JPH0791306B2 - アルケニルシリルアゼチジノン中間体 - Google Patents

アルケニルシリルアゼチジノン中間体

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JPH0791306B2
JPH0791306B2 JP63238082A JP23808288A JPH0791306B2 JP H0791306 B2 JPH0791306 B2 JP H0791306B2 JP 63238082 A JP63238082 A JP 63238082A JP 23808288 A JP23808288 A JP 23808288A JP H0791306 B2 JPH0791306 B2 JP H0791306B2
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【発明の詳細な説明】 この発明は次頁の反応式中、新反応（１）により４−脱
離基置換アゼチジノン化合物（Ｉ）と（置換または非置
換アリル）ハロシラン化合物（II）から製造される新中
間体（４）、すなわち４−脱離基置換−１−（置換また
は非置換アリル）シリル−２−アゼチジノン化合物（II
I）を新反応（２）に付して、ベータラクタム化合物合
成用中間体である、４−（２−アルケニル）−２−アゼ
チジノン化合物（IV）を立体選択的に製造する方法に関
する。すなわち、この発明は次の反応と化合物から構成
される。
（１）４−脱離基置換アゼチジノン化合物（Ｉ）に（置
換または非置換アリル）ハロシラン化合物（II）を作用
させて対応する４−脱離基置換−１−（置換または非置
換アリル）シリル−２−アゼチジノン化合物（III）を
製造する方法。
（２）４−脱離基置換−１−（置換または非置換アリ
ル）シリル−２−アゼチジノン化合物（III）に酸を作
用させて対応する４−（２−アルケニル）−２−アゼチ
ジノン化合物（IV）を製造する方法。
（３）４−脱離基置換アゼチジノン化合物（Ｉ）に（置
換または非置換アリル）ハロシラン化合物（II）を作用
させて対応する４−脱離基置換−１−（置換または非置
換アリル）シリル−２−アゼチジノン化合物（III）を
製造し、これに酸を作用させて対応する４−（２−アル
ケニル）−２−アゼチジノン化合物（IV）を製造する方
法。
（４）４−脱離基置換−１−（置換または非置換アリ
ル）シリル−２−アゼチジノン化合物（III）。
（式中、 Ｒは水素または置換基を有していてもよいアルキル基、 R1は脱離基、 R2、R3は同一または相異なり水素または置換基を有して
いてもよいアルキルまたはアリール基、 R4は水素、置換基を有していてもよいアルキル基または
求核基、 R5、R6は同一または相異なり水素、置換基を有していて
もよいアルキルまたはアリール基、または保護されてい
てもよいカルボキシ基、 R7、R8は同一または相異なり水素、ハロゲンまたは置換
基を有していてもよいアルキルまたはアリール基、 Halはハロゲン をそれぞれ示す） ［産業上の利用分野］ この発明は抗菌剤として有用な１−アルキルカルバペネ
ム化合物等製造用原料の工業的製造法に関する。
［本発明が解決した従来技術の問題点］ １−アルキルカルバペネム化合物はこの数年来抗菌剤の
分野で注目されているが、重要中間体である４−（２−
アルケニル）−２−アゼチジノン化合物（IV）の合成法
は分子間反応であるため立体非特異的（例えば、ザ・ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー誌、第50
巻、第3438頁、1985年）で、１−アルキル基の立体配位
を合成的に制御できないため、収率、操作性が低く、非
実用的であった。
本発明者は抗菌作用上有利な１β立体配位を持つ１−ア
ルキルカルバペネム化合物製造用原料、４−（２−アル
ケニル）−２−アゼチジノン化合物（IV）を立体選択的
転位反応によって製造する方法を開発することによって
従来技術の問題点を解決した。
［発明の概要］ この発明によれば、４−脱離基置換アゼチジノン化合物
（Ｉ）と（置換または非置換アリル）ハロシラン化合物
（II）を酸捕捉剤の存在下、緩和な条件下に反応させて
文献未知の新化合物、４−脱離基置換−１−（置換また
は非置換アリル）シリル−２−アゼチジノン化合物（II
I）製造する。この生成物である４−脱離基置換−１−
（置換または非置換アリル）シリル−２−アゼチジノン
化合物（III）に酸を作用させると４−（２−アルケニ
ル）−２−アゼチジノン化合物（IV）を与える。この生
成物である４−（２−アルケニル）−２−アゼチジノン
化合物（IV）は１−アルキルカルバペネム化合物などの
合成原料である。
この炭素−炭素結合形成反応は新規反応であるが、この
分子内反応と同一条件下では分子間反応は進行しない。
即ち、４−脱離基置換アゼチジノン化合物（Ｉ）と（置
換または非置換アリル）ハロシラン化合物（II）とを本
発明の転移反応に利用しうるルイス酸である臭化亜鉛の
存在下に反応させても４−（２−アルケニル）−２−ア
ゼチジノン化合物（IV）は生成しない。
４−脱離基置換−１−（置換または非置換アリル）シリ
ル−２−アゼチジノン化合物（III）の酸による分子内
アルケニル化は脱離基の配位とは無関係に３位側鎖と逆
の面から立体選択的に起きる。その結果、酸による窒素
−ケイ素結合とケイ素−炭素結合の切断後に生成する４
−（２−アルケニル）−２−アゼチジノン化合物（IV）
は95％以上が3,4−トランス体である。
［発明の効果］ この４−脱離基置換−１−（置換または非置換アリル）
シリル−２−アゼチジノン化合物（III）から４−（２
−アルケニル）−２−アゼチジノン化合物（IV）への分
子内反応は立体的に制御されたシグマトロピック反応
で、生成物の立体化学的純度が高い。その結果、分子間
反応による公知技術と比較した場合、目的とするカルバ
ペネム化合物の製造は反応混合物処理、異性体分離、精
製操作、試薬量などの点が改良された。
特に、この発明の製法は１β−メチルカルバペネムを製
造する場合には好適である。例えば、ブタジエンとジメ
チルクロロシランからイズベスチア・アカデミア・ナウ
カ・USSR誌（化学編）1980年、第２頁などの方法で高純
度の（Ｚ）−２−ブテニルジメチルクロロシラン化合物
（II）を製造する。この生成物（II）と４−脱離基置換
アゼチジノン化合物（Ｉ）とを反応させて４−脱離基置
換−１−（２−ブテニル）シリル−２−アゼチジノン化
合物（III）を製造する。この生成物（III）を臭化亜鉛
などの酸で処理して４−（２−ブテン−２−イル）−２
−アゼチジノン化合物（IV）とする。この生成物（IV）
からは既知工法（特願昭60−260731号の方法など）を適
用すれば立体的純度の高いカルバペネム化合物を製造で
きる。
［各基の説明］ 以下に前記式中の各基を説明する。
Ｒは水素、置換基を有していてもよいアルキル基であ
る。代表例としては、カルバペネム、ペネム化合物など
でよく知られている水素、炭素数１〜８のアルキル（例
えば、メチル、エチル、プロピル）基、炭素数１〜８の
ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒド
ロキシイソプロピル）基、炭素数１〜８のハロアルキル
（例えば、フルオロメチル、クロロメチル、１−フルオ
ロエチル、２−フルオロイソプロピル、トリフルオロメ
チル）基、炭素数４〜８のジオキソリル（例えば、２−
オキソ−４−アルキル（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル）ジオキソリル）基などがある。
前記ヒドロキシアルキル基のヒドロキシ基は、例えば下
記のようなヒドロキシ保護基で保護されていてもよいも
のとする。炭素数１〜８のアシル基、置換（例えば、炭
素数２〜10のアルキル、クロロアルキル、ベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロ
ベンジル、アリルで置換された）オキシカルボニル基、
炭素数２〜８のエーテル形成基（例えば、メトキシメチ
ル、メトキシエトキシメチル、テトラヒドロフラニル、
テトラヒドロピラニル）、炭素数３〜18のシリル（例え
ば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフ
ェニルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル、トリフ
ェニルシリル、ジメチル−ｔ−ペンチルシリル）基、炭
素数７〜19の活性アラルキル（例えば、トリフェニルメ
チル）基など。
R1は脱離基である。代表例としてはヒドロキシ基、置換
基を有していてもよい炭素数１〜８のアルカノイルオキ
シ基、炭素数７〜15のアロイルオキシ基、炭素数１〜８
のアルキルスルフィニル基、炭素数６〜10のアリールス
ルフィニルオキシ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニ
ルオキシ基、炭素数６〜10のアリールスルホニルオキシ
基、ハロゲン（例えば、塩素、フッ素、臭素）原子など
がある。
R2、R3はそれぞれ水素または置換基を有していてもよい
アルキル基またはアリール基である。代表例としては、
例えば、後述するような酸素官能基、硫黄官能基、窒素
官能基、ニトリル、ハロゲンなどで置換されていてもよ
い炭素数１〜８のアルキル（例えば、メチル、エチル、
プロピル）基、炭素数６〜８のアリール（例えば、フェ
ニル、トルイル）基などである。
R4は水素、置換基を有していてもよいアルキル基または
求核基である。代表例としては水素原子、炭素数１〜８
のアルキル基、求核基で置換された炭素数１〜８のアル
キル基がある。ここに、代表的求核基としてはセファロ
スポリンの３位における求核基である炭素数１〜18の求
核基が含まれる。例えば、 ハロゲン原子＝ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、
ブロモ、ヨード）原子、 酸素基＝ヒドロキシ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、
炭素数６〜10のアリールオキシ基、炭素数１〜10のアシ
ル（例えば、アルカノイル、置換アルカノイル、アロイ
ル、カルバモイル、置換カルバモイル、モノまたはジア
ルキルカルバモイル）オキシ基、炭素数７〜19のアラル
コキシ（例えば、ｐ−メトキシベンジルオキシ、ベンズ
ヒドリルオキシ、トリチルオキシ）基、オキソ基など、 硫黄基＝炭素数６〜10のアリール（例えば、フェニル、
ナフチル、インデニル）チオ基、単環または双環の異項
環（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チ
アジアゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、テト
ラゾリル、ピリジル、ピラニル、インドリル、ベンゾフ
リル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチ
アゾリル、ベンゾピラジニル、キノリル、ピリドピリジ
ル）チオ基、炭素数１〜８のアルキル（例えば、エチ
ル、フルオロエチル、フルオロビニル）チオ基など、 窒素基＝アミノ基、炭素数１〜８のモノまたはジ（アル
キル）アミノ基、テトラゾール−１−イル基、トリアゾ
ール−１−イル基、炭素数１〜10の単環、多環の窒素環
アリリニオ（例えば、ピリジニオ、カルボキシピリジニ
オ、カルバモイルピリジニオ、ピコリニオ、シクロペン
テノピリジニオ、シクロヘキセノピリジニオ、キノリニ
オ、１−低級アルキルイミダゾリジニオ、シクロアルカ
ノピリジニオ、１−低級アルキルトリアゾリニオ、ピペ
リジニオ、ピロリジニオ、キヌクリジニオ）基など、 炭素数＝炭素数１〜８のアルキル（例えば、メチル、メ
トキシメチル、エチル、エトキシメチル、ヨードエチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、エ
トキシエチル、メチルチオエチル、メタンスルホニルエ
チル、トリクロロエチル、ｔ−ブチル）基、炭素数３〜
12のアルケニル（例えば、プロペニル、アリル、プレニ
ル、ヘキセニル、フェニルプロペニル、ジメチルヘキセ
ニル、２−オキソ−1,3−ジオキソリルメチル）基、炭
素数７〜19のアラルキル（例えば、ベンジル、メチルベ
ンジル、ジメチルベンジル、メトキシベンジル、エトキ
シベンジル、ニトロベンジル、アミノベンジル、ジフェ
ニルメチル、フェニルエチル、トリチル、ジ−ｔ−ブチ
ルヒドロキシベンジル、フタリジル、フェナシル）基、
炭素数６〜12のアリール（例えば、フェニル、トルイ
ル、ジイソプロピルフェニル、キシリル、トリクロロフ
ェニル、ペンタクロロフェニル、インダニル）基、カル
ボキシ基、炭素数１〜８のアルキル（例えば、メチル、
メトキシメチル、エチル、エトキシメチル、ヨードエチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、エ
トキシエチル、メチルチオエチル、メタンスルホニルエ
チル、トリクロロエチル、ｔ−ブチル）オキシカルボニ
ル基、炭素数３〜12のアルケニル（例えば、プロペニ
ル、アリル、プレニル、ヘキセニル、フェニルプロペニ
ル、ジメチルヘキセニル、２−オキソ−1,3−ジオキソ
リルメチル）オキシカルボニル基、炭素数８〜20のアラ
ルキル（例えば、ベンジル、メチルベンジル、ジメチル
ベンジル、メトキシベンジル、エトキシベンジル、ニト
ロベンジル、アミノベンジル、ジフェニルメチル、フェ
ニルエチル、トリチル、ジ−ｔ−ブチルヒドロキシベン
ジル、フタリジル、フェナシル）オキシカルボニル基、
炭素数６〜12のアリール（例えば、フェニル、トルイ
ル、ジイソプロピルフェニル、キシリル、トリクロロフ
ェニル、ペンタクロロフェニル、インダニル）オキシカ
ルボニル基、炭素数１〜12のアミノオキシカルボニル
（例えば、アセトンオキシム、アセトフェノンオキシ
ム、アセトアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとのエステル）基、炭
素数３〜12のシリル（例えば、トリメチルシリル、ジメ
チルメトキシシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シカルボニル基、炭素数３〜12のスタニル（例えば、ト
リメチルクタニル）オキシカルボニル基、炭素数２〜15
の１−酸素化アルキルオキシカルボニル、例えば、直
鎖、分枝、環状または部分環状のアルカノイルオキシア
ルキル（例えば、アセトキシメチル、アセトキシエチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、シクロヘキサンカルボニルオキシエチル）オキシカ
ルボニル基、炭素数３〜15の１−アルコキシカルボニル
オキシアルキル（例えば、エトキシカルボニルオキシエ
チル、イソプロポキシカルボニルオキシエチル、ｔ−ブ
トキシカルボニルオキシエチル、イソペンチルオキシカ
ルボニルオキシプロピル、シクロヘキシルメトキシカル
ボニルオキシエチル、ボルニルオキシカルボニルオキシ
メチル）オキシカルボニル基、炭素数２〜８のアルコキ
シアルキル（例えば、メトキシメチル、メトキシエチ
ル）オキシカルボニル基、炭素数４〜８の２−オキサシ
クロアルキル（例えば、テトラヒドロフラニル、テトラ
ヒドロピラニル）オキシカルボニル基などを例示でき
る。
R5とR6は同一または相異なり、水素、置換基を有してい
てもよいアルキルまたはアリール基、保護されていても
よいカルボキシ基である。代表例としては、炭素数１〜
10のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、第
３級ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチ
ル、シクロプロピルエチル、ヘキシル、シクロヘキシ
ル、ソクロペンチルメチル、ヘプチル、シクロヘプチ
ル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、オ
クチル、シクロオクチル、シクロヘキシルエチル、ノニ
ル、ドデシル）基、カルボキシ基、保護カルボキシ（例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シク
ロプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、シク
ロブチル、シクロプロピルメチル、ペンチルなど炭素数
２〜10アルキルとのエステル基、クロロエチル、メタン
スルホニルエチルなど炭素数２〜10の置換アルキルとの
エステル基、ベンジル、ベンズヒドリル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジルな
ど炭素数７〜19アラルキルとのエステル基、プレニル、
アリルなど炭素数２〜10アルケニルとのエステル基など
を形成するもの）基などがある。
R7とR8は同一または相異なり、水素、ハロゲン、置換基
を有していてもよいアルキルまたはアリール基である。
代表例としては、炭素数１〜８のアルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、シクロブチ
ル、シクロプロピルメチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、シクロペンチル、シクロプロピルエチ
ル、ヘキシル、シクロヘキシル）基、炭素数１〜８の置
換アルキル（例えば、クロロエチル、メタンスルホニル
エチル）基、炭素数１〜10で５〜６員環の単環または双
環の炭素環または異項環のアリール（例えば、フェニ
ル、ナフチル、インデニル、フリル、チエニル、ピロリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサ
ジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアトリ
アゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニル、インド
リル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラジニル、キノリ
ル、ピリドピリジル）基、ハロゲン（例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨード、シュードハロゲン）原子などがあ
る。
Halはハロゲンである。代表例としては塩素、臭素など
の他にシュードハロゲン（例えば、低級アルカンスルホ
ニルオキシ、置換基を有していてもよいベンゼンスルホ
ニルオキシ）基のような均等基も含む。
前記R2、R3、R4、R5、R6はいずれも、ヘテロ原子を介し
てまたは介さずに互いに結合して置換基を有しまたは有
しない環構造の一部を形成することもできる。
さらに、前記Ｒ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8にお
ける置換基は１個または複数個の同種または異種の置換
基である。各置換基は前記のような求核基であってもよ
く、また、例えば、後述のような置換基であってもよ
い。
前記各基のアルキル部分は直鎖、分枝または環状のアル
キルである。代表的なアルキル基としてはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチル、シクロブチル、シクロ
プロピルメチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、シクロペンチル、シクロプロピルエチル、ヘキシ
ル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、ヘプチ
ル、シクロヘプチル、シクロペンチルエチル、シクロヘ
キシルメチル、オクチル、シクロオクチル、シクロヘキ
シルエチル、ノニル、ドデシルなどを例示できる。これ
らは何れも後述するような置換基を有していてもよい。
アラルキル部分はアルキル部分とアリール部分の結合し
たものである。代表的なアラルキル基としてはベンジ
ル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルイソ
プロピル、ナフチルメチル、フリルメチル、チエニルプ
ロピル、オキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イミ
ダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチ
ル、インドリルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル、ベ
ンゾチアゾリルメチル、キノリルメチルなどを例示でき
る。これらは何れも後述するような置換基を有していて
もよい。
アシル部分は直鎖、分枝または環状のアルカノイル、単
環または双環の、ヘテロ原子を有していてもよいアロイ
ル、アラルカノイル、アリールアルケノイル、アルキル
スルホニル、アリールスルホニル、カルバモイル、カル
ボアルコキシ、カルボアラルコキシ、スルホなどのアシ
ル基である。これらのアシル基は何れも後述するような
置換基を有していてもよい。
アリール部分は単環または双環で、５〜６員環の炭素環
または異項環のアリール基である。この異項環基は異原
子として酸素、窒素、硫黄を有しうる。代表的なアリー
ル基としてはフェニル、ナフチル、インデニル、フリ
ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、
イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ト
リアゾリル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジ
ル、ピラニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエ
ニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ
ピラジニル、キノリル、ピリドピリジル環基などを例示
できる。これらは何れも後述するような置換基を有して
いてよい。
前記各基に結合できる置換基の代表例としては炭素官能
基（例えば、直鎖、分枝または環状のアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アラルキル、アリール、異項環基、
カルボン酸アシル、カルバモイル、カルボキシ、保護カ
ルボキシ、シアノなど）、窒素官能基（例えば、アミ
ノ、アシルアミノ、グアニジル、ウレイド、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、イソチオシアノ、イソシア
ノ、ニトロ、ニトロソなど）、酸素官能基（例えば、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、異項環オキ
シ、シアナト、オキソ、カルボン酸アシルオキシ、スル
ホン酸アシルオキシ、燐酸アシルオキシなど）、硫黄官
能基（例えば、メルカプト、アルキルチオ、アルキルス
ルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、異項環
チオ、異項環スルホニル、アシルチオ、チオキソ、スル
ホ、スルファモイルなど）、ハロゲン（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨードなど）、シリル基（例えば、ト
リアルキルシリル、ジアルキルアルコキシシリルな
ど）、スタニル基（例えば、トリアルキルスタニルな
ど）などを例示できる。
前記各基の炭素数は保護基炭素を除いた数とする。
［発明実施態様］ 本発明の反応は以下に記載のように実施する。
（１）Ｎ−シリル化反応 ４−脱離基置換アゼチジノン化合物（Ｉ）に不活性溶媒
（例えば、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、
エステル）中、縮合剤の存在下に（置換または非置換ア
リル）ハロシラン化合物（II）を作用させれば対応する
４−脱離基置換−１−（置換または非置換アリル）シリ
ル−２−アゼチジノン化合物（III）を製造できる。通
常、４−脱離基置換アゼチジノン化合物（Ｉ）を（置換
または非置換アリル）ハロシラン化合物（II）１〜２当
量と−20〜20℃で反応させると30分ないし25時間で反応
が完結する。収率は約80〜95％である。
ここに縮合剤としては第３級アミン（例えば、トリエチ
ルアミン、トリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ
トンＢ、N,N−ジメチルアニリン）、芳香族アミン（例
えば、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ニコチン）、弱
塩基性陰イオン交換樹脂（例えば、アンバーライトIR−
45、IR−4B、デュオライトＡ−４）、金属酸化物、脂肪
族または芳香族カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、フェ
ニル酢酸、安息香酸）塩などの塩基１〜５当量を反応を
促進する限り利用できる。
（２）転移反応 ４−脱離基置換−１−（置換または非置換アリル）シリ
ル−２−アゼチジノン化合物（III）に不活性溶媒（例
えば、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エス
テル）中、酸を作用させれば対応する４−（２−アルケ
ニル）−２−アゼチジノン化合物（IV）が生成する。通
常、反応は−40〜40℃では１ないし24時間で完結する。
収率は約80〜90％である。
ここに酸としては鉱酸（例えば、塩酸、リン酸、硫酸、
硝酸、過塩素酸）、カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、
リンゴ酸、トリフルオロ酢酸）、スルホン酸（例えば、
メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸トリメチルシリルエステル）、ルイス
酸（例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、
塩化チタニウム、塩化スズ、塩化アンチモン、酢酸銅）
などを約0.1〜5.0当量用いる。
前記の通り、この酸による炭素−炭素間の結合形成は４
−脱離基置換−１−（置換または非置換アリル）シリル
−２−アゼチジノン化合物（III）の分子内反応に固有
の新反応であって、分子間反応では進行しない。
［反応条件］ 前記各合成法は通常−30〜100℃、とくに−20〜50℃の
温度で10分間〜10時間かけて反応させることが多い。こ
れらは溶媒中、要すれば無水条件下に実施する。攪拌、
不活性気体による外気からの遮断など、その他の常法も
要すれば適用できる。
反応溶媒としては、炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキ
サン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハ
ロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、クロロベンゼンなど）、エーテル（例えば、ジエチ
ルエーテル、メチルイソブチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン）、ケトン（例えば、アセトン、メ
チルエチルケトン、シクロヘキサノン）、エステル（例
えば、酢酸エチル、酢酸イソブチル、安息香酸メチルな
ど）、ニトロ炭化水素（例えば、ニトロメタン、ニトロ
ベンゼン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、ベン
ゾニトリル）、アミド（例えば、ホルムアミド、アセト
アミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミド）、スルホキシド
（例えば、ジメチルスルホキシド）、カルボン酸（例え
ば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸）、有機塩基（例えば、
ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、コリジン、キノリン）、アルコール（例えば、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、ヘキサノール、オ
クタノール、ベンジルアルコール）、水、その他の系列
に属する工業用溶媒またはその混合物を例示できる。
目的とする生成物は反応液から夾雑物（例えば、未反応
原料、副生成物、溶媒）を常法（例えば、抽出、蒸発、
洗浄、濃縮、沈殿、ロ過、乾燥）により除去したのち、
常用の後処理（例えば、吸着、溶離、蒸留、沈殿、析
出、クロマトグラフィー）を組合せて後処理すれば単離
できる。
［用途例］ 生成物である４−（２−アルケニル）−２−アゼチジノ
ン化合物（IV）は、例えば次頁反応式の工法により１β
−メチル−２−求核基置換メチルカルバペネム化合物
（VIII）に効率的に変換できるなど公知抗菌剤などの原
料としても利用できる。
すなわち、４−（２−ブテン−２−イル）−２−アゼチ
ジノン化合物（IV）にテトラヒドロフラン中トリエチル
アミンの存在下にｐ−ニトロベンジルグリオキシレート
1.5当量を約50℃で３時間作用させればグリコレート
（Ｖ）を得る。これにテトラヒドロフラン中、ｐ−クロ
ロ過安息香酸２当量と炭酸水素ナトリウム２当量を作用
させてエポキシド化後、塩化チオニル1.2当量とルチジ
ン３当量を−20℃で1.5時間作用させた後、ジオキサン
中、トリフェニルホスフィン1.2当量とルチジン３当量
を60℃で５時間作用させればイリド（VI）を得る。これ
にテトラヒドロ （例えば、Hetは1,2,4−チアジアゾリル、R9は１−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル、R10はｐ−ニト
ロベンジルを示す） フラン中、1,2,4−チアジアゾリル−５−チオール３当
量とブチルリチウム0.5当量を作用させるとチオレート
（VII）を得る。これにジクロロメタン中、ジメチルス
ルホキシド３当量とトリフルオロ酢酸無水物２当量とト
リエチルアミン4.5当量で酸化してケトンとした後、ト
ルエン中、加熱閉環してカルバペネム環を合成する。こ
れに冷塩化メチレン中で塩化アルミニウムを作用させて
脱エステル化すれば１β−メチル−２−（1,2,4−チア
ジアゾリル−５−チオ）メチル−１−カルバ−２−ペネ
ム−４−カルボン酸（VIII）を製造することができる。
１β−メチル異性体は１α−メチル異性体よりも抗菌力
が強い。
また、４−（２−アルケニル）−２−アゼチジノン化合
物（IV）は同様な公知工法によって立体的に高純度の１
β−メチル−２−求核基置換カルバペネム化合物（IX）
にも変換できる。
以下に実施例を示し本発明の態様を説明する。
同一構造の基が複数あり、各基水素の化学シフトが異な
る化合物のNMRでは対応するシグナルが分裂し、面積強
度の比が基の数比、合計が該当基中の水素数に相当す
る。この場合は各々の化学シフトを「，」で区切って併
記しシグナルの型記号の前に分離数と「×」記号を付し
て表現した。
（略号） Ac＝アセチル。 tBu＝ｔ−ブチル。 Bz＝ベンゾイ
ル。 Dioxolon＝２−オキソ−４−メチル−1,3−ジオ
キソール−４−イル。 Et＝エチル。 Me＝メチル。
Ms＝メシル。 PMB＝ｐ−メトキシベンジル。 PNB＝ｐ
−ニトロベンジル。 Ph＝フェニル。 Pr＝プロピル。
Tet＝１−メチルテトラゾリル。 Tdz＝チアジアゾリ
ル。 THP＝テトラヒドロピラニル。 Tr＝トリチル。T
s＝トジル。
実施例１［４β−アセトキシアゼチジノン化合物（Ia）
より１β−メチルカルバペネム化合物体合成用中間体
（IVa）の製造］ 実施例1A ３α−（１−（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４β−アセトキシアゼチジン−２−オン
（Ia）10.01g（34.83ミリモル）と（Ｚ）−クロチルジ
メチルクロロシラン（IIa）5.71g（1.1当量）をジクロ
ロメタン30mlに溶かし、氷冷、攪拌しつつこれにトリエ
チルアミン5.6ml（1.15当量）を滴下する。30分間攪拌
後、室温で１晩放置したのち、ヘキサン300mlを加え
て、析出するトリエチルアミン塩酸基を濾去する。濾液
を減圧濃縮すれば１−（Ｚ）−クロチルジメチルシリル
−３α−（１−（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−４β−アセトキシアゼチジン−２−オン
（IIIa）14.0gを得る。
NMR（EM−390,CDCl3）δ:0.07,0.13,0.25（3xs,12H）,
0.89（s,9H）,1.23（d,J＝6.5Hz,3H）,1.57（d,J＝4.5H
z,3H）,1.75（d,J＝7Hz,3H）,2.07（s,3H）,3.15（d li
ke,1H）,4.21（m,1H）,5.23〜5.57（m,2H）,6.15（s,1
H）ppm。
IR（Nujol）ν:1756,1750,1654,1260,1236,840cm-1。
NMR（VR−200,CDCl3）δ:0.06,0.08,0.24,0.27（4xs,12
H）,0.88（s,9H）,1.24（d,J＝6.4Hz,3H）,1.58（d,J＝
5Hz,3H）,1.75（d,J＝7.2Hz,2H）,2.09（s,3H）,3.14
（dd−like,1H）,4.19（m,1H）,5.31〜5.53（m,2H）,6.
14（s,1H）ppm。
実施例1B ３α−（１−（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４β−アセトキシ−１−（Ｚ）−（クロチ
ルジメチルシリル）アゼチジン−２−オン（IIIa）5.24
g（13.1ミリモル）をジクロロメタン18mlにとかし、−2
0℃でかきまぜながら、トリフルオロメタンスルホン酸
トリメチルシリルエステル1.26ml（0.5当量）を滴下
し、10分後、室温として1.5時間反応させる。反応液を
冷炭酸水素ナトリウム水中に注ぎ、有機層を分取し、乾
燥し、減圧濃縮する。残留する結晶をｎ−ヘキサンから
再結晶すれば文献値と同じ定数を示す３α−（１−
（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
４β−（（Ｒ）−１−ブテン−３−イル）アゼチジン−
２−オン（Ｒ−IVa）2.81gを得る。mp142〜142.5℃。収
率:75.7％。
母液からシリカゲルクロマトグラフィー（ローバーB:ト
ルエン／酢酸エチル2:1）により極性分画からさらに、
前記（Ｒ）異性体の結晶130mg（収率:3.5％）を得、無
極性分画からは前記（Ｒ）異性体結晶と（Ｓ）異性体で
ある３α−（１−（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−４β−（（Ｓ）−１−ブテン−３−イ
ル）アゼチジン−２−オン（Ｓ−IVa）結晶との1:1混合
物206mg（収率:5.6％）を得る。この結晶混合物はシリ
カゲルクロマトグラフィー分離を繰返せば各異性体結晶
に分割できる。
NMR（VR−200,CDCl3）δ:0.07（s,6H）,0.88（s,9H）,
1.09（d,J＝6.8Hz,3H）,1.18（d,J＝6.2Hz,3H）,2.33
（m,1H）,2.81（brs,1H）,3.50（dd,J＝7.5Hz,J＝2.0H
z,1H）,4.17（m,1H）,5.05〜5.15（m,2H）,5.69〜5.86
（m,1H）,5.97（brs,1H）ppm。
IR（Nujol）ν:1758,1712,1642,1051,830cm-1。
実施例1C １段反応 （１） ３α−（１−（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４β−アセトキシアゼチジン−２−オン
（Ia）900mg（3.13ミリモル）と（Ｚ）−クロチルジメ
チルクロロシラン（IIa）560mg（1.2当量）をジクロロ
メタン4.5mlにとかし、氷冷攪拌下、これにトリエチル
アミン0.53ml（1.2当量）を滴下し、室温下、１晩放置
する。反応液に臭化亜鉛740mg（1.05当量）を加え、室
温下に24時間攪拌する。反応液を冷炭酸水素ナトリウム
水に注ぎ、有機層を分取し、乾燥後、減圧濃縮する。残
留する結晶をアセトニトリルから再結晶すれば３α−
（１−（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４β−（（Ｒ）−１−ブテン−３−イル）アゼチ
ジン−２−オン（IVa）355mgを得る。mp140〜142℃。収
率:40.0％。
実施例２［４β−ベンゾイルオキシアゼチジノン化合物
（Ib）より１β−メチルカルバペネム化合物体合成用中
間体（IVa）の製造］１段反応（２） ３α−（１−（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４β−ベンゾイルオキシアゼチジン−２−
オン（Ib）365mgと（Ｚ）−クロチルジメチルクロロシ
ラン（IIa）185mg（1.2当量）をクロロホルム−ベンゼ
ン（3:1）混液1.5mlにとかし、氷冷攪拌下、これにトリ
エチルアミン0.18ml（1.2当量）を滴下し、室温下、１
晩放置する。反応液に臭化亜鉛243mgを加え、室温下に2
4時間攪拌する。反応液を冷炭酸水素ナトリウム水に注
ぐ。有機層を分取し、乾燥後、減圧濃縮する。残留する
結晶をアセトニトリルから再結晶すれば３α−（１−
（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
４β−（（Ｒ）−１−ブテン−３−イル）アゼチジン−
２−オン（IVa）178mgを得る。mp140〜142℃。収率:61.
2％。
実施例３［４β−アセトキシアゼチジノン化合物（Ia）
より１β−無置換カルバペネム化合物合成用中間体（IV
b）の製造］ 実施例3A ３α−（１−（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４β−アセトキシアゼチジン−２−オン
（Ia）287mg（１ミリモル）とアリルジメチルクロロシ
ラン（IIb）190mg（1.4当量）とトリエチルアミン0.2ml
をジクロロメタン2mlにとかし、室温で１晩放置する。
反応液をジクロロメタンでうすめ、炭酸水素ナトリウム
水で洗い、乾燥後、減圧濃縮すれば３α−（１−（Ｒ）
−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４β−
アセトキシ−１−（アリルジメチルシリル）アゼチジン
−２−オン（IIIb）450mgを得る。
NMR（VR−200,CDCl3）δ:0.06,0.07,0.26,0.28（４×s,
12H）,0.87（s,9H）,1.23（d,J＝6.5Hz,3H）,1.77（d,J
＝7Hz,2H）,2.09（s,3H）,3.15（dd,J＝3Hz,J＝1.3Hz,1
H）,4.18（m,1H）,4.82〜4.98（m,2H）,5.66〜5.88（m,
1H）,6.13（d,J＝1.3Hz,1H）ppm。
IR（film）ν:1740〜1780,1636,1230,840cm-1。
実施例3B ３α−（１−（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４β−アセトキシ−１−（アリルジメチル
シリル）アゼチジン−２−オン（IIIb）450mgをジクロ
ロメタン2mlに溶解、氷冷下トリフルオロメタスルホン
酸トリメチルシリルエステル60μｌを加え、室温で１時
間攪拌する。反応液をジクロロメタンで希め、炭酸水素
ナトリウム水で洗い、乾燥、濃縮すれば文献値と同じ定
数を示す３α−（１−（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−４β−アリルアゼチジン−２−オ
ン（IVb）240mgを得る。収率:90％。
実施例４ 実施例１〜３と同様の条件下に４−脱離基置換アゼチジ
ノン化合物（Ｉ）から第43頁以下の第１表（１）〜
（４）に表示する各基を有する４−脱離基置換−１−
（置換または非置換アリル）シリル−２−アゼチジノン
化合物（III）および４−（２−アルケニル）−２−ア
ゼチジノン化合物（IV）を製造できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ Ｔ Ｖ

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】４−脱離基置換アゼチジノン化合物（Ｉ）
    に（置換または非置換アリル）ハロシラン化合物（II）
    を作用させて対応する４−脱離基置換−１−（置換また
    は非置換アリル）シリル−２−アゼチジノン化合物（II
    I）を製造する方法。
  2. 【請求項２】４−脱離基置換−１−（置換または非置換
    アリル）シリル−２−アゼチジノン化合物（III）に酸
    を作用させて対応する４−（２−アルケニル）−２−ア
    ゼチジノン化合物（IV）を製造する方法。
  3. 【請求項３】４−脱離基置換−１−（置換または非置換
    アリル）シリル−２−アゼチジノン化合物（III）。 （式中、 Ｒは水素または置換基を有していてもよいアルキル基、 R1は脱離基、 R2、R3は同一または相異なり水素または置換基を有して
    いてもよいアルキルまたはアリール基、 R4は水素、置換基を有していてもよいアルキル基または
    求核基、 R5、R6は同一または相異なり水素、置換基を有していて
    もよいアルキルまたはアリール基、または保護されてい
    てもよいカルボキシ基、 R7、R8は同一または相異なり水素、ハロゲンまたは置換
    基を有していてもよいアルキルまたはアリール基、 Halはハロゲン をそれぞれ示す）
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2014514298A (ja) * 2011-04-05 2014-06-19 ペプティサンサ ソシエテ アノニム Ｎ−アルキル−ｎ−トリアルキルシリルアミド類の工業的調製方法

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