CN1326846C - 生产n－(2,6－二甲基苯基)－2－哌嗪－1－基乙酰胺的方法 - Google Patents
生产n－(2,6－二甲基苯基)－2－哌嗪－1－基乙酰胺的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1326846C CN1326846C CNB038146673A CN03814667A CN1326846C CN 1326846 C CN1326846 C CN 1326846C CN B038146673 A CNB038146673 A CN B038146673A CN 03814667 A CN03814667 A CN 03814667A CN 1326846 C CN1326846 C CN 1326846C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- piperazine
- solvent
- xylidene
- dimethyl
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种新方法，适宜用来以工业规模开发生产N-(2，6-二甲基-苯基)2-哌嗪-1-基乙酰胺，也被称为N-利度卡因，是由哌嗪和N-卤乙酰基-2，6-二甲苯胺的反应得到的。该方法包括从a)至f)的依次下列步骤：a)在已溶解等摩尔量HCl的水溶液中将哌嗪与N-卤乙酰基-2，6-二甲苯胺按约1/1至约6/1之间的摩尔比进行反应；b)由反应混合物中分离出步骤a)中形成的固体；c)中和滤液；d)用一种溶剂提取滤液，该溶剂不与步骤a)中所述水溶液相混溶或仅在很小程度上与之混溶；e)由步骤d)所述溶剂中结晶出N-(2，6-二甲基-苯基)-2-哌嗪-1-基乙酰胺；f)从步骤d)所述溶剂中分离出步骤e)中所获得的固体。
Description
本发明涉及一种生产N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺、一种利度卡因衍生物的方法。它是由哌嗪和N-卤乙酰基-2，6-二甲苯胺的反应获得的。
这样的生产方法从WO96/40664中是已知的(Dade Chemistrysystem Inc.)，其中哌嗪(式I)与N-氯乙酰基-2，6-二甲苯胺(式II)反应产生一种油状沉淀物，后者在冷却时固化。所说的方法可用下面的反应方程式表示：
由于试剂的具体选择，通常会形成加合物(式IV)。
已经发展了一些方法来减少加合物生成的量，其中有一种方法是使用过量的哌嗪(WO96/40664)，还有一种方法是把哌嗪分子中的一个游离氮保护起来(EP126449 B1-Syntex Inc.)，也可参看EP582164 B1-Bristol-Myers Sguibb公司。
然而，所有这些已知的方法都存在这样的缺点，即它们不能很好地适用于以工业规模来开发这一反应，具体地说是需要一种方法，它能产生分散物或浆状物，从中可以用工业分离方法，具体地说如过滤方法来获得其中的固体部分。
按照在WO96/40664中公开的方法，反应产物(式III)在其中形成的溶剂需要完全除去，从而产生一种油状沉淀物，后者在冷却时固化。完全除去溶剂需要大量能量，并且所说的固体最初以油状沉淀物形成在工业规模的反应器中，也是不符合要求的，因为它是在反应器的内部表面，具体地说是在内壁和动叶片上形成的，并因此实际上不可能将其除去并收集。公开于WO96/40664中的方法还有进一步的缺点，即需要用大为过量的哌嗪(比率10/1)。
使用保护的哌嗪在商业上是不符合需要的，因为需要额外的工艺步骤来保护和去保护氮原子。
N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺可被用作1-(1，2-二取代的哌嗪基)-4-取代的哌嗪衍生物制备过程中的药物中间体，该哌嗪衍生物作为物质-P的拮抗物是有用的(EP862566 B1，JanssenPharmaceutica NV)。
本发明的目的是提供一种通过哌嗪与N-卤乙酰基-2，6-二甲苯胺反应，以获得N-(2，6-二甲基-苯基)-2-哌嗪-1-基-2酰胺的生产方法，它适合于工业规模的反应器，具体地是提供一种通过过滤即可从反应混合物中把不想要的式(IV)加合物或想要的式(III)化合物或二者分离出来的方法。
本发明进一步的目的是提供一种通过哌嗪与N-卤乙酰基-2，6-二甲基苯胺反应，以获得N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺的生产方法，产物的纯度＞95％。
很令人惊奇的是，本发明人已经发现，已知生产方法的缺点可通过一种方法来克服，后者包括a)至f)的下列步骤：
a)在已经溶解相对于哌嗪摩尔数量的大约等摩尔量HCl的水溶液溶剂中，将哌嗪与N-卤乙酰基-2，6-二甲基苯胺以大约1/1至大约6/1之间的摩尔比率进行反应；
b)从反应混合物中分离出步骤a)中形成的固体；
c)中和滤液；
d)用一种不和步骤a)中所述水溶液溶剂相混溶、或仅在很小程度上与其相混溶的溶剂提取滤液；
e)从步骤d)所述溶剂中结晶出N-(2，6-二甲基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙酰胺；
f)从步骤d)所述溶剂中分离在步骤e)中获得的固体。
术语“大约”意指偏差10％或者少于给定值。
优选在步骤a)中以N-氯乙酰基-2，6-二甲基苯胺作为试剂，因为该试剂便宜并能买到。不过，也可以用N-溴乙酰基-2，6-二甲基苯胺，以及它们二者以任何给定比率所形成的混合物。
优选在步骤a)中所用的摩尔比率为大约3/1。使用较少过量的哌嗪会使不想要的加合物的量迅猛上升。使用更大过量的哌嗪也并不能大大降低加合物的数量，也使得方法步骤a)在成本和环保负担方面变得不合理。摩尔比率在这里是意指哌嗪的摩尔数量对N-卤乙酰基-2，6-二甲苯胺的摩尔数量之比率。
优选在步骤a)中的水溶液溶剂是水，虽然也可以使用在给定反应条件下，完全与水混溶或至少在很大程度上与水混溶的其它溶剂，具体地说例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和仲丁醇；四氢呋喃、丙酮和乙酸乙酯。还有，可以使用不同溶剂的混合物，例如水/醇类，具体地如以不同比例混合的水/异丙醇。当然，溶剂对于试剂、具体地是对HCl，应该是反应惰性的。
优选步骤a)这样来完成，即先把HCl加到含有水溶液溶剂和哌嗪的混合物中，随后往反应混合物中加入N-卤乙酰基-2，6-二甲基苯胺。往反应混合物中加入HCl是一个放热反应。反应优选进一步在升高的温度条件(即在室温以上、反应混合物的沸点以下)下完成。优选步骤a)中的反应温度为大约60℃至大约90℃，更优选在大约80℃。在完成步骤a)中的反应时会产生一种固体，它相应于加合物(式IV)。反应时间可选择在1-24小时之间。需要的具有式(III)的终产物完全可溶于反应混合物中。
在步骤b)中是把步骤a)中得到的固体从反应混合物中分离。分离可用本领域技术人员已知的任何一种方法来完成。优选把包含固体的反应混合物过滤，并且优选在升高的温度下，更优选在60℃进行过滤。通过这一步，加合物即近乎完全地被除去而所需的终产物则被保留在溶液中。
在步骤c)中酸性滤液被中和到pH值＞大约8。优选酸性滤液被中和到pH值等于大约10。作为中和试剂，可以用任何一种适用于这一目的的试剂，诸如，例如一种碱如氢氧化钠、氢氧化钾等。
在步骤d)中用于提取的溶剂优选甲苯。不过，其它不与步骤a)中的水溶液溶剂相混溶、式只在很小程度上与之相混溶的一些溶剂，在给定的反应条件下也可以使用，诸如苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和甲乙酮以及它们以任何比例形成的混合物。当然，提取溶剂应该是反应惰性的。提取优选在升高的温度条件下完成，具体地是在室温和所用提取溶剂沸点之间的温度条件下完成。当用甲苯时，提取温度优选在大约60℃至大约80℃之间，更优选在大约70℃。
在步骤e)中，终产物通过本领域技术人员已知的普通方法，从反应混合物中结晶出来。具体地，提取溶剂被蒸馏出它原来体积的大约2/3，然后降低反应混合物的温度到例如0℃。还有，可适当地往反应混合物中引入晶种，以便开始结晶并获得大量晶体。
最后，在步骤f)中，可将在步骤e)中得到的固体终产物用普通已知的分离方法诸如过滤法，使之从提取溶剂中分离出来。
具体地说，本发明涉及一种由哌嗪和N-氯乙酰基-2，6-二甲基苯胺反应来获得N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌嗪-1-基乙酰胺的生产方法，它包括从a)到f)的按次序的各步：
a)在加有了当量HCl的水中，在大约80℃以大约3/1的摩尔比率使哌嗪与N-氯乙酰基-2，6-二甲基苯胺进行反应；
b)在大约60℃把反应混合物过滤；
c)中和滤液使其pH值等于大约10；
d)在70℃用甲苯提取滤液；
e)从甲苯中结晶N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺；以及
f)从滤液中滤出固体。
现在将用一些不受其限制的实施例和比较的实验来说明本发明。
实验
所有材料都是从供应商处买来，未经进一步纯化即直接使用的。所有反应均在氮气保护下进行。在实验室中，只用玻璃器皿；在中间试验工厂中，可使用钢制成搪瓷的容器。对于每步反应，均收集反应混合物试样并借助HPLC进行分析。
实施例1.N-(2，6-二甲基-苯基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺的制备
在装有搅拌器的250毫升四颈瓶中把哌嗪(12.9克，0.15摩尔，3当量)悬浮于水(15毫升，0.1升/摩尔哌嗪)中。将混合物剧烈搅拌并小心地加入化学纯HCl(12.4毫升，0.15摩尔，3当量)(！加热！)。温度升高到45℃，并且反应混合物变成均相的。冷却到20-25℃以后，加入N-卤乙酰基-2，6-二甲苯胺(9.9克，0.05摩尔，1当量)，把混合物加热到80℃并搅拌2小时。然后把反应混合物冷却到60℃，并在该温度下经过滤机预涂层过滤以除去加合物沉淀。滤液在60℃用50％ NaOH在水中的溶液处理(8.5毫升，0.16摩尔，3.2当量，pH＞10)并加入甲苯(120毫升，2.4升/摩尔)。然后把混合物加热到70℃，搅拌15分钟，在该温度下分层。弃去水层，蒸馏除去约2/3的有机相，然后在3小时内使混合物慢慢冷却到22℃。在60℃加入晶种，把混合物进一步冷却到0-5℃并在该温度下搅拌1小时。滤出沉淀，用甲苯洗涤(10毫升，0.2升/摩尔)并在真空下40℃干燥16小时。最终产物得到的是白色沉淀，溶点：118℃。
产量8.6克(70％，68％活性产量)。HPLC分析和碱滴定给出满意的结果(纯度＞97.5％)。
1H NMR(CDCb，360MHz)δ：1.62(bs，1H，NH)，2.22(s，6H)，2.63(m，4H)，2.93(m，4H)，3.15(s，2H)，7.02-7.13(m，3H)，8.71(bs，1H，CONH)
元素分析计算值C14H21N3O：C，67.98；H，8.56；N，16.99.实验值：C，68.21；H，8.38；N，17.22.
实施II-XI：不同反应条件时步骤a)的影响
在一些反应条件下重复实施例I制备中的步骤a)。结果被总结在下面的表1中。
表1：不同反应条件对步骤a)的影响
| 实施例 | A | B | C | D | E |
| II | 1/1 | 0 | 1PrOH(1L/mol) | 21h | 62％ |
| III | 2/1 | 0 | 1PrOH(1L/mol) | 2h | 28％ |
| IV | 3/1 | 0 | 1PrOH(1L/mol) | 2h | 28％ |
| V | 2/1 | 2 | 1PrOH(0.66L/mol)/H2O(0.09L/mol) | 4h | 17％ |
| VI | 2/1 | 2.25 | 1PrOH(0.66L/mol)/H2O(0.09L/mol) | 4h | 17％ |
| VII | 2/1 | 2.5 | 1PrOH(0.66L/mol)/H2O(0.09L/mol) | 3h | 17％ |
| VIII | 3/1 | 3 | 1PrOH(1L/mol)/H2O(0.135L/mol) | 3h | 7％ |
| IX | 3/1 | 3 | 1PrOH(1L/mol)/H2O(0.135L/mol) | 3h | 7％ |
| X | 2/1 | 2 | H2O(0.75L/mol) | 21h | 7％ |
| I | 3/1 | 3 | H2O(0.4L/mol) | 2h | 3％ |
A：在步骤a)中的摩尔比率
B：HCl的用量(当量计)
C：步骤a)中反应所用溶剂
D：反应时间(小时)
E：反应混合物中加合物的量(LC面积，％)
实施例II-XI：不同的提取和结晶介质各自对步骤d)和e)的影
响
用一些反应介质重复实施例1制备中的步骤d)和e)。提取和结晶(不是按顺序实施的)的结果被总结在表2中。由表2可以看出，虽然乙酸乙酯适宜用于提取的目的，但只有甲苯适宜用于提取和结晶的目的，从而避免了从提取介质变换到不同的结晶介质中的需要。
表2：不同的提取和结晶介质分别对步骤d)和e)的影响
| 溶剂 | 提取 | 结晶 |
| 甲醇 | -- | -- |
| 乙醇 | -- | -- |
| 异丙醇 | 0 | -- |
| 正丁醇 | 0 | 0 |
| 二级丁醇 | 0 | -- |
| 乙酸乙酯 | ++(在室温) | 0 |
| 甲苯 | ++(在70℃) | ++ |
鉴定表示：++很好；+好；0：中等；--不适合
Claims (6)
1.由哌嗪与N-卤乙酰基-2，6-二甲苯胺反应获得N-(2，6-二甲基-苯基)-2-哌嗪-1-基乙酰胺的生产方法，其特征为该方法包括从a)至f)的下列步骤：
a)在已溶解相对于哌嗪摩尔数量的等摩尔量HCl的水溶液中，将哌嗪与N-卤乙酰基-2，6-二甲苯胺按1/1至6/1之间的摩尔比进行反应；
b)由反应混合物中分离出步骤a)中形成的固体；
c)中和滤液；
d)用一种溶剂提取滤液，该溶剂不能与步骤a)中所述水溶液相混溶或仅在很小程度上与之混溶；
e)由步骤d)所述溶剂中结晶出N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌嗪-1-基乙酰胺；
f)从步骤d)所述溶剂中分离出步骤e)中所获得的固体。
2.权利要求1的方法，其中的N-卤乙酰基-2，6-二甲苯胺是N-氯乙酰基-2，6-二甲苯胺。
3.权利要求1至2任意一项中的方法，其特征为在步骤a)中所用的摩尔比为约3/1并且等摩尔量HCl为大约3，术语“约”意思是从给定值偏差10％或偏差更少。
4.权利要求1至3任意一项中的方法，其特征为提取步骤d)和结晶步骤e)中所用溶剂是甲苯。
5.权利要求1至4作任意一项中的方法，其特征为在步骤b)和步骤f)中所用的分离方法是过滤。
6.由哌嗪和N-氯乙酰基-2，6-二甲苯胺反应获得N-(2，6-二甲基-苯基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺的生产方法，其特征为该方法包括按从a)至f)的下列步骤：
a)在水中约80℃的温度下，以摩尔比约3/1把哌嗪与N-氯乙酰基-2，6-二甲苯胺进行反应，反应混合物中也含有3当量的HCl；
b)在约60℃过滤反应混合物；
c)中和滤液，使pH值等于大约10；
d)在约70℃用甲苯提取滤液；
e)由甲苯中结晶出N-(2，6-二甲基-苯基)-2-哌嗪-1-基乙酰胺；
f)过滤出固体N-(2，6-二甲基-苯基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺，术语“约”意思是从给定值偏差10％或偏差更少。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02077749 | 2002-06-24 | ||
| EP02077749.6 | 2002-06-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1662517A CN1662517A (zh) | 2005-08-31 |
| CN1326846C true CN1326846C (zh) | 2007-07-18 |
Family
ID=29797257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB038146673A Expired - Lifetime CN1326846C (zh) | 2002-06-24 | 2003-06-19 | 生产n－(2,6－二甲基苯基)－2－哌嗪－1－基乙酰胺的方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8541578B2 (zh) |
| EP (1) | EP1517900B1 (zh) |
| JP (1) | JP4846234B2 (zh) |
| CN (1) | CN1326846C (zh) |
| AT (1) | ATE432267T1 (zh) |
| AU (1) | AU2003255511B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0312001B1 (zh) |
| CA (1) | CA2487141C (zh) |
| DE (1) | DE60327765D1 (zh) |
| ES (1) | ES2326800T3 (zh) |
| HK (1) | HK1081966A1 (zh) |
| IL (1) | IL165916A (zh) |
| WO (1) | WO2004000824A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101747294B (zh) * | 2008-12-10 | 2011-09-28 | 上海医药工业研究院 | 一种n-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的纯化方法 |
| US10266507B2 (en) | 2015-03-10 | 2019-04-23 | Unichem Laboratories Limited | Process for the preparation of ranolazine |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3953448A (en) * | 1972-12-07 | 1976-04-27 | Delmar Chemicals Limited | Piperazino-anilido compounds |
| WO1996040664A2 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Dade Chemistry Systems Inc. | Preparation of immunogens and other conjugates of drugs |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US458129A (en) * | 1891-08-18 | papin | ||
| GB840358A (en) | 1957-10-11 | 1960-07-06 | British Drug Houses Ltd | Improvements in or relating to the manufacture of n-mono-substituted piperazines |
| IT1054961B (it) * | 1976-01-23 | 1981-11-30 | Corvi Camillo Spa | Derivati della piperazina adatti come agenti anti ulcera |
| US4567264A (en) | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
| US4558129A (en) | 1983-05-18 | 1985-12-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade |
| EP0582164B1 (en) * | 1992-07-31 | 1998-12-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Adenosine re-uptake inhibiting derivatives of diphenyl oxazoles, thiazoles and imidazoles |
| NZ321575A (en) | 1995-10-30 | 1999-05-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives |
-
2003
- 2003-06-19 DE DE60327765T patent/DE60327765D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-19 CA CA2487141A patent/CA2487141C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-19 BR BRPI0312001-5A patent/BRPI0312001B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-19 CN CNB038146673A patent/CN1326846C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-19 JP JP2004514875A patent/JP4846234B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-19 AU AU2003255511A patent/AU2003255511B2/en not_active Expired
- 2003-06-19 US US10/518,887 patent/US8541578B2/en active Active
- 2003-06-19 EP EP03760705A patent/EP1517900B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-19 ES ES03760705T patent/ES2326800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-19 AT AT03760705T patent/ATE432267T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-19 WO PCT/EP2003/050241 patent/WO2004000824A1/en active Application Filing
-
2004
- 2004-12-22 IL IL165916A patent/IL165916A/en active IP Right Grant
-
2006
- 2006-02-22 HK HK06102356A patent/HK1081966A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3953448A (en) * | 1972-12-07 | 1976-04-27 | Delmar Chemicals Limited | Piperazino-anilido compounds |
| WO1996040664A2 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Dade Chemistry Systems Inc. | Preparation of immunogens and other conjugates of drugs |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60327765D1 (de) | 2009-07-09 |
| CN1662517A (zh) | 2005-08-31 |
| AU2003255511A1 (en) | 2004-01-06 |
| JP2005530837A (ja) | 2005-10-13 |
| WO2004000824A1 (en) | 2003-12-31 |
| AU2003255511B2 (en) | 2009-02-05 |
| HK1081966A1 (en) | 2006-05-26 |
| ATE432267T1 (de) | 2009-06-15 |
| CA2487141A1 (en) | 2003-12-31 |
| EP1517900B1 (en) | 2009-05-27 |
| JP4846234B2 (ja) | 2011-12-28 |
| US20050240018A1 (en) | 2005-10-27 |
| CA2487141C (en) | 2011-08-02 |
| IL165916A (en) | 2012-12-31 |
| US8541578B2 (en) | 2013-09-24 |
| BR0312001A (pt) | 2005-03-22 |
| IL165916A0 (en) | 2006-01-15 |
| EP1517900A1 (en) | 2005-03-30 |
| BRPI0312001B1 (pt) | 2015-04-07 |
| ES2326800T3 (es) | 2009-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2670282A1 (en) | A new method for preparing 4,4'-(1-methyl-1,2-ethandiyl)-bis-(2,6-piperazinedione) | |
| CN1326846C (zh) | 生产n－(2,6－二甲基苯基)－2－哌嗪－1－基乙酰胺的方法 | |
| US8779192B2 (en) | Process of preparing an alkylamine derivative | |
| EP2718268B1 (en) | Novel process for the synthesis of 7-chloro-4-(piperazin-1-yl)-quinoline | |
| EP1749826A1 (en) | Process of producing bepromoline | |
| US20160122284A1 (en) | New telescoping synthesis of 2-methoxymethyl-p-phenylenediamine | |
| KR101935636B1 (ko) | (s)-n1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법 | |
| AU2004323810B2 (en) | Novel intermediates useful for the preparation of aripiprazole and methods for the preparation of the novel intermediates and aripiprazole | |
| CN109265455B (zh) | 一种达沙替尼的制备方法 | |
| US6794543B2 (en) | Method for producing arylpoly(oxalkyl)-benzyldimethyl-ammonium derivatives | |
| JPH0782268A (ja) | ベンゾチアジアゾール誘導体の製法 | |
| EP0641764B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydroxyalkylaminonitrobenzol-Derivaten | |
| AT502804B1 (de) | Verfahren zur herstellung von omega-amino-2,2-dialkyl-c3-c12-alkanamiden | |
| JP2006001889A (ja) | 殺菌性ピリジン化合物 | |
| CN110294768B (zh) | 一种通过2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯合成唑啉草酯的方法 | |
| ES2909302T3 (es) | Proceso para la preparación de Raltegravir | |
| CN109748885B (zh) | 一种色瑞替尼中间体及色瑞替尼的制备方法 | |
| JP4353801B2 (ja) | １−（ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オン類の製造方法 | |
| CN107759483B (zh) | 一种甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯的制备方法 | |
| US20050014945A1 (en) | Process for the production of high-purity rac-1-{4-[2-hydroxy-3-(5-quinolyloxy)propyl]-piperazin-1-yl}-2,2-diphenylethan-1-one fumarate and high-purity rac-1-{4-[2-hydroxy-3-(5-quinolyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,2-diphenylethan-1-one fumarate | |
| EP1044960B1 (en) | Process for the preparation of 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkanes | |
| JP4381221B2 (ja) | 殺菌性ピリジン化合物 | |
| AU2004235898A1 (en) | Method for producing the purest rac-1-{4-[2-hydroxy-3-(5-quinolyloxy)propyl] piperazin-1-yl}-2,2-diphenylethan-1-one fumarate and the purest rac-1-{4-[2-hydroxy-3-(5-quinolyloxy)propyl]piperazin-1-yl}-2,2-diphenylethan-1-one fumarate | |
| JPS6183168A (ja) | ２−メルカプト−４−アミノ−５−ホルミルピリミジンおよびその製法 | |
| CN107304175A (zh) | 一种多果定的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1081966 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1081966 Country of ref document: HK |
|
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20070718 |
|
| CX01 | Expiry of patent term |