JP2005255541A

JP2005255541A - アミノカルボニルピペラジン類の製造法

Info

Publication number: JP2005255541A
Application number: JP2004065346A
Authority: JP
Inventors: Yoshifumi Yamamoto; 佳史山本; Soichi Hashimoto; 壮一橋本; Katsuto Fukui; 克人福井
Original assignee: Koei Chemical Co Ltd
Current assignee: Koei Chemical Co Ltd
Priority date: 2004-03-09
Filing date: 2004-03-09
Publication date: 2005-09-22

Abstract

【課題】工業的入手が容易で安価な原料を使用し、安全に製造できるアミノカルボニルピペラジン類の製造法を提供すること。
【解決手段】尿素と式（１）：
【化１】

(式中、Ｒ_１は直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はアラルキル基を示し、Ｒ_２は水素原子、又はアルキル基を示す。)で表されるピペラジン類を反応させることを特徴とする式（２）：
【化２】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２は前記に同じ）で表されるアミノカルボニルピペラジン類の製造法。
【選択図】なし

Description

本発明は、アミノカルボニルピペラジン類の製造法に関する。

従来、医薬等の中間体として有用な化合物であるアミノカルボニルピペラジン類を製造する方法としては、ピペラジン類と、シアン酸カリウム（例えば非特許文献１，２参照）又はニトロウレア(例えば非特許文献３参照)を反応させる方法が知られている。
Ｊ．Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.,１３,１４４（１９８９）Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,３２,（２）３０５（１９８９）Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.,７６,４９９１（１９５４）

しかし、上記従来法において非特許文献１，２に記載された方法では、原料として有毒なシアン酸カリウムを使用しており、また非特許文献３に記載された方法では、爆発性がありかつ工業的規模での入手困難なニトロウレアを使用しており、いずれの方法においても工業的に安全に製造する上で問題があった。

本発明は、ピペラジン類をアミノカルボニル化してアミノカルボニルピペラジン類を製造する方法において、工業的入手が容易でかつ毒性の低い原料を使用し、工業的に安全に製造できるアミノカルボニルピペラジン類の製造法を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、工業的に入手容易であり毒性が低い尿素とピペラジン類を反応させるとアミノカルボニルピペラジン類を製造できることを見いだし本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、尿素と式（１）：

(式中、Ｒ_１は直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はアラルキル基を示し、Ｒ_２は水素原子又はアルキル基を示す。)で表されるピペラジン類（以下、ピペラジン類（１）という。）を反応させることを特徴とする式（２）：

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は前記に同じ）で表されるアミノカルボニルピペラジン類（以下、アミノカルボニルピペラジン類（２）という。）の製造法に関する。

本発明によれば、工業的に入手容易であり毒性が低い原料を使用するので、アミノカルボニルピペラジン類を従来方法より、安全に製造することができ、本発明は工業的価値大なるものである。また、本発明によれば、従来方法より収率良くアミノカルボニルピペラジン類を製造することができる。

以下に本発明を詳細に説明する。
一般式（１）及び（２）において、Ｒ_１は、直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はアラルキル基を示す。炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｉ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｉ−オクチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基である。炭素数３〜８のシクロアルキル基としてはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられ、好ましくはシクロペンチル基である。アルコキシアルキル基としてはメトキシメメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシエチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基等が挙げられ、好ましくはメトキシエチル基である。アルケニル基としては、ビニル基、１−プロぺニル基、２−プロぺニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基等が挙げられ、好ましくは１−プロぺニル基である。アルキニル基としては、アセチレニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基等が挙げられ、好ましくは１−プロピニル基である。アリール基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基、キシリル基、メシチル基、クメニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。アラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基である。

Ｒ₂は、水素原子又はアルキル基を示す。アルキル基としては直鎖又は分岐鎖状の炭素数1〜６のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくは水素原子又はメチル基である。

ピペラジン類（１）の具体例としては、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジン、Ｎ−ｎ−プロピルピペラジン、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジン、Ｎ−シクロペンチルピペラジン、Ｎ−ベンジルピペラジン、Ｎ−エチル−２,５−ジメチルピペラジン、Ｎ−エチル−２,６−ジメチルピペラジン等が挙げられる。

また本発明によれば、それぞれ反応に使用するピペラジン類（１）に対応するアミノカルボニルピペラジン類（２）が製造でき、その具体例としては１−アミノカルボニル−４−メチルピペラジン、１−アミノカルボニル−４−エチルピペラジン、１−アミノカルボニル−４−ｎ-プロピルピペラジン、１−アミノカルボニル−４−ｎ−ブチルピペラジン、１−アミノカルボニル−４−シクロペンチルピペラジン、１−アミノカルボニル−４−ベンジルピペラジン、１−アミノカルボニル−２,５−ジメチル−４−エチルピペラジン、１−アミノカルボニル−３，５−ジメチル−４−エチルピペラジン等が挙げられる。

反応に使用される尿素は、通常単独又は水溶液で用いられる。尿素の使用量は、ピペラジン類（１）１モルに対して、通常０．５〜１．５モルで、好ましくは１．０〜１．１モルである。

反応は無溶媒下もしくは適当な溶媒中で反応することができる。用いられる溶媒としては、反応に影響しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、水等が挙げられ、好ましくはトルエン又は水である。溶媒の使用量はピペラジン類（１）に対して、通常５．０重量倍以下であり、好ましくは０．３〜２．０重量倍である。

反応を実施するには、反応器にピペラジン類（１）と必要に応じて溶媒を仕込み、尿素あるいは尿素水溶液を通常８０〜１６０℃、好ましくは９０〜１４０℃にて添加しながら反応させるか、又はピペラジン類（１）、尿素あるいは尿素水溶液および必要に応じて溶媒を反応器内に仕込み、還流するまで昇温後、８０〜１６０℃、好ましくは、９０〜１４０℃で反応させてもよい。反応中アンモニアの発生が有り、アンモニアの発生終了時が反応の終点であり、通常３〜３０時間程度にて該反応は終了する。反応終了後、反応混合物から慣用の単離精製手段、例えば濾過、洗浄、乾燥、再結晶等により高品質のアミノカルボニルピペラジン類（２）が得られる。

以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

実施例１
還流冷却器及び撹拌機を備えた反応器に１−ベンジルピペラジン２５．０ｋｇ（１４１．８ｍｏｌ）と水２．６２ｋｇを仕込み撹拌下で仕込み液が還流するまで加熱後、還流下にて４０％尿素水溶液２１．３ｋｇ（１４１．８ｍｏｌ）を２時間１０分で滴下し、９９〜９７℃で、２２．５時間反応させた。反応終了後、反応液に水４６.０ｋｇを添加して２０℃まで冷却し、析出した１−アミノカルボニル−４−ベンジルピペラジンの粗結晶を濾過後、水３０．０ｋｇで洗浄し、乾燥後、１−アミノカルボニル−４−ベンジルピペラジン２５．６ｋｇ（１１５．６ｍｏｌ、ＬＣ純度：９９．０％）を収率８１．５％で得た。

実施例２
還流冷却器及び撹拌機を備えた４つ口フラスコに１−メチルピペラジン９００ｇ(８．９９ｍｏｌ)と尿素５４０ｇ（８．９９ｍｏｌ）及びトルエン１２８７ｇを仕込み撹拌下で反応液の還流温度（１１４〜１１９℃）まで加熱反応を行う。１８時間で反応を完了し反応を終了した。反応液を室温まで冷却し１−アミノカルボニル−４−メチルピペラジンの結晶を析出させる。この結晶を濾過、洗浄、乾燥して１−アミノカルボニル−４−メチルピペラジンの結晶１２６６ｇ（８．８４ｍｏｌ、ＬＣ純度：９９．０％）を収率９８．３％で得た。

実施例３
還流冷却器及び撹拌機を備えた４つ口フラスコに１−シクロペンチルピペラジン１６２ｇ（１．０５ｍｏｌ）と尿素６０ｇ(０．９９ｍｏｌ)及びトルエン１６２ｇを仕込み撹拌下で反応液の還流温度（１２８〜１１７℃）まで加熱反応を行う。２４時間でアンモニアの発生が完了し反応を終了した。反応液にトルエン４５０ｇを加えて室温まで冷却して１−アミノカルボニル−４−シクロペンチルピペラジンの結晶を析出させる。この結晶を濾過、洗浄、乾燥して１−アミノカルボニル−４−シクロペンチルピペラジンの結晶１８８ｇ(０．９５ｍｏｌ、ＬＣ純度：９９．０％)を収率９０．５％で得た。

Claims

尿素と式（１）：

(式中、Ｒ_１は直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はアラルキル基を示し、Ｒ_２は水素原子又はアルキル基を示す。)で表されるピペラジン類を反応させることを特徴とする式（２）：

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は前記に同じ）で表されるアミノカルボニルピペラジン類の製造法。
Ｒ_１がアルキル基、シクロアルキル基又はアラルキル基である請求項１記載の製造法。
Ｒ_２が水素原子である請求項１又は２に記載の製造法。