JPS61112067A - ３‐メチルフラボン‐８‐カルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、一般式 υ 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又は基板アルキル
基を示す。またこのＲ１とＲ２とはこれらが結合する窒
素原子と共にヘテロ原子を介し又は介することなく互い
に結合して複素環を形成してもよい。ｎは１〜４の整数
を示す。）を示す。〕 で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン酸誘導
体の製造法に関する。

従来技術とその問題点 上記一般式（１）で表わされる３−メチルフラボン−８
−カルボン酸誘導体は、冠状動脈拡張作用及び返血流量
増加作用を有し、そのため狭心症、心筋要塞の発作防止
等に好んで使用されると共に、膀胱容量の増加、頻尿感
自覚症状の消失などの治療薬や下部尿路平滑痙堰などの
緩解作用を有する利尿剤として有用である。

従来、一般式（１）の化合物の製造法としては、例えば
米国特許第２９２１０７０号明細書に記載の方法、特公
昭４１−７９５３号公報に記載の方法等が知られている
。しかしながらこれらの方法には、種々の欠点があり、
一般式（１）の化合物の工業的製造法としては不適当で
ある。即ち前者の方法では、中間体となる３−プロピオ
ニルサリチル酸を得る工程において、３−プロピオニル
サリチル酸が殆んど得られず、その異性体であり且つ非
目的物である５−プロピオニルサリチル酸が大量に生成
することが判明している。また後者の　　　［方法では
、出発原料となる３−アリル−２−ヒドロキシプロピオ
フェノンは極めて製造困難な化合物であり、更に該化合
物を酸化剤で酸化して漸く一般式（１）の化合物が得ら
れる。従って、上記のいずれの方法を用いても総収量は
極めて低く、製造価格も高騰する。

本発明者は、上記問題点に鑑み鋭意研究を重ね、一般式
（１）で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン
酸誘導体を、短工程にて高純度且つ高収率で製造し得る
、工業的にも有利な新規製造法を見出した。

問題点を解決するための手段 本発明によれば、一般式（１）で表わされる３−メチル
フラボン−８−カルボン酸誘導体は、一般式 〔式中Ｒは上記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン酸誘導
体を脱ハロゲン化することにより製造される。

上記一般式（２）において、Ｒで示される低級アルキル
基としては例えばメチル、エチル、ｎ　−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル基等を例示できる。またＲで示
される基 チルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルア
ミノプロピル、ジエチルアミノブチル、シーｎ−プロピ
ルアミノメチル、ジ−ｎ−ブチルアミノエチル、モルホ
リノメチル、モルホリノエチル、ピペリジノメチル、ピ
ペリジノエチル、ピペリジノプロビル、ピペリジノブチ
ル、１−ピペラジニルメチル、１−ピペラジニルエチル
、ピロリジノメチル、ピロリジノエチル、ピロリジノプ
ロピル基等を挙げることができる。Ｘで示されるハロゲ
ン原子としては例えば弗素原子、塩素原子、臭素原子、
沃素原子等を挙げることができる。

上記一般式（２）の化合物は、文献未記載の新規化合物
であり、一般式 〔式中Ｒ及びＸは上記に同じ。〕で表わされる３−プロ
ピオニルサリチルＨ導体を安息香酸のアルカリ金属塩と
ハロゲン化ベンゾイル又は無水安息香酸と共に加熱する
ことにより製造される。

ハロゲン化ベンゾイルとしては、例えば塩化ベンゾイル
、臭化ベンゾイル等を挙げることができ、また安息香酸
のアルカリ金属塩としでは、例えば安息香酸ナトリウム
、安息香酸カリウム等を挙げることができる。ハロゲン
化ベンゾイル又は無水安息香酸及び安息香酸アルカリ金
属塩の使用量としては特に制限されず広い範囲内から適
宜選択することができるが、一般式（３）の化合物に対
してハロゲン化ベンゾイル又は無水安息香酸を通常等モ
ル〜８倍モル程度、好ましくは２〜５倍モル程度、また
安息香酸のアルカリ金属塩を通常等モル〜８倍モル程度
、好ましくは２〜５倍モル程度使用するのがよい。また
加熱温度としては通常１５０〜２００’Ｃ程度、好まし
くは１８０〜１９５°Ｃとするのがよい。上記反応は一
般に５〜１０時間程時間路了する。

出発原料として用いられる一般式（３）の化合物も文献
未記載の新規化合物であり、例えば一般式 〔式中Ｒは上記に同じ。〕 で表わされるサリチル酸類を公知の方法に準じてハロゲ
ン化し、得られた一般式 〔式中Ｒ及びＸは上記に同じ。〕で表わされるサリチル
酸誘導体とハロゲン化プロピオニルとを適当な触媒の存
在下にフリーデル−クラフト反応させることにより製造
される。

上記フリーデル−クラフト反応に用いられる触媒として
はこの種フリーデルークラフト反応に用いられる慣用の
触媒を広く使用でき、例えば塩化アルミニウム、塩化第
二鉄、五塩化アンチモン、三弗化硼素、塩化亜鉛、塩化
チタン、弗化硼素、ｆｆ？を酸、リン酸、無水リン酸等
を挙げることができる。斯かる触媒の使用量としては一
般式（５）の化合物に対して通常等モル−４倍モル、好
ましくは２〜３倍モルとするのがよい。ハロゲン化プロ
ピオニルとしては、例えば塩化プロピオニル、臭化プロ
ピオニル等を挙げることができる。また該反応は無溶媒
下又は適当な溶媒中で行なわれる。

用いられる溶媒としては二硫化炭素、ニトロベンゼン等
を例示できる。該反応は通常至温〜２００°Ｃ１好まし
くは５０〜１００’Ｃにて行なわれ、一般に２〜１０時
間程度で反応は終了する。

また一般式（３）の化合物のうち一般式（Ｒ’　、Ｒ２
及びｎは上記に同じ。）を示す。

Ｘ′水素原子又はハロゲン原子を示す。〕で表わされる
化合物は、一般式 〔式中Ｒ′は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｘ′
は上記に同じ。〕で表わされる３−プロピオニルサリチ
ル酸誘導体と一般式 〔式中Ａはハロゲン原子又は水酸基を示す。

Ｒ１、Ｒ２及びｎは上記に同じ。〕で表わされるアミン
とを反応させることにより製造される。

一般式（３Ｃ）の化合物と一般式（６）の化合物との反
応は、無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわれる。溶媒
としては、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素系溶媒等を挙げることができる。一般式（３
Ｃ）の化合物と二股式（６）の化合物との使用割合とし
ては特に限定されず広範囲内から適宜選択することがで
きるが、通常前者に付して後者を等モル−５倍モル、好
ましくは１．２〜２倍モル使用するのがよい。上記反応
においては反応系内にナトリウム、　　　ｊカリウム等
のアルカリ金属を存在させるのがよい。

アルカリ金属の使用量としては、一般式（３Ｃ）の化合
物に対して通常０．０５〜０．５倍モル、好ましくは０
．１〜０．３倍モルとするのがよい。

該反応は通常Ｏ〜１００’Ｃ，好ましくは２０〜８０’
Ｃにて３〜５時間程度で行なわれる。

また一般式（２）で表わされる化合物のうち一般式 〔式中Ｒｒｉ及びＸは上記に同じ。〕で表わされる化合
物は、一般式 〔式中Ｒ′及びＸは上記に同じ。〕で表わされる化合物
と上記一般式（６）で表わされるアミンとを反応させる
ことによっても製造される。

一般式（２ｂ）の化合物と一般式（６）のアミンとの反
応は、上記一般式（３Ｃ）の化合物と一般式（６）のア
ミンとの反応と同様の条件下に行なうことができる。

上記各反応により得られる目的化合物は、例えば蒸留、
再結晶等の演用の方法に従い、反応混合物から単離精製
される。

上記各方法はいずれも、反応操作は簡便であり、また出
発原料は入手容易な化合物であり、しかも定量的に反応
が進行するため高収率、高純度で目的化合物を製造し得
るという利点を有している。

本発明の一般式（１）で表わされる３−メチルフラボン
−８−カルボン酸誘導体は、下記反応式に示すようにし
て製造され、膀胱容量の増加、膀胱過敏状態の改善、頻
尿残尿自覚症状の消失等のだめの治療薬として有用であ
る。

（２α）（１） 〔式中Ｒ’、Ｒ“、Ｘｓ　Ｒ”　、Ｒ２、ｎ及びＡは上
記に同じ。〕 一般式（２ａ）の化合物及び一般式（２ｂ）の化合物を
脱ハロゲン化するに当り、１いられる脱ハロゲン化触媒
としては従来公知のものを広く使用でき、例えばパラジ
ウム−炭素、パラジウム−アスベスト、パラジウム−硫
酸マグネシウム、ラネーニッケル、白金黒等を挙げるこ
とができる。

該脱ハロゲン化触媒の使用量としては、一般式（２ａ）
又は（２ｂ）の化合物に対して通常１〜１０ωｔ％、好
ましくは３〜５ωｒ％とするのがよい。該反応は適当な
溶媒、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパツー
ル、イソプロパツール、ｎ−ブタノール、イソブタノー
ル等の低級脂肪族アルコール、酢酸エチル、酢酸ブチル
等の酢酸エステル等の溶媒中にて行なわれる。更に該反
応の反応系内には酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリ
ウム等の脂肪酸のアルカリ金属塩を存在させるのが好ま
しい。斯かる脂肪酸のアルカリ金属塩の使用量としては
、一般式（２ａ）又は（２ｂ）の化合物に対して通常０
．５〜２．５倍モル程度でよい。上記反応は通常１０〜
１００″Ｃ１好ましくは４０〜８０°Ｃにて好適に進行
し、一般に３〜１０時間で反応は完了する。

また一般式（７）の化合物と一般式（６）のアミンとの
反応は、上記一般式（３Ｇ）の化合物と一般式（６）の
アミンとの反応と同様の条件下に行なうことができる。

以下に参考例及び実施例を挙げる。

参考例１ ５−クロル−３−プロピオニルサリチル酸メチルの合成 ３７．３Ｃ１（０，２０モル）の５−クロルサリチル酸
メチルと４６．３Ｃ１（０，５０モル）の塩化プロピオ
ニルの混合物に撹拌しながら８０．１！；ｌ　（０，６
０モル）の無水塩化アルミニウムを少量ずつ加え、至濡
で１時間保った後８０’Ｃに上昇しこの温度で７時間反
応を続けた。反応終了後冷却し、これに水を少量ずつ加
え、反応物を分解し、目的物をクロロホルムにより抽出
した。このクロロホルム抽出液からクロロホルムを回収
し、その残留物を減圧蒸留して目的物（１１０’Ｃ以上
／３ｍｍＨｇ）と未反応物（１０５〜１１０’Ｃ／３ｍ
ｍＨｇ）とに分留した。

生成物：３７．５ｇ　（理論収率７７．３％〉未反応物
：８．ＯＣ］ 差引収率　９８．４％ 精製品の融点は９４．０〜９６．８°Ｃである。

参考例２ ５−クロル−３−プロピオニルサリチル酸ジメチルアミ
ンエチルエステルの合成 Ｈ ＬＪ ０．５Ｑ　（０，０２２モル）のナトリウムを３００ｍ
１２のジメルアミノエタノールに溶解した液に２４．３
０　（０，１０モル）の５−クロル−３−プロピオニル
サリチル酸メチルを加え室温で２４時間保持した後９０
°Ｃに２時間加熱し、次に過剰の未反応ジメチルアミノ
エタノールと生成されるメタノールを留去し、その残留
物をシクロヘキサンより再結晶させると２４．２ＣＪ　
（８０，７％）の結晶物を得た。その融点は４８．５〜
５１．０’Ｃであり、このものの塩酸塩は融点１４８．
８〜１５１．２℃である。

参考例３ ５−クロル−３−プロピオニルサリチル酸モルホリノエ
チルエステルの合成 Ｈ Ｉ Ｈ ０，５ＣＩ　（０，０２２モル）のナトリウムを３００
ｍ１２のモルホリエタノールに溶解した液に２４．３ｇ
（０，１０モル）の５−クロル−３−プロピオニルサリ
チル酸メチルを加え室温で２４　　　　［時間保持した
後、９０℃で２時間加熱し、次いで減圧下で過剰の未反
応モルホリノエタノールと生成したメタノールを留去し
た後、残留物をシクロヘキサンより再結晶させると３０
．３’ＣＩ（８８，８％）の結晶物を得た。融点１４４
．０〜１４６．３°Ｃ０ 参考例４ β−ピペリジノエチル−５−クロル−３−プロピオニル
サリチル酸エステルの合成 し！ Ｏ，３０ｑ（０，０１３モル）のナトリウムを３００ｍ
ｆ２のピペリジノエタノールに溶解した液に２４．３Ｃ
Ｉ　（０，１０モル）の５−り１０ルー３−プロピオニ
ルサリチル酸メチルを加え、室温で２４時間保持し更に
９０’Ｃで２時間加熱したのち、減圧下、過剰のピペリ
ジノエタノールと生成するメタノールを留去した。残留
物を希塩酸にとかして精製したのち炭酸ナトリウムで中
和し、析出する結晶物を集め、水洗、乾燥した。収量３
１．５９１収率９２．８％このものの塩酸塩の融点１６
５．６〜１６８℃。

参考例５ ａ〉６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸
の合成 Ｏ ２２，９ＣＩ　（０，１０モル）の５−クロル−３−プ
ロピオニルサリチル酸と４２．１Ｃ１（０，３０モル）
の塩化ベンゾイルの混合物に４７．５ｇ（０，３３モル
）の安息香酸ナトリウムをかきまぜつつ加え、油浴中で
１８０〜１９０°Ｃに８時間加熱し冷却後、５％炭酸ナ
トリウム溶液を加えて生成物を溶解し、不溶物を濾過し
て除く。この溶液に希塩酸を加えて酸性にし、析出した
白色結晶物をｉ濾過し、希アルコールでこのものを洗浄
後乾燥すると２８．６Ｃｌ（９０，９％）の白色粉末が
得られた。融点３０９〜３１２°Ｃ（昇華）を示す。こ
の化合物の分析結果を下記第１表に示す。

ｂ）６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸
の合成 ２２．９ｇ（０，１０モル）の５−クロル−３−プロピ
オニルサリチル＠２１．６Ｑ（０，１５モル）の安息香
酸ナトリウムおよび４８．５ＣＩ　（０，２１５モル）
の無水安息香酸を１８０〜１９０℃に６時間加熱す゛る
。冷却後５％炭酸ナトリウム溶液を加え反応物を溶解し
、不溶物を）濾過したのち希塩酸で酸性にし、析出する
結晶物をとり、希アルコールで洗浄した後屹燥すると２
７．５ＣＩ　（８７，６％）の白色粉末が得られた。融
点３０９．０〜３１２．０’Ｃ０この化合物の分析結果
は上記ａ）で得られる化合物のそれと一致した。

参考例６ ａ〉６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸
ジメチルアミノエチルエステルの合成Ｎａ 〕 亀 ３０Ｑ　（０，１０モル）の５−クロル−３−プロピオ
ニルサリチル酸ジメチルアミンエチルエステルと４２．
１ｇ（０，３０モル）の塩化ベンゾイルの混合物に４７
．５Ｃ７（０，３３モル）の安息香酸ナトリウムを加え
油浴中で１８０〜１９０″Ｃにて８時間反応させた。冷
却後希塩酸を加えて反応物を溶解し、不溶物を除去した
後ソーダ灰で中和し析出した生成物をクロロホルムで抽
出し、溶媒を留去すると３５．８に］　（９２，８％）
の油状物質（徐々に結晶化）を得た。

これをシクロヘキサンから再結晶すると、３４．２ｇ（
８８，７％）の白色粉末状結品が得られた。融点５６．
５〜５８．５°Ｃ０この化合物の分析結果を下記第１表
に示す。これの塩酸塩の融点は１９２．７〜１９３．４
°Ｃであった。

））６−クロロ−３−メチルフラボン−８−カルボン酸
ジメチルアミノエチルエステルの合成Ｕ ３０Ｃ１（０，１０モル）の５−クロル−３−プロピオ
ニルサリチル酸ジメチルアミノエチルエステルと２１．
６０　（０，１５モル）の安息香酸ナトリウムに４８．
５０　（０，２１５モル）の無水安息香酸を加え、油浴
中で１８０〜１９０℃で６時間反応させた。冷却後希塩
酸を加えて生成物を溶解し、不溶物を除いた後ソーダ灰
で中和し析出した生成物を溶媒で抽出した。

溶媒を留去し残留物をシクロヘキ妊ンより再結晶すると
３３．１ＣＩ　（８５，８％）の白色針状が得られた。

融点５６．５〜５８．５℃を示しａ）と共融し融点降下
なく、同一物質でおる。

参考例７ ロークロル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸モル
ホリノエチルエステルの合成 １７．１ＣＩ　（０，０５モル）の５−クロル−３−プ
ロピオニルサリチル酸モルホリノエチルエステルと２１
．１ｇ（０，１５モル）の塩化ベンゾイルの混合液に２
３．７Ｃ１（’０．１６５モル）の安息香酸ナトリウム
を加え、油浴中で１８５〜１９５℃に８時間加熱した。

冷却後１０％塩酸を加え、生成物を溶解し不溶物を除去
したのち冷時にソーダ灰で中和し、析出した結晶物をン
戸数し乾燥した。収量１９．６ＣＪ（９１，６％）融点
６８．０〜７３°Ｃシクロヘキサンより再結晶すると融
点７３．３〜７５．５°Ｃ０ この化合物の分析結果を下記第１表に示す。

またこれの塩酸塩は融点が２０８．４〜２１１．５°Ｃ
でめった。

参考例８ ６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸メチ
ルの合成 １２．１（Ｊ　（０，０５モル）の５−クロル−３−プ
ロピオニルサリチル酸メチルと２１．１Ｑ（０，１５モ
ル）の塩化ベンゾイルの混合物に２３．８Ｑ　（０，１
６５モル）の安息香酸ナトリウムをかきまぜながら加え
、油浴中、１８０〜１９０°Ｃで８時間加熱反応した。

冷却後、これに５％炭酸ナトリウム溶液１００ｍＧを加
えて撹拌し、析出した固形物をアルコールから再結晶を
くり返すと、融点１７１．５〜１７３．０℃の物質を得
た。この化′合物の分析結果を下記第１表に示す。

参考例９ ６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルシホン酸エ
チルの合成 １２．８Ｃ１（０，０５モル）の５−クロル−３−をロ
ピオニルサリチル酸エチルと２１．１Ｃ１（０，１５モ
ル）の塩化ベンゾイルの混合物に２３．８Ｃ］　（０，
１６５モル）の安息香酸ナトリウムをかきまぜながら加
え、油浴中１８０〜１９０’Ｃで８時間加熱反応した。

冷舘後５％炭酸ナトリウム溶液１００ＩＴＩＩ２を加え
て、撹拌し、析出した固形物をアルコールより再結晶し
融点１２７．０〜１２８．２℃の白色結晶物１５．３ｇ
（対理論収率８９．５％）を得た。この化合物の分析結
果を下記第１表に示す。

参考例１０ β−ピペリジノエチル−６−クロル−３−メチルフラボ
ン−８−カルボン酸エステルの合成１０．２０（０，０
３モル）のβ−ピペリジノエチル−５−クロル−３−プ
ロピオニルサリチル酸エステルと１２．６０　（０，０
９モル）の塩化ベンゾイルの混合物に１４．４０　（０
，１モル）の安息香酸ナトリウムをかきまぜながら加え
１８０〜１９０°Ｃに８時間加熱反応させ、冷却後５％
炭酸ナトリウム溶液を加え析出した固形物をアルコール
から精製すると１０．６ＣＩ　（８３，０％）の白色結
晶を得た。これを塩酸アルコール液で処理しざらにアル
コールで再結晶した。塩酸塩は１９６．１〜１９８．３
°Ｃの融点を示した。

この化合物の分析結果を下記第１表に示す。

参考例１１ ６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸ジメ
チルアミノエチルエステル塩酸塩の合成１５．７ＣＩ　
（０，０５モル）の６−クロル−３−メチルフラボン−
８−カルボン酸と７．９０（０，０５５モル）のＮ、Ｎ
−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩の混合物にキ
シレン１００ｍＱを加え、５時間加熱還流し、冷却後、
析出した結晶物を濾過し、新しいキシレンで洗浄後乾燥
すると２０．２ＣＪ　（９５，７％）の白色結晶物を得
た。融点１８８．５〜１９２．５°Ｃ０アルコールより
再結晶をくり返し１７．８ＣＩ　（８４，３％）の白色
結晶が得られた。融点１９２．７〜１９３．４℃を示す
。本化合物は文献未載の新生合物であり、上記に分析値
を示す参考例６の方法から得た６−クロル−３−メチル
フラボンカルボン酸ジメチルアミノエチルエステル塩酸
塩と混融するも融点降下しない。

参考例１２ ６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸モル
ホリノエチルエステルの合成 ０．５Ｃ１（０，０２２モル）のナトリウムを３００１
１１２のモルホリノエタノールに溶解した液に３２．９
０　（０，１０モル）の６−クロル−３−メチルフラボ
ン−８−カルボン酸メチルを加え室温で２４時間保持し
たのち９０℃に２時間加熱反応した。過剰のモルホリノ
エタノールと生成メタノールを減圧留去して除き、残留
物をアルコールから精製すると４０．６ＣＩ　（９４，
９％）の白色針状晶が得られた。融点７３．３〜７５．
５°Ｃを示し、このものと参考例７で得た物質と混融す
るも融点降下を示さない。その塩酸塩は融点２０８．４
〜２１１．５°Ｃである。

参考例１３ β−ピペリジノエチル−６−クロル−３−メチルフラボ
ン−８−カルボン酸エステルの合成０．５ＣＩ　（０，
０２２モル）のナトリウムを３００　ｍＱのピペリジノ
エタノールに溶解した液に、３２．９Ｃ１（０，１０モ
ル）の６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボン
酸メチルを加え、室温で２４時間保持したのち９０’Ｃ
で２時間加熱反応した。過剰のピペリジノエタノールと
生成するメタノールを留去したのち、残留物を希塩酸に
とかし精製し、次いで常法に従い中和すると４２．０ｇ
（９８，７％）の生成物を得た。これを塩酸アルコール
溶液で処理し、ざらにアルコールで再結晶すると本方法
により得たβ−ピペリジノエチル−６−クロル−３−メ
チルフラボン−８−カルボン酸エステル塩酸塩は参考例
１０で得たものと全く同一物質であった。

参考例１４ β−ピペリジノエチル−６−クロル−３−メチルフラボ
ン−８−カルボン酸エステル塩酸塩の合成 ３２．９Ｑ　（０，１０モル）の６−クロル−３−メチ
ルフラボン−８−カルボン酸メチルを０．５ＮＫＯＨ，
メタノール溶液２００　＋１１Ｑに加え、３時間加熱還
流させた後溶媒を留去し、残留物に３００鵬の水を加え
て溶解し、これを希塩酸で中和すると３０．２ｇ（９６
，０％）の白色粉末が得られる。融点３０９〜３１２°
Ｃ１参考例５ａ。

ｂで得られた６−クロル−３−メチルフラボン−８−カ
ルボン酸と同一物質であった。この１５．７ｇ（０，０
５モル）の６−クロル−３−メチルフラボン−８−カル
ボン酸に１５．０ＣＩ（０，１２６モル）の塩化チオニ
ル及び無水ベンゼン１００１Ｔｌ１２を加え５時間加熱
還流した後、減圧下でベンゼンおよび過剰の塩化チオニ
ルを回収し１６．５Ｃ］の残留固形物を得た。このもの
は６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸ク
ロライドでありこの生成物に７．０ＣＩ（０，０５４モ
ル）のピペリジノエタノールおよび無水ベンゼン１００
ＩＴＩＱを加え３時間還流、加熱して生成する白色結晶
をｉ月収し、ベンゼン洗浄後乾燥した。その収量は２２
．６（］　（９９７，８％でおる。このものをアルコー
ルから数回再結晶すると２０．５ＣＩ　（８８，７％）
の白色針状結晶の目的物質が得られた。融点１９６．１
〜１９８．３°Ｃ１このものは参考例１０で得たβ−ピ
ペリジノエチル−６−クロル−３−メチルフラボン−８
−カルボン酸エステル塩酸塩と混融して融点降下を示さ
ず同一物質であった。

実施例１ ３−メチルフラボン−８−カルボン酸メチルエステルの
合成 １．５ｇ（４，５７ミリモル）の６−クロロ−３−メチ
ルフラボン、−８−カルボン酸メチルエステル、１．８
ＣＩ　（１３，２ミリモル）の酢酸ナトリウム、１５０
ｍＧのイソプロパツール、ざらに０．０７５Ｃ］の５％
パラジウム、炭素を圧力容器に仕込み水素ガス置換した
後、５．□ｋｇ／ｃｍ２ゲージ圧の水素圧力下で７０’
Ｃにおいて６時間反応させた。その後開封し内容物を取
出し熱時濾過して触媒を除き、そのン戸液から溶媒回収
後１．１ｇ（収率８２．１％）の白色針状結晶を得た。

融点１６３．２〜１６６．４°Ｃを示す。このものをア
ルコールより再結晶すると融点Ｌ７２．．６〜１７３°
Ｃを示した。本物質は従来方法より得られた物質とその
融点が一致し、それと混融するも融点降下が見られなか
った。

実施例２ ３−メチルフラボン−８−カルボン酸ジメチルアミンエ
チルエステルの合成 ３．９Ｃ］　（０，０１モル）の６−クロル−３−メチ
ルフラボン−８−カルボン酸ジメチルアミノエチルエス
テル、２．７ＣＩ　（０，０２モル）の酢酸ナトリウム
、１５０ｍ２のイソプロパツールおよび０．１６ＣＩの
５％パラジウム炭素触媒を圧力容器内に仕込み、水素ガ
ス置換後５．０ｋ（１／Ｃｍ２の水素圧の下で５０″Ｃ
において６時間反応した。その後内容物を取出し触媒お
よび無機塩をｉ戸去し、ろ液からその溶媒を回収し、３
．１Ｃ］　（８８，３％）の粘稠物が得られた。このも
のの塩酸塩の融点は１７７〜１７８°Ｃを示し、このも
のは既知方法から得られたものと全く変らなかった。

実施例３ β−ピペリジノエチル−３−メチルフラボン−８−カル
ボン酸エステルの合成 ４、’１３ＣＩ　（０，０１モル）のβ−ピペリジ７ノ
ーエチルー６−り暗し−３−メチルフラボンー８−カル
ボン酸エステルと４．０ＣＩ　（０，０３モル）の酢酸
ナトリトウム、１５０ｍ［２のイソプロパツールおよび
０．２Ｃ］の５％パラジウム・炭素触媒を圧力容器に仕
込み、水素ガス置換後、５．０ｋ（］／ｃｍ２ゲージ圧
の水素と７０’Ｃにて６時間反応させた。反応終了後内
容物を取出し熱時ン濾過し触媒と無機塩等を除きその後
溶媒を回収し、得られた残留物を水洗後、乾燥すると３
．８Ｃ１（９６，２％）の融点８３〜８５°Ｃ白色結晶
を得た。アルコールから再結すると３．２ＣＩ　（８１
，８％）融点８５〜８６°Ｃのβ−ピペリジノエチル−
３−メチルフラボン−８−カルボン酸エステルであった
。なおこれを塩酸アルコール溶液で処理して得た塩酸塩
の融点は２３２〜２３４°Ｃを示し、これは従来の既知
方法により合成したβ−ピペリジノエチル−３−メチル
フラボン−８−カルボン酸エステル塩酸塩とその融点が
一致し、混融による融点降下はない。

実施例４ β−モルホリノエチル−３−メチルフラボン−８−カル
ボン酸エステルの合成 ４．３Ｑ　（０，０１モル）のβ−モルホリノエチル−
６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸エス
テル４．０９（０，０３モル）の酢酸ナトリウム、１５
０ｍＱのイソプロパツールおよび０．２Ｃ１の５％パラ
ジウム−炭素触媒とを圧力容器に仕込み、水素ガス置換
後５．０ｋ（１／ｃｍ２ゲージ圧の水素と７０’Ｃにお
いて６時間反応させた。

反応後、容器から取出し熱時ｉ濾過して触媒および無機
塩等を除いた後、実施例３と同様の操作により処理して
β−モルホリノエチル−３−メチルフラボン−８−カル
ボン酸エステル塩基、３．７ｇ（９４，５％）を得た。

さらにこの塩基を塩酸アルコール溶液で処理し、アルコ
ールより再結晶するとβ−モルホリノエチル−３−メチ
ルフラボン−８−カルボン酸エステル塩酸塩の白色結晶
が得られ、その融点は２３３〜２３４°Ｃ０本品は既知
方法によって得られるβ−モルホリノエチル−３−メチ
ルフラボン−８−カルボン酸エステル塩酸塩の融点と全
く一致し混融による融点降下はない。

実施例５ ３−メチルフラボン−８−カルボン酸の合成３．１５Ｃ
］　（０，０１モル）の６−クロル−３−メチルフラボ
ン−８−カルボン酸と４．０ＣＩ（０，０３モル）の酢
酸ナトリウム、１５０ｍ１２のイソプロパツールおよび
０．２Ｃ］の５％パラジウム−炭素触媒を圧力容器に仕
込み、水素ガス置換後、５．０ｋＱ／ｃｍ２ゲージ圧（
Ｄ水ｉと７０’ｃに７６時間反応させた。以下実施例３
の方法に従い反応物を処理すると２−６ｇ（９３％）の
３−メチルフラボン−８−カルボン酸が得られ、これを
アルコールより再結した。その融点は２３０〜２３３°
Ｃを示した。

水晶は既知方法によって得られた３−メチルフラボン−
８−カルボン酸の融点と一致し混融にょ′り融点降下を
示さない。

参考例１５ ６−ブロモ−３−メチルフラボン−８−カルボン酸の合
成 υ ５−クロル−３−プロピオニルサリチル酸の代りに２７
．３（Ｊ　（０，１０モル）の５−ブロモ−３−プロピ
オニルサリチル酸を用いる以外は参考例５ａ）と同様に
して３２．３ＣＪ　（９０，０％）の粉末結晶を得た。

融点２８７．０〜２８９．０℃である。この化合物の分
析結果を下記第２表に示す。

参考例１６ ローブロムー３−メチルフラボン−８−カルボン酸ジメ
チルアミンエチルエステルの合成５−クロル−３−プロ
ピオニルサリチル酸ジメチルアミノエチルエステルの代
りに３４．４ｇ（０，１０モル）の５−ブロモ−３−プ
ロピオニルサリチル酸ジメチルアミノエチルエステルを
用いる以外は参考例６ａ）と同様にして３８．０ＣＩ（
８８，３％）の結晶物を得た。このものの塩酸塩は融点
１９２．０〜１９５．４℃である。この化合物の分析結
果を下記第２表に示す。

参考例１７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　［６−ブロム−３−メチルフラボン−８−カルシホン
酸モルホリノエチルエステルの合成 ５−クロル−３〜ブＯピオニルサリチル酸モルホリノエ
チルエステルの代りに１９．３ｇ（０，０５モル）の５
−ブロモ−３−プロピオニルサリチル酸モルホリノエチ
ルエステルを用いる以外は参考例７と同様にして２１．
０ＣＩ（８９，０％）の結晶物を得た。このものの塩酸
塩は融点２０５．０〜２０８．０℃である。この化合物
の分析結果を下記第２表に示す。

参考例１８ ６−ブロム−３−メチルフラボン−８−カルボン酸メチ
ルの合成 りｒ ５−クロル−３−プロピオニルサリチル酸メチルの代り
に１４．３ＣＩ　（０，０５モル）の５−ブロモ−３−
プロピオニルサリチル酸メチルを用いる以外は参考例８
と同様に処理し、アルコールから精製して１５．８ＣＩ
　（８４，７％）の白色針状晶（融点１７１．０〜１７
５℃）を得た。アルコールを用いて再結晶を繰り返すと
、この目的化合物の融点は１７４．０〜１７５．５℃と
なった。

この化合物の分析結果を下記第２表に示す。

参考例１９ ６−ブロム−３−メチルフラボン−８−カルボン酸エチ
ルの合成 ５−クロル−３−プロピオニルサリチル酸エチルの代り
に１５．０ｑ（０，０５モル）の５−ブロモ−３−プロ
ピオニルサリチル酸エチルを用いる以外は参考例９と同
様に処理し、アルコールから精製して１６．５ｑ　（８
５，０％）の白色針状晶（融点１５１．０〜１５２．５
℃）を得た。この化合物の分析結果を下記第２表に示す
。

参考例２０ β−ピペリジノエチル−６−ブロム−３−メチルフラボ
ン−８−カルボン酸エステルの合成β−ピペリジノエチ
ル−５−クロル−３−プロピオニルサリチル酸エチルの
代りに１１．５０（０，０３モル）のβ−ピペリジノエ
チル−５−ブロモ−３−プロピオニルサリチル酸エステ
ルを用いる以外は参考例１０と同様にして１２．００（
８５，１％）の白色結晶を得た。このものの塩酸塩は融
点２２０．４〜２２１．８°Ｃである。この化合物の分
析結果を下記第２表に示す。

／／″ ／′ 乙 参考例２１ ６−７０ム−３−メチルフラボン−８−カルボン酸ジメ
チルアミノエチルエステル塩酸塩の合成６−クロル−３
−メチルフラボン−８−カルボン酸の代りに１７．９ｇ
（０，０５モル）の６−ブロモ−３−メチルフラボン−
８−カルボン酸を用いる以外は参考例１１と同様にして
２２．０ＣＩ（９４，３％〉の結晶物を得た。アルコー
ルより再結晶（〕て２２０．０ｇ８５．７％）の白色針
状結晶（融点１９２．０〜１９５．４°Ｃ）を得た。

この結晶は参考例１６で得た化合物と同一化合物であっ
た。

参考例２２ ６−ブロム−３−メチルフラボン−８−カルボン酸モル
ホリノエチルエステルの合成 ６−クロル−３−メチルフラボン−８〜カルボン酸メチ
ルの代りに３７．３Ｃ］　（０，１０モル）の６−ブロ
モ−３−メチルフラボン−８−カルボン酸メチルを用い
る以外は参考例１２と同様にして４４ｇ（９３，２％）
の結晶物を１ｑだ。このものの塩酸塩は融点２０５．０
〜２０８．０℃であった。この結晶は参考例１７で得た
化合物と同一化合物であった。

参考例２３ β−ピペリジノエチル−６−ブロモ−３−メチルフラボ
ン−８−カルボン酸エステルの合成６−りＯ／リレー−
メチルフラボン−８−カルボン酸メチルの代りに３７．
３ＣＩ　（０，１０モル）の６−ブロモ−３−メチルフ
ラボン−８−カルボン酸メチルを用いる以外は参考例１
３と同様にして４４．６ｇ（９４，９％）の生成物を得
た。さらにアルコールより再結晶して４１．８Ｃ］（８
８，９％）の白色結晶物を得た。このものの塩酸塩は融
点２２０．４〜２２２．０℃である。

この結晶は参考例２０で得られた化合物と同一化合物で
あった。

参考例２４ β−ピペリジノ−３−メチル−６−ブロム−メチルフラ
ボンー８−カルボン酸エステル塩酸塩の合成 ６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸メチ
ルの代りに３７．３Ｃｌ　（０，１０モル）の６−ブロ
モ−３−メチルフラボン−８−カルボン理し、アルコー
ルから再結晶して２２．０ＣＩ（８６．８％）の白色結
晶を得た。融点２２０、４〜２２１．８°Ｃ０ 実施例６ ３−メチルフラボン−８−カルボン酸メチルの合成 ６−クロロ−３−メチルフラボン−８−カルボン酸メチ
ルエステルの代りに１．７ＣＩ　（４．５７ミリモル）
の６−ブロモ−３−メチルフラボン−８−カルボン酸メ
チルエステルを用いる以外は実施例１と同様にして１．
２０（８９．３％）の白色針状晶（融点１６２．６〜１
６６、５°Ｃ）を得た。ざらにアルコールより再結晶す
ると融点１６６、４〜１６８．４℃の目的物が得られた
。

実施例７ β−ピペリジノエチル−３−メチルフラボン−８−カル
ボン酸エステルの合成 υ β−ピペリジノエチル−６−クロル−３−メチルフラボ
ン−８−カルボン酸エステルの代りに４、７ｇ（０．０
１モル）のβ−ピペリジノ−６−ブロモ−３−メチルフ
ラボン−８−カルボン酸エステルを用いる以外は実施例
３と同様にして融点８２．０〜８５．０℃の結晶物３．
８ｇ（９７，１％）を得た。さらにアルコールから再結
晶して融点８４．５〜８６．０’Ｃの白色結晶物３．２
Ｃ］　（８１，８％）を得た。

参考例２５ ａ）　β−ピペリジノエチル−３−メチル−フラボン−
８−カルボン酸エステルの合成３０．５ＣＩ　（０，１
０モル）の３−プロピオニルサリチル酸ピペリジノエチ
ルエステルと４２．１ｇ（０，３０モル）の塩化ベンゾ
イルとの混合物にかきまぜながら４７．５０　（０，３
３モル）の安息香酸ナトリウムを加え、油浴中で１８０
〜１９０’Ｃにおいて８時間加熱し、その後冷却し反応
物に希塩酸を加えて溶解し、析出不溶物を除去した後５
％ソーダ灰溶液で中和し遊離した生成物をクロロホルム
で抽出、溶媒を留去すると３６．４Ｑ　（９３，０％）
の白色結晶が得られる。

これをアルコールより再結晶すると３３．２Ｃ］（８５
，０％）、融点８５〜８６℃のβ−ピペリジノエチル−
３−メチルフラボン−８−カルボン酸エステルが得られ
た。またこのものの塩酸塩は融点２３２〜２３４℃を示
した。

、７′／ 、、、″ ７７　　　　　　　　　　　　′ ｂ） 上述参考例２５ａ）の反応において塩化ベンゾイルの代
りに４８．５ｇ（０，２１５モル）の無水安息香酸を用
い上記同様の操作を行い３７．２Ｑ　（９５，１％）、
融点８５〜８６°Ｃのβ−ピペリジノエチル−３−メチ
ルフラボン−８−カルボン酸エステルを得た。

参考例２６ β−ピペリジノエチル−３−メチルフラボン−８−カル
ボン酸エステルの合成 ａ） １）　　２９．４Ｃ７（０，１０モル）の３−メチルフ
ラボン−８−カルボン酸メチルエステルを０．５Ｎ苛性
カリ−メタノール溶液２００ｍｌに加え、３時間加熱還
流させたのち溶媒を留去した。この残留物に水３００ｍ
［２を加えて溶解し、濾過しその溶液を希＠酸で中和し
て２７、３ＣＩ　（９７．５％）の３−メチルフラボン
−８−カルボン酸を得た。融点２２９〜２３１、５℃。

２＞　　１４．Ｏｃ＋　（０．０５モル）の３−メチル
フラボン−８−カルボン酸に１４．９ｑ（０．１２５モ
ル）の塩化チオニルと１００ｍｌの無水ベンゼンを加え
５時間加熱還流ののち溶媒ならびに過剰の塩化チオニル
を留去して１４．９０の固形物を得た。

３）　２）の生成物に７．０ＣＩ　（０，０５４モル）
のピペリジノエタノールと１００ｍ（２の無水ベンゼン
を加え３時間加熱速流させ、生成した白色結晶物をｉ月
収しベンゼンで洗浄したのち乾燥した。収量２１．ＯＱ
　（９８，２％；３−メチルフラボン−８−カルボン酸
より）融点２１１〜２３２°Ｃ６ ４）　アルコールから再結晶して１７．２ｇ（８０，５
％）融点２３２．０〜２３３．２℃の白色針状結晶を得
た。

ｂ） １４、ＯＱ　（０，０５モル）の３−メチルフラボン−
８−カルボン酸と１００ｍ１２の無水ベンゼン懸濁液に
８．０ＣＩ　（０，０５４モル）のピペリジノエチルク
ロライドを加え還流下５時間加熱反応させ析出する白色
結晶物をン月収しベンゼンで洗浄後乾燥して２０．９（
１２（９７，８％）＠点２０９〜２２９℃の白色結晶を
得た。　　　　　　　　　　　Ｔアルコールより再結晶
して１７．５ＣＩ（８１，９％）、融点２３１．８〜２
３３．０″Ｃの白色針状結晶を得た。

Ｃ〉 芯 ０．５０（０，０２２モル）のナトリウムを３００ｍｆ
２のピペリジノエタノールに溶解した液に２９．４ＣＩ
　（０，１０モル）の３−メチルワラホン−８−カルボ
ン酸メチルエステルを加え室温で２４時間保持したのち
９０’Ｃで２時間加熱反応した。次いで減圧下で過剰の
ピペリジノエタノールと生成するメタノールを留去し残
留物を希塩酸に溶解して精製し炭酸ナトリウムで中和し
粗製品を得た。

収量３６．３０　（理論収率９２．８％）、融点８２．
０〜８４．８℃。アルコールより再結晶して３４．８Ｃ
Ｉ　（収率８９％）融点８４．５〜８６．０の結晶を得
た。その塩酸塩の融点は２３２〜２３４℃を示した。

参考例２７ ３−メチルフラボン−８−カルボン酸ジメチルアミノエ
チルエステルの合成 ＋＋ ２７、ＯＣＩ　（０，１０モル）の３−ブロピオニルサ
リチル酸ジメチルアミノエステルと４２，１ｇ（０，３
０モル）の塩化ベンゾイルの混合物に４７．５Ｃ１（０
，３３モル）の衾息香酸ナトリウムを加え油浴中１８０
〜１９０℃にて８時間反応させた。

以上参考例５ａと同様の操作により処理し３１゜６ｑ　
（９０，０％）の塩基性物質が得られ、これをアルコー
ル性塩酸で処理すると３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸ジメチルアミノエステル酸塩を生じた。メタノール
より再結晶するとその融点は１７７〜１７８°Ｃである
。水晶は既知文献の方法に従って得た３−メチルフラボ
ン−８−力ルボン酸ジメチルアミノエチルエステル塩酸
塩の融点と一致し、混融試験で融点降下を示さない。

参考例２８ ３−メチルフラボン−８−カルボン酸モルホリノエチル
エステルの合成 １５、４Ｃｌ　（０．０５モル）の３−プロピオニルサ
リチル酸モルホリノエチルエステルと２１、１ＣＪ　（
０．１５モル）の塩化ベンゾイルの混合液に２３．７０
　（０．１６５モル）の安息香酸ナトリウムを加え油浴
中１８５〜１９５°Ｃにて８時間加熱し以後参考例５ａ
と同様の方法により処理すると１８．　１ｇ（９２．０
％）の塩基性物質が得られ、これをアルコール性塩酸で
処理すると、３−メチルフラボン−８−カルシボン酸モ
ルホリノエチルエステル塩Ｍ塩が析出する・。これをメ
タノールより再結晶すると融点２３３〜２３４℃を示す
。水晶は既知文献の方法に従って得られる３−メチルフ
ラボン−８−カルボン酸モルホリノエチルエステル塩酸
塩の融点と一致しその混融試験で融点降下を示さない。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又は基▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｒ＾１及びＲ＾２は低 級アルキル基を示す。またこのＲ＾１とＲ＾２とはこれ
   らが結合する窒素原子と共にヘテロ原子を介し又は介す
   ることなく互いに結合して複素環を形成してもよい。ｎ
   は１〜４の整数を示す。）を示す。Ｘはハロゲン原子を
   示す。〕 で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン酸誘導
   体を脱ハロゲン化して一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは前記に同じ。〕 で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン酸誘導
   体を得ることを特徴とする３−メチルフラボン−８−カ
   ルボン酸誘導体の製造法。