CN109748885B - 一种色瑞替尼中间体及色瑞替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种色瑞替尼中间体及色瑞替尼的制备方法。所述色瑞替尼中间体化合物为4‑异丙氧基‑5‑胍基‑2‑N‑取代哌啶‑4‑基甲苯硝酸盐(Ⅶ)，其制备方法是利用2‑硝基‑4,5‑二甲基氯苯和异丙醇于碱存在下，经取代反应生成化合物III，然后和卤代乙醛缩二醇缩合、氨‑氯化铵‑硼氢化钠还原成环得到化合物Ⅳ；经过氨基保护得化合物Ⅴ；然后于溶剂中催化加氢还原硝基为氨基得到化合物Ⅵ；化合物Ⅵ和氰胺反应制备化合物Ⅶ。本发明还提供一种利用化合物Ⅶ制备色瑞替尼的方法。本发明方法原料价廉易得，操作简便，各单元反应选择性高，废水量少，绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及一种色瑞替尼中间体及色瑞替尼的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
色瑞替尼(Ceritinib)，商品名Zykadia，为诺华(Novartis)公司研发的间变型淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，可以阻断促癌蛋白，适用于对克唑替尼(Crizotinib)不耐受的ALK阳性转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗，于2014年4月29日获美国FDA批准上市，之后于2015年、2016年分别获欧洲药物管理局(EMA)、日本药品与医疗器械管理局(PMDA) 批准上市。2017年7月，色瑞替尼获欧盟批准为一线治疗ALK阳性的非小细胞肺癌药物，具有广阔的应用和市场前景。色瑞替尼的结构式如下式所示。
目前，色瑞替尼的合成路线主要有以下三种：
1、以4-氟-2-氯甲苯为原料，经过硝化反应制备4-氟-5-硝基-2-氯甲苯，碱性条件下异丙醇取代得到4-异丙氧基-5-硝基-2-氯甲苯，然后和4-吡啶硼酸于钯系催化剂下偶联得到4-异丙氧基-5-硝基-2-吡啶-4-基甲苯，然后同时还原吡啶环为哌啶环，还原硝基，选择性保护哌啶氨基，和2,5-二氯-4-(2-异丙磺酰基苯基)氨基嘧啶脱氯化氢缩合，脱保护，得到色瑞替尼，总收率为6.2％。参见诺华公司专利US2008176881、WO2008073687。反应过程描述为以下合成路线1。
合成路线1
该路线反应步骤长，原料4-吡啶硼酸、钯催化剂和2,5-二氯-4-(2-异丙磺酰基苯基) 氨基嘧啶价格较高，吡啶环氢化要求高，钯系催化剂催化偶联需要150℃微波反应，操作要求高，收率低，脱氯化氢缩合选择性差，收率低，成本高。
2、以3-溴-4-甲基苯酚为原料，经过醚化制备3-溴-4-甲基苯基异丙基醚，发烟硝酸硝化反应得到4-异丙氧基-5-硝基-2-溴甲苯，然后和N-保护的4-哌啶硼酸酯于钯系催化剂下偶联得到4-异丙氧基-5-硝基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯，然后钯炭催化加氢还原硝基，和2,5-二氯-4-(2-异丙磺酰基苯基)氨基嘧啶脱氯化氢缩合得到色瑞替尼，总收率为5.0％。反应过程描述为以下合成路线2。参见CN104356112A
合成路线2
该路线所用原料4-N-保护的4-哌啶硼酸酯、2,5-二氯-4-(2-异丙磺酰基苯基)氨基嘧啶价格高，不易获得。所得中间体4-异丙氧基-5-氨基-2-N-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲苯和2,5-二氯-4-(2-异丙磺酰基苯基)氨基嘧啶脱氯化氢缩合活性低，收率低。其中 2,5-二氯-4-(2-异丙磺酰基苯基)氨基嘧啶制备路线长，所用原料异丙硫醇臭味强烈，不利于操作和环境保护，2-异丙磺酰基苯胺和2,4,5-三氯嘧啶反应收率低(37％)，不适于工业化生产。
3、以中间体4-异丙氧基-5-硝基-2-吡啶-4-基甲苯为原料，经过钯炭催化加氢同时还原吡啶环和硝基制备4-异丙氧基-5-氨基-2-哌啶-4-基甲苯，重氮化-溴代制备4-异丙氧基 -5-溴-2-哌啶-4-基甲苯，和2-氨基-5-氯-4-硝基嘧啶脱溴化氢缩合得到2-(2-异丙氧基 -4-哌啶基-5-甲基)氨基-5-氯-4-硝基嘧啶，再一次钯炭催化加氢还原硝基，和2-异丙磺酰基溴苯于钯系催化剂下脱溴化氢缩合得到色瑞替尼，总收率为43.7％。反应过程描述为以下合成路线3。参见CN103992262A。
合成路线3
该路线所用原料4-异丙氧基-5-硝基-2-吡啶-4-基甲苯价格高，重氮化-溴代制备4-异丙氧基-5-溴-2-哌啶-4-基甲苯操作隐患大，不利于放大生产。多步反应均使用重金属，产品成本高，重金属残留高。中间体4-氨基-5-氯-2-(2-异丙氧基-4-(4-哌啶基)-5-甲基) 氨基嘧啶和2-异丙磺酰基溴苯反应选择性较低，存在哌啶环的竞争副反应，产品纯度低。
综上所述，现有色瑞替尼的合成技术存在成本高、重金属残留高、纯度低、工艺复杂的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种安全绿色、低成本、高收率、高纯度的色瑞替尼中间体及色瑞替尼的制备方法。
术语说明：
本说明书中，所述化合物名称后的罗马数字与相应结构式的罗马数字编号一致，化合物命名以结构式为基准，以化合物Ⅱ为例，为了表达简洁，化合物Ⅱ、2-硝基-4,5-二甲基氯苯(Ⅱ)表达的含义相同，即具有式Ⅱ结构的化合物。以此类推，其他编号的化合物表达方式亦同。化合物名称及简洁表达对应如下：
化合物Ⅱ：2-硝基-4,5-二甲基氯苯(Ⅱ)；
化合物III：2-硝基-4,5-二甲基苯基异丙基醚(III)；
化合物Ⅳ：4-异丙氧基-5-硝基-2-哌啶-4-基甲苯(Ⅳ)；
化合物Ⅴ：4-异丙氧基-5-硝基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅴ)；
化合物Ⅵ：4-异丙氧基-5-氨基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅵ)
化合物Ⅶ：4-异丙氧基-5-胍基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯硝酸盐(Ⅶ)；
化合物Ⅷ：4-氨基-5-氯-2-(2-异丙氧基-4-(4-N-取代哌啶基)-5-甲基)氨基嘧啶(Ⅷ)；
化合物Ⅸ：2-异丙磺酰基卤代苯(Ⅸ)。
本发明技术方案如下：
一种色瑞替尼中间体化合物，化学名称为4-异丙氧基-5-胍基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯硝酸盐，具有式Ⅶ所示的结构：
式中，PG代表氨基保护基。
优选的，本发明所述的氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)、烯丙基羰基(Alloc)、乙氧基羰基、苄氧基羰基(CBz)或其他羰基。
该中间体化合物Ⅶ的制备方法，包括步骤：
(1)2-硝基-4,5-二甲基氯苯(Ⅱ)和异丙醇于碱存在下，经取代反应生成化合物III，然后和卤代乙醛缩二醇缩合，氨-氯化铵-硼氢化钠还原成环得到化合物Ⅳ；
(2)使化合物Ⅳ经过氨基保护得到4-异丙氧基-5-硝基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅴ)：
(3)于溶剂中，使4-异丙氧基-5-硝基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅴ)经催化加氢还原硝基为氨基，制得4-异丙氧基-5-氨基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅵ)：
(4)使化合物Ⅵ和氰胺反应制备化合物Ⅶ；
以上化合物Ⅶ是本发明合成色瑞替尼的关键中间体，利用价廉易得的原料和易于操作的反应高收率得到化合物Ⅶ，再形成嘧啶环。本中间体化合物Ⅶ嘧啶环的反应活性好，嘧啶环后续的反应选择性较好，收率较高。现有技术中形成嘧啶环的化合物中嘧啶环的反应活性较低，嘧啶环后续的反应选择性较差，收率较低。
本发明还提供一种利用以上化合物Ⅶ制备色瑞替尼的制备方法。
一种色瑞替尼的制备方法，包括步骤：
(5)使中间体化合物Ⅶ和2,3-二氯丙烯腈于碱存在下，缩合得到4-氨基-5-氯-2-(2- 异丙氧基-4-(4-N-取代哌啶基)-5-甲基)氨基嘧啶(Ⅷ)；
(6)使化合物Ⅷ和2-异丙磺酰基卤代苯(Ⅸ)脱卤化氢缩合、脱N-取代保护剂制备色瑞替尼(Ⅰ)。
以氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)为例，步骤(6)的反应式如下：
以上步骤(6)中，优选的，所述2-异丙磺酰基卤代苯(Ⅸ)是由2-卤代苯硫酚和2-卤代丙烷反应制备2-卤代苯基异丙基硫醚，再经过氧化硫醚氧化制备而得。所述的“卤代”优选为氯代或溴代。
根据本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及量比如下：
优选的，步骤(1)中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或其任意混合物，碱总用量和2-硝基-4,5-二甲基氯苯(式Ⅱ)的摩尔比为3.0-5.0:1。
优选的，步骤(1)中所述异丙醇和2-硝基-4,5-二甲基氯苯(Ⅱ)的质量比为3.0-15.0： 1，进一步优选，质量比为4.0-7.0：1。
优选的，步骤(1)中2-硝基-4,5-二甲基氯苯(Ⅱ)和异丙醇于碱存在下的取代反应温度为80～82℃共沸带水反应2～6小时。该反应过程是异丙醇先和碱生成醇碱和水，醇碱和2- 硝基-4,5-二甲基氯苯中硝基活化的邻位氯取代反应，生成化合物III，同时利用异丙醇-水共沸，带出水，使反应完全。
优选的，步骤(1)中所述卤代乙醛缩二醇为溴乙醛缩二甲醇、溴乙醛缩二乙醇、氯乙醛缩二甲醇、氯乙醛缩二乙醇，卤代乙醛缩二醇和2-硝基-4,5-二甲基氯苯(式Ⅱ)的摩尔比为2.0-3.0:1。
优选的，步骤(1)中卤代乙醛缩二醇缩合反应温度为20～60℃，进一步优选，缩合反应温度为40～55℃。反应2～6小时。
优选的，步骤(1)所述氨-氯化铵-硼氢化钠还原成环反应中，氨、氯化铵、硼氢化钠和2-硝基-4,5-二甲基氯苯(式Ⅱ)的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-3.0):(0.3-2.0):1，还原成环反应温度为0～60℃，进一步优选，缩合反应温度为30～50℃。反应2～5小时。
优选的，步骤(2)中二碳酸二叔丁酯与4-异丙氧基-5-硝基-2-哌啶-4-基甲苯(IV)的摩尔比为(1.0-1.5):1，反应温度为0～40℃，进一步优选，缩合反应温度为10～30℃。反应2～8小时。
优选的，步骤(3)所述催化加氢还原4-异丙氧基-5-硝基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(V) 的催化剂为钯炭、兰尼镍，优选的催化剂用量为4-异丙氧基-5-硝基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(V)质量的0.5％～10％；进一步优选的催化剂用量为1％～5％。
优选的，步骤(3)中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其任意比例的混合物，所述溶剂和4-异丙氧基-5-硝基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(V)的质量比为(3～10):1。进一步优选，质量比为(6～9):1。
优选的，步骤(3)中催化加氢压力为0.1-0.5MPa，反应温度为20～100℃，反应3～8小时。进一步优选，加氢压力为0.2-0.4MPa，反应温度为30～50℃。
优选的，步骤(4)中所述硝酸盐为硝酸铵、硝酸钠或硝酸钾，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇或任意混合溶剂，所述溶剂与4-异丙氧基-5-氨基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅵ)的质量比为(3-10):1。进一步优选，质量比为(5-8):1。
优选的，步骤(4)中所述氰胺：浓盐酸：硝酸盐：4-异丙氧基-5-氨基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅵ)的摩尔比为(1.0-4.0):(1.0-3.0):(1.0-2.0):1，进一步优选，摩尔比为(1.5-2.5):(1.3-1.5):(1.3-1.8):1。反应温度为60～90℃，反应3～8小时。
优选的，步骤(5)所述碱为碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠或其混合物，所述碱、2,3-二氯丙烯腈、4-异丙氧基-5-胍基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯硝酸盐(Ⅶ)的摩尔比为(2.0-3.0):(1.0-1.5):1。
优选的，步骤(5)中(Ⅶ)和2,3-二氯丙烯腈缩合反应温度为30～100℃，进一步优选，缩合反应温度为50～70℃。反应2～6小时，优选3-4小时。
根据发明，步骤(6)中所用2-异丙磺酰基卤代苯(Ⅸ)可以市场购买，也可以按现有技术制备。本发明优选的，一种2-异丙磺酰基卤代苯(Ⅸ)的合成方法如下：
使2-卤代苯硫酚和2-卤代丙烷于溶剂和碱存在下，取代反应制备2-卤代苯基异丙基硫醚，然后加入氧化剂氧化硫醚制备2-异丙磺酰基卤代苯(Ⅸ)。该化合物Ⅸ的合成路线如下：
式中，X＝Cl、Br。
上述化合物Ⅸ的合成方法中，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其混合物，所述溶剂和2-卤代苯硫酚的重量比为(3～15):1；所述碱为碳酸钾、碳酸钠或其混合物，2- 卤代苯硫酚和所述碱的摩尔比为1:(1.0-2.0)。所述2-卤代苯硫酚优选为2-氯代苯硫酚或 2-溴苯硫酚，所述2-卤代丙烷优选为2-氯丙烷或2-溴丙烷，所述氧化剂为双氧水或过氧化叔丁醇，所述2-卤代苯硫酚、2-卤代丙烷、氧化剂的摩尔比为1:(1.0-2.0):(2.0-4.0)。所述取代反应温度为30～80℃，优选30-50℃；反应2～6小时。所述氧化硫醚反应温度为 10～60℃，优选20-40℃；反应2～8小时。本发明提供的2-异丙磺酰基卤代苯(Ⅸ)的合成方法，克服了现有技术利用异丙硫醇制备2-异丙磺酰基卤代苯(Ⅸ)产生恶臭气味、不利于环保的缺陷。
根据本发明优选的，步骤(6)中所述脱卤化氢缩合反应，是在溶剂1中、钯催化剂、膦配体和碱存在下进行的，进一步优选的，所述钯催化剂为醋酸钯、三(二亚苄基丙酮) 二钯；所述膦配体为三苯基膦、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯，碱为碳酸铯、磷酸钾或叔丁醇钾，所述钯催化剂：膦配体：碱：4-氨基-5- 氯-2-(2-异丙氧基-4-(4-N-取代哌啶基)-5-甲基)氨基嘧啶(Ⅷ)的摩尔比为(0.01～0.1):(0.01～0.2):(1.0-4.0):1。所述溶剂1优选为四氢呋喃或甲苯。所述脱卤化氢缩合反应温度为30～120℃，进一步优选，脱卤化氢缩合反应温度为60～100℃。所述脱卤化氢缩合反应时间为1～10小时。反应时间与由温度、溶剂、催化剂、膦配体和碱的用量等因素均有关。优选脱卤化氢缩合反应时间为2～8小时。
根据本发明优选的，步骤(6)中所述脱保护剂反应是在溶剂2中、酸存在下进行的。进一步优选的，所述脱保护剂反应所用酸为盐酸、三氟乙酸之一或组合；所述酸与4-氨基 -5-氯-2-(2-异丙氧基-4-(4-N-取代哌啶基)-5-甲基)氨基嘧啶(Ⅷ)的重量比为(1-5):1。所述溶剂2优选为乙醇或二氯甲烷。所述脱保护剂反应温度为0～60℃，进一步优选，脱保护剂反应温度为20-50℃。反应1～6小时。
本发明的中间体化合物Ⅶ及色瑞替尼的制备方法，以氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc) 为例，整体描述为以下反应路线：
需要说明的是，本发明以上所述各反应步骤中，所得各种中间产物需要分离、洗涤等后处理的均可按现有技术进行，本发明实施例给出的是优选实施方案，并不仅限于此。
终产物色瑞替尼后处理可按现有技术即可。本发明提供以下后处理方法：步骤(7)所述脱保护剂反应完成后，用氢氧化钠溶液调pH至中性，过滤，滤饼干燥后用乙腈重结晶得色瑞替尼；必要时，用氢氧化钠溶液调pH至中性后先分出有机层、减压蒸出溶剂、剩余物加水洗涤，然后再过滤，滤饼干燥后用乙腈重结晶得色瑞替尼。
经以上后处理本发明的终产物色瑞替尼为类白色固体，熔点为174-175℃，液相纯度达99.7％。
本发明的技术特点和优益效果：
本发明提供了一种新的合成路线，利用2-硝基-4,5-二甲基氯苯(Ⅱ)和异丙醇于碱存在下，经取代反应生成2-硝基-4,5-二甲基苯基异丙基醚(Ⅲ)，然后经和卤代乙醛缩二醇缩合、氨-氯化铵-硼氢化钠还原成环得到4-异丙氧基-5-硝基-2-哌啶-4-基甲苯(Ⅳ)；所得4-异丙氧基-5-硝基-2-哌啶-4-基甲苯(Ⅳ)经过氨基保护得到4-异丙氧基-5-硝基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(V)；然后于溶剂中催化加氢还原硝基为氨基得到4-异丙氧基-5-氨基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅵ)；所得4-异丙氧基-5-氨基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅵ) 和氰胺反应制备4-异丙氧基-5-胍基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯硝酸盐(Ⅶ)；4-异丙氧基 -5-胍基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯硝酸盐(Ⅶ)和2,3-二氯丙烯腈于碱存在下缩合得到4- 氨基-5-氯-2-(2-异丙氧基-4-(4-N-取代哌啶基)-5-甲基)氨基嘧啶(Ⅷ)；然后和2- 异丙磺酰基卤代苯脱卤化氢缩合、脱N-取代保护剂制备色瑞替尼。克服了现有技术存在的重氮化-溴代操作隐患大，不利于放大生产，多使用重金属，产品成本高，重金属残留高以及反映选择性不好等技术问题。
本发明利用4-氨基-5-氯-2-(2-异丙氧基-4-(4-N-取代哌啶基)-5-甲基)氨基嘧啶(Ⅷ) 和2-异丙磺酰基卤代苯脱卤化氢缩合、脱N-取代保护剂制备色瑞替尼的过程中，该化合物Ⅷ哌啶环的氨基利用保护剂保护起来，避免了该氨基与2-异丙磺酰基卤代苯发生副反应，由此解决了现有技术中未保护的化合物Ⅷ与2-异丙磺酰基溴苯反应选择性较低、收率较低的问题。另外，现有技术中合成2-异丙磺酰基卤代苯一般是利用异丙硫醇制备，气味恶臭，毒性大，不利于环保，本发明改进为由2-卤代苯硫酚和2-卤代丙烷制备，更加有利于环保。
本发明的方法原料价廉易得，工艺条件温和，工艺流程比现有技术简捷，操作简便，所涉及单元反应选择性高，产品收率和纯度高，废水量少，绿色环保，是一种有利于色瑞替尼工业化生产的方法。
具体实施方式
以下结合实施例具体详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此，由本技术说明和实施例所联系的本技术领域的类似替换均属于本发明内容。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：4-异丙氧基-5-硝基-2-哌啶-4-基甲苯(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、带有分水器的回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入450克异丙醇，93.0克(0.5摩尔)2-硝基-4,5-二甲基氯苯，68.0克(1.7摩尔)氢氧化钠，80～82℃搅拌带水反应4小时，约蒸出160克异丙醇水混合物，蒸出的含水异丙醇经过精馏后可以套用；冷却至40℃，加入186.0克(1.1摩尔)溴乙醛缩二甲醇，40～45℃搅拌反应4小时。冷却至30℃，加入50.0克25％氨水，45.0克氯化铵，30.0克(0.8摩尔)硼氢化钠，30～35℃搅拌反应5小时。减压蒸馏回收甲醇和异丙醇，向剩余物中加入400克异丙醇，加热至80℃，趁热过滤，冷却重结晶，过滤，干燥，得到130.1克4-异丙氧基-5-硝基-2-哌啶-4-基甲苯，收率93.6％，液相纯度99.8％。
实施例2：4-异丙氧基-5-硝基-2-哌啶-4-基甲苯(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、带有分水器的回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入450克异丙醇，93.0克(0.5摩尔)2-硝基-4,5-二甲基氯苯，40.0克(1.0摩尔)氢氧化钠，45.0 克(0.8摩尔)氢氧化钾，80～82℃搅拌带水反应4小时，约蒸出160克异丙醇水混合物，蒸出的含水异丙醇经过精馏后可以套用；冷却至40℃，加入150.0克(1.2摩尔)氯乙醛缩二甲醇，40～45℃搅拌反应5小时。冷却至30℃，加入50.0克25％氨水，45.0克氯化铵， 30.0克(0.8摩尔)硼氢化钠，30～35℃搅拌反应5小时。减压蒸馏回收甲醇和异丙醇，向剩余物中加入400克异丙醇，加热至80℃，趁热过滤，冷却重结晶，过滤，干燥，得到129.6 克4-异丙氧基-5-硝基-2-哌啶-4-基甲苯，收率93.2％，液相纯度99.7％。
实施例3：4-异丙氧基-5-硝基-2-哌啶-4-基甲苯(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、带有分水器的回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入550克异丙醇，93.0克(0.5摩尔)2-硝基-4,5-二甲基氯苯，100.0克(1.8摩尔)氢氧化钾，80～82℃搅拌带水反应4小时，约蒸出160克异丙醇水混合物，蒸出的含水异丙醇经过精馏后可以套用；冷却至40℃，加入217.0克(1.1摩尔)溴乙醛缩二乙醇，50～55℃搅拌反应3小时。冷却至30℃，加入50.0克25％氨水，45.0氯化铵，30.0克(0.8摩尔)硼氢化钠，40～45℃搅拌反应4小时。减压蒸馏回收乙醇和异丙醇，向剩余物中加入400克异丙醇，加热至80℃，趁热过滤，冷却重结晶，过滤，干燥，得到132.5克4-异丙氧基-5-硝基-2-哌啶-4-基甲苯，收率95.3％，液相纯度99.5％。
实施例4：4-异丙氧基-5-硝基-2-哌啶-4-基甲苯(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、带有分水器的回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入450克异丙醇，93.0克(0.5摩尔)2-硝基-4,5-二甲基氯苯，68.0克(1.7摩尔)氢氧化钠，80～82℃搅拌带水反应4小时，约蒸出160克异丙醇水混合物，蒸出的含水异丙醇经过精馏后可以套用；冷却至40℃，加入183.0克(1.2摩尔)氯乙醛缩二乙醇，50～55℃搅拌反应3小时。冷却至30℃，加入50.0克25％氨水，45.0克氯化铵，47.0克(0.9摩尔)硼氢化钾，40～45℃搅拌反应4小时。减压蒸馏回收乙醇和异丙醇，向剩余物中加入400克异丙醇，加热至80℃，趁热过滤，冷却重结晶，过滤，干燥，得到130.5克4-异丙氧基-5-硝基-2-哌啶-4-基甲苯，收率93.9％，液相纯度99.3％。
实施例5：4-异丙氧基-5-硝基-2-N-Boc-哌啶-4-基甲苯(Ⅴ)的制备
向接有搅拌、温度计的1000毫升四口烧瓶中，加入700克二氯甲烷，139.0克(0.5摩尔)4-异丙氧基-5-硝基-2-哌啶-4-基甲苯(IV)，60.7克(0.6摩尔)三乙胺，降温至0℃缓慢滴加130.9克(0.6摩尔)二碳酸二叔丁酯，滴加完毕升温至25～30℃搅拌反应4小时，减压蒸出溶剂，剩余物用200克石油醚洗涤，过滤，加入450克乙酸乙酯，加热至80℃，趁热过滤，冷却重结晶，过滤，干燥，得到175.4克4-异丙氧基-5-硝基-2-N-Boc-哌啶-4- 基甲苯(Ⅴ)，收率92.7％，液相纯度99.1％。
实施例6：4-异丙氧基-5-硝基-2-N-Boc-哌啶-4-基甲苯(Ⅴ)的制备
向接有搅拌、温度计的1000毫升四口烧瓶中，加入600克甲醇，139.0克(0.5摩尔)4-异丙氧基-5-硝基-2-哌啶-4-基甲苯(IV)，101.1克(1.0摩尔)三乙胺，降温至0℃缓慢滴加218.2克(1.0摩尔)二碳酸二叔丁酯，滴加完毕升温至10～20℃搅拌反应6小时，减压蒸出溶剂，剩余物用200克石油醚洗涤，过滤，加入450克异丙醇，加热至85℃，趁热过滤，冷却重结晶，过滤，干燥，得到178.4克4-异丙氧基-5-硝基-2-N-Boc-哌啶-4- 基甲苯(Ⅴ)，收率94.3％，液相纯度99.6％。
实施例7：4-异丙氧基-5-氨基-2-N-Boc-哌啶-4-基甲苯(Ⅵ)的制备
向1000毫升不锈钢压力釜内加入600克甲醇、75.6克(0.2摩尔)4-异丙氧基-5-硝基-2-N-Boc-哌啶-4-基甲苯，1.5克10％钯碳催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.2-0.3MPa，40-45℃反应5小时。氮气置换三次，过滤除去钯碳，滤液浓缩，干燥得69.2克4-异丙氧基-5-氨基-2-N-Boc-哌啶-4-基甲苯，收率99.4％，液相纯度99.7％。
实施例8：4-异丙氧基-5-氨基-2-N-Boc-哌啶-4-基甲苯(Ⅵ)的制备
向1000毫升不锈钢压力釜内加入600克异丙醇、75.6克(0.2摩尔)4-异丙氧基-5-硝基-2-N-Boc-哌啶-4-基甲苯，3.0克50％兰尼镍催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.3-0.4MPa，40-45℃反应5小时。氮气置换三次，过滤除去兰尼镍，滤液浓缩，干燥得69.0克4-异丙氧基-5-氨基-2-N-Boc-哌啶-4-基甲苯，收率99.1％，液相纯度 99.8％。
实施例9：4-异丙氧基-5-胍基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯硝酸盐(Ⅶ)的制备
向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入200克乙醇，34.8克(0.1摩尔)4-异丙氧基-5-氨基-2-N-Boc-哌啶-4-基甲苯(VI)，14.8克(0.15摩尔)浓盐酸，6.3克 (0.3摩尔)50％氰胺水溶液，75-80℃反应7小时。降温至25-30℃，加入12.0克(0.15 摩尔)硝酸铵，搅拌1小时，过滤，滤饼分别用20克水、20克乙醇洗涤，过滤，干燥，得到41.5克4-异丙氧基-5-胍基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯硝酸盐(Ⅶ)，收率91.5％，液相纯度99.2％。
实施例10：4-异丙氧基-5-胍基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯硝酸盐(Ⅶ)的制备
向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入200克正丁醇，34.8克(0.1摩尔)4-异丙氧基-5-氨基-2-N-Boc-哌啶-4-基甲苯(VI)，14.8克(0.15摩尔)浓盐酸，4.2 克(0.2摩尔)50％氰胺水溶液，85-90℃反应3小时。降温至25-30℃，加入12.7克(0.15 摩尔)硝酸钠，搅拌0.5小时，过滤，滤饼分别用20克水、20克乙醇洗涤，过滤，干燥，得到42.1克4-异丙氧基-5-胍基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯硝酸盐(Ⅶ)，收率92.8％，液相纯度99.6％。
产物样品的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):
δ9.29(s,1H),7.63(s,1H),7.28(br s,4H),6.78(s,1H),4.66-4.47(m,1H),4.23(d,2H), 2.91-2.79(m,3H),2.28(s,3H),1.75(d,2H),1.56(d,2H),1.53(s,9H),1.31(d,6H).
实施例11：4-氨基-5-氯-2-(2-异丙氧基-4-(4-N-Boc-哌啶基)-5-甲基)氨基嘧啶(Ⅷ) 的制备
向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入300克DMF，40克碳酸钾，45.3 克(0.1摩尔)4-异丙氧基-5-胍基-2-N-Boc-哌啶-4-基甲苯硝酸盐(Ⅶ)，16.0克(0.13 摩尔)2,3-二氯丙烯腈，55～60℃搅拌反应5小时，过滤，滤饼以DMF洗涤两次，每次40 克，合并滤液，蒸馏回收DMF，加入150克异丙醇,1.0克活性炭，脱色，过滤，重结晶，得到41.5克4-氨基-5-氯-2-(2-异丙氧基-4-(4-N-Boc-哌啶基)-5-甲基)氨基嘧啶，收率87.3％，液相纯度99.3％。
实施例12：4-氨基-5-氯-2-(2-异丙氧基-4-(4-N-Boc-哌啶基)-5-甲基)氨基嘧啶(Ⅷ) 的制备
向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入300克DMF，30克碳酸钠，45.3 克(0.1摩尔)4-异丙氧基-5-胍基-2-N-Boc-哌啶-4-基甲苯硝酸盐(Ⅶ)，17.0克(0.14 摩尔)2,3-二氯丙烯腈，60～65℃搅拌反应5小时，过滤，滤饼以DMF洗涤两次，每次40 克，合并滤液，蒸馏回收DMF，加入150克异丙醇,1.0克活性炭，脱色，过滤，重结晶，得到40.7克4-氨基-5-氯-2-(2-异丙氧基-4-(4-N-Boc-哌啶基)-5-甲基)氨基嘧啶，收率85.6％，液相纯度99.5％。
实施例13：2-异丙磺酰基溴苯(Ⅸ1)的制备
向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入300克二氯甲烷，36.0克碳酸钾，37.5克(0.2摩尔)2-溴苯硫酚，36.5克(0.3摩尔)2-溴丙烷，38～40℃搅拌反应5小时，冷却至20～25℃，过滤，滤饼以二氯甲烷洗涤两次，每次40克，合并滤液，将滤液转移至另一个1000毫升四口烧瓶中，加入70.0克(0.62摩尔)30％双氧水，25～30℃搅拌反应6 小时，分层，水层用二氯甲烷萃取2次，每次20克，合并有机相，用50克5％亚硫酸钠水溶液洗涤一次，50克饱和氯化钠水溶液洗涤一次，蒸馏回收二氯甲烷，向剩余物中加入100 克甲基叔丁醚,0.5克活性炭，脱色，过滤，重结晶，得到50.5克2-异丙磺酰基溴苯，收率 96.0％，液相纯度99.1％。
实施例14：2-异丙磺酰基氯苯(Ⅸ2)的制备
向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入300克1,2-二氯乙烷，30.0克碳酸钠，29.0克(0.2摩尔)2-氯苯硫酚，31.5克(0.4摩尔)2-氯丙烷，35～40℃搅拌反应6 小时，冷却至20～25℃，过滤，滤饼以1,2-二氯乙烷洗涤两次，每次40克，合并滤液，将滤液转移至另一个1000毫升四口烧瓶中，加入64.5克(0.5摩尔)70％过氧化叔丁醇，35～40℃搅拌反应4小时，加入100克水，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取2次，每次20克，合并有机相，用50克5％亚硫酸钠水溶液洗涤一次，50克饱和氯化钠水溶液洗涤一次，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，向剩余物中加入80克甲基叔丁醚,0.5克活性炭，脱色，过滤，重结晶，得到40.9克2-异丙磺酰基氯苯，收率93.6％，液相纯度99.4％。
实施例15：色瑞替尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计的250毫升四口烧瓶中，加入150克四氢呋喃，23.8克(0.05摩尔)4-氨基-5-氯-2-(2-异丙氧基-4-(4-N-Boc-哌啶基)-5-甲基)氨基嘧啶(Ⅷ)，13.2 克(0.05摩尔)2-异丙磺酰基溴苯(Ⅸ1)，0.6克(0.0025摩尔)醋酸钯，1.3克(0.005 摩尔)三苯基膦，32.5克(0.1摩尔)碳酸铯，65～70℃搅拌反应8小时，过滤，滤液减压蒸出溶剂四氢呋喃，加入100克二氯甲烷，30克三氟乙酸，25～30℃搅拌反应3小时脱保护剂，然后，用20％氢氧化钠调pH至中性，分出有机层，减压蒸出溶剂二氯甲烷，剩余物加入50克水洗涤，过滤，滤饼干燥后用乙腈重结晶得25.1克色瑞替尼，收率90.2％，液相纯度99.5％。产物样品的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+痕量D2O):
δ8.40(s,1H),8.28(d,1H),7.91(d,1H),7.72(dd,1H),7.48(dd,1H),7.40(s,1H),6.82(s, 1H),4.67-4.51(m,1H),3.53-3.34(m,3H),3.12-2.94(m,3H),2.11(s,3H),1.93-1.79(m,4H), 1.23(d,6H),1.12(d,6H).。
实施例16：色瑞替尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计的250毫升四口烧瓶中，加入150克甲苯，23.8克(0.05摩尔)4-氨基-5-氯-2-(2-异丙氧基-4-(4-N-Boc-哌啶基)-5-甲基)氨基嘧啶(Ⅷ)，10.9克 (0.05摩尔)2-异丙磺酰基氯苯(Ⅸ2)，4.6克(0.005摩尔)三(二亚苄基丙酮)二钯， 11.2克(0.1摩尔)叔丁醇钾，85～90℃搅拌反应2小时，过滤，滤液减压蒸出溶剂甲苯，加入100克乙醇，40克盐酸，45℃搅拌反应1小时。然后，用20％氢氧化钠调pH至中性，过滤，滤饼干燥后用乙腈重结晶得25.8克色瑞替尼，收率92.6％，液相纯度99.7％。
Claims (13)
1.一种色瑞替尼中间体化合物，化学名称为4-异丙氧基-5-胍基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯硝酸盐，具有式Ⅶ所示的结构：
式中，PG代表氨基保护基；所述氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)、烯丙基羰基(Alloc)、乙氧基羰基或苄氧基羰基(CBz)。
2.权利要求1所述色瑞替尼中间体化合物制备方法，包括步骤：
(1)2-硝基-4,5-二甲基氯苯(Ⅱ)和异丙醇于碱存在下，经取代反应生成化合物III，然后和卤代乙醛缩二醇缩合反应，氨-氯化铵-硼氢化钠还原成环得到化合物Ⅳ；
(2)使化合物Ⅳ经过氨基保护得到4-异丙氧基-5-硝基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅴ)；
(3)于溶剂中，使4-异丙氧基-5-硝基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅴ)经催化加氢还原硝基为氨基，制得4-异丙氧基-5-氨基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅵ)；
(4)使化合物Ⅵ和氰胺反应制备化合物Ⅶ；
3.如权利要求2所述的色瑞替尼中间体化合物制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应包括下列条件之一种或多种：
a.所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂之一或组合；
b.所述碱总用量和2-硝基-4,5-二甲基氯苯的摩尔比为3.0-5.0:1；
c.所述异丙醇和2-硝基-4,5-二甲基氯苯(Ⅱ)的质量比为3.0-15.0：1；
d.卤代乙醛缩二醇和2-硝基-4,5-二甲基氯苯(式Ⅱ)的摩尔比为2.0-3.0:1；
e.所述取代反应温度为80～82℃共沸带水反应2～6小时；
f.所述缩合反应温度为20～60℃；
g.所述还原成环反应温度为0～60℃；
h.所述氨、氯化铵、硼氢化钠和2-硝基-4,5-二甲基氯苯的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-3.0):(0.3-2.0):1。
4.如权利要求2所述的色瑞替尼中间体化合物制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述二碳酸二叔丁酯与4-异丙氧基-5-硝基-2-哌啶-4-基甲苯(IV)的摩尔比为(1.0-1.5):1。
5.如权利要求2所述的色瑞替尼中间体化合物制备方法，其特征在于步骤(3)中催化加氢压力为0.1-0.5MPa，反应温度为20～100℃。
6.如权利要求2所述的色瑞替尼中间体化合物制备方法，其特征在于步骤(4)中所述氰胺：浓盐酸：硝酸盐：4-异丙氧基-5-氨基-2-N-取代哌啶-4-基甲苯(Ⅵ)的摩尔比为(1.0-4.0):(1.0-3.0):(1.0-2.0):1。
7.一种用权利要求1所述的中间体化合物Ⅶ制备色瑞替尼的方法，包括步骤：
(5)使中间体化合物Ⅶ和2,3-二氯丙烯腈于碱存在下，缩合得到4-氨基-5-氯-2-(2-异丙氧基-4-(4-N-取代哌啶基)-5-甲基)氨基嘧啶(Ⅷ)；
(6)使化合物Ⅷ和2-异丙磺酰基卤代苯(Ⅸ)脱卤化氢缩合、脱N-取代保护剂制备色瑞替尼(Ⅰ)。
8.如权利要求7所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，所示2-异丙磺酰基卤代苯(Ⅸ)是按以下方法制备的：
使2-卤代苯硫酚和2-卤代丙烷于溶剂和碱存在下，取代反应制备2-卤代苯基异丙基硫醚，然后加入氧化剂氧化硫醚制备2-异丙磺酰基卤代苯(Ⅸ)；合成路线如下：
式中，X＝Cl或Br。
9.如权利要求8所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其混合物，所述溶剂和2-卤代苯硫酚的重量比为(3～15):1；所述碱为碳酸钾、碳酸钠或其混合物，2-卤代苯硫酚和所述碱的摩尔比为1:(1.0-2.0)。
10.如权利要求7所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述脱卤化氢缩合反应，是在溶剂1中、钯催化剂、膦配体和碱存在下进行的；所述钯催化剂为醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯；所述膦配体为三苯基膦、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯，碱为碳酸铯、磷酸钾或叔丁醇钾；所述溶剂1为四氢呋喃或甲苯。
11.如权利要求10所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂：膦配体：碱：4-氨基-5-氯-2-(2-异丙氧基-4-(4-N-取代哌啶基)-5-甲基)氨基嘧啶(Ⅷ)的摩尔比为(0.01～0.1):(0.01～0.2):(1.0-4.0):1。
12.如权利要求7所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述脱保护剂反应是在溶剂2中、酸存在下进行的；所述酸为盐酸、三氟乙酸之一或组合；所述溶剂2为乙醇或二氯甲烷。
13.如权利要求12所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，所述酸与4-氨基-5-氯-2-(2-异丙氧基-4-(4-N-取代哌啶基)-5-甲基)氨基嘧啶(Ⅷ)的重量比为(1-5):1。
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Denomination of invention: A method for preparing Seretinib intermediate and Seretinib Effective date of registration: 20231205 Granted publication date: 20200811 Pledgee: Hengfeng bank Limited by Share Ltd. Dongying branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069314 |
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