BRPI0312001B1 - Processo para produção de n-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida - Google Patents
Processo para produção de n-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0312001B1 BRPI0312001B1 BRPI0312001-5A BR0312001A BRPI0312001B1 BR PI0312001 B1 BRPI0312001 B1 BR PI0312001B1 BR 0312001 A BR0312001 A BR 0312001A BR PI0312001 B1 BRPI0312001 B1 BR PI0312001B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- xylidine
- dimethyl
- phenyl
- piperazine
- piperazin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 14
- NJKRFQIWDJSYOK-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-2-piperazin-1-ylacetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCNCC1 NJKRFQIWDJSYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FPQQSNUTBWFFLB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CCl FPQQSNUTBWFFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- -1 2,6-dimethyl-phenyl Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMQPTEFSATTZFW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CBr FMQPTEFSATTZFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical class CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940032007 methylethyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE N-(2,6-DIMETIL-FENIL)-2-PIPERAZIN-1-IL-ACETA-MIDA". A presente invenção refere-se a um processo para a produção de N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida, um derivado de lidocaína, obtida da reação de piperazina com N-haloacetil-2,6-xilidina.
Tal processo de produção é conhecido da WO 96/40664 (Dade Chemístry Systems Inc.) em que piperazina (Fórmula I) é reagida com N-cloro-acetil-2,6-xilidina (Fórmula II) para produzir um resíduo oleoso que se solidifica no resfriamento. O dito processo pode ser descrito pelo esquema de reação abaixo. devido à escolha específica de reagentes, invariavelmente um aduto (Fórmula IV) é formado. Vários processos têm sido desenvolvidos a fim de reduzir a quantidade de aduto, entre os quais um processo pelo qual um excesso de piperazina é usado (WO 96/40664) e um processo em que a piperazina é mo-noprotegida (Patente Européia 126.449 B1 -Syntex Inc.), Patente Européia 582.164 B1- Bristol -Myers Squibb Company).
Todavia, todos os processos conhecidos têm a desvantagem que eles não são bem apropriados para a exploração da reação em uma escala industrial, em particular para um processo que produz uma dispersão ou pasta fluida da qual a parte sólida pode ser obtida pelos processos de separação industriais, em particular por filtração.
De acordo com o processo descrito em WO 96/40664, o solvente no qual o produto de reação (Fórmula III) é formado necessita que seja removido totalmente, produzindo deste modo um resíduo oleoso, que se solidifica após o resfriamento. A remoção toda do solvente requer grande quantidade de energia e a formação do dito sólido como um resíduo oleoso é indesejável nos reatores de escala industrial uma vez que é formado nas superfícies internas do reator, em particular nas paredes e pás do rotor e, portanto, é virtualmente impossível remover e coletar. O processo descrito em WO 96/40664 tem uma outra desvantagem que um grande excesso de piperazina é usado (razão de 10/1).
Usar piperazina protegida é comercialmente indesejável porque as etapas de processo extras eram requeridas para proteger e desproteger o nitrogênio. N-(2,6-dimetil-fenil)-piperazin-1-il-acetamida pode ser usada como um intermediário farmacêutico no processo de preparação de derivados de 1-(1,2-piperidinil dissubstituído)-4-piperazina substituída, que são úteis como substâncias -P antagonistas (Patente Européia 862.566 B1, Janssen Pharma-ceutica NV). O objetivo da presente invenção é proporcionar um processo para a produção de N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin -1-il-acetamida obtida da reação de piperazina com N-haloacetil -2,6-xilidina que é apropriado para reatores de escala industrial, em particular proporcionar um processo em que um aduto indesejável de acordo com a Fórmula (IV) ou produto final desejado de acordo com a Fórmula (lll)ou ambos são separados da mistura de reação por filtração. O outro objetivo da presente invenção é proporcionar um processo para a produção de N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin -1-il-acetamida obtida da reação de piperazina com N- haloacetil-2,6-xilidina com uma pureza de >95%.
Muito surpreendentemente, os inventores descobriram que as desvantagens dos processos conhecidos podem ser superadas por um processo que compreende as subseqüentes etapas a) a f): a) reagir piperazina com N-haloacetil-2,6-xilidina em uma razão molar entre cerca de 1/1 e cerca de 6/1 em um solvente aquoso no qual havia sido dissolvida uma quantidade equimolar de HCI, relativa à quantidade molar de pipeazina; b) separar o sólido formado na etapa a) de uma mistura de reação; c) neutralizar o filtrado; d) extrair o filtrado com um solvente que não é ou apenas a uma pequena extensão miscível com o solvente aquoso mencionado na etapa a); e) cristalizar o N-(2,6-dimetil-fenil) - 2-piperazin -1-il-acetamida do solvente mencionado na etapa d) e f) separar o sólido obtido na etapa e) do solvente mencionado na etapa d).
Com o termo "cerca de" entende-se um desvio de 10% ou menos do valor dado.
De preferência, na etapa a) como reagente, N-cloroacetil-2,6-xili-dina é usada como o último reagente barato e comercialmente disponível. Todavia, N-bromoacetil -2,6-xilidina pode também ser usada, bem como as misturas das mesmas em qualquer dada razão.
De preferência, na etapa a) a razão molar é cerca de 3/1. Usando excesso menor de piperazina dá uma elevação acentuada no aduto indesejável. Usando mais, não decresce essencialmente a quantidade de aduto e também torna a etapa do processo a) irracional em termos de custos e carga ambiental. Com "razão molar" entende-se a quantidade molar de piperazina versus a quantidade molar de N-haloacetil -2,6-xilidina.
De preferência, na etapa a), o solvente aquoso é água, embora outros solventes que são totalmente ou pelo menos a uma larga extensão miscível em água a uma dada condição de reação possam também ser usados, tais como álcoois, em particular metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol e sec-butanol; THF, acetona e acetato de etila. Também, misturas de diferentes solventes podem ser usadas, por exemplo, água/álcool, em particular água/isopropanol, em diferentes razões. Obviamente, o solvente deverá ser inerte à reação para os reagentes, em particular para HCI.
De preferência,a etapa a) é realizada pela primeira adição de uma quantidade de HCI a uma mistura de reação contendo o solvente aquo-so e piperazina e subseqüentemente pela adição de N-haloacetil -2,6-xilidina à mistura de reação. A adição de HCI à mistura de reação é uma reação exotérmica. A reação é ainda realizada de preferência em uma temperatura elevada (isto é, acima da temperatura ambiente e abaixo da temperatura de ebulição da mistura de reação). De preferência, a temperatura de reação na etapa a) é cerca de 60°C a cerca de 90°C, mais de preferência cerca de 80°C. Pela realização da reação na etapa a) um sólido é produzido, que corresponde ao aduto (Fórmula IV). O tempo de reação pode ser escolhido que seja entre 1 - 24 horas. O produto final desejável de acordo com a Fórmula (III) é completamente solúvel na mistura de reação.
Na etapa b), o sólido obtido na etapa a) é separado da mistura de reação. A separação pode ser realizada por qualquer processo conhecido por aqueles versados na técnica. De preferência, a mistura de reação contendo o sólido é filtrada, de preferência a uma temperatura elevada, mais de preferência a cerca de 60°C. Por esta etapa, o aduto é removido quase que completamente enquanto o produto final desejado é mantido na solução.
Na etapa c) o filtrado acídico é neutralizado até um pH > de cerca de 8. De preferência, o filtrado acídico é neutralizado até um pH igual a cerca de 10. Como agente neutralizante, qualquer agente apropriado para tal propósito pode ser usado, tal como, por exemplo, uma base tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e similar.
Na etapa d), o solvente usado para a extração é de preferência tolueno. Todavia, outros solventes que não são ou apenas a uma pequena extensão miscível em solvente aquoso mencionado na etapa a), sob dadas condições de reação podem também ser usados, tais como benzeno, THF, metil-t-butil-éter e metil-etil-cetona, bem como mistura dos mesmos em qualquer dada razão. Obviamente, o solvente de extração deverá ser inerte à reação. A extração é de preferência realizada à temperatura elevada, em particular a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente de extração utilizado. Quando tolueno é usado, a temperatura é de preferência entre cerca de 60° e cerca de 80°C, mais de preferência a cerca de 70°C.
Na etapa e) o produto final é cristalizado da mistura de reação pelos processos comuns conhecidos pelas pessoas versadas na técnica. Em particular, o solvente de extração pode ser destilado até cerca de 2/3 de seu volume após o que a temperatura da mistura de reação pode ser abaixada, por exemplo, para 0°C. Também, pode ser conveniente inocular a mistura de reação para iniciar a cristalização e obter grandes cristais.
Finalmente, na etapa f) o produto final sólido obtido na etapa e) pode ser separado do solvente de extração por processos comumente conhecidos, tal como filtração.
Em particular, a invenção refere-se a um processo para a produção de N -(2,6-dimetil-feníl)-2-piperazin-l-il-acetamida obtida da reação de pipe-razina com N-cloroacetil-2,6-xilidina, que compreende as etapas subsequentes a) a f): a) reagir piperazina com N-cloroacetil-2,6-xilidina a cerca de 80°C em uma razão de cerca de 3/1 em água a qual tenham sido adicionados 3 equivalentes de HCI; b) filtrar a mistura de reação a cerca de 60°C; c) neutralizar o filtrado até um pH igual a cerca de 10; d) extrair o filtrado com tolueno a 70°C; e) cristalizar o N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida a partir do tolueno e f) filtrar o sólido do filtrado. A invenção será, a seguir, ilustrada por alguns exemplos e experiências comparativas sem estar limitada aos mesmos.
Exemplos Experimentais Todos os materiais foram adquiridos dos fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Todas as reações foram conduzidas sob uma atmosfera de nitrogênio. No laboratório, apenas vasos de vidro são usados; na planta piloto, tanto o vaso de aço como aquele revestido com vidro são usados. Para cada reação, uma amostra da mistura de reação foi coletada e analisada por meio de HPLC.
Exemplo I. Preparação de N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin -1-il-acetamida Em um frasco de 250ml, com 4 gargalos, equipado com um agitador, piperazina (12,9g, 0,15mol, 3 eq.)foi suspensa em água (15ml, 0,1 L/mol piperazina). A mistura foi agitada vigorosamente e HCI (124ml, 0,15mol, 3 eq.) foi adicionada cuidadosamente (exotérmica). A temperatura elevou-se para 45°C e a mistura tornou- se homogênea. Após resfriamento até 20 -25°C, N-haloacetil -2,6-xilidina (9,9g, 0,05mol, 1 eq.) foi adicionado, a mistura foi aquecida até 80 °C e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi então resfriada até 60°C e filtrada naquela temperatura sobre "dicalite", a fim de remover o precipitado de aduto. O filtrado foi tratado a 60°C com NaOH a 50% em água (8,5ml, 0,16mol, 3,2 eq.,pH> 10) e tolueno (120ml, 2,4L /mol) foi adicionado. A mistura foi então aquecida até 70°C, agitada por 15 minutos e as camadas separadas naquela temperatura. Após descarte da camada de água, cerca de 2/3 da fase orgânica foi destilada e a mistura lentamente resfriada até 22°C durante 3 horas. A inoculação foi realizada a 60°C. A mistura foi ainda resfriada até 0 - 5°C e agitada naquela temperatura durante 1 hora. O precipitado foi filtrado, lavado com tolueno (10ml, 0,2 L/mol) e seco durante 16 horas a 40°C sob vácuo. O produto final foi obtido como um precipitado branco : p.f. 118C
Rendimento: 8,6g (rendimento ativo 70%, 68%). HPLC e titulação de base deu resultado satisfatório (> 97,5% de pureza). 1H RMN(CDCI3, 360MHz) δ: 1,62 (bs, 1H, NH), 2,22 (s,6H), 2,63(m, 4H), 2,93(m, 4H), 3,15(s,2H),7,02 - 7,13 (m, 3H), 8,71 (bs, 1H.CONH) Anal. Cale. para C14H2iN30 : C, 67,98; H, 8,56; N, 16,99.
Encontrada :C, 68,21; H, 8,38; N, 17,22.
Exemplo ll-XI; Efeito de Diferentes Condições de Reação para Etapa a) A etapa a) na preparação de acordo com o Exemplo I foi repetida para várias condições de reação. Os resultados são resumidos na Tabela 1.
Tabela 1: Efeito de diferentes condições de reação para etapa a) A: Razão Molar na Etapa a) B: Quantidade de HCI (equiv.) C: Solvente usado para a reação na etapa a) D: Tempo de reação (horas) E: Quantidade de aduto na mistura de reação(área LC,%) Exemplo ll-XI: Efeito de meios de cristalização e extração diferentes para, respectivamente, etapa d) e e) As etapas d) e e) na preparação de acordo com o Exemplo I foram repetidas para vários meios de reação. Os resultados das extrações e cristalizações (não realizadas consecutivamente) são resumidos na Tabela 2. Desta Tabela 2, pode ser visto que,embora acetato de etila seja apropiado para propósitos da extração, apenas tolueno é apropiado para extração e propósitos de cristalização, para deste modo tornar clara a necessidade da mudança do meio de extração para um meio de cristalização diferente.
Tabela 2: Efeito de meios de cristalização e extração diferentes e para, respectivamente, etapas d) e e).
Claims (6)
1. Processo para a produção de N-(2,6-dimetil-fenil) -2-piperazin -1-il- acetamida, obtida da reação de piperazina com N-haloacetil-2,6-xilidina, caracterizado pelo fato de que o processo compreende as subse-qüentes etapas a) a f): a) reagir piperazina com N-haloacetil-2,6-xilidina em uma razão molar entre cerca de 1/1 e cerca de 6/1 em um solvente aquoso no qual está dissolvida uma quantidade equimolar de HCI, relativa à quantidade molar de piperazina; b) separar o sólido formado na etapa a) da mistura de reação; c) neutralizar o filtrado; d) extrair o filtrado com um solvente que não é ou apenas a alguma extensão miscível com o solvente aquoso mencionado na etapa a); e) cristalizar N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida do solvente mencionado na etapa d) e f) separar o sólido obtido na etapa e) do solvente mencionado na etapa d).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que N-halo-acetiI-2,6-xiIidina é N-cloroacetil-2,6-xilidina.
3. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que a razão molar na etapa a) é cerca de 3/1 e a quantidade equimolar de HCI é cerca de 3.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o solvente para extração (etapa d) e cristalização (etapa e) é tolueno.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o processo de separação na etapa b) e etapa f) é filtração.
6. Processo para produção de N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin -1-il-acetamida, obtida da reação de piperazina com N-cloroacetil -2,6-xilidina, caracterizado pelo fato de que o processo compreende as subse-qüentes etapas a) a f): a) reagir piperazina com N-cloroacetil-2,6-xilidina a cerca de 80Ό em água em uma razão molar de cerca de 3/1, a mistura de reação também contendo 3 equivalentes de HCI : b) filtrar a mistura de reação em torno de 60Ό; c) neutralizar o filtrado até um pH igual a ou em torno de 10; d) extrair o filtrado com tolueno a cerca de 70Ό; e) cristalizar o N-(2,6-dimetil-fenil)- 2-piperizin-1-il- acetamida a partir do tolueno e f) filtrar o sólido N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02077749 | 2002-06-24 | ||
| PCT/EP2003/050241 WO2004000824A1 (en) | 2002-06-24 | 2003-06-19 | Process for the production of n-(2,6-dimethyl-phenyl)-2-piperazin-1-yl-acetamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR0312001A BR0312001A (pt) | 2005-03-22 |
| BRPI0312001B1 true BRPI0312001B1 (pt) | 2015-04-07 |
Family
ID=29797257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0312001-5A BRPI0312001B1 (pt) | 2002-06-24 | 2003-06-19 | Processo para produção de n-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8541578B2 (pt) |
| EP (1) | EP1517900B1 (pt) |
| JP (1) | JP4846234B2 (pt) |
| CN (1) | CN1326846C (pt) |
| AT (1) | ATE432267T1 (pt) |
| AU (1) | AU2003255511B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0312001B1 (pt) |
| CA (1) | CA2487141C (pt) |
| DE (1) | DE60327765D1 (pt) |
| ES (1) | ES2326800T3 (pt) |
| HK (1) | HK1081966A1 (pt) |
| IL (1) | IL165916A (pt) |
| WO (1) | WO2004000824A1 (pt) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101747294B (zh) * | 2008-12-10 | 2011-09-28 | 上海医药工业研究院 | 一种n-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的纯化方法 |
| US10266507B2 (en) | 2015-03-10 | 2019-04-23 | Unichem Laboratories Limited | Process for the preparation of ranolazine |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US458129A (en) * | 1891-08-18 | papin | ||
| GB840358A (en) | 1957-10-11 | 1960-07-06 | British Drug Houses Ltd | Improvements in or relating to the manufacture of n-mono-substituted piperazines |
| US3953448A (en) * | 1972-12-07 | 1976-04-27 | Delmar Chemicals Limited | Piperazino-anilido compounds |
| IT1054961B (it) * | 1976-01-23 | 1981-11-30 | Corvi Camillo Spa | Derivati della piperazina adatti come agenti anti ulcera |
| US4567264A (en) | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
| US4558129A (en) | 1983-05-18 | 1985-12-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade |
| EP0582164B1 (en) * | 1992-07-31 | 1998-12-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Adenosine re-uptake inhibiting derivatives of diphenyl oxazoles, thiazoles and imidazoles |
| WO1996040664A2 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Dade Chemistry Systems Inc. | Preparation of immunogens and other conjugates of drugs |
| NZ321575A (en) | 1995-10-30 | 1999-05-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives |
-
2003
- 2003-06-19 DE DE60327765T patent/DE60327765D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-19 CA CA2487141A patent/CA2487141C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-19 BR BRPI0312001-5A patent/BRPI0312001B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-19 CN CNB038146673A patent/CN1326846C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-19 JP JP2004514875A patent/JP4846234B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-19 AU AU2003255511A patent/AU2003255511B2/en not_active Expired
- 2003-06-19 US US10/518,887 patent/US8541578B2/en active Active
- 2003-06-19 EP EP03760705A patent/EP1517900B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-19 ES ES03760705T patent/ES2326800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-19 AT AT03760705T patent/ATE432267T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-19 WO PCT/EP2003/050241 patent/WO2004000824A1/en active Application Filing
-
2004
- 2004-12-22 IL IL165916A patent/IL165916A/en active IP Right Grant
-
2006
- 2006-02-22 HK HK06102356A patent/HK1081966A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60327765D1 (de) | 2009-07-09 |
| CN1662517A (zh) | 2005-08-31 |
| AU2003255511A1 (en) | 2004-01-06 |
| JP2005530837A (ja) | 2005-10-13 |
| WO2004000824A1 (en) | 2003-12-31 |
| AU2003255511B2 (en) | 2009-02-05 |
| HK1081966A1 (en) | 2006-05-26 |
| ATE432267T1 (de) | 2009-06-15 |
| CA2487141A1 (en) | 2003-12-31 |
| EP1517900B1 (en) | 2009-05-27 |
| JP4846234B2 (ja) | 2011-12-28 |
| US20050240018A1 (en) | 2005-10-27 |
| CN1326846C (zh) | 2007-07-18 |
| CA2487141C (en) | 2011-08-02 |
| IL165916A (en) | 2012-12-31 |
| US8541578B2 (en) | 2013-09-24 |
| BR0312001A (pt) | 2005-03-22 |
| IL165916A0 (en) | 2006-01-15 |
| EP1517900A1 (en) | 2005-03-30 |
| ES2326800T3 (es) | 2009-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3421504B1 (en) | Process for making sugammadex | |
| HU214334B (hu) | Eljárás ranitidin-hidroklorid 1 kristályformájának előállítására | |
| CN113788766A (zh) | 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 | |
| KR0178542B1 (ko) | 디티오카르밤산의 염류, 그 제조방법 및 그 디티오카르밤산의 염류를 사용하는 이소티오시아네이트류의 제조방법 | |
| BRPI0312001B1 (pt) | Processo para produção de n-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida | |
| KR20090008431A (ko) | 복소환식 메르캅토 화합물의 제조 방법 | |
| CA2268586A1 (en) | Process for producing n-glycyltyrosine and its crystal structure | |
| CN113039175B (zh) | 芳基磺酰基丙烯腈的制备方法 | |
| PT1627881E (pt) | Processo para a preparação de topiramato | |
| KR100288404B1 (ko) | 2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트 및 | |
| CN111848423B (zh) | 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法 | |
| KR101278359B1 (ko) | Ｎｐｙｙ5 수용체 길항 작용을 갖는 화합물의 제조 방법 및 유용한 결정 | |
| CN116239538A (zh) | 一种洛匹那韦新晶型及其制备方法 | |
| JPS61112056A (ja) | イミダゾ−ル誘導体及びその製法 | |
| JP3530925B2 (ja) | オキソエステル化合物の製造方法 | |
| KR20230174902A (ko) | 벤조아민 유도체의 제조방법 | |
| JP5231707B2 (ja) | フェノール置換環状アミンの新規アシル化法 | |
| JPH0586042A (ja) | ２−メルカプト−フエノチアジンの製造方法 | |
| JPH1180062A (ja) | ビス｛β−（ｐ−メトキシフェノキシ）エチル｝エーテルの製造方法 | |
| JP2003095991A (ja) | 光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造法 | |
| JPH0150219B2 (pt) | ||
| JPH057388B2 (pt) | ||
| JPS5925788B2 (ja) | Ｎ−置換オキサゾリジン類の製法 | |
| WO2001085689A1 (en) | Piperidine compounds and process for providing such | |
| JP2005272435A (ja) | Ｎ４−アシルシチジン誘導体の金属塩、およびこの金属塩を用いるｎ４−アシルシチジン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B15K | Others concerning applications: alteration of classification |
Free format text: PARA INT.CL: C07D 295/14, C07D 295/15, C07D 295/00, A61P 23/00 Ipc: C07D 295/15 (2011.01) |
|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 07/04/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 21A ANUIDADE. |