BDA0000444399400000032
其中
R3、R4和n各自如上定义，其中所述反应在碱存在下并且通过移除至少一种反应产物以及任选在惰性溶剂中进行。
用作原料的吡唑基羧酸酯通过式(I)进行总体上的定义。在本发明的一个优选实施方案中，用作原料的吡唑基羧酸酯为式(I)，其中
R5 代表甲基、乙基或苄基。
在本发明的另一个优选实施方案中，用作原料的吡唑基羧酸酯为式(I)，其中
R5 代表乙基或甲基。
用作原料的苯胺类化合物通过式(II)进行总体上的定义。在本发明的一个优选实施方案中，用作原料的苯胺类化合物为式(II)，其中R3、R4和n各自如上所定义并且R3取代基在5位。
在本发明的另一个优选实施方案中，所用的原料为式(II)的苯胺类化合物，其中
R3 代表氢、氟或氯，
n  代表1或2，
R4 代表苯基，其任选地被选自氟或氯的相同取代基取代两次或三次，或代表各自具有3至6个氟原子和0或1个氯原子的C2-C4卤代烷氧基；
或代表C3二环烷基，其各自任选地被选自卤素和C1-C4烷基的相同或不同的取代基取代一次至四次；
或代表未取代的(直链或支链)C2-C6烷基；
或与苯基结合以代表N-[(1RS,4SR,9RS)-1,2,3,4-四氢-9-(异丙基)-1,4-亚甲基萘的两个顺式异构体或N-[(1RS,4SR,9SR)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-亚甲基萘的两个反式异构体；
或与苯基结合以代表N-[(1RS,4SR)-1,2,3,4-四氢-9-(二氯亚甲基)-1,4-亚甲基萘；
或与苯基结合以代表N-(1,3-二氢-1,1,3-三甲基-4-异苯并呋喃基。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，用作原料的苯胺类化合物为式(II)，其中
R3 代表5-氟，
n  代表1，和
R4 代表3,4-二氯苯基；或
R3 代表氢，
n  代表1，和
R4 代表3,4,5-三氟苯基；或
R3 代表氢，
n  代表1，和
R4 代表2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)、2-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)或2-(3-Cl-1,1,2-三氟乙氧基)；或
R3 代表氢，
n  代表1，和
R4 代表2-(1,1'-二环丙基)；或
R3 代表氢，
n  代表1，和
R4 代表2-(1,3-二甲基丁基)；或
R3 代表氢，
n  代表1，和
R4 与苯基结合以代表N-[(1RS,4SR,9RS)-1,2,3,4-四氢-9-(异丙基)-1,4-亚甲基萘的两个顺式异构体或N-[(1RS,4SR,9SR)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-亚甲基萘的两个反式异构体；或
R3 代表氢，
n  代表1，和
R4 与苯基结合以代表N-[9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基萘-5-基]、N-[(1S,4R)-9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基萘-5-基]或N-[(1R,4S)-9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基萘-5-基]；或
R3 代表氢，
n  代表1，和
R4 与苯基结合以代表N-(1,3-二氢-1,1,3-三甲基-4-异苯并呋喃基。
用作原料以进行本发明方法的式(II)的苯胺类化合物还可由相应的苯胺类化合物（如N-乙酰苯胺类化合物）原位得到。
在本发明的一个优选的实施方案中，抗真菌有效的式(III)的吡唑基甲酰苯胺类化合物选自：联苯吡菌胺（bixafen）、氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）、环丙吡菌胺（sedaxane）、萘吡菌胺（isopyrazam）、N-[9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基萘-5-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-[(1S,4R)-9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基萘-5-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-[(1R,4S)-9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基萘-5-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、呋吡菌胺（furametpyr）、戊苯吡菌胺（penllufen）、3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺、3-(二氟甲基)-N-[4-氟-2-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[2-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[2-(3-Cl-1,1,2-三氟乙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺。
化学命名为N-(3',4'-二氯-5-氟-1,1'-联苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的联苯吡菌胺及其由已知的且市售可得的组分制备的方法记载于印刷出版的公布文本WO2003/070705A中。
化学命名为3-(二氟甲基)-1-甲基-N-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的氟唑菌酰胺及其由已知的且市售可得的组分制备的方法记载于印刷出版的公布文本WO2006/087343A中。
环丙吡菌胺——其为2’-[(1RS,2RS)-1,1'-二环丙-2-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-甲酰苯胺两个顺式异构体和2’-[(1RS,2SR)-1,1'-二环丙-2-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-甲酰苯胺两个反式异构体的混合物——及其由已知的且市售可得的组分制备的方法记载于印刷出版的公布文本WO2003/074491A、WO2006/015865A和WO2006/015866A中。
萘吡菌胺——其为3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[(1RS,4SR,9RS)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-亚甲基萘-5-基]吡唑-4-甲酰胺2个顺式异构体和3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[(1RS,4SR,9SR)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-亚甲基萘-5-基]吡唑-4-甲酰胺2个反式异构体的混合物——及其由已知的且市售可得的组分制备的方法记载于印刷出版的公布文本WO2004/035589A中。
N-[9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基萘-5-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-[(1S,4R)-9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基萘-5-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和N-[(1R,4S)-9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基萘-5-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺以及它们由已知的且市售可得的组分制备的方法记载于印刷出版的公布文本WO2007/048556A中。
化学命名为5-氯-N-(1,3-二氢-1,1,3-三甲基-4-异苯并呋喃基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的呋吡菌胺记载于印刷出版的公布文本EP0315502中。
化学命名为N-[2-(1,3-二甲基丁基)苯基]-5-氟-l,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的戊苯吡菌胺及其由已知的且市售可得的组分制备的方法均记载于印刷出版的公布文本WO2003/010149A中。
3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺、3-(二氟甲基)-N-[4-氟-2-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[2-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[2-(3-Cl-1,1,2-三氟乙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺均记载于印刷出版的公布文本WO2007/017450中。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，抗真菌有效的式(III)的吡唑基甲酰苯胺类化合物选自联苯吡菌胺、氟唑菌酰胺和萘吡菌胺。
在本发明的一个极特别优选的实施方案中，抗真菌有效的式(III)的吡唑基甲酰苯胺类化合物为联苯吡菌胺。
令人惊奇地发现，式(I)的吡唑基羧酸酯可与式(II)的苯胺类化合物在碱（例如甲醇钠）存在下、在有机溶剂（例如甲苯或NMP或其混合物）中反应从而以良好的收率形成相应的抗真菌有效的式(III)的吡唑基甲酰苯胺类化合物。通过从反应混合物中移除其中存在的处于平衡的至少一种产物，反应平衡移向所需的吡唑基甲酰苯胺类化合物的方向。经济上优选从反应混合物中移除在反应过程中所形成的至少一种醇。
还令人惊奇地发现在吡唑上的酸性二氟甲基基团不被碱性反应条件分解。
在本发明的一个优选实施方案中，所移除的至少一种反应产物为至少一种醇。在本发明的一个特别优选的实施方案中，所述至少一种醇通过蒸馏移除。
本发明的另一个实施方案包括移除反应中形成的甲醇和乙醇。
上述基团的总体或优选的定义和解释可以任何所需的方式彼此组合；即，各自的总体和优选范围之间的组合也是可以的。如果合适，所述组合既适用于最终产物也适用于前体和中间产物。而且，单独的定义也可能不适用。
当例如所用的原料为3',4'-二氯-5-氟联苯基-2-胺和3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯以及碱时，并且将在反应中形成的醇从反应混合物中移除时，本发明方法的过程可通过以下方案(I)进行说明：
Figure BDA0000444399400000081
方案（I）
需要作为原料以进行本发明方法的式(I)的吡唑基羧酸酯为已知的和/或可通过已知方法获得的(参见，例如WO2009/106230；WO2008/022777)。
需要作为原料以进行本发明方法的式(II)的苯胺类化合物同样是已知的和/或可通过已知方法（例如使相应的硝基芳香族化合物氢化）而获得的(R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,Wiley-VCH,第2版1999,第821页及以后各页)。
用于本发明的合适的碱的实例为有机碱，例如所有的脒/胍碱，如DBU、DBN、五甲基胍或五异丙基胍，其可不包含反应性NH基团；以及膦-亚胺碱(Schwesinger碱)，如叔丁基亚氨基三(二甲基氨基)正膦和1-叔丁基-4,4,4-三(二甲基氨基)-2,2-双[三(二甲基氨基)正膦亚基氨基]-2λ5,4λ5-连二(磷腈)。三烷基胺，其可为脂环族的或开链的；脂肪族和/或芳香族羧酸的碱金属盐和碱土金属盐，如乙酸盐、丙酸盐或苯甲酸盐；碱金属和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐和/或氢氧化物；以及金属醇盐，尤其是碱金属或碱土金属的醇盐，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、甲醇镁、乙醇钙、叔丁醇钠、叔丁醇钾或碱金属异戊醇盐（isoamoxide）。碱优选为选自以下的碱金属醇盐：甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和碱金属异戊醇盐。甲醇钠和乙醇钠是特别优选的。基于经济原因，使用甲醇钠和乙醇钠是特别优选的。
反应步骤中所需的碱的相对于苯胺的量是本领域技术人员在常规试验中容易确定的。所使用的苯胺与碱的摩尔比范围为0.01至10、更优选0.9至2，甚至更优选1至1.1。使用更大量的碱原则上是可以的，但是基于经济原因是不利的。
本发明的方法任选地在惰性溶剂中进行。在反应条件下为惰性的任意有机溶剂均可用于实施本发明的方法。
实例为醚类，如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲醚、二乙醚、二甲基乙二醇二苯基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、2-乙氧基乙基醚、异丙基乙基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基环戊基醚、叔戊基甲基醚(TAME)、二氯二乙基醚和环氧乙烷的聚醚和/或环氧丙烷的聚醚；乙腈、丁腈，脂肪族、脂环族或芳香族烃，如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，和工业级的烃，其可被氟和氯原子取代，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；例如含有沸点范围为例如40℃至250℃的组分的石油溶剂，甲基异丙基苯，在70℃至190℃的沸点区间内石油馏分，环己烷、甲基环己烷、石油醚、轻石油（ligroin）、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲基苯、乙基苯、异丙基苯、氯苯、溴苯、三氟甲苯、硝基苯；碳酸二丁酯或碳酸亚乙酯、二烷基亚砜、脂肪族羧酸的N,N-二烷基酰胺或烷基化内酰胺的N,N-二烷基酰胺。优选选自以下的溶剂：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基环戊基醚、叔戊基甲基醚(TAME)、二甘醇二甲醚、甲苯、二甲苯、均三甲苯、异丙基苯、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其混合物。非常特别优选为NMP和甲苯、二甲苯或异丙基苯的混合物。甲苯:NMP的混合比优选为10:1，特别优选为5:1。
溶剂有利地以一定量使用从而使反应混合物在整个过程中处于可容易搅拌的状态。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的方法在无溶剂下进行。
反应在20至200℃、优选50至100℃、更优选50至80℃的温度下，以及在1毫巴至100巴的压力下、优选100毫巴至600毫巴的压力下进行。
以下实施例用于解释本发明方法而不对其进行限制：
制备实施例1
1.N-(3',4'-二氯-5-氟联苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成通过移除甲醇和乙醇而进行
Figure BDA0000444399400000101
将25.20g[97.39mmol,99%GC纯度]的3',4'-二氯-5-氟联苯基-2-胺和20.50g[99.40mmol,99%GC纯度]的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯溶于70g甲苯和15g NMP中。将该溶液在搅拌下与在70℃和500毫巴真空度下在一小时内加入的18.26g甲醇钠(在甲醇中为30重量%)进行混合。将甲醇和乙醇从反应混合物中作为与甲苯的共沸物移除。甲醇钠的加入完成后，将反应混合物随后在500毫巴和70℃下搅拌15分钟。随后将真空度降至400毫巴持续15分钟，接着降至200毫巴再持续一小时。内部温度下降至约60℃。反应结束后，将200g水和100g甲苯在45℃下加入到仍可搅拌的反应混合物中。随后将产物从初步形成的粘稠团块中结晶出来。将悬浮液用HCl溶液调节至pH7并冷却至约5℃，将固体物质过滤、用50g水和50g甲苯洗涤并干燥以得到36.9g[83.91mmol]的N-(3',4'-二氯-5-氟联苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的白色固体物质，纯度为94.2%(收率86.1%)。1H NMR(d6-DMSO)δ:9.74(s,1H),8.21(s,1H),7.68(m,1H),7.64(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.40-7.38(m,1H),7,34-7.27(m,2H),7.18(t,1H,J=54Hz),3.92(s,3H).
2.对比实施例：N-(3',4'-二氯-5-氟联苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成，不移除甲醇和乙醇
将6.15g[24mmol,99%GC纯度]的3',4'-二氯-5-氟联苯基-2-胺和5.0g[24.49mmol,99%GC纯度]的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯溶于17g的甲苯和3.6g的NMP中。将该溶液在搅拌下与在80℃下在15分钟内加入的4.5g甲醇钠(在甲醇中为30重量%)进行混合。甲醇钠的加入完成后，将反应混合物随后在80℃下搅拌7小时。反应经GC分析进行追踪，在约7小时后，得到N-(3',4'-二氯-5-氟联苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，其GC纯度为66.4%。
制备实施例2：
3-(二氟甲基)-1-甲基-N-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0000444399400000111
将10g[44.27mmol,98.9%GC纯度]的3',4',5'-三氟联苯基-2-胺和9.04g[44.27mmol,99%GC纯度]的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯溶于35g的甲苯和7.5g的NMP中。将该溶液在搅拌下与在70℃和500毫巴下在20分钟内加入的8.37g甲醇钠(在甲醇中为30重量%)进行混合。将甲醇和乙醇从反应混合物中作为与甲苯的共沸物移除。甲醇钠的加入完成后，将反应混合物随后在500毫巴和70℃下搅拌15分钟。随后将真空度降至300毫巴持续2小时，接着降至200毫巴再持续一小时。反应经GC-MS分析进行追踪得到3-(二氟甲基)-1-甲基-N-(3’,4’,5’-三氟联苯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，其GC-MS纯度为39%。
制备实施例3：
3-(二氟甲基)-N-(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基萘-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0000444399400000121
将9.86g[48.98mmol]的9-异丙基-1,2,3,4-四氢-l,4-亚甲基萘-5-胺(异构体混合物)和10g[48.98mmol]的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯溶于35g的甲苯和7.5g的NMP中。将该溶液在搅拌下与在70℃和500毫巴下在45分钟内加入的9.08g甲醇钠(在甲醇中为30重量%)进行混合。将甲醇和乙醇从反应混合物中作为与甲苯的共沸物移除。甲醇钠的加入完成后，将反应混合物随后在500毫巴和70℃下搅拌15分钟。随后将压力降至400毫巴持续15分钟，接着降至200毫巴持续1.5小时。反应结束后，将100g水和50g甲苯在45℃下加入到反应混合物中。分离有机相，将水相用每次50g甲苯萃取三次，将合并的有机相用Na2SO4干燥，随后将溶剂在真空中移除，得到18.2g的3-(二氟甲基)-N-(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基萘-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的异构体混合物，其GC-MS纯度为71.3%。

Claims (15)

1.制备抗真菌有效的式(III)的吡唑基甲酰苯胺类化合物的方法
其中
R1代表氢、氟或氯，
R2代表甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表氢、氟、氯、甲基、异丙基、甲硫基或三氟甲基，
n代表1、2、3或4，优选1或2，更优选1，
R4代表苯基，其任选被选自以下的相同或不同的取代基取代一次至五次：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、各自具有1至6个氟、氯和/或溴原子的C1-C2卤代烷基或C2-C4卤代烷氧基，羟基亚氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基亚氨基-C1-C4烷基、C1-C4卤代烷氧基亚氨基-C1-C4烷基，或在两个相邻取代基的情况下，选自二氟亚甲二氧基或四氟亚乙二氧基；
或代表C3-C10环烷基或C3-C10二环烷基，其各自任选地被选自以下的相同或不同的取代基取代一次至四次：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C3-C10环烷基，
或代表未取代的(直链或支链)C1-C20烷基，或被选自以下的相同或不同的取代基取代一次或多次的C1-C20烷基：氟、氯、溴、碘和C3-C6环烷基，其中所述环烷基部分可继而任选被选自以下的相同或不同的取代基取代一次至四次：氟、氯、溴、碘、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基，
或代表C2-C20烯基或C2-C20炔基，其各自任选地被选自以下的相同或不同的取代基取代一次或多次：氟、氯、溴、碘和C3-C6环烷基，其中所述环烷基部分可相应地任选被选自以下的相同或不同的取代基取代一次至四次：卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基，
或与苯基结合以代表N-[(1RS,4SR,9RS)-1,2,3,4-四氢-9-(异丙基)-1,4-亚甲基萘的两个顺式异构体或N-[(1RS,4SR,9SR)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-亚甲基萘的两个反式异构体，
或与苯基结合以代表N-[(1RS,4SR)-1,2,3,4-四氢-9-(二氯亚甲基)-1,4-亚甲基萘，
或与苯基结合以代表N-(1,3-二氢-1,1,3-三甲基-4-异苯并呋喃基，所述方法通过使式(I)的吡唑基羧酸酯与式(II)的苯胺类化合物反应而进行
Figure FDA0000444399390000021
其中
R1和R2各自如上所定义，并且
R5代表C1-C6烷基、C3-C8芳基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烷基硫代烷基、C1-C6烷基磺酰基-C1-C6烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6硝基烷基、C3-C8芳基或C3-C8环烷基，
Figure FDA0000444399390000022
其中
R3、R4和n各自如上定义，
其特征在于所述反应在碱存在下并且通过移除至少一种反应产物以及任选在惰性溶剂中进行。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于用作原料的吡唑基羧酸酯为式(I)，其中
R5代表甲基、乙基或苄基。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于所用的原料为式(II)的苯胺类化合物，其中
R3 代表氢、氟或氯，
n  代表1或2，
R4 代表苯基，其任选地被选自氟或氯的相同取代基取代两次或三次，或代表各自具有3至6个氟原子和0或1个氯原子的C2-C4卤代烷氧基；
或代表C3二环烷基，其各自任选地被选自卤素和C1-C4烷基的相同或不同的取代基取代一次至四次；
或代表未取代的(直链或支链)C2-C6烷基；
或与苯基结合以代表N-[(1RS,4SR,9RS)-1,2,3,4-四氢-9-(异丙基)-1,4-亚甲基萘的两个顺式异构体或N-[(1RS,4SR,9SR)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-亚甲基萘的两个反式异构体；
或与苯基结合以代表N-[(1RS,4SR)-1,2,3,4-四氢-9-(二氯亚甲基)-1,4-亚甲基萘；
或与苯基结合以代表N-(1,3-二氢-1,1,3-三甲基-4-异苯并呋喃基。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于用作原料的苯胺类化合物为式(II)，其中
R3 代表5-氟，
n  代表1，和
R4 代表3,4-二氯苯基；或
R3 代表氢，
n  代表1，和
R4 代表3,4,5-三氟苯基；或
代表2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)、2-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)或2-(3-Cl-1,1,2-三氟乙氧基)；或
代表2-(1,1'-二环丙基)；或
代表2-(1,3-二甲基丁基)；或
与苯基结合以代表N-[(1RS,4SR,9RS)-1,2,3,4-四氢-9-(异丙基)-1,4-亚甲基萘的两个顺式异构体或N-[(1RS,4SR,9SR)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-亚甲基萘的两个反式异构体；或
与苯基结合以代表N-[9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基萘-5-基]、N-[(1S,4R)-9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基萘-5-基]或N-[(1R,4S)-9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基萘-5-基]；或
与苯基结合以代表N-(1,3-二氢-1,1,3-三甲基-4-异苯并呋喃基。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其特征在于式(III)的化合物选自：联苯吡菌胺、氟唑菌酰胺、环丙吡菌胺、萘吡菌胺、N-[9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基萘-5-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-[(1S,4R)-9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基萘-5-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-[(1R,4S)-9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基萘-5-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、呋吡菌胺、戊苯吡菌胺、3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺、3-(二氟甲基)-N-[4-氟-2-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[2-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[2-(3-Cl-1,1,2-三氟乙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其特征在于式(III)的化合物选自联苯吡菌胺、氟唑菌酰胺和萘吡菌胺。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其特征在于式(III)的化合物为联苯吡菌胺。
8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其特征在于所移除的至少一种反应产物为至少一种醇。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于所述至少一种醇通过蒸馏移除。
10.根据权利要求1至9中任一项的方法，其特征在于所述碱选自：甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和碱金属异戊醇盐。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于所述碱选自甲醇钠和乙醇钠。
12.根据权利要求1至11中任一项的方法，其特征在于所述惰性溶剂选自：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基环戊基醚、叔戊基甲基醚、二甘醇二甲醚、甲苯、二甲苯、均三甲基苯、异丙基苯、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其混合物。
13.根据权利要求1至12中任一项的方法，其特征在于所述反应在无溶剂下进行。
14.根据权利要求1至13中任一项的方法，其特征在于苯胺与碱的摩尔比在0.01至10的范围内。
15.根据权利要求1至14中任一项的方法，其特征在于所述反应在20至200℃的温度下进行。
CN201280031005.XA 2011-06-21 2012-06-19 制备吡唑基甲酰苯胺类化合物的方法 Pending CN103619822A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161499280P 2011-06-21 2011-06-21
EP11170685 2011-06-21
US61/499,280 2011-06-21
EP11170685.9 2011-06-21
PCT/EP2012/061739 WO2012175511A1 (de) 2011-06-21 2012-06-19 Verfahren zur herstellung von pyrazolylcarboxaniliden

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103619822A true CN103619822A (zh) 2014-03-05

Family

ID=44315246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280031005.XA Pending CN103619822A (zh) 2011-06-21 2012-06-19 制备吡唑基甲酰苯胺类化合物的方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20140128617A1 (zh)
EP (1) EP2723720A1 (zh)
JP (1) JP2014523425A (zh)
KR (1) KR20140036240A (zh)
CN (1) CN103619822A (zh)
BR (1) BR112013032988A2 (zh)
MX (1) MX2013014312A (zh)
WO (1) WO2012175511A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110891940A (zh) * 2017-08-28 2020-03-17 日本凡凯姆股份有限公司 吡唑-4-甲酰胺衍生物的制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2980078A1 (en) * 2014-07-29 2016-02-03 Solvay SA Process for the preparation of pyrazole-4-carboxamides

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0315502A1 (en) * 1987-11-06 1989-05-10 Sumitomo Chemical Company, Limited Substituted carboxylic acid derivatives, processes for preparing the same and agricultural or horticultural fungicides containing the same
CN1293058C (zh) * 2002-03-05 2007-01-03 辛根塔参与股份公司 邻环丙基－n－甲酰苯胺及其作为杀菌剂的用途
CN101277938A (zh) * 2005-09-16 2008-10-01 先正达参股股份有限公司 酰胺的制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2638968B2 (ja) * 1987-11-06 1997-08-06 住友化学工業株式会社 置換ピラゾールカルボン酸誘導体、それを有効成分とする農園芸用殺菌剤および中間体
JPH09255675A (ja) * 1996-03-28 1997-09-30 Daicel Chem Ind Ltd フラン−３−カルボキシアミド誘導体の製造法
DE10136065A1 (de) 2001-07-25 2003-02-13 Bayer Cropscience Ag Pyrazolylcarboxanilide
DE10215292A1 (de) 2002-02-19 2003-08-28 Bayer Cropscience Ag Disubstitutierte Pyrazolylcarbocanilide
GB0224316D0 (en) 2002-10-18 2002-11-27 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
DE10351088A1 (de) * 2003-10-31 2005-06-02 Bayer Cropscience Gmbh Verfahren zum Herstellen von fluormethyl-substituierten Heterocyclen
DE102004005786A1 (de) * 2004-02-06 2005-08-25 Bayer Cropscience Ag Haloalkylcarboxamide
GB0418048D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Syngenta Participations Ag Method for protecting useful plants or plant propagation material
GB0418047D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Syngenta Participations Ag Fungicidal compositions
DE102004041531A1 (de) 2004-08-27 2006-03-02 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von Biphenylaminen
JP4521267B2 (ja) * 2004-09-27 2010-08-11 富士フイルム株式会社 アミド化合物の製造方法
DE102005007160A1 (de) 2005-02-16 2006-08-24 Basf Ag Pyrazolcarbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen
BRPI0614141A2 (pt) 2005-08-05 2016-11-22 Basf Se composto, composição fungicida, uso de compostos, método para controlar fungos nocivos fitopatogênicos, e, semente
DE602006018506D1 (de) 2005-10-25 2011-01-05 Syngenta Participations Ag Als mikrobiozide geeignete heterocyclische amidderivate
DE102006039909A1 (de) 2006-08-25 2008-03-13 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von 3-Dihalomethyl-pyrazol-4-carbonsäurederivaten
US8153820B2 (en) 2007-06-01 2012-04-10 Basf Se Method for the production of N-substituted (3-dihalomethyl-1-methylpyrazol-4-yl) carboxamides
EP2133341A1 (de) 2008-02-25 2009-12-16 Bayer CropScience AG Verfahren zur regioselektiven Synthese von 1-Alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4-carbonsäure-Derivaten
EP2285779B1 (de) 2008-05-08 2013-03-27 Basf Se Verfahren zur Herstellung von Arylcarboxamiden

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0315502A1 (en) * 1987-11-06 1989-05-10 Sumitomo Chemical Company, Limited Substituted carboxylic acid derivatives, processes for preparing the same and agricultural or horticultural fungicides containing the same
CN1293058C (zh) * 2002-03-05 2007-01-03 辛根塔参与股份公司 邻环丙基－n－甲酰苯胺及其作为杀菌剂的用途
CN101277938A (zh) * 2005-09-16 2008-10-01 先正达参股股份有限公司 酰胺的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KUNLUN HE等: "Synthesis and Characterization of a Novel Heterocycle: 1-Substituted-4-arylazamethylene-6-arylpyrazolo[5,4-d]-1,3-oxazine", 《J. HETEROCYCLIC CHEM.》, vol. 45, no. 2, 1 April 2008 (2008-04-01), pages 365 - 369, XP002655925, DOI: doi:10.1002/jhet.5570450211 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110891940A (zh) * 2017-08-28 2020-03-17 日本凡凯姆股份有限公司 吡唑-4-甲酰胺衍生物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012175511A1 (de) 2012-12-27
BR112013032988A2 (pt) 2016-08-16
KR20140036240A (ko) 2014-03-25
US20140128617A1 (en) 2014-05-08
JP2014523425A (ja) 2014-09-11
EP2723720A1 (de) 2014-04-30
MX2013014312A (es) 2014-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102099343B (zh) 制备1,3-二取代的吡唑羧酸酯的方法
CN103764649B (zh) 通过苯并噁嗪酮与胺反应制备四唑取代的邻氨基苯甲酸二酰胺衍生物的方法
CN102015653A (zh) 制备卤素取代的2-(氨基亚甲基)-3-氧代丁酸酯的方法
CN103619822A (zh) 制备吡唑基甲酰苯胺类化合物的方法
US8044231B2 (en) Method for producing dihalo acetoacetic alkyl esters
US8580973B2 (en) Process for the preparation of 2,2-difluoroethylamine
US8436211B2 (en) Tetraarylborate process for the preparation of substituted biphenyls
US9458084B2 (en) Manufacture of 1-substituted methylidene compounds
US11421168B2 (en) Methods for preparing fuel additives
JP5811736B2 (ja) ピラゾリノン誘導体の製造方法
BR112012029363B1 (pt) Processo para preparar 1-alquil-3-difluorometil-5 -hidroxipirazóis
TW201313686A (zh) 吡唑基甲醯苯胺之製備
JP5482088B2 (ja) オキサジアゾリノン化合物の製造方法およびその中間体
CN103497125B (zh) 一种亚乙基肼甲酸酯的制备方法
CN103732598A (zh) 用于制备n-烷基-n-三烷基甲硅烷基酰胺的工业方法
CN1517341A (zh) 吡唑基炔
CN107960078A (zh) 由α,α-二卤代烷基胺和酮亚胺制备含有卤代烷氧基和卤代烷硫基的取代的吡唑的方法
EP2644593A1 (en) Dialkoxymethyl oxobutyric acid esters, their manufacture and use

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140305