CN103732598A - 用于制备n-烷基-n-三烷基甲硅烷基酰胺的工业方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于在存在碱并且无溶剂的情况下由三烷基甲硅烷卤化物和N-烷基酰胺制备N-烷基-N-三烷基甲硅烷基酰胺的方法。
Description
本申请要求于2011年4月5日提交的欧洲申请号11161122.4的优先权,为了所有的目的将该申请的全部内容通过引用结合在此。
本发明涉及一种用于制备N-烷基-N-三烷基甲硅烷基酰胺的方法。该N-烷基-N-三烷基甲硅烷基酰胺作为一种用于制备肽或肽类似物过程中的硅烷化剂是特别有用的。该N-烷基-N-三烷基甲硅烷基酰胺特别是在肽或肽类似物的制备中作为氨基酸、肽或肽类似物的硅烷化剂是有用的,如EP2062909A1或EP2060580A1中所描述的;或由于它们在硅烷化时增加的挥发性而用于例如在US4467037中所披露的气相色谱法的化合物衍生作用。
N-烷基-N-三烷基甲硅烷基酰胺不同的合成方法是已知的并且总结在例如T.R.Bailey,合成科学(Science of Synthesis)(2005),21,811-31中。这个文件披露了通过用NaH在0℃下将酰胺去质子化,然后在4℃下用叔丁基二甲基氯硅烷在极性无质子溶剂(乙腈/苯为1:1)中处理来合成2,2,2-三氟-N-甲基-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)乙酰胺。而且披露了N-甲基乙酰胺用三甲基氯硅烷的硅烷化,在无水苯中(无水甲苯或乙腈可能被取代)使用三乙基胺作为含氮的有机碱,在0℃至5℃的温度下进行该反应。上面的反应被Mahwhinney,T.P.和Madson,M.A.在有机化学期刊(J.Org.Chem.)(1982)47,3336和de Benneville,P.L.和Hurwitz,M.J.在US2,876,209,(1959)和化学文摘(Chem.Abstr.),(1959)53,67817中进行了更详细地解释。
US4,467,037涉及用于通过气相色谱法分析的氨基酸的硅烷化。这个文件的一个实例披露了叔丁基二甲基氯硅烷(1.3mol)和溶解在三乙基胺中的N-甲基乙酰胺(1mol)的反应,三乙基胺是以约10摩尔的量被用作溶剂。这个反应混合物于室温下被搅拌24h,然后分离最终产物。
现有技术的所有这些方法具有共同之处,就是使用溶剂来溶解反应析出物,无论比如溶剂是1:1的乙腈/苯,无水苯(或无水甲苯或乙腈)或三乙基胺。这些溶剂必须在最终产物分离过程中的某一时刻被除去。溶剂的使用总是受到成本和环境负担的影响。此外,如果所期望的产物和所使用的溶剂的沸点不是充分不同的,通过蒸馏进行分离可能额外地使所期望产物的分离复杂化。
在N-甲基-N-三甲基甲硅烷基乙酰胺的另一种合成途径EP0021238中,直接将N-甲基乙酰胺和N-三甲基甲硅烷基咪唑在13毫巴下加热至沸腾。该方法的温度是在120℃至170℃之间,并且反应产物在8h中连续地通过蒸馏被除去。合成的N-甲基-N-三甲硅基乙酰胺随后进一步地通过分馏被纯化。该方法需要昂贵的N-三甲基甲硅烷基咪唑,甚至在回收从该方法中获得的咪唑并且将该咪唑再次转化成N-三甲基甲硅烷基咪唑(例如借助六甲基二硅氮烷)的时候。而且,该方法的缺点是需要长的反应时间。此外,以工业规模使用如此低的压力进行该反应是困难的,而且含有从该反应产生的咪唑的反应容器的清洁是受咪唑的高熔点(86℃-90℃)所阻碍。
对用于制造N-烷基-N-三烷基甲硅烷基酰胺且没有现有技术缺点的方法存在需求。特别地,该方法应该甚至在工业规模上是经济的、环境友好的,并且能够使用尽可能少的步骤以良好的产率和足够的纯度来提供N-烷基-N-三烷基甲硅烷基酰胺,同时保持低的反应时间和低的反应温度。
为解决这些问题,本发明提供了一种如权利要求书中所定义的方法。
已经发现有效且经济的工业规模的具有化学式I的N-烷基-N-三烷基甲硅烷基酰胺的合成
其中R1到R5彼此独立地代表一个C1-C6烷基,该合成就生产量和纯度而言允许良好的结果,可以当将一种具有化学式II的N-烷基酰胺
与具有化学式III的化合物反应时进行
其中X代表在有机碱存在下的一种卤素,该有机碱在这里被指定为[OB]。本发明的方法使用众所周知的且不昂贵的具有化学式III的三烷基甲硅烷基卤化物来合成N-烷基-N-三烷基甲硅烷基酰胺,并且不需要任何溶剂。因此N-烷基-N-三烷基甲硅烷基酰胺的合成是在一种反应介质中进行的,其中该反应介质的至少90%是由具有化学式II的化合物、具有化学式III的化合物、该有机碱[OB]和在该反应过程中形成的反应产物所组成。优选至少95%、更优选至少98%的反应介质是由具有化学式II的化合物、具有化学式III的化合物、该有机碱[OB]和在该反应过程中形成的反应产物所组成。最优选的反应介质是完全由以上组分(以及通常的杂质和这些化合物的副产物)所组成。与现有技术的方法相反,本发明的方法没有使用无溶剂。
在本说明书中,若没有另外明显地说明或者在特定的情况下对普通技术人员来说是明显的,“份”和“%”是基于重量对重量的基础。
以此方式,本发明的方法是用来制备一种具有如下化学式的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地代表C1-C6烷基,该方法包括将一种具有如下化学式的化合物
其中其中R1和R2是如以上所定义的
与一种具有如下化学式的化合物
其中X代表卤素,并且R3、R4和R5是如以上所定义的,在一种有机碱[OB]的存在下进行反应,以形成具有化学式I的化合物和质子化的有机碱的盐[OB]H+X-,其中X是如以上所定义的,并且将具有化学式I的化合物与该质子化的有机碱的盐[OB]H+X-分离,其中该方法是在一种反应介质中进行的,该反应介质基本上(至少90%)是由具有化学式II的化合物、具有化学式III的化合物、该有机碱[OB]和在该反应过程中形成的反应产物所组成
并且
其中每摩尔具有化学式II的化合物使用0.8摩尔至4摩尔的该有机碱[OB]。
根据本发明,有机碱[OB]辅助具有化学式II的化合物的去质子化
并且然后形成一种带有来自具有化学式III的化合物的阴离子X-的盐。因此,不需要大过量地(像那些现有技术的方法中,一种有机碱[OB]被作为反应组分的溶剂来使用)使用有机碱[OB]。相反地,优选不大过量地使用这种碱,因为过量的碱在反应后必须被除去,这使该方法较不经济和对环境较不友好。从实践的观点来看,每摩尔具有化学式II的化合物使用不超过4摩尔的有机碱[OB]。每摩尔具有化学式II的化合物优选使用0.8到2摩尔的有机碱[OB],每摩尔具有化学式II的化合物更优选的是使用0.9到1.5摩尔的有机碱[OB]、最优选的是使用1摩尔的有机碱[OB]。
取代基R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地代表C1-C6烷基,优选是C1-C4烷基,更优选的是C1-C2烷基。“烷基”可能是直链的或支链的或环状的,其中碳原子的数量允许支链的或环状的基团。取代基R1、R2、R3、R4和R5可以是相同的或不同的。在本发明的一个特别优选的实施例中,取代基R1、R2、R3、R4和R5是相同的,最优选的是甲基。
在本发明中,该具有化学式III的化合物提供甲硅烷基以将其引入到该具有化学式II的化合物中来代替氢原子,取代后者以形成该具有化学式I的化合物。该具有化学式III的化合物中的X是一种代表卤素且优选氯的离去基团。
一种有机碱[OB]存在于含有可取代的氢原子的、具有化学式II的化合物与含有代表卤素的离去基团X的、具有化学式III的化合物之间的反应中,以在反应过程中接受反应中释放出的卤化氢并形成相对应的盐[OB]H+X-。优选使用一种含氮的有机碱作为该有机碱[OB]。含氮的有机碱的概念被技术人员广泛的理解,并且在不同的教科书中被描述。该含氮的有机碱例如是一种具有如下化学式的化合物
其中R6到R8彼此独立地代表通常不多于10个碳原子的烃基,比如一种可能相同或不同的直链的、支链的或环状的烷基。当然,残基R6到R8中的两个也可能连接在一起以形成一种优选3到10个、更优选4到8个碳原子、带有这些碳原子键合到其上的氮原子的环状结构。
残基R6到R8可以含有杂原子,比如一个或两个氧原子。残基R6到R8优选地不含有任何杂原子。适合的有机碱[OB]的实例是二环己基甲胺和二环己基乙胺。残基R6到R8优选是C1-C4烷基,如三甲基胺、三乙基胺和三丁基胺。其他的实例是N,N-二异丙基乙胺和N-异丙基-N,N-二乙胺。三乙基胺是特别优选的。作为替代方案,残基R6到R8中的一个或几个也可以代表优选少于10个碳原子的芳基或杂芳基。该含氮的有机碱在本发明中也可以表示含氮杂环,例如含有至少一个氮原子的5-7元杂环,其中这个或这些环氮可能未被取代或者被C1-12烷基基团所取代,如吡啶、4-(二甲氨基)吡啶、咪唑、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷或嘧啶的。该含氮杂环也可以是多环的,例如像在氮杂和二氮杂-双环辛炔、壬烷、十一烷及其不饱和衍生物(例如1,8-二氮杂二环-[5,4,0]十一-7-烯)中。总的来讲,含氮的有机碱优选的是含有≤20个碳原子的。同样可以使用不同有机碱的混合物,这些混合物在此也可以表示为有机碱[OB]。
根据本发明,在反应过程中,如以上所定义的该质子化的有机碱OB]H+和来自离去基团X的阴离子形成盐[OB]H+X-。该盐可以从反应介质中去除,本发明的方法允许容易地去除该盐是本发明的一个特别的优点。在本发明的一个特别优选的实施方案中,通过在反应介质中加入反溶剂(antisolvent)使该盐[OB]H+X-从该反应介质中沉淀出来。
该反溶剂并不受到特别限制,但是当然该反溶剂对于反应介质的成分应该是惰性的,并且该盐[OB]H+X-不应该溶于反溶剂。优选的是使用一种具有与具有化学式I的最终反应产物的沸点充分不同的沸点的反溶剂,以便允许该反溶剂在该沉淀的盐[OB]H+X-去除后容易从残余混合物中分离。因此该反溶剂特别优选地是一种具有在35℃到100℃范围内、更优选的是具有在35℃到80℃范围内的沸点的有机化合物。
在大多数情况下,已经显示出,一种非极性有机化合物作为具有以上所述的特别优选范围内的沸点的反溶剂和烷烃是特别有用的。根据本发明,该反溶剂优选是戊烷或己烷。己烷是最优选的。然而,也可以使用其他的具有如以上所说明的沸点的非极性有机溶剂,特别是具有如以上所定义的沸点的有机化合物是有用的。除一种反溶剂外,也可以使用不同反溶剂的混合物,在此不同反溶剂的混合物也表示为反溶剂。
添加到用于沉淀该盐[OB]H+X-的反应介质中的反溶剂的量是不受特别限制的。然而,由于经济原因,反溶剂的量当然应该保持为尽可能低并且通常每份反应介质使用1份或更少反溶剂是足够的,但是如果需要可能使用更多或更少的反溶剂。
除了以上所述的优点,当将具有化学式II的化合物与具有化学式III的化合物反应时,省略溶剂并且添加相比较而言加入少量的反溶剂来沉淀该盐[OB]H+X-允许制备N-烷基-N-三烷基甲硅烷基酰胺的新方法在比现有技术中所描述的方法中更小的容器中进行。这对于具有优异生产量的工业方法是特别有利的。
对于具有化学式II的化合物与具有化学式III的化合物的反应,具有化学式III的化合物优选被缓慢地添加到具有化学式II的化合物和该有机碱[OB]中,因为该反应可能是快速的且放热的。也可能是将具有化学式II的化合物缓慢地添加到含有具有化学式III的化合物和该有机碱[OB]的容器中。将有机碱[OB]和具有化学式II或III的化合物中一个一起预先加入到反应容器中然后向其中加入其他化合物是优选的,以减少加入的体积,但这不是必须的。当缓慢地同时添加到具有化学式II的化合物、具有化学式III的化合物和有机碱[OB]时,合适的温度控制是有利的。根据具有化学式II的化合物、具有化学式III的化合物和有机碱[OB]的具体实施例,具有化学式II的化合物和具有化学式III的化合物也可以直接与有机碱[OB]混合,或者具有化学式II的化合物、具有化学式III的化合物和有机碱[OB]可能以任何可行的添加顺序和添加速度组合。
本发明的该方法优选在无水条件下进行。
所有组分组合后,然后允许反应进行优选最多达大约3h,更优选的是最多达大约2h,最优选的是最多达大约1h。该反应被认为在指示的时间段后是充分完成的,以达到预期产物的良好产量和时间有效过程的平衡。根据具有化学式II的化合物、具有化学式III的化合物和有机碱[OB]的具体实施例,反应时间也可以比1h更短,并且该反应介质也可以在具有化学式II的化合物、具有化学式III的化合物和有机碱[OB]同时加入后直接处理。
优选的反应温度是在10℃到50℃范围内,更优选的是在20℃到50℃范围内,特别优选的是在大约30℃的温度。另外优选的是具有化学式II的化合物和具有化学式III的化合物、以及有机碱[OB]都是液体时的反应温度。
在反应发生所指示的时间段后,该反应介质优选被冷却,由此该反应可以被停止。冷却可能也阻止了不希望的副产物的产生和期望产物的降解。此外,冷却将有助于如上所定义的质子化的有机碱和来自离去基团的阴离子所形成的盐的沉淀。该反应介质优选被冷却到≤10℃,更优选的≤5℃。通常该反应介质被冷却到0℃到5℃。如果该盐[OB]H+X-是在加入一种反溶剂后通过沉淀去除,则该反溶剂优选是在该反应介质已经被冷却以终止该反应后加入到反应介质中。
在反溶剂加入后,该盐[OB]H+X-通常立即沉淀,然而,如果要求的话,含有该反溶剂的混合物可以进一步冷却、搅拌或静置额外的一段时间来促进该盐[OB]H+X-的沉淀。
沉淀的盐[OB]H+X-优选过滤掉,并且滤饼任选地用反溶剂进行洗涤。用于洗涤的该反溶剂可能与用于沉淀该盐[OB]H+X-的反溶剂是相同或不同的。用于洗涤的反溶剂的量应该保持为尽可能低以在维持良好产率的同时得到具有足够纯度的产物。
在该盐[OB]H+X-已经去除后(优选通过沉淀和过滤),具有化学式I的产物通常通过蒸馏回收。特别优选的是一种减压下的分馏。其中在沉淀和洗涤该盐[OB]H+X-时使用的反溶剂的沸点是充分地低于所期望的具有化学式I的化合物的沸点,优选在残余混合物经受进一步的纯化之前清除反溶剂。
根据一个替代实施方案中,该盐[OB]H+X-在加入反溶剂后是不沉淀的,但是仍然包含该盐[OB]H+X-的反应介质直接经受分馏。然而,虽然该实施例中可能省略反溶剂的使用,但如果该盐[OB]H+X-在所希望产物从残余混合物中通过分馏而分离前首先被去除(优选通过沉淀和过滤)的话,则通常,所希望产物的纯度和产量是得到改善的。
就于根据本发明的方法过程中使用的化合物的量而言,具有化学式II的化合物与具有化学式III的化合物优选以以如下的摩尔比进行反应:具有化学式II的化合物/具有化学式III的化合物的摩尔比为1/5到5/1,优选1.5/1到1/1。优选使用大约等摩尔量的具有化学式III的化合物和该有机碱[OB]。
本发明的另一方面涉及一种用于制造肽和肽类似物的方法,其中在第一步中,具有化学式I的化合物
如以上所述被生产,下一步该化合物然后与一种氨基酸、一种肽或一种肽类似物发生反应以获得一种能与具有化学式IV的化合物进一步反应的全甲硅烷基化的(persilylated)氨基酸、肽或肽类似物。
Y-A-COOH IV
其中Y是一个氨基保护基团,A是一种氨基酸、肽或肽类似物残基,并且COOH表示一个任选地活化的羧基。
在多种方法中,将如以上所定义的具有化学式I的化合物与一种肽或一种肽类似物(以下有时候表示在一起为肽(类似物))或一种氨基酸发生反应以获得一种全甲硅烷基化的氨基酸、肽或肽类似物,并且全甲硅烷基化的氨基酸、肽或肽类似物再进一步与一种具有化学式IV的化合物进行反应
Y-A-COOH IV
其中Y是一个氨基保护基团,A是一种氨基酸、肽或肽类似物残基,并且COOH表示一个现有技术中已知的任选地活化的羧基。与此相关地,它在例如明确披露该方法的EP2060580A1或US2010/0298537A1中所提到。关于方法细节如反应条件、溶剂等,明确地参照这些文件的披露内容,其中如以上所披露的一种具有化学式I的化合物用来制备全甲硅烷基化的氨基酸、肽或肽类似物,并且全甲硅烷基化的氨基酸、肽或肽类似物与一种具有化学式IV的化合物进行反应。在此通过引用包括了EP2060580A1或US2010/0298537A1的披露内容。
此外,该具有化学式IV的化合物、残基Y和A的优选定义和具有化学式IV的任选地活化的COOH的实例也在这些文件中被披露,并且关于残基Y、A和任选地活化的羧基基团COOH的相关的优选实施例,再次明确地参照这些文件。
特别优选的是如下方法,其中X代表如EP2060580A1中段[0025]和[0026]中所定义的,A包含4到15个氨基酸,优选如EP2060580A1中段[0008]、[0009]、[0010]、[0011]和[0012]中所定义的,且该任选地活化的羧基基团如EP2060580A1中段[0028]和[0029]中所定义的。
除了如在EP2060580A1或US2010/0298537A1中所描述的含有从4到15个氨基酸的全甲硅烷基化的肽和肽类似物之外,单氨基酸、氨基酸的二聚物或三聚物或者含有多于15个氨基酸的肽和肽类似物也可能在使用具有化学式I的化合物并且随后将这样的全甲硅烷基化的衍生物与一种具有化学式IV的化合物进行反应时获得,其中Λ为一种氨基酸或肽(类似物)残基。
本发明因而也提供一种方法,该方法包括:步骤a)制备如以上所描述的具有化学式I的化合物,步骤b)将具有化学式I的化合物与一种氨基酸、一种肽或一种肽类似物反应来获得一种全甲硅烷基化的氨基酸、肽或肽类似物,和步骤c)将该全甲硅烷基化的氨基酸、肽或肽类似物与具有以下化学式的化合物反应
Y-A-COOH IV
其中Y是一个氨基保护基团,A是一种氨基酸、肽或肽类似物残基,并且COOH表示一个任选地活化的羧基。
该方法的步骤a)是如以上和以下所描述的本发明的方法。
在步骤b)中,全甲硅烷基化的氨基酸、肽或肽类似物是通过将一种对应的氨基酸或肽(类似物)通过与所制备的具有化学式I的化合物优选在有机溶剂中进行硅烷化反应而获得的。可以将这种全甲硅烷基化的氨基酸或肽(类似物)分离并纯化,如果希望的话。然而,优选的是原位使用这种全甲硅烷基化的氨基酸、肽或肽类似物,例如通过将一种含有仝甲硅烷基化的氨基酸、肽或肽类似物的溶液与一种含有(可任选地活化的)具有化学式(IV)的化合物的溶液相组合(步骤c))。
在步骤b)的反应中,总体上相对于有待硅烷化的官能团的摩尔量使用了0.5至5当量、优选0.7至2当量、更优选约1或1至1.5当量的具有化学式I的化合物。相对于有待硅烷化的官能团的摩尔量,使用2至4当量的具有化学式I的化合物也是可行的。“有待硅烷化的官能团”被理解为特别表示具有一个与具有化学式I的化合物进行反应的活性氢原子的基团,例如氨基,羟基,巯基或羧基基团。
应当理解,“全甲硅烷基化”旨在特别地表示一种氨基酸、一种肽或一种肽类似物,其中这些基团具有可以与具有化学式I的化合物进行反应的活性氢原子的基团被充分地硅烷化以确保得到用于偶联步骤c)的均相反应介质。
根据本发明的方法的方法步骤总体上是在液相中进行的。
当在一种溶剂的存在下进行这种硅烷化时,所述溶剂优选地是一种极性有机溶剂,更优选地是一种极性疏质子有机溶剂。一种酰胺类型的溶剂,例如N,N-二甲基甲酰胺,或特别是N,N-二甲基乙酰胺是更加特别优选的。
在另一个实施方案中,硅烷化是在一种液体的硅烷化介质中进行的,该介质基本上由具有化学式I的化合物和氨基酸、肽或肽类似物构成。
以下实例旨在说明本发明而非限制本发明。
实例1
在反应器中放置了1900kg的三乙基胺和1510kg的N-甲基乙酰胺并且混合在一起。温度维持在约30℃并且将2040kg的三甲基氯硅烷以150到250L/h的速度加入到三乙基胺和N-甲基乙酰胺的混合物中。该反应然后在三甲基氯硅烷的添加结束后被允许进行1h。然后,将该反应介质冷却到0-5℃并且在该反应介质中加入3308L的己烷。将该混合物过滤来去除三乙胺盐酸盐的沉淀该所获得的滤饼用3138L的己烷清洗一次,并且用1569L的己烷再清洗一次。将滤液和洗涤物合并,并且将低沸点的己烷汽提掉。已汽提掉己烷后的混合物包括约75%的N-甲基-N-三甲硅基乙酰胺、约20%的N-甲基乙酰胺和约3%的三乙基胺。还存在一些由三甲基氯硅烷水解产生的六甲基二硅氧烷。该粗的残余物然后经受一种减压下的分馏以获得产量为70%且纯度为99%的纯产物。
Claims (13)
1.一种用于制备具有以下化学式的化合物的方法
其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地代表C1-C6烷基,
该方法包括,在有机碱[OB]的存在下,
使具有以下化学式的化合物
其中R1和R2是如以上所定义
与具有如下化学式的化合物反应
其中X代表卤素,并且R3、R4和R5是如以上所定义,
以形成具有化学式I的化合物和质子化的有机碱的盐[OB]H+X-,其中X是如以上所定义,并且将具有化学式I的化合物与该质子化的有机碱的盐[OB]H+X-分离,其中该方法是在反应介质中进行,该反应介质基本上(至少90%)由具有化学式II的化合物、具有化学式III的化合物、该有机碱[OB]和该反应过程中形成的反应产物组成
并且
其中每摩尔具有化学式II的化合物使用0.8摩尔至4摩尔的该有机碱[OB]。
2.根据权利要求1所述的方法,其中每摩尔具有化学式II的化合物使用0.8摩尔至2摩尔的该有机碱[OB],优选每摩尔的具有化学式II的化合物使用约1摩尔的该有机碱[OB]。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地代表可以相同或不同的C1-C4烷基。
4.根据权利要求3所述的方法,其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地代表可以相同或不同的C1或C2烷基。
5.根据权利要求1至4中任何一项所述的方法,其中R1、R2、R3、R4和R5是相同的。
6.根据权利要求5所述的方法,其中R1、R2、R3、R4和R5代表甲基。
7.根据权利要求1至6中任何一项所述的方法,其中X代表氯。
8.根据权利要求1至7中任何一项所述的方法,其中该有机碱[OB]是包含氮的有机碱,优选三乙基胺。
9.根据权利要求1至8中任何一项所述的方法,其中该具有化学式I的化合物是通过向该反应介质添加[OB]H+X-的反溶剂而与该有机碱的盐[OB]H+X-分离,使得该有机碱的盐[OB]H+X-沉淀并且可以通过过滤来去除。
10.根据权利要求9所述的方法,其中该反溶剂是具有在35℃到80℃范围的沸点的烷烃。
11.根据权利要求1至10中任何一项所述的方法,其中具有化学式II的化合物和具有化学式III的化合物以如下的摩尔比进行反应:具有化学式II的化合物/具有化学式III的化合物的摩尔比为1/5到5/1,优选1.5/1到1/1。
12.根据权利要求1至11中任何一项所述的方法,其中具有化学式II的化合物和具有化学式III的化合物的反应是在20℃至50℃范围的温度进行的。
13.一种用于制造肽或肽类似物的方法
该方法包括
根据权利要求1至12中任何一项制备具有化学式1的化合物,
使该具有化学式I的化合物与氨基酸、肽或肽类似物反应,得到全甲硅烷基化的氨基酸、肽或肽类似物
使该全甲硅烷基化的氨基酸、肽或肽类似物和具有如下化学式的化合物反应
Y-A-COOH IV
其中Y是氨基保护基团,A是氨基酸、肽或肽类似物残基,并且COOH表示任选活化的羧基。
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