JPH04169583A - フェノチアジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
フェノチアジン誘導体およびその製造方法Info
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
体およびその製造方法、更にはこれより容易に得られる
メキタジンおよびその誘導体の製造方法に関する。
ンおよびその誘導体は抗ヒスタミン、コリン作動抑制、
抗アドレナリン、神経鎮静、精神安定、轄痙作用などを
有する医薬上有用な物質である。
キヌクリジンを出発原料として種々の工程を経て、中間
生成物としてのキヌクリジン−3−メタノールを得(G
rob、 He1b、 Chim、 Acta 37(
1954)、 1689〜1698) 、次いで該キヌ
クリジン誘導体をフェノチアジンまたはフェノチアジン
誘導体と縮合させて製造する方法(特公昭47−163
11号公報)が知られている。
間生成物として用いる従来法は、工程数が長くかつ低収
率であり、またシアン化物や水素化リチウムアルミニウ
ムの使用が必要であるなど工業的な製造方法としては有
利とは言えないことか問題点として指摘されていた。
かも廃棄物処理の問題をできるだけ抑えた経済的なキヌ
クリジン−3−メタノールの製法の開発が試みられてお
り、例えば特開平2−910’71号公報、特公平2−
33716号公報等が報告されている。
方法においても水素化リチウムアルミニウムを用いる等
の問題があることから、メキタジンおよびその誘導体の
製造において、中間体としてのキヌクリジン−3−メタ
ノールを用いることは工業的に満足できる方法ではない
。そのため、当業界ではキヌクリジン−3−メタノール
を用いない、他の中間体を用いてのメキタジンおよびそ
の誘導体の製造方法の開発が期待されているが、未だ満
足すべきものは見い出されていないのが実情である。
製造において有用な新規な中間体を提供することにある
。
およびその誘導体の新規な製造方法を提供することにあ
る。
てきたところ、一般式(I)及び一般式(II)で表わ
される新規なフェノチアジン誘導体を中間体として用い
た場合、工程数か少なくて容易に、かつ廃棄物処理の問
題もなくメキタジンおよびその誘導体を製造することが
できることを見い出し、さらに研究を重ねて本発明を完
成するに至った。
子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはア
ルキルチオ基を示す。]て表わされることを特徴とする
フェノチアジン誘導体、 (2)一般式(II) 〔式中、R1およびR2は前記に同じ。〕で表されるこ
とを特徴とするフェノチアジン誘導体、 (3)一般式(I) 〔式中、R’およびR2は前記に同じ。〕で表わされる
化合物と、3−メチレンキヌクリジンオキシドを縮合剤
の存在下、溶媒中て反応させることを特徴とする、一般
式(I)で表わされるフェノチアジン誘導体の製造方法
、(4)一般式(I)で表わされるフェノチアジン誘導
体とクロル化剤を溶媒中で反応させることを特徴とする
一般式(II)で表わされるフェノチアジン誘導体の製
造方法、並びに (5)一般式(II)で表わされるフェノチアジン誘導
体を溶媒中で還元剤を用いて、あるいは水素添加用触媒
の存在下において還元し、次いて必要に応じて酸の存在
下で加熱することを特徴とする、一般式(IV) 〔式中、R1およびR2は前記に同じ。〕で表わされる
フェノチアジン誘導体の製造方法に関する。
て、R1およびR2は水素原子、ハロゲン原子、アルキ
ル基、アルコキシ基、またはアルキルチオ基を示す。こ
こでハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素または沃
素を表わすが、好ましくは塩素原子である。アルキル基
としては通常、炭素数1〜5、好ましくは1〜4の、直
鎖状または分枝状のいずれてもよく、たとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アミル等が
例示される。アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ等の炭
素数1〜5゛のものが通常用いられ、好ましくは炭素数
1〜4のものである。アルキルチオ基としては、そのア
ルキル部分が前記のアルキル基と同様のものが用いられ
る。
般式(III) h 〔式中、R1およびR2は前記に同じ。〕で表わされる
化合物と、下記の反応式で示すように3−メチレンキヌ
クリジンオキシドを反応させることにより製造される。
の化合物であり、公知の合成方法により製造することが
できる。
公知の化合物であり、3−キヌクリジノンから容易に公
知の合成法またはそれに準する方法により合成すること
ができる(USP3.725.410号公報、USP3
.792.053号公報、特開昭61−280497号
公報、特開平2−62883号公報)。
れらの両化合物を縮合剤の存在下、溶媒中で反応させる
ことにより、製造することができる。本反応は通常、窒
素気流下に溶媒としてトルエン、キシレン、ヘキサン、
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、酢酸エチル、クロルベンゼン、ジクロルベンゼン
、ジクロルメタン、ジクロルエタンなどの不活性溶媒が
用いられ、これらを単独又は混合して用いてもよい。溶
媒は不活性溶媒であれば、いずれでもよく、特に制限は
ないが、反応および後処理の点からトルエンを用いるの
が好ましい。
び反応生成物である一般式(I)で表わされるフェノチ
アジン誘導体の全部を溶解するに足る量である。
られ、例えばアルカリ金属の水酸化物、水素化物、アミ
ドなどが挙げられる。具体的には水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウムおよ
びナトリウムアミドからなる群から選ばれた少なくとも
1種が例示され、好ましくは水酸化カリウム、水素化ナ
トリウム等である。本反応において使用される縮合剤は
、前記の縮合剤を単独で又は混合して用いられ、その使
用量は、通常1〜lO倍モル、好ましくは2〜5倍モル
である。 “ 本反応で用いられる3−メチレンキヌクリジンオキシド
は塩基の状態でもよいが、塩を形成しているものでもよ
い。かかる塩を形成するための酸としては、塩酸、臭化
水素酸等が例示される。
時間は30分〜20時間である。反応温度は高い方が反
応速度も速くなるので、好ましくは90〜110°Cで
行なうのがよいが、反応初期は発熱がみられるので80
〜110℃とするのがよい。
澱、再結晶などの通常の有機化学的手段を適宜使用して
生成物を単離、精製することができる。例えば反応終了
後、室温にまで冷却し、水を加えてトルエンなどの溶媒
層から析出する結晶を濾取し、水で洗浄して目的化合物
である一般式(I)で表されるフェノチアジン誘導体を
精製することかできる。
ンなどの溶媒を加えて溶媒層に抽出除去することが望ま
しい。
般式(I)で表されるフェノチアジン誘導体とクロル化
剤とを、溶媒中で反応させることにより製造することが
できる。
を達成しうるちのであれば特に制限はないが、例えばオ
キシ塩化リン、塩化チオニルまたは五塩化リンが例示さ
れる。これらは単独または併用して用いられるが、反応
温度の点から好ましくはオキシ塩化リンである。
チアジン誘導体に対し、通常3〜10倍モル使用される
。3倍モル未満であると、反応速度が遅く、クロル化効
果が充分でなく、10倍モルを越えると反応速度は速く
なるが、後処理工程が複雑化し、また経済性にも問題が
あるので好ましくない。
れば特に制限はなく、一般式(I)で表されるフェノチ
アジン誘導体の製造の際に用いられる前記の不活性溶媒
と同様のものが使用されるが、クロル化剤としてオキシ
塩化リンを使用する場合は、モノクロルベンゼン、ジク
ロルエタン、ジクロルメタン等のハロゲン系溶媒を特に
使用するのが好ましい。
反応生成物である一般式(II)で表わされるフェノチ
アジン誘導体の全部を溶解するに足る量である。
100〜120°Cで行なうのかよい。
誘導体の場合と同様に通常の有機化学的手法により生成
物を単離、精製することができる。
過剰のクロル化剤を分解し、次いでジクロルメタン等の
溶媒を加え、溶媒層を減圧下に濃縮して晶析する結晶を
濾取することにより目的化合物である一般式(II)で
表されるフェノチアジン誘導体を精製することかできる
。なお、精製においては、目的化合物はアセトニトリル
に対する溶解度が比較的小さいので、晶析する結晶にア
セトニトリルを添加して結晶を濾取すると、効率的に精
製することができる。
般式(II)で表されるフェノチアジン誘導体を溶媒中
で還元剤を用いて、あるいは水素添加用触媒の存在下に
おいて還元し、次いで必要に応じて酢の存在下で加熱す
ることにより製造することができる。
しうるものであれば特に制限はなく、メタノール、エタ
ノール等のアルコール、THF。
率の点からエタノールを使用するのが好ましい。
反応生成物である一般式(IV)で表わされるフェノチ
アジン誘導体の全部を溶解又は十分均一に攪拌するに足
る量である。
挙げられ、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ
素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素アル
ミニウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、水素化リチウムアルミニウム、およびジボラ
ンからなる群から選ばれた少な(とも1種等が例示され
、これらを単独で又は混合して用いてもよい。
ン誘導体を還元剤で還元して一般式(IV)で表される
フェノチアジン誘導体を製造する場合は、触媒は不要で
あり、反応器に一般式(II)で表されるフェノチアジ
ン誘導体と還元剤をそれぞれモル比で1〜15倍モル、
好ましくは5〜10倍モルの割合で仕込み、前記溶媒中
で、加熱還流下において通常1〜20時間反応させる。
の溶媒を加えて抽出し、溶媒層を分取し、溶媒を減圧下
に濃縮した後、必要に応じて酢酸、プロピオン酸などの
酸の存在下で加熱することにより目的化合物である一般
式(IV)で表される誘導体を得ることができる。この
反応温度は通常室温〜150℃で、1〜20時間なされ
る。
素化ホウ素化合物又はジボラン等のホウ素化合物を用い
た場合、一般式(IV)で表されるフェノチアジン誘導
体とホウ素の付加体が混在しているため、該加熱処理に
より付加体を分解することが必要である。
般式(II)で表されるフェノチアジン誘導体の精製の
場合と同様に溶媒で抽出後、溶媒層を分取し、減圧下に
濃縮し、晶析する結晶にアセトニトリルを加えて結晶を
濾取する方法等により精製することかできる。
より実施することもできる。水素添加用触媒としては、
パラジウム、白金、ルテニウム、ロジウム等の貴金属も
しくはそれらの酸化物が挙げられ、少なくとも1種が用
いられる。通常、炭素、シリカ、アルミナ、シリカ−ア
ルミナ、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、硫酸バ
リウム、ケイソウ土あるいは粘土を担体としてその担体
上に担持させて用いられる。あるいはラネーニッケルの
ごときニッケル系触媒等も挙げられる。これらの中でも
、パラジウム炭素、白金炭素、ルテニウム炭素及びラネ
ーニッケルからなる群から選ばれた少なくとも1種が好
ましい。
、メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、酢酸エチル、塩酸水溶液および酢酸
水溶液なとの不活性溶媒中で実施するのが望ましい。本
反応は常温常圧条件下で進行するが、加温、加圧により
反応を促進することができ、場合によっては冷却下で行
なってもよい。
式(II)で表されるフェノチアジン誘導体に対し、通
常1〜100%であり、好ましくは5〜10%である。
るフェノチアジン誘導体1モルに対し、通常1−1.5
倍モル、好ましくは1倍モルである。
を用いて還元した場合と同様にして目的化合物である一
般式(IV)で表されるフェノチアジン誘導体を精製す
ることかできる。
ノチアジン誘導体は、メキタジンおよびその誘導体であ
り、抗ヒスタミン剤などの用途に供される。
、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるもので
はない。
2]オクト−3−イルメチル)フェノチアジンの合成 窒素気流下にフェノチアジン59.8g(0,3モル)
、水酸化カリウム(85%)97.9g(1,50モル
)をトルエン500艷に加え、加熱し、100°Cで1
時間攪拌した。次にLISP3.725.410記載の
方法で製造した3−メチレンキヌクリジンオキシド41
.2g(0,3モル)を加えllO’cで2時間攪拌し
た。反応終了後、室温にまで冷却し、水200 rrJ
を加え、析出する結晶を濾取し、水100 mAで洗浄
した。次いで得られた結晶を10%酢酸溶液200gに
溶解し、トルエン200イを加え攪拌抽出し、水層を分
取した。さらに水層に30%水酸化ナトリウム溶液50
gを滴下し晶析する白色結晶を濾取して目的化合物49
.8g(0,15モル)を得た(収率50%)。
8.28実測値Cニア1.09 H・6.70
N : 8.15’ H−NMR(CDCI3)δ: 6.60〜7.30 (8H,m) 4.00(IH,d、 15Hz) 4.25(IH,d、 15Hz) 2.37〜3.01 (6H,m) 2.25(IH,s) 0.70〜2.03 (5H,m) MS : 338(M” )、 212.198.18
0.140.122実施例2 10−(3−クロル−1−アザビシクロ[2,2゜2]
オクト−3−イルメチル)フェノチアジンの合成 実施例1で得られた1O−(3−ヒドロキシ−1−アザ
ビシクロ[2,2,2]オクト−3−イルメチル)フェ
ノチアジン16.9g(0,05モル)、オキシ塩化リ
ン23.0g(0,15モル)をモノクロルベンゼン5
0rnI!に加え、加熱し110〜120°Cて13時
間攪拌した。
し過剰のオキシ塩化リンを分解し、次にジクロルメタン
250−120%水酸化ナトリウム溶液150gを加え
水層を強アルカリ性とし、ジクロメタン層を分取した。
50イを加え白色結晶を濾取して目的化合物7.8g(
0,022モル)を得た(収率44%)。
: 7.85CI:9.93 実測値C:67.43 H:6.00 N・7.
79C1: 10.05 ’ H−NMR(CDCI、) δ:6.53〜7
.52 (8H,m) 4.58(IH,d、15Hz) 4.36(IH,d、15Hz) 0.92〜3.51 (11H,m) MS : 356(M” )、 320. 212.
198. 158. 122実施例3 メキタジンの合成 実施例2て得られた1O−(3−クロル−1−アザビシ
クロ[2,2,2]オクト−3−イルメチル)フェノチ
アジン7、3g(0,02モル)、水素化ホウ素ナトリ
ウム8.7g(0,23モル)をエタノール100rn
Iに加え、加熱還流下に10時間攪拌した。反応終了後
水200 Td!とジクロルメタン100 mlを加え
た。
に濃縮し酢酸2Wを加え加熱し、110〜120°Cで
10時間攪拌した。
え4゜%水酸化ナトリウム88gで中和し、トルエン層
を分取し、溶媒を減圧下に濃縮した。晶析する結晶にア
セトニトリル3(Wを加え白色結晶を濾取して、目的化
合物4.4g(0,014モル)を得た(収率67%)
。
おいて標品のそれと一致した。
表される新規なフェノチアジン誘導体を経由して、メキ
タジン及びその誘導体である一般式(IV)で表される
フェノチアジン誘導体を簡易に製造することができる。
化物や水素化リチウムアルミニウムの使用が不要である
ことから工業的に有利にメキタジン及びその誘導体を製
造することができる。
Claims (11)
- (1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、R^1およびR^2は同一または異なって、水
素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基また
はアルキルチオ基を示す。〕 で表わされることを特徴とするフェノチアジン誘導体。 - (2)一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中、R^1およびR^2は前記に同じ。〕で表わさ
れることを特徴とするフェノチアジン誘導体。 - (3)R^1およびR^2が水素原子である請求項(1
)又は(2)記載のフェノチアジン誘導体。 - (4)一般式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 〔式中、R^1およびR^2は前記に同じ。〕で表わさ
れる化合物と、3−メチレンキヌクリジンオキシドを縮
合剤の存在下、溶媒中で反応させることを特徴とする、
一般式( I )で表わされるフェノチアジン誘導体の製
造方法。 - (5)請求項(4)記載の縮合剤が、アルカリ金属の水
酸化物、水素化物またはアミドである請求項(4)記載
の製造方法。 - (6)請求項(5)記載のアルカリ金属の水酸化物、水
素化物またはアミドが、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水素化カリウム、水素化ナトリウムおよびナトリ
ウムアミドからなる群から選ばれた少なくとも1種であ
る請求項(5)記載の製造方法。 - (7)一般式( I )で表わされるフェノチアジン誘導
体とクロル化剤を溶媒中で反応させることを特徴とする
一般式(II)で表わされるフェノチアジン誘導体の製造
方法。 - (8)請求項(7)記載のクロル化剤が、オキシ塩化リ
ン、塩化チオニルまたは五塩化リンである請求項(7)
記載の製造方法。 - (9)一般式(II)で表わされるフェノチアジン誘導体
を溶媒中で還元剤を用いて、あるいは水素添加用触媒の
存在下において還元し、次いで必要に応じて酸の存在下
で加熱することを特徴とする、一般式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) 〔式中、R^1およびR^2は前記に同じ。〕で表わさ
れるフェノチアジン誘導体の製造方法。 - (10)請求項(9)記載の還元剤が、水素化ホウ素化
合物または水素化物である請求項(9)記載の製造方法
。 - (11)請求項(10)記載の水素化ホウ素化合物また
は水素化物が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素アルミ
ニウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、水素化リチウムアルミニウムおよびジボランか
らなる群から選ばれた少なくとも1種である請求項(1
0)記載の製造方法。(12)請求項(9)記載の水素
添加用触媒が、パラジウム炭素、白金炭素、ルテニウム
炭素及びラネーニッケルからなる群から選ばれた少なく
とも1種である請求項(9)記載の製造方法。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999029692A1 (fr) * | 1997-12-08 | 1999-06-17 | Pierre Fabre Medicament | Procede de preparation de la mequitazine et nouvel intermediaire de synthese |
EP1074552A3 (en) * | 1999-07-26 | 2001-03-07 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Process for the preparation of a highly pure phenothiazine compound |
JP2001199985A (ja) * | 1999-07-26 | 2001-07-24 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | 高純度フェノチアジン化合物とその製造方法、およびその中間体の製造方法、並びにその中間体の原料の水和物と新規結晶 |
US8158784B2 (en) | 2007-01-18 | 2012-04-17 | Pierre Fabre Medicament | Quinuclidine derivative useful in the preparation of mequitazine |
Families Citing this family (1)
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1990
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999029692A1 (fr) * | 1997-12-08 | 1999-06-17 | Pierre Fabre Medicament | Procede de preparation de la mequitazine et nouvel intermediaire de synthese |
EP1074552A3 (en) * | 1999-07-26 | 2001-03-07 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Process for the preparation of a highly pure phenothiazine compound |
JP2001199985A (ja) * | 1999-07-26 | 2001-07-24 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | 高純度フェノチアジン化合物とその製造方法、およびその中間体の製造方法、並びにその中間体の原料の水和物と新規結晶 |
US6433168B1 (en) | 1999-07-26 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Highly pure phenothiazine compound, production method thereof, production method of intermediate therefor, and hydrate and novel crystal as starting materials for the intermediate |
US8158784B2 (en) | 2007-01-18 | 2012-04-17 | Pierre Fabre Medicament | Quinuclidine derivative useful in the preparation of mequitazine |
US8304545B2 (en) | 2007-01-18 | 2012-11-06 | Pierre Fabre Medicament | Quinuclidine derivative useful in the preparation of mequitazine |
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JP2835413B2 (ja) | 1998-12-14 |
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