JPH05221963A - ３−フェノキシ−１−アゼチジンカルボキシアミド合成用尿素融合法 - Google Patents
３−フェノキシ−１−アゼチジンカルボキシアミド合成用尿素融合法Info
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- JPH05221963A JPH05221963A JP4311821A JP31182192A JPH05221963A JP H05221963 A JPH05221963 A JP H05221963A JP 4311821 A JP4311821 A JP 4311821A JP 31182192 A JP31182192 A JP 31182192A JP H05221963 A JPH05221963 A JP H05221963A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 適宜置換された３−フェノキシアゼチジンと
尿素を約６０℃〜１５０℃、０．５〜５時間加熱するこ
とからなる、下記式（Ｉ） ［式中、ｎは１〜３、Ｘは水素、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アセチル
またはアミノカルボニル、Ｒは水素またはメチル］で示
される３−フェノキシ−１−アゼチジンカルボキシアミ
ドの製造法。 【効果】 上記方法によれば、危険性の問題や経済的な
問題なしに、上記化合物を効率よく得られる。又、副生
成物の分離も容易である。
尿素を約６０℃〜１５０℃、０．５〜５時間加熱するこ
とからなる、下記式（Ｉ） ［式中、ｎは１〜３、Ｘは水素、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アセチル
またはアミノカルボニル、Ｒは水素またはメチル］で示
される３−フェノキシ−１−アゼチジンカルボキシアミ
ドの製造法。 【効果】 上記方法によれば、危険性の問題や経済的な
問題なしに、上記化合物を効率よく得られる。又、副生
成物の分離も容易である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は適宜に置換された３−フ
ェノキジアゼチジンを尿素と融合させる３−フェノキジ
−１−アゼチジンカルボキシアミド、特に、３−（３−
トリフルオロメチルフェノキシ）−１−アゼチジン−カ
ルボキシアミドの合成法に関する。本発明の方法で製造
された化合物はてんかん性発作等の治療薬である抗痙攣
剤として有用である。
ェノキジアゼチジンを尿素と融合させる３−フェノキジ
−１−アゼチジンカルボキシアミド、特に、３−（３−
トリフルオロメチルフェノキシ）−１−アゼチジン−カ
ルボキシアミドの合成法に関する。本発明の方法で製造
された化合物はてんかん性発作等の治療薬である抗痙攣
剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術および課題】式Ｉ：
【０００３】
【化３】
【０００４】［式中、ｎは１〜３、Ｒは水素、Ｘは水
素、フッ素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフル
オロメチル、アセチルまたはアミノカルボニル］で示さ
れる抗痙攣剤が米国特許第４,５７１,３９３号に開示さ
れている。さらに、米国特許第４,９５６,３５９号は、
とりわけＸが塩素、臭素またはヨウ素で、Ｒが水素また
はメチルの式Ｉの３−フェノキシ−１−アゼチジンカル
ボキシアミドを開示している。 これらの米国特許に開
示されている式Ｉのカルボキシアミドの製法は式ＩＩ：
素、フッ素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフル
オロメチル、アセチルまたはアミノカルボニル］で示さ
れる抗痙攣剤が米国特許第４,５７１,３９３号に開示さ
れている。さらに、米国特許第４,９５６,３５９号は、
とりわけＸが塩素、臭素またはヨウ素で、Ｒが水素また
はメチルの式Ｉの３−フェノキシ−１−アゼチジンカル
ボキシアミドを開示している。 これらの米国特許に開
示されている式Ｉのカルボキシアミドの製法は式ＩＩ：
【０００５】
【化４】
【０００６】［式中、ｎ、ＲおよびＸは前記した化合物
におけると同意義である］で示される中間体とニトロウ
レアまたはホスゲン／水酸化アンモニウムのいずれかと
の反応が含まれる。ニトロウレアとの反応には式ＩＩの
化合物をエタノールのような適当な有機溶媒中、ニトロ
ウレアと共に加熱することが包含される。ニトロウレア
は比較的高価であり、幾分不安定であり、爆発の可能性
があり、したがって、大規模の反応用に選択される薬剤
ではない。ホスゲンを用いる合成法は式ＩＩの中間体か
ら３−フェノキシアゼチジン−１−カルボニルクロリド
を形成し、ついで該カルボニルクロリドを水酸化アンモ
ニウムと反応させる必要がある。ホスゲンおよび水酸化
アンモニウム共に有毒であり、該カルボニルクロリドの
形成は無水の中性溶媒の使用が必要である。式ＩＩの中
間体は式ＩＩＩ：
におけると同意義である］で示される中間体とニトロウ
レアまたはホスゲン／水酸化アンモニウムのいずれかと
の反応が含まれる。ニトロウレアとの反応には式ＩＩの
化合物をエタノールのような適当な有機溶媒中、ニトロ
ウレアと共に加熱することが包含される。ニトロウレア
は比較的高価であり、幾分不安定であり、爆発の可能性
があり、したがって、大規模の反応用に選択される薬剤
ではない。ホスゲンを用いる合成法は式ＩＩの中間体か
ら３−フェノキシアゼチジン−１−カルボニルクロリド
を形成し、ついで該カルボニルクロリドを水酸化アンモ
ニウムと反応させる必要がある。ホスゲンおよび水酸化
アンモニウム共に有毒であり、該カルボニルクロリドの
形成は無水の中性溶媒の使用が必要である。式ＩＩの中
間体は式ＩＩＩ：
【０００７】
【化５】
【０００８】［式中、ｎ、ＲおよびＸは前記した化合物
におけると同意義、Ｙはメチルまたはフェニルを意味す
る］で示されるＮ−保護中間体を、適当な水添触媒の存
在下、接触水添分解して−ＣＨＹＣ6Ｈ5基を除去するこ
とにより製造される。３−フェノキシアゼチジン−１−
カルボニルクロリド製造の別法は式ＩＩＩの化合物をホ
スゲンと反応させ、式ＩＩＩの化合物をＮ−脱アルキル
化して対応するカルボニルクロリドと、塩素化副生成物
であるＣｌＣＨＹＣ6Ｈ5を得ることである。該副生成物
は催涙剤であり、皮膚および肺刺激性である。これらの
合成法は前記の米国特許ならびに米国特許第４,９５４,
１８９号および第４,３７９,１５１号に開示されてい
る。
におけると同意義、Ｙはメチルまたはフェニルを意味す
る］で示されるＮ−保護中間体を、適当な水添触媒の存
在下、接触水添分解して−ＣＨＹＣ6Ｈ5基を除去するこ
とにより製造される。３−フェノキシアゼチジン−１−
カルボニルクロリド製造の別法は式ＩＩＩの化合物をホ
スゲンと反応させ、式ＩＩＩの化合物をＮ−脱アルキル
化して対応するカルボニルクロリドと、塩素化副生成物
であるＣｌＣＨＹＣ6Ｈ5を得ることである。該副生成物
は催涙剤であり、皮膚および肺刺激性である。これらの
合成法は前記の米国特許ならびに米国特許第４,９５４,
１８９号および第４,３７９,１５１号に開示されてい
る。
【０００９】尿素を一級アルキルアミンと反応させてモ
ノ置換ウレアを得、これをさらに反応させて対称ジアル
キルウレア、アルキルビウレアおよびジアルキルビウレ
アを得ることは文献に開示されている。T. L. Davisお
よびH. W. Underwood Jr., J.Amer. Chem. Soc. 44, 25
96-2597(1922)は尿素とジフェニルアミンまたはＮ−エ
チルアニリンの間では反応が起こらないこと、ならびに
ジブチルおよびジアミルアミンまたはそれらの塩酸塩と
は、副生成物である塩化アンモニウムの生成により反応
の起こったことは示されるが、生成物の分離は非常に困
難であることを報告している。T. L. DavisおよびK. C.
Blanchard, J. Amer. Chem. Soc. 45,1817(1923)は尿
素の水溶液とＮ−メチルアミン塩酸塩またはＮ−エチル
アミン塩酸塩を還流すると、対応する非対称ウレアが低
い収率で得られたことを報告している。J. C. Erikson,
J. Amer. Chem. Soc. 76, 3977-8(1954)はジオクタデ
シルアミンと尿素を一緒に１６０〜１６５℃で５時間加
熱する１,１−ジオクタデシルウレアの合成を報告して
いる。
ノ置換ウレアを得、これをさらに反応させて対称ジアル
キルウレア、アルキルビウレアおよびジアルキルビウレ
アを得ることは文献に開示されている。T. L. Davisお
よびH. W. Underwood Jr., J.Amer. Chem. Soc. 44, 25
96-2597(1922)は尿素とジフェニルアミンまたはＮ−エ
チルアニリンの間では反応が起こらないこと、ならびに
ジブチルおよびジアミルアミンまたはそれらの塩酸塩と
は、副生成物である塩化アンモニウムの生成により反応
の起こったことは示されるが、生成物の分離は非常に困
難であることを報告している。T. L. DavisおよびK. C.
Blanchard, J. Amer. Chem. Soc. 45,1817(1923)は尿
素の水溶液とＮ−メチルアミン塩酸塩またはＮ−エチル
アミン塩酸塩を還流すると、対応する非対称ウレアが低
い収率で得られたことを報告している。J. C. Erikson,
J. Amer. Chem. Soc. 76, 3977-8(1954)はジオクタデ
シルアミンと尿素を一緒に１６０〜１６５℃で５時間加
熱する１,１−ジオクタデシルウレアの合成を報告して
いる。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化６】
【００１２】［式中、ｎは１〜３、Ｘは水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4
アルコキシ、アセチルおよびアミノカルボニルから選ば
れる基、およびＲは水素またはメチルを意味する］で示
される化合物の製法に関する。ｎが２または３の場合
は、Ｘは同一でも異なっていてもよい。
ン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4
アルコキシ、アセチルおよびアミノカルボニルから選ば
れる基、およびＲは水素またはメチルを意味する］で示
される化合物の製法に関する。ｎが２または３の場合
は、Ｘは同一でも異なっていてもよい。
【００１３】本発明の製法はニトロウレアまたはホスゲ
ンにともなう危険および価格の問題を解消するもので、
十分な量の安価な尿素と式ＩＩの化合物を反応が完了す
るに十分な温度で一緒に加熱することからなる。つい
で、反応混合物を有機溶媒および／または水で抽出して
いずれの有機不純物および／または未反応の水溶性尿素
を除去して式Ｉの化合物を得る。この反応は１５０℃以
下で良好に進行し、生成物を良好な収率で与える。式Ｉ
Ｉの化合物を接触水添分解で保護基（すなわち、ジフェ
ニルメチルまたはα−メチルベンジル）を除去して製造
する場合、本発明の製法は副生成物であるジフェニルメ
タンやエチルベンゼンの除去の容易な方法を提供するも
のであるのでこれらの有機副生成物の除去は必須ではな
い。
ンにともなう危険および価格の問題を解消するもので、
十分な量の安価な尿素と式ＩＩの化合物を反応が完了す
るに十分な温度で一緒に加熱することからなる。つい
で、反応混合物を有機溶媒および／または水で抽出して
いずれの有機不純物および／または未反応の水溶性尿素
を除去して式Ｉの化合物を得る。この反応は１５０℃以
下で良好に進行し、生成物を良好な収率で与える。式Ｉ
Ｉの化合物を接触水添分解で保護基（すなわち、ジフェ
ニルメチルまたはα−メチルベンジル）を除去して製造
する場合、本発明の製法は副生成物であるジフェニルメ
タンやエチルベンゼンの除去の容易な方法を提供するも
のであるのでこれらの有機副生成物の除去は必須ではな
い。
【００１４】本発明の製法はつぎの反応式にまとめられ
る。 反応式
る。 反応式
【００１５】
【化７】
【００１６】反応式中、ｎ、ＲおよびＸは前記と同意義
である。本発明の製法において、用いる尿素の量は式Ｉ
Ｉの化合物の量に基づいて１〜１０モル当量である。好
ましくは、用いる尿素の量は１〜約２モル当量、さらに
好ましくは、約１.５モル当量である。一般に、尿素は
式ＩＩの化合物に対して約６０℃〜約９０℃で添加され
る。ついで、反応温度を約１３０℃〜約１５０℃に０.
５〜５時間上昇させる。反応が完了したら、溶融物をよ
り低い温度、好ましくは約８０℃〜約１００℃に冷却す
る。
である。本発明の製法において、用いる尿素の量は式Ｉ
Ｉの化合物の量に基づいて１〜１０モル当量である。好
ましくは、用いる尿素の量は１〜約２モル当量、さらに
好ましくは、約１.５モル当量である。一般に、尿素は
式ＩＩの化合物に対して約６０℃〜約９０℃で添加され
る。ついで、反応温度を約１３０℃〜約１５０℃に０.
５〜５時間上昇させる。反応が完了したら、溶融物をよ
り低い温度、好ましくは約８０℃〜約１００℃に冷却す
る。
【００１７】１−（ジフェニルメチルまたはα−メチル
ベンジル）−３−フェノキシアゼチジンから接触水添分
解によりジフェニルメチルまたはα−メチルベンジル保
護基を除去して式ＩＩの化合物を製造した結果、ジフェ
ニルメタンまたはエルベンゼンが存在する場合は、溶融
物を約８０℃〜約１２０℃の沸点範囲を有するベンゼ
ン、トルエンまたは石油エーテル（沸点範囲８０〜１１
０℃）またはその混合物のような有機溶媒と共にトリチ
ュレートし、濾過または遠心分離のような常法により液
相と固相を分離する。液相はジフェニルメタンまたはエ
ルベンゼンを含有し、固相は式Ｉの化合物と、もしあれ
ば、未反応尿素を含有する。
ベンジル）−３−フェノキシアゼチジンから接触水添分
解によりジフェニルメチルまたはα−メチルベンジル保
護基を除去して式ＩＩの化合物を製造した結果、ジフェ
ニルメタンまたはエルベンゼンが存在する場合は、溶融
物を約８０℃〜約１２０℃の沸点範囲を有するベンゼ
ン、トルエンまたは石油エーテル（沸点範囲８０〜１１
０℃）またはその混合物のような有機溶媒と共にトリチ
ュレートし、濾過または遠心分離のような常法により液
相と固相を分離する。液相はジフェニルメタンまたはエ
ルベンゼンを含有し、固相は式Ｉの化合物と、もしあれ
ば、未反応尿素を含有する。
【００１８】ジフェニルメタンまたはエルベンゼンが存
在しなければ、固体残渣または溶融物を水でトリチュレ
ートし、過剰の尿素を除去し、常法により水性尿素溶液
から固体の式Ｉの化合物を分離し、乾燥する。さらなる
精製は再結晶やクロマトグラフィーのような通常の精製
方法で行うことができる。
在しなければ、固体残渣または溶融物を水でトリチュレ
ートし、過剰の尿素を除去し、常法により水性尿素溶液
から固体の式Ｉの化合物を分離し、乾燥する。さらなる
精製は再結晶やクロマトグラフィーのような通常の精製
方法で行うことができる。
【００１９】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 尿素溶融法による３−（３−トリフルオロメチルフェノ
キシ）−１−アゼチジンカルボキシアミドの製造 例１ ガラスライニングした３０ガロンの反応器に、１−ジフ
ェニルメチル−３−（３−トリフルオロメチルフェノキ
シ）アゼチジン（７８.３２モル）の接触水添分解で得
られたメタノール中に等部の３−（３−トリフルオロメ
チルフェノキシ）アゼチジンとジフェニルメタンを含有
する溶液を入れた。反応温度が６５℃に達するまでメタ
ノールを１５０mmHgで留去した。反応器を窒素でフラッ
シュし、尿素（１１７.４モル）を入れた。加熱を約１
３５℃まで続け、薄層クロマトグラフィー分析にてアゼ
チジン誘導体の消費が示されるまで１３５℃に保持し
た。反応が完了したら、反応混合物を約８０℃に冷却し
た。撹拌機を備えた３０ガロンの受け器に石油エーテル
（沸点範囲８０〜１１０℃、８０リットル）を入れ、撹
拌機を高速で回しながら反応器の内容物を受け器に入れ
た。混合物を５０℃にゆっくりと冷却し、この温度で５
〜６時間保持した。得られたスラリーをポンプで真空濾
過器に送り、フィルターケーキをラバーダム（rubber d
am）の下で４〜５時間圧搾してできるだけ溶媒を除去し
た。
説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 尿素溶融法による３−（３−トリフルオロメチルフェノ
キシ）−１−アゼチジンカルボキシアミドの製造 例１ ガラスライニングした３０ガロンの反応器に、１−ジフ
ェニルメチル−３−（３−トリフルオロメチルフェノキ
シ）アゼチジン（７８.３２モル）の接触水添分解で得
られたメタノール中に等部の３−（３−トリフルオロメ
チルフェノキシ）アゼチジンとジフェニルメタンを含有
する溶液を入れた。反応温度が６５℃に達するまでメタ
ノールを１５０mmHgで留去した。反応器を窒素でフラッ
シュし、尿素（１１７.４モル）を入れた。加熱を約１
３５℃まで続け、薄層クロマトグラフィー分析にてアゼ
チジン誘導体の消費が示されるまで１３５℃に保持し
た。反応が完了したら、反応混合物を約８０℃に冷却し
た。撹拌機を備えた３０ガロンの受け器に石油エーテル
（沸点範囲８０〜１１０℃、８０リットル）を入れ、撹
拌機を高速で回しながら反応器の内容物を受け器に入れ
た。混合物を５０℃にゆっくりと冷却し、この温度で５
〜６時間保持した。得られたスラリーをポンプで真空濾
過器に送り、フィルターケーキをラバーダム（rubber d
am）の下で４〜５時間圧搾してできるだけ溶媒を除去し
た。
【００２０】フィルターケーキを最高４０℃のバキュー
ムオーブンで乾燥し、固体を、１００メッシュスクリー
ンを通過する粒度に粉砕した。受け器に水（７５リット
ル）を入れ、撹拌しながら粉砕した固体を入れた。４〜
５時間撹拌後、スラリーをポンプで真空濾過器に送っ
た。フィルターケーキをバキュームオーブンに移し、生
成物を４５〜５０℃で乾燥し標記化合物（１６.４５k
g、８０％）を得た。融点１５０〜１５１.５℃。
ムオーブンで乾燥し、固体を、１００メッシュスクリー
ンを通過する粒度に粉砕した。受け器に水（７５リット
ル）を入れ、撹拌しながら粉砕した固体を入れた。４〜
５時間撹拌後、スラリーをポンプで真空濾過器に送っ
た。フィルターケーキをバキュームオーブンに移し、生
成物を４５〜５０℃で乾燥し標記化合物（１６.４５k
g、８０％）を得た。融点１５０〜１５１.５℃。
【００２１】例２ 接触水添分解（Pd／Ｃ）で得られた等モル量の３−（３
−トリフルオロメチルフェノキシ）アゼチジンおよびジ
フェニルメタンを含む撹拌混合物（９.２６５kg、各
々、２４.１モル）を窒素パージ下に９０℃に加熱しな
がら、尿素（１.４４５kg、２４.１モル）を添加した。
１３７℃まで加熱を続け、さらに尿素（１.４４５kg、
２４.１モル）を少しづつ加えた。１３７℃で１０分
後、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および薄層クロマトグラフィ
ー（ＴＬＣ）分析はわずか２５％だけ反応が完了したこ
とを示した。さらに３０分後、ＮＭＲおよびＴＬＣ分析
は痕跡量のみの出発物質を示した。さらに３０分後、反
応混合物を１２０℃に冷却した。トルエン（６リット
ル）を加え、反応混合物を加熱還流した。加熱をやめ、
トルエンスラリーを３０ガロンのガラスライニングした
ジャケット付きタンクに移し、撹拌した。反応器をさら
にトルエン（３リットル）で洗浄し、洗液をタンク中の
スラリーに加えた。タンクの内容物を、ジャケット中を
循環させた冷（０℃）エチレングリコール溶液で冷却
し、激しい結晶化を起こさせた。石油エーテル（１８.
６リットル、沸点範囲８０〜１１０℃）を混合物にゆっ
くりと加え、１時間後、撹拌をやめ、混合物を一夜放置
した。ついで、撹拌を再開し、スラリーをポンプで３０
ガロンのセラミックフィルターに送った。固体を真空下
で２時間乾燥し（生成物はラバーダムで覆った）、１：
２トルエン−石油エーテル（３リットル）で洗浄し、真
空下でさらに１時間乾燥した。固体をトレイに分け、１
１０°Ｆのオーブンで乾燥して固体（生成物および過剰
の尿素、６.１７kg）を得た。固体を水（２４リット
ル）中で３時間撹拌し、固体を真空濾過器で集め、ラバ
ーダムの下で２時間乾燥した。この湿潤固体を熱無水エ
タノール（１３リットル）に溶解し、溶液を濾過し、温
水（６０℃、１２リットル）を濾液に加えた。種晶を加
え、溶液を冷蔵庫中で一夜冷却した。再結晶した固体を
集め、ケーキを２５％エタノール−７５％水でリンス
し、真空下、１００°Ｆにて１８時間乾燥して生成物
（３.４kg）を得た。ついで、固体をイソプロピルエー
テル（８リットル）と共に２.５時間撹拌し、濾過し、
白色固体を１２５°Ｆで一夜乾燥して標記化合物（３.
２１kg、６１％）を得た。融点１５１〜１５２℃。
−トリフルオロメチルフェノキシ）アゼチジンおよびジ
フェニルメタンを含む撹拌混合物（９.２６５kg、各
々、２４.１モル）を窒素パージ下に９０℃に加熱しな
がら、尿素（１.４４５kg、２４.１モル）を添加した。
１３７℃まで加熱を続け、さらに尿素（１.４４５kg、
２４.１モル）を少しづつ加えた。１３７℃で１０分
後、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および薄層クロマトグラフィ
ー（ＴＬＣ）分析はわずか２５％だけ反応が完了したこ
とを示した。さらに３０分後、ＮＭＲおよびＴＬＣ分析
は痕跡量のみの出発物質を示した。さらに３０分後、反
応混合物を１２０℃に冷却した。トルエン（６リット
ル）を加え、反応混合物を加熱還流した。加熱をやめ、
トルエンスラリーを３０ガロンのガラスライニングした
ジャケット付きタンクに移し、撹拌した。反応器をさら
にトルエン（３リットル）で洗浄し、洗液をタンク中の
スラリーに加えた。タンクの内容物を、ジャケット中を
循環させた冷（０℃）エチレングリコール溶液で冷却
し、激しい結晶化を起こさせた。石油エーテル（１８.
６リットル、沸点範囲８０〜１１０℃）を混合物にゆっ
くりと加え、１時間後、撹拌をやめ、混合物を一夜放置
した。ついで、撹拌を再開し、スラリーをポンプで３０
ガロンのセラミックフィルターに送った。固体を真空下
で２時間乾燥し（生成物はラバーダムで覆った）、１：
２トルエン−石油エーテル（３リットル）で洗浄し、真
空下でさらに１時間乾燥した。固体をトレイに分け、１
１０°Ｆのオーブンで乾燥して固体（生成物および過剰
の尿素、６.１７kg）を得た。固体を水（２４リット
ル）中で３時間撹拌し、固体を真空濾過器で集め、ラバ
ーダムの下で２時間乾燥した。この湿潤固体を熱無水エ
タノール（１３リットル）に溶解し、溶液を濾過し、温
水（６０℃、１２リットル）を濾液に加えた。種晶を加
え、溶液を冷蔵庫中で一夜冷却した。再結晶した固体を
集め、ケーキを２５％エタノール−７５％水でリンス
し、真空下、１００°Ｆにて１８時間乾燥して生成物
（３.４kg）を得た。ついで、固体をイソプロピルエー
テル（８リットル）と共に２.５時間撹拌し、濾過し、
白色固体を１２５°Ｆで一夜乾燥して標記化合物（３.
２１kg、６１％）を得た。融点１５１〜１５２℃。
【００２２】元素分析、Ｃ11Ｈ11Ｎ2Ｏ2Ｆ3として、 計算値：Ｃ，５０.７７； Ｈ，４.２６； Ｎ，１０.
７６ 実測値：Ｃ，５０.８１； Ｈ，４.２８； Ｎ，１０.
７４
７６ 実測値：Ｃ，５０.８１； Ｈ，４.２８； Ｎ，１０.
７４
【００２３】
【発明の効果】本発明によれば、従来の方法のように危
険性の問題や経済的な問題なしに、抗痙攣剤として有用
な式Ｉの化合物が効率よく得られ、副生成物の分離も容
易である。
険性の問題や経済的な問題なしに、抗痙攣剤として有用
な式Ｉの化合物が効率よく得られ、副生成物の分離も容
易である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウィリアム・ジョン・ウェルステッド・ジ ュニア アメリカ合衆国23227バージニア州リッチ モンド、ブルックフィールド・ロード8306 番 (72)発明者 ヤン・セク・ロー アメリカ合衆国19707デラウェア州ホッケ シン、ステニング・ドライブ516番
Claims (11)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、ｎは１〜３、Ｒは水素またはメチル、Ｘは水
素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アセチルまたはアミノカルボ
ニルを意味し、ｎが２または３の場合、Ｘは同一または
異なっていてもよい］で示される化合物を約１〜約１０
モル当量の尿素と共に、約６０℃〜約１５０℃で０.５
〜５時間加熱することを特徴とする式： 【化２】 ［式中、ｎ、ＲおよびＸは前記と同意義である］で示さ
れる化合物の製法。 - 【請求項２】 約１〜約１０モル当量の尿素を約６０℃
〜約９０℃で適宜に置換された３−フェノキシアゼチジ
ンと混合し、ついで混合物を約１３０℃〜約１５０℃で
０.５〜５時間加熱する請求項１記載の製法。 - 【請求項３】 反応終了後、反応混合物を水で抽出して
過剰の尿素を除去する請求項１記載の製法。 - 【請求項４】 反応終了後、反応混合物を約８０℃〜約
１００℃に冷却し、水で抽出する請求項３記載の製法。 - 【請求項５】 反応終了後、反応混合物を有機溶媒で抽
出し、可溶性の有機不純物を除去する請求項３記載の製
法。 - 【請求項６】 反応終了後、反応混合物を約８０℃〜約
１００℃に冷却し、有機溶媒で抽出して可溶性有機不純
物を除去する請求項５記載の製法。 - 【請求項７】 有機溶媒が非極性中性溶媒である請求項
５記載の製法。 - 【請求項８】 反応終了後、反応混合物を有機溶媒つい
で水で連続的に抽出して可溶性有機不純物および尿素を
除去する請求項１記載の製法。 - 【請求項９】 使用する尿素の量が約１〜約２モル当量
である請求項１記載の製法。 - 【請求項１０】 ｎが１、Ｘがトリフルオロメチルおよ
びＲが水素である請求項１記載の製法。 - 【請求項１１】 ｎが１、Ｘがトリフルオロメチルおよ
びＲがメチルである請求項１記載の製法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US798674 | 1991-11-26 | ||
| US07/798,674 US5183903A (en) | 1991-11-26 | 1991-11-26 | Urea fusion process for the synthesis of 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
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-
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- 1992-11-23 KR KR1019920022018A patent/KR930009994A/ko not_active Application Discontinuation
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