JPS6120547B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は単一ステツプで２―（２，２―ジフエ
ニルエテニル）ピリジンの接触水素添加による、
ロジウム担持触媒を用いた高収率の２―（２，２
―ジシクロヘキシルエチル）ピペリジンの製法に
関する。 一般名パーヘキシリンの名で知られている化合
物２―（２，２―ジシクロヘキシルエチル）ピペ
リジンは良く確立された化学的実在物である。マ
レイン酸塩の形でそれは冠状動脈疾患を有する患
者の狭心症の予防に用いられる。パーヘキシリン
マレエートは次の化学構造式で表わすことができ
る。 過去においてパーヘキシリン()はα―ピコリ
ン()をフエニルリチウムと反応させα―ピコリ
ルリチウムを生成することにより製造されてき
た。α―ピコリルリチウムは単離されないでジシ
クロヘキシルケトン()と縮合させられ、α，α
―ジシクロヘキシル―２―ピリジンエタノール
()がつくられる。米国特許第3038905に示され
るように燐酸（85％）、アルコール性塩化水素若
くは臭化水素の様な慣用の脱水剤を用いてそのピ
リジンエタノールを脱水すると２―（２，２―ジ
シクロヘキシルエテニル）ピリジン()が生成さ
れる。ピリジン環及び二重結合の水素添加により
パーヘキシリンを生成することは英国特許第
1025578中に開示される様に酸化プラチナ触媒の
存在下で低圧水素（４気圧）を用いて達成され
る。この反応順序は次の様に描かれる。 完全に芳香族性の中間体もまた以前に製造され
た。テイルホルド（Tilford）等によりJ.Am.
Chem.Soc.76，2431，2432（1954）に述べられた
手順に従つてα―ピコリン()、ベンゾフエノン
()及びリチウムアミドの還流した混合物はα，
α―ジフエニル―２―ピリジンエタノール()を
生成する。ピリジンエタノールの希塩酸又は48％
HBrによる脱水は２―（２，２―ジフエニルエテ
ニル）ピリジン()を生成する。この反応の順序
は次の様に示される。 しかしながら２―（２，２―ジフエニルエテニ
ル）ピリジン()の二重結合、ピペリジン環及び
二つのフエニル環を単一ステツプで還元してパー
ヘキシリン()を直接得るという試みはこれまで
のところ報告されていない。 本発明に従えばパーヘキシリン()は２―
（２，２―ジフエニルエテニル）ピリジン()の
還元により一段階方法で直接製造される。より詳
しく言えば本発明の方法は酢酸又は１乃至４個の
炭素原子を有する低級アルカノールからなる群か
ら選ばれる溶媒中の２―（２，２―ジフエニルエ
テニル）ピリジン又はその塩のいずれかの混合物
を、ロジウム担持触媒の存在下で90乃至200℃の
混度において14乃至140気圧の圧力下で水素を用
いて還元することからなる。この方法は予期され
る様に二重結合及びピリジン環の還元を生じるの
みならず、驚くべきことには同時に両方のフエニ
ル環も同様に還元する。しかし更に驚くべき事は
還元を進行させるために存在せしむべきロジウム
触媒の量が存在する２―（２，２―ジフエニルエ
テニル）ピリジンに関して臨界的であることであ
る。この反応は次の様に図式的に例示される。 以前には２―（２，２―ジフエニルエテニル）
ピリジンに類似する化合物類の還元は、分子の複
素環部分を還元するのみであつた。スリー
（Sury）等はHelv.Chim.Acta2133，2142（1954）
において、２―（２，２―ジフエニルメチル）ピ
リジン及び関連した芳香族ピリジン類を酸化プラ
チナ触媒又はラネーニツケル触媒のいずれかを用
いて、対応するピペリジン類に還元することを教
示している。米国特許3252982は３―ベンズヒド
リルピリジン類の対応する３―ベンズヒドリルピ
ペリジン類への接触水素添加を述べている。しか
し二重結合、ピリジン環及び両方のフエニル環の
同時還元はこれまでのところ報告されていない。 出願人等は化合物２―（２，２―ジフエニルエ
テニル）ピリジン()又はその塩が単一ステツプ
で完全に還元されることのできる方法を発見し
た。本発明方法はパーヘキシリンの製造の安全か
つ経済的な方法を提供し、かつこれは容易に大規
模の回分式又は連続式製産に適用できる。そのう
え本発明の教示に従つて製造された場合、パーヘ
キシリンは高純度で90乃至99％もの高収率で得ら
れる。 出発物質２―（２，２―ジフエニルエテニル）
ピリジン()は、α―ピコリンとベンゾフエノン
のリチウムアミドの存在下における縮合により容
易に製造され、実施例１に例示される如くα，α
―ジフエニル―２―ピリジンエタノールを形成す
る。燐酸（85％）、臭化水素酸（48％）又は塩酸
による脱水で、２―（２，２―ジフエニルエテニ
ル）ピリジン出発物質を造ることは実施例２に例
示される。別法として実施例３に例示されるよう
にピリジンエタノール化合物はその場で脱水させ
ることができ、これはパーヘキシリンの大規模生
産にとり好ましい経路である。 ２―（２，２―ジフエニルエテニル）ピリジン
又はその塩の還元でパーヘキシリンを得ること
は、本発明方法によつて適当な還元用溶媒中で行
なわれる。使用することができる２―（２，２―
ジフエニルエテニル）ピリジンのふさわしい塩に
は、例えば塩酸、臭化水素又は燐酸の様な無機酸
の塩及び酢酸、プロピオン酸、マロン酸及びコハ
ク酸などの有機酸とでつくられる塩が含まれる。
ふさわしい還元用溶媒としては酢酸又はメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、イソブタノール及び第三ブタノ
ールを含む、１乃至４個の炭素原子を有する低級
アルカノールが含まれる。好ましくは還元溶媒と
しての酢酸に遊離の塩基が加えられ、ピリジン環
のアミノ窒素がプロトン化された形になるように
する。別の方法としては２―（２，２―ジフエニ
ルエテニル）ピリジンはプロトン化された塩の形
で低級アルカノール中で還元されるが、アルカノ
ールのうちでエタノールがえりぬきである。 本発明方法で用いられる触媒は臨界的であり、
この目的に慣用的に使用される任意の担体上に担
持された元素ロジウムを含む。その様な担体の例
には炭素、アルミナ、珪藻土、ベントナイト、ア
スベスト、シリカゲル及び酸化ジルコニウムが含
まれる。本発明方法で用いられる好ましい担体は
炭素及びアルミナである。本発明方法により用い
られる多くの担持されたロジウムの触媒は市販品
から容易に入手しうるので、もし望むならばロジ
ウム担持触媒の実際の製造は省くことができる。
市販の入手できる触媒は炭素上ロジウム又はアル
ミナ上ロジウムの５乃至30％の範囲の種々の濃度
を含み、炭素又はアルミナは細かく砕かれた無定
形、顆粒状又はペレツト状の状態である事ができ
る。その代りにロジウム担持触媒は所望の担体を
塩化ロジウム三水和物のような可溶性ロジウム塩
の水性溶液中に懸濁してつくることもできる。混
合物は担持基質上に水酸化ロジウムを沈着する様
に塩基で処理される。水素雰囲気下で振とうする
とロジウム塩は担持されたその元素状態に還元さ
れる。 本発明方法に従つて用いられるロジウム触媒の
量は臨界的で、使用される２―（２，２―ジフエ
ニルエテニル）ピリジンの量に比例する。「触媒
負荷」の用語は、２―（２，２―ジフエニルエテ
ニル）ピリジン100重量部に対する重量部で表わ
された存在するロジウムの百分率をさす。実施例
６のデータからわかるように、還元が触媒負荷
0.1パーセント以下で行なわれた場合には生成物
は得られない。更に触媒負荷0.15乃至0.20パーセ
ントは、単に２―（２，２―ジフエニルエテニ
ル）ピリジンのパーヘキシリンへの部分的な還元
しか生じないのに対して、触媒負荷0.25乃至0.75
パーセントはパーヘキシリンへの97.7乃至99.9パ
ーセントの還元となる。この様に触媒負荷0.15パ
ーセントは明らかに良い結果で用いられる触媒最
少量をあらわし、これに対して使用されうるロジ
ウム担持触媒の最大量はその状況における経済に
のみ支配される。 触媒負荷は用いられるロジウム担持触媒の個々
の濃度に依存しない。例えばもし触媒負荷0.50パ
ーセントが使用された場合、２―（２，２―ジフ
エニルエテニル）ピリジン100重量部に対し炭素
上５パーセントロジウム触媒の10重量部を用いる
にしても、炭素上10パーセントロジウム触媒の５
重量部を用いるにしても同様の結果が得られる。 工業的操業の場合触媒は経済的理由で再循環さ
れる。触媒は徐々の被素及び劣化に晒される限
り、その効力は連続使用により低下してくる。従
つて触媒再循環操作においては、触媒負荷0.75パ
ーセント又はそれ以上が一般に使用される。 本発明方法は程良い期間内に反応を完了させる
ために比較的高い水素圧を要求する。水素圧は約
14乃至140気圧の広い範囲に亘つて変化すること
ができる。しかし好ましくは反応は約20乃至50気
圧の水素圧で行なわれる。一般に水素圧が高い程
還元の速度が速い。およそ１モル濃度の２―
（２，２―ジフエニルエテニル）ピリジンについ
て、温度115℃かつ水素圧40気圧では還元は本質
的に約2.75時間内に完結するのに対し、水素圧24
気圧では還元はおよそ4.25時間を完了までに要す
る。 反応の進行は反応混合物の水素消費の量を観察
することにより容易に追跡できる。理論的には２
―（２，２―ジフエニルエテニル）ピリジンモル
当たり10モルの水素が還元完了に要求される。大
規模生産パツチにおいては、還元進行の監視には
水素源の主圧力計を使用することができ、還元は
水素取込みがそれ以上観察されなくなるまで続け
られる。 還元は90乃至200℃の範囲の温度で行なわれ
る。選ばれる温度の個々の最適値は水素圧及び反
応時間の関数である。であるから水素圧が高い程
上記の制限内で還元に要求される反応温度は低
い。同様に反応温度が高い程還元速度は速い。も
し還元が200℃を遥かに越えて行なわれるなら
ば、反応混合物の熱分解が注目される。還元は
120から150℃の範囲の温度で行なわれるのが好ま
しい。 一般に、本発明方法は回分式に操作される不均
一系還元として溶媒内で行なわれる。ロジウム担
持触媒の水性スラリーが、予め窒素又は他の不活
性気体でパージされた適当な反応溶器又はオート
クレープに加えられる。２―（２，２―ジフエニ
ルエテニル）ピリジン又はその塩が酢酸又は前述
の低級アルカノールの一つに溶解され、反応容器
に仕込まれ系は再び窒素又は他の不活性気体でパ
ージされる。水素ガスが所望の圧力まで系に導入
され、反応混合物は撹拌されその操作温度にまで
加熱される。水素添加はおよそ３乃至４時間水素
取り込みが終わるまで続けられる。反応混合物は
冷却され触媒は過によつて除去される。パーヘ
キシリンは例えば抽出とか溶媒除去技術によるよ
うな良く知られた手順に従い液から回収され
る。 パーヘキシリンの回収の好ましい方法はそのマ
レイン酸塩として行なわれるものである。この塩
は更にほとんど定量的収量で反応混合物から得ら
れるという利点を有する。しかもマレイン酸塩は
パーヘキシリンが治療的に投与される特別の塩形
である。還元に続いて触媒は除かれ、洗われ合わ
せられた液は真空で蒸発される。酢酸が還元溶
媒として使用されるときパーヘキシリンアセテー
トの油状残渣が得られる。パーヘキシリン残渣は
アセトン、メチルエチルケトン又は前述の低級ア
ルカノールの一つなどの結晶化溶媒に溶解され
る。パーヘキシリンマレエートの回収のための好
ましい結晶化溶媒はアセトン又はイソプロパノー
ルである。 マレイン酸の溶液は同じ結晶化溶液を使つて約
40〜50℃に温めてつくられる。マレイン酸溶液は
パーヘキシリン溶液に効率よい撹拌をしながら素
早く加えられ、それによりパーヘキシリンマレエ
ートが沈殿する。溶液は最終温度15〜20℃に冷却
される。生成物は過して除かれ、冷結晶化溶媒
で洗われ、高収率好純度で得られて融点186〜
189℃を有する。メタノールによる最終の再結晶
で製薬等級物質、融点189〜191℃が生成する。パ
ーヘキシリンマレエートのこのアセトンによる手
順を経た回収は非常に効率が良いので、還元中に
生成されたパーヘキシリンの量を定量する手段に
利用できる。 本発明の別の好ましい具体例は、連続的方法と
して固定床触媒又は細流床反応器を使用するもの
である。反応体溶液はその物理的形態においてペ
レツト状にされた又は顆粒状の触媒が充填された
固定床又は細流床カラム中に仕込まれ、触媒床を
通して滴る様にされる。水素ガスは液体流に並流
又は逆流して触媒床を通過させられる。反応が溶
解されたガスと液体反応体との間で触媒表面にお
いて起こる。生成物は連続的に生成され触媒床の
底から集められかつ除去される。連続操作を提供
することのほかその様な系は回分式反応の完了に
おいて反応生成物から触媒を分離するといつた必
要性が除去される利点を有する。還元の効率を増
大するために多数仕込路及び再循環を容易に設け
ることができる。単純なこと及び生産コストの減
少がこの連続方法を非常に大規模工業的操作に望
ましいものにする。 次の特定の実施例は本発明の製造及び使用方法
をより明らかに例示し発明者等がその発明を実施
するのに完成した最良の方式を述べている。しか
しながらこれらの例示は請求される発明の範囲を
制限する様に解釈すべきものではない。 実施例 １ α，α―ジフエニル―２―ピリジンエタノール ベンゾフエノン32.4Kg（177.8モル）、α―ピコ
リン31.1Kg（355.5モル）及びリチウムアミド4.54
Kg（197.4モル）が113.56（30ガロン）の還流
操作に準備された反応容器中に仕込まれる。混合
物は撹拌され125℃に迅速に加熱されこの温度に
保たれる。アンモニア発生の速度が次第に増加す
るはずであり、反応時間の約３乃至４時間後は、
単に時々加熱することだけが所望温度の保持及び
アンモニアの迅速な発生に要求される。約５時間
後アンモニア発生の激しい急増が注目される。ア
ンモニア急増に引き続き、外部からの加熱が続け
られ反応は125℃で更に６乃至８時間保たれる。
反応混合物は70〜80℃に冷却され、約230リツト
ルの25℃の水に素速く加えられる。撹拌が約30分
続けられ固形分は過して除かれる。フイルター
ケーキは十分に水で洗われ、60〜70℃で乾燥さ
れ、融点147〜151℃を有する42―６Kgのα，α―
ジフエニル―２―ピリジンエタノールを生成す
る。 実施例 ２ ２―（２，２―ジフエニルエテニル）ピリジン 化合物α，α―ジフエニル―２―ピリジンエタ
ノール46.0Kg（167.1モル）が、44リツトルの37
％塩酸及び44リツトルの水の混合物に加えられ
る。反応混合物はその還流温度に加熱され１時間
保たれる。およそ100リツトルの水が加えられ、
反応混合物の温度は25℃に調整される。冷却する
と塩酸塩が油として分離する。20リツトルの水に
溶解さた19.4Kgの水酸化ナトリウムの冷溶液が、
反応混合物の温度を30℃より低く保つ様な速度で
加えられる。２―（２，２―ジフエニルエテニ
ル）ピリジン塩基が最初に油として分離し、これ
は引続き撹拌冷却することにより固化する。25〜
30℃での撹拌が生成物の完全な固化を確保するた
めに凡そ１時間続けられる。粗製２―（２，２―
ジフエニルエテニル）ピリジンは過して除か
れ、最終洗液が本質的に中性になるまで水洗され
る。融点113〜７℃を有する凡そ43.0Kgの粗製生
成物が得られる。粗製物のイソプロピルアルコー
ルによる再結晶化で、融点117〜119℃を有する凡
そ36.5Kgの２―（２，２―ジフエニルエテニル）
ピリジンが生成する。 実施例 ３ 同じ場所でつくられる２―（２，２―ジフエニ
ルエテニル）ピリジン ベンゾフエノン32.4Kg（177.8モル）、α―ピコ
リン33.1Kg（355.5モル）及びリチウムアミン4.54
Kg（197.4モル）が還流操作に設備された反応容
器中に置かれる。この混合物は撹拌され、急速に
その還流温度に（125〜130℃）加熱される。反応
混合物はその還流温度に凡そ３乃至４時間保たれ
る。時折の外部からの加熱がアンモニアの迅速な
発生を保持するために加えられる。反応開始５時
間後、アンモニア発生の激しい急増が起こる。ア
ンモニア急増に続いて外部からの加熱が続けら
れ、反応は125℃で全期間で約12時間保持され
る。反応混合物は100℃に冷却されゆつくりと67
リツトルの37％塩酸と27リツトルの水の溶液に加
えられる。反応混合物はその還流温度に加熱さ
れ、その温度に１時間の間保持される。凡そ60リ
ツトルの水が加えられ反応混合物の温度は約25℃
に調整される。冷却期間の間に２―（２，２―ジ
フエニルエテニル）ピリジンの塩酸塩が油として
分離する。撹拌された反応混合物に42リツトルの
水中に含まれた35.4Kgの水酸化ナトリウム（885
モル）の冷溶液（５℃）が、反応混合物の温度が
30℃より低くなる様に保持される速度で加えられ
る。２―（２，２―ジフエニルエテニル）ピリジ
ン塩基が最初油として分離し、これは引き続き撹
拌冷却すると固化する。撹拌が生成物の完全な固
化を保証するために凡そ１時間25〜30℃で続けら
れる。粗製２―（２，２―ジフエニルエテニル）
ピリジンは過で除かれ、水で良く洗われて、融
点103〜113℃を有する40.8Kgの物質を生成する。
粗生成物はイソプロピルアルコールに溶解され、
過され、濃縮されて約20％のイソプロピルアル
コールが除かれ、徐々に５℃まで冷却される。所
望の２―（２，２―ジフエニルエテニル）ピリジ
ンは過して除かれ、冷イソプロピルアルコール
で洗われて融点117〜119℃を有する34.1Kgの生成
物を生成する。 実施例 ４ ２―（２，２―ジクロロヘキシルエチル）ピペ
リジンマレエート 窒素パージされた37.8（10ガロン）のオート
クレープに400gの炭素上５パーセンントロジウ
ム触媒｛エンゲルハルドインダストリーズ
（Engelhard Industries）｝のスラリーが加えら
れ、次いで氷酢酸及び4.0Kg（15.5モル）の２―
（２，２―ジフエニルエテニル）ピリジンの温い
（50℃）溶液が加えられる。仕込み系は更に3.5リ
ツトルの氷酢酸を用いて濯がれる。系は窒素でパ
ージされ次いで水素ガスが圧力40気圧まで導入さ
れる。反応混合物は撹拌され約115℃の温度まで
加熱される。水素添加がこの温度で、それ以上水
素が反応混合物に取り入れられなくなるまで、通
常３乃至４時間続けられる。反応混合物は30〜40
℃に冷やされ触媒は去される。オートクレープ
は酢酸で数回濯がれ、これは次いで触媒を洗うの
に使用される。合わせられた液は真空濃縮され
２―（２，２―ジシクロヘキシルエチル）ピペリ
ジンアセテートの油状残渣を得る。 アセテート残渣は凡そ22のアセトンに溶解さ
れ、溶液の温度は約25℃に調節される。８の温
い（45℃）アセトンに含まれたマレイン酸の溶液
が、効率よく撹拌しながら２―（２，２―ジシク
ロヘキシルエチル）ピペリジンアセテート溶液に
素早く加えられ、最終温度15〜20℃に冷却され
る。生成する所望の２―（２，２―ジシクロヘキ
シルエチル）ピペリジンマレエートは過して除
かれ、凡そ４の冷アセトンで洗われ、60〜70℃
で乾燥されて融点186〜189℃を有する5.5乃至5.9
Kgの生成物を生ずる。 製薬等級の物質は、マレイン酸塩を凡そ46の
メタノール中で再結晶し、任意の不溶性物質を
過して除き、混合物を約５℃まで徐々に冷却する
ことによつて造られる。精製された生成物は過
して除かれ冷メタノールで洗われ乾燥されて、融
点189〜191℃を有する凡そ５Kgの２―（２，２―
ジシクロヘキシルエチル）ピペリジンマレエート
を生成する。 実施例 ５ ２―（２，２―ジシクロヘキシルエチル）ピペ
リジンマレエート 400mlのメタノール中に含まれた100g（0.34モ
ル）の２―（２，２―ジフエニルエテニル）ピリ
ジン塩酸塩の溶液が撹拌され、約40気圧の水素ガ
スで、100gの炭素上５％のロジウム触媒（エン
ゲルハルドインダストリーズ）の存在下で、約
115℃の温度において水素取込みが終わるまで処
理される。反応混合物は冷却され触媒は去され
る。液は蒸発され、残る残渣は50mlの水に溶か
された15gの水酸化ナトリウムの溶液で処理され
る。混合物は二回の200ml部のエチルエーテルで
抽出される。エーテル抽出物は合わせられ無水硫
酸マグネシウム上で乾燥され、過され液は溶
媒が飛ばされる。その様にして得られた残渣は
500mlのイソプロピルアルコール中に溶解され、
170mlのイソプロピルアルコール中に溶解された
40.7gのマレイン酸の熱い溶液で処理される。粗
製生成物が冷却により沈殿しこれは過して除か
れる。メタノールで再結晶化すると製薬学的に受
け入れられる２―（２，２―ジシクロヘキシルエ
チル）ピペリジンマレエートが製造される。 実施例 ６ 触媒負荷の効果 実施例４と本質的に同じ手順に従うが変化する
量の触媒に置き換えると、次の表が少くとも0.15
の触媒負荷を有する必要性を例示する。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 酢酸、又は炭素原子１ないし４個を有する低
   級アルカノールからなる群から選ばれる、溶媒中
   の２―（２，２―ジフエニルエテニル）ビリジン
   又はその塩の混合物を、上記２―（２，２―ジフ
   エニルエテニル）ピリジン1000部に対して少なく
   とも0.25部のロジウムの割合で存在する炭素上に
   担持されたロジウム触媒の存在下で、90〜乃至
   200℃の温度において14乃至140気圧の圧力で水素
   により還元し、それから得られる２―（２，２―
   ジシクロヘキシルエチル）ビベリジンを回収する
   ことからなる、２―（２，２―ジシクロヘキシ
   ル）ピペリジンの製造方法。 ２ 溶媒が酢酸である特許請求の範囲第１項に記
   載の方法。 ３ ２―（２，２―ジフエニルエテニル）ピリジ
   ン塩酸塩が炭素原子１乃至４個を有する低級アル
   カノール溶媒中で還元される特許請求の範囲第１
   項に記載の方法。 ４ 触媒が約５％乃至30％のロジウムを含む特許
   請求の範囲第１項に記載の方法。 ５ 溶媒が酢酸でありロジウムを担持した触媒が
   炭素上５％のロジウム触媒である特許請求の範囲
   第１項に記載の方法。 ６ ２―（２，２―ジフエニルエテニル）ピリジ
   ンの酢酸溶液を、100部の上記２―（２，２―ジ
   フエニルエテニル）ピリジンに対して0.25乃至
   0.75部のロジウムの割合で存在する炭素上５％の
   ロジウム触媒の存在下で、120乃至150℃の温度に
   おいて20乃至50気圧の圧力で水素により還元し、
   上記触媒をろ過して澄んだろ液を得、上記ろ液を
   残渣まで蒸発し、上記残渣をアセトン、メチルエ
   チルケトン及び１乃至４個の炭素原子を有する低
   級アルカノールからなる群から選ばれる溶媒中に
   溶解し、上記溶媒中に溶解されたマレイン酸の溶
   液を加え、沈殿した２―（２，２―ジシクロヘキ
   シルエチル）ピペリジンマレエートをそれより回
   収することからなる２―（２，２―ジシクロヘキ
   シルエチル）ピペリジンの製造方法。 ７ 溶媒がアセトンである特許請求の範囲第６項
   に記載の方法。 ８ 溶媒がイソプロパノールである特許請求の範
   囲第６項に記載の方法。