JP4846234B2 - N−(2,6−ジメチル−フェニル)−2−ピペラジン−1−イル−アセトアミドの製造方法 - Google Patents
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Description
a)ピペラジンのモル量に対して、HClの約等モル量を溶解した水性溶媒中でピペラジンとN−ハロアセチル−2,6−キシリジンとをモル比約1/1〜約6/1において反応させ;
b)段階a)で形成した固形物を反応混合液から分離し;
c)濾液を中和し;
d)段階a)で述べた水性溶媒と混和しないか、またはごくわずかに混和性である溶媒により濾液を抽出し;
e)段階d)で述べた溶媒からN−(2,6−ジメチル−フェニル)−2−ピペラジン−1−イル−アセトアミドを晶出させ、そして
f)段階e)で得られた固体を段階d)で述べた溶媒から分離すること、
を含む方法によって、既知の方法の欠点が克服できることを見い出した。
a)3当量のHClを添加した水中で、約80℃においてピペラジンとN−クロロアセチル−2,6−キシリジンとを約3/1の比で反応させ;
b)反応混合液を約60℃において濾過し;
c)濾液を約10に等しいpHまで中和し;
d)濾液を70℃においてトルエンで抽出し;
e)トルエンからN−(2,6−ジメチル−フェニル)−2−ピペラジン−1−イル−アセトアミドを晶出させ、そして
f)濾液から固体を濾過すること、
を含む、ピペラジンとN−クロロアセチル−2,6−キシリジンの反応から得られるN−(2,6−ジメチル−フェニル)−2−ピペラジン−1−イル−アセトアミドの製造方法に関する。
すべての材料は市販供給元から購入され、そしてさらなる精製なしに使用された。すべての反応は窒素雰囲気下で実施された。実験室では、ガラス容器のみが使用され;パイロットプラントでは、両スチールまたはガラスライニング容器が使用される。各反応について、反応混合液のサンプルが採取され、そしてHPLCの手段によって分析された。
撹拌機を備えた250mlの4つ口フラスコにおいて、ピペラジン(12.9g,0.15mol,3eq.)を水中に懸濁した(15ml,0.1L/molピペラジン)。混合液を激しく撹拌し、そしてHClcp(12.4ml,0.15mol,3eq.)を注意深く添加した(!発熱!)。温度を45℃に上げ、そして混合液を均質にした。20〜25℃に冷却した後、N−ハロアセチル−2,6−キシリジン(9.9g,0.05mol,1eq.)を添加し、混合液を80℃まで加熱し、そして2時間撹拌した。次いで、反応混合液を60℃に冷却し、そして付加物の沈殿を除去するために、その温度においてジカライト(dicalite)上で濾過した。濾液を水中50%NaOH(8.5ml,0.16mol,3.2eq.,pH>10)により60℃で処理し、そしてトルエン(120ml,2.4L/mol)を添加した。次いで、混合液を70℃に加熱し、15分間撹拌し、そしてその温度で層を分離した。水層を廃棄した後、有機相の約2/3rdを溜去し、そして混合液を徐々に3時間かけて22℃まで冷却した。種晶の添加は60℃で実施した。混合液をさらに0〜5℃まで冷却し、そしてその温度で1時間撹拌した。沈殿を濾別し、トルエン(10ml,0.2L/mol)で洗浄し、そして真空下40℃で16時間乾燥した。最終生成物を白色沈殿として得た:m.p.118℃。
収量:8.6g(70%,68%活性収率)。HPLCおよび塩基滴定は満足できる結果を示した(純度>97.5%)。
1H NMR(CDCl3,360MHz)δ:1.62(bs,1H,NH),2.22(s,6H),2.63(m,4H),2.93(m,4H),3.15(s,2H),7.02−7.13(m,3H),8.71(bs,1H,CONH)
分析 C14H21N3Oの計算値:C,67.98;H,8.56;N,16.99.
測定値:C,68.21;H,8.38;N,17.22.
実施例II−XI 段階a)のための種々の反応条件の効果
実施例Iによる調製における段階a)は数種の反応条件について繰り返された。結果は表1に総括される。
実施例Iによる調製における段階d)およびe)は数種の反応媒質について繰り返された。抽出および結晶化(連続して実施しない)の結果は表2に総括される。この表2から、酢酸エチルは抽出目的のためには適当であるけれども、トルエンのみが抽出および結晶化目的のために適当であり、したがって抽出媒質から異なる結晶化媒質への交換の必要を回避することが分かった。
Claims (6)
- 一連の段階a)〜f):
a)ピペラジンのモル比に対して約等モル量のHClを溶解した、水中でかまたは水並びにアルコール、THF及びアセトンから選択される溶媒からなる水性溶媒中で、ピペラジンとN−ハロアセチル−2,6−キシリジンとを、ピペラジンとN−ハロアセチル−2,6−キシリジンのモル比1/1〜6/1において反応させ;
b)段階a)で形成した固形物を濾過によって反応混合液から分離して濾液を生じさせ;
c)濾液を中和し;
d)トルエン、ベンゼン、THF、メチル−t−ブチルエーテルおよびメチル−エチルケトン、並びにすべての一定比率のそれらの混合液から選択される溶媒により濾液を抽出し;
e)段階d)で述べた溶媒からN−(2,6−ジメチル−フェニル)−2−ピペラジン−1−イル−アセトアミドを晶出させ、そして
f)段階e)で得られた固体を段階d)で述べた溶媒から分離すること
を含むことを特徴とする、ピペラジンとN−ハロアセチル−2,6−キシリジンとの反応から得られるN−(2,6−ジメチル−フェニル)−2−ピペラジン−1−イル−アセトアミドの製造方法。 - N−ハロアセチル−2,6−キシリジンがN−クロロアセチル−2,6−キシリジンである、請求項1に記載の方法。
- 段階a)におけるピペラジンとN−ハロアセチル−2,6−キシリジンのモル比が3/1である、請求項1〜2のいずれか1つに記載の方法。
- 抽出(段階d)および結晶化(段階e)のための溶媒がトルエンであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1つに記載の方法。
- 段階f)における分離方法が濾過であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1つに記載の方法。
- 一連の段階a)〜f):
a)3/1のピペラジントN−ハロアセチル−2,6−キシリジンのモル比で、ピペラジンとN−クロロアセチル−2,6−キシリジンとを水中で約80℃で反応させ、反応混合液がピペラジンのモル比に対して等モル量のHClをまた含有し;
b)反応混合液を約60℃において濾過し;
c)濾液を約10に等しいpHまで中和し;
d)濾液を約70℃においてトルエンで抽出し;
e)トルエンからN−(2,6−ジメチル−フェニル)−2−ピペラジン−1−イル−アセトアミドを晶出させ、そして
f)固体のN−(2,6−ジメチル−フェニル)−2−ピペラジン−1−イル−アセトアミドを濾過すること
を含むことを特徴とする、ピペラジンとN−クロロアセチル−2,6−キシリジンとの反応から得られるN−(2,6−ジメチル−フェニル)−2−ピペラジン−1−イル−アセトアミドの製造方法。
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