JP3911302B2 - 光学活性２−メチルピペラジンの製造法 - Google Patents
光学活性２−メチルピペラジンの製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3911302B2 JP3911302B2 JP7847696A JP7847696A JP3911302B2 JP 3911302 B2 JP3911302 B2 JP 3911302B2 JP 7847696 A JP7847696 A JP 7847696A JP 7847696 A JP7847696 A JP 7847696A JP 3911302 B2 JP3911302 B2 JP 3911302B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methylpiperazine
- optically active
- added
- diastereomeric salt
- phenoxypropionic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬或いは農薬として用いられ、さらにそれらの合成原料として有用な光学活性２−メチルピペラジンを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性２−メチルピペラジンを得るには、
１）ラセミ−２−メチルピペラジンを等モルの光学活性酒石酸によって光学分割する方法(T. Miyamoto et al J. Med. Chem., 33, 1465, 1990) 、
２）ラセミ−２−メチルピペラジンを２当量の光学活性酒石酸によって光学分割する方法（特開平１−１４９７７５号、特開平３−２７９３７５号各公報）、
３）ラセミ−２−メチルピペラジンを等モルの（＋）ジベンゾイル酒石酸によって光学分割する方法(W. F. L. Armarego et al, J. Chem. Res. (s), 1990,133 、
４）ラセミ−２−メチルピペラジンを光学活性ホスト化合物によって包接して光学分割する方法(F.Toda et al, Chem. Lett. 1988, 513) 、
５）ラセミ−２−メチルピペラジンを２当量の光学活性マンデル酸によって光学分割する方法（特開平４−３６０８７７号公報）、
６）光学活性３−メチル−２、５−ジケトピペラジンの還元[J. F. Kiely and S. R. Priebe, Org. Prep. Proced. Int., 22, 761,(1990)および D.T.W.Chu et al,J. Med. Chem.,34,168,(1991)]等が知られている。
１）、２）については、安価なラセミ−２−メチルピペラジンが利用できるが目的物の収率は低く、また、酒石酸の回収再利用に難点がある。特に、非天然型で高価な（−）−酒石酸の場合には経済的な問題が加わる。３）はＲ（−）−２メチルピペラジンが低収率で得られるに過ぎず、光学純度も低い。４）はホスト化合物の入手に難点があり、収率も低い。５）の方法は、入手可能な光学活性マンデル酸が利用できるが、晶析溶媒が単一でなく多量の混合溶媒を用いるのみならず種晶が必要である。さらに分割剤の回収については詳細な記述がない。６）は原料アミノ酸の絶対配置の他、保護基の選択、ジケトピペラジン環生成など反応工程の複雑さと収率の低さに問題がありさらに縮合試薬、還元剤等のコスト、安全性などに影響を与え工業的な製法とは言えない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
この様な問題点を解決し安価なラセミ−２−メチルピペラジンを原料とし新たな光学分割剤を用いて、それ自体医薬または農薬として或いはそれらの合成原料として有用な光学活性２−メチルピペラジンを工業的にかつ有利に製造する方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
ラセミ−２−フェノキシプロピオン酸は工業的に利用される化合物であり光学活性体、即ちＳ−（−）、及びＲ−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸も夫々公知である。本発明者らは、非置換ピペラジンはカルボン酸類と良結晶性の塩を与える為確認試薬として用いられていること[M.Prigot and C.B.Pollard, J.Am.Chem. Soc., 70,2758,(1948)] 、特にフェノキシ酢酸が良結晶性の塩を与えることに着目し、光学純度０〜１００％の２−メチルピペラジンが光学活性の２−フェノキシプロピオン酸と良結晶性の塩を与えることを期待し研究したところ、低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等）又は低級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ブタノン等）、およびそれらの任意の混合溶媒を溶媒として光学活性２−メチルピペラジンが光学活性２−フェノキシプロピオン酸と夫々良結晶性の塩を作り、光学分割できることが分かり本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、その実施態様を含めて下記のように要約される。
（１）低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等）、低級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ブタノン等）、若しくはそれらの任意の混合溶媒中、光学純度０〜９８％の２−メチルピペラジン１当量と光学活性な２−フェノキシプロピオン酸２〜３当量を反応させることによって、難溶性ジアステレオマー塩として新規な光学活性２−メチルピペラジニウム−フェノキシプロピオネートを得、得られた新規ジアステレオマー塩を低級アルコール性媒体中、当量若しくは小過剰量のアルカリ（ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、苛性ソーダ、苛性カリ等）と接触させて複分解させることを特徴とする光学的に純粋なＳ−（＋）又はＲ−（−）−２−メチルピペラジンを取得する方法。
【０００６】
（２）光学活性−２−メチルピペラジンを単離した残渣を水に溶解し酸性にした後分離した光学活性２−フェノキシプロピオン酸を濾別または溶媒抽出により定量的に回収して再利用する上記（１）に記載の方法。
（３）上記（１）で得られた新規ジアステレオマー塩を水に溶解後、酸性にして、分離した光学活性２−フェノキシプロピオン酸を定量的に回収した後、水相を濃縮して低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等）、低級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ブタノン等）およびそれらの任意の混合溶媒を加えて光学活性２−メチルピペラジン二塩酸塩を分離する方法。
【０００７】
（４）低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等）、低級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ブタノン等）およびそれらの任意の混合溶媒中、光学純度０〜９８％の２−メチルピペラジン１当量と光学活性な２−フェノキシプロピオン酸２〜３当量を反応させることによって、難溶性ジアステレオマー塩として光学活性２−メチルピペラジニウム−フェノキシプロピオネートを得る方法。
上記（１）の方法において、ジステレオマー塩を複分解後溶媒を留去し、残留物を不活性溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等）で抽出し溶媒留去後、必要に応じて蒸留又は再結晶することにより光学的に純粋なＳ−（＋）又はＲ−（−）−２−メチルピペラジンを得るのが好ましい。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明において、ジアステレオマー塩は一般に次のようにして得られる。
即ち、１モル当量の光学純度０〜９８％の２−メチルピペラジンと２〜３当量の光学活性な２−フェノキシプロピオン酸を４乃至１０倍量の低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等）、低級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ブタノン等）およびそれらの任意の混合溶媒を加えて５０℃及び用いた溶媒の沸点まで加熱し得られた均一溶液を１２時間０〜３０℃、好ましくは１０℃以下に冷却し、分離した結晶をろ取すれば新規な結晶性ジアステレオマー塩が理論値の８０〜９０％で得られる。
【０００９】
以下に上記反応を化学式で示す：
【化１】
【００１０】
Ｓ−（＋）−２−メチルピペラジニウム−Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオネート
［α］D 25−２３．３°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ）
ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃
Ｒ−（−）−２−メチルピペラジニウム−Ｒ−（＋）−２−フェノキシプロピオネート
［α］D 25＋２３．５°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ）
ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃
ジアステレオマー塩からの光学分割剤と光学活性２−メチルピペラジンの回収は次のようにして行われる。即ち、１当量のジアステレオマー塩を５乃至１０倍量の低級アルコールに加えて溶解し、これに１乃至３当量の２８％ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、苛性ソーダ若しくは苛性カリ水溶液または低級アルコール溶液を加えた後、溶媒を２０〜６０ｍｍＨｇ、浴温３５〜４０℃にて減圧濃縮する。結晶性残留物に塩化メチレン又はベンゼン等を加えて可溶物を抽出し、溶媒を３０ｍｍＨｇ、浴温２５〜３０℃で留去すれば粗製の光学活性２−メチルピペラジンが回収率７０〜８０％で得られる。
【００１１】
上記の反応は次のように表される。
【化２】
【００１２】
Ｓ−（＋）−２−メチルピペラジン
［α］D 25＋６．４８°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
ｍ．ｐ．８８〜９０℃
Ｒ−（−）−２−メチルピペラジン
［α］D 25＋６．５０°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
ｍ．ｐ．８８〜９０℃
【００１３】
得られたＳ−（＋）−２−メチルピペラジンは、ヘキサン、アセトン、シクロヘキサン、イソプロピルエーテル、エチルエーテル、メタノール、エタノール等から再結晶することができる。あるいは減圧蒸留することもできる。
２−メチルピペラジンを抽出した残留物は、水に溶解し酸性にすれば光学分割剤が結晶として定量的に回収される。また、光学純度も９９％以上が維持される。或いは析出した光学分割剤を塩化メチレン、クロロホルム等で抽出してもよい。
【００１４】
Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸
［α］D 25−４０．５°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
光学純度（ｅｅ）９９％（ダイセル社製キラルセル ＯＤカラム）
ｍ．ｐ．９５〜９７℃
Ｒ−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸
［α］D 25＋４０．２°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
光学純度（ｅｅ）９９％（ダイセル社製キラルセル ＯＤカラム）
ｍ．ｐ．９６〜９８℃
【００１５】
ジアステレオマー塩からの光学分割剤と光学活性２−メチルピペラジンの回収はまた、次のようにして行ってもよい。即ち、１当量のジアステレオマー塩を５乃至１０倍量の水に加えて溶解し、塩酸酸性にして塩化メチレン又はベンゼン等を加えて光学分割剤を抽出し定量的に回収する。水相は１０〜１５ｍｍＨｇ７０〜８０℃の浴温中減圧下にシロップ状になるまで濃縮し、これに低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等）、低級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ブタノン等）、およびそれらの任意の混合溶媒を加えて撹拌すれば光学的に純粋な２−メチルピペラジン二塩酸塩が結晶状に得られる。
【００１６】
Ｓ−（−）−２−メチルピペラジン二塩酸塩
［α］D 25−２．６８°（Ｃ １．０ Ｈ2 Ｏ）
ｍ．ｐ．３００℃以上（分解）
Ｒ−（＋）−２−メチルピペラジン二塩酸塩
［α］D 25＋２．７０°（Ｃ １．０ Ｈ2 Ｏ）
ｍ．ｐ．３００℃以上（分解）
得られた塩酸塩は吸湿性のない取扱容易な化合物である。
以上記載した方法は勿論上記に限定されるものではない。
【００１７】
【実施例】
以下、本発明を具体的に説明するが実施例に限定するものではない。
（実施例１）
Ｓ，Ｓ−ジアステレオマー塩２３．１ｇをメタノール７０ｍｌに溶解させこれに２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液１３．４ｇを加えた。添加後メタノールを６０ｍｍＨｇ浴温４０℃で減圧留去し残渣を塩化メチレンに懸濁した。不溶分をろ過した後ろ液を芒硝で乾燥、溶媒を留去しＳ−２−メチルピペラジン３．９ｇ（収率７３％）を得た。
［α］D 25＋６．４８°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
ｍ．ｐ．８８〜９０℃
【００１８】
（実施例２）
Ｒ，Ｒ−ジアステレオマー塩２３．１ｇをメタノール７０ｍｌに溶解させこれに２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液１３．４ｇを加えた。添加後メタノールを実施例１と同一条件下に減圧留去し残渣を塩化メチレンと懸濁した。不溶分をろ過した後ろ液を芒硝で乾燥、溶媒を留去しＲ−２−メチルピペラジン３．７ｇ（収率７０％）を得た。
［α］D 25−６．５０°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
ｍ．ｐ．８８〜９０℃
【００１９】
（実施例３）
Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸５０．０ｇとラセミ−２−メチルピペラジン１５．４ｇを２−プロパノール１３４ｍｌに加え加熱還流溶解させた。液温をゆっくりと５０〜５５℃まで冷却した。室温まで一夜放置した後１０℃以下まで冷却し結晶を分離しＳ，Ｓ−ジアステレオマー塩２７．６ｇ（収率８３．６％）を得た。ジアステレオマー塩の粗結晶を２−プロパノールより再結晶し精製ジアステレオマー塩２４．７ｇ（回収率９０％）を得た。
［α］D 25−２３．３０°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ）
ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃
このジアステレオマー塩２３．１ｇを水１４３ｍｌに加えこれに３５％塩酸１２．４ｍｌを添加し、撹拌する。この懸濁液を塩化メチレン１００ｍｌで撹拌し静置、分液する。有機相より分割剤を定量的に回収した。水相を１００ｍｍＨｇ浴温７０〜８０℃で減圧濃縮し残渣にメタノール４７ｍｌを加え懸濁する。これに２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２０．４ｇ（０．１１モル）を加え懸濁する。不溶分をろ過した後ろ液を６０ｍｍＨｇ浴温４０℃で濃縮し残渣に塩化メチレン１００ｍｌを加え懸濁する。懸濁液を芒硝で乾燥、不溶物をろ別し溶媒を減圧留去し４．２ｇ（収率７５．４％）の結晶を得た。
得られた粗結晶０．８ｇをジイソプロピルエーテル４．８ｍｌより再結晶し精製Ｓ−２−メチルピペラジン ０．６ｇ（回収率７５％）を得た。
［α］D 25＋６．４７°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
ｍ．ｐ．８８〜９０℃
【００２０】
（実施例４）Ｒ−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸５０．０ｇとラセミ−２−メチルピペラジン１５．４ｇを２−プロパノール１３４ｍｌに加え加熱還流溶解させた。液温をゆっくりと５０〜５５℃まで冷却した。室温まで一夜放置した後１０℃以下まで冷却しＲ，結晶を分離してＲ−ジアステレオマー塩２７．６ｇ（収率８１．８％）を得た。このジアステレオマー粗結晶を２−プロパノールより再結晶し精製ジアステレオマー塩２４．７ｇ（回収率９０％）を得た。
［α］D 25＋２３．３０°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ）
ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃
このジアステレオマー塩２３．５ｇを水１４３ｍｌに加えこれに３５％塩酸１２．４ｍｌ（０．１４モル）を添加し、撹拌する。この懸濁液を塩化メチレン１００ｍｌで撹拌し静置、分液する。有機相より分割剤を定量的に回収した。水相を１０ｍｍＨｇ浴温７０〜８０℃で減圧濃縮し残渣にメタノール４７ｍｌを加え懸濁する。これに２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２０．４ｇ（０．１１モル）を加え懸濁する。不溶分をろ過した後、ろ液を６０ｍｍＨｇ浴温４０℃で濃縮し残渣に塩化メチレン１００ｍｌを加え懸濁する。懸濁液を芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去し４．５ｇ（収率７８．４％）の結晶を得た。 得られた粗結晶０．８ｇをジイソプロピルエーテル４．８ｍｌより再結晶し精製Ｒ−２−メチルピペラジン０．６ｇ（回収率７５％）を得た。
［α］D 25−６．５°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
ｍ．ｐ．８８〜９０℃
【００２１】
（実施例５）
Ｓ（−）−２−フェノキシプロピオン酸５０．０ｇと光学純度約５０％（［α］D 25＋３．３°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）のＳ（＋）−２−メチルピペラジン１５．４ｇ（０．１５モル）を２−プロパノール１３４ｍｌに加え加熱還流溶解させた。液温をゆっくりと５０〜５５℃まで冷却した。室温まで一夜放置した後１０℃以下まで冷却し結晶を分離してＳ、Ｓ−ジアステレオマ−塩４７ｇ（収率８３．６％）を得た。この粗ジアステレオマ−塩を２−プロパノールより再結晶し精製ジアステレオマー塩４３．２ｇ（回収率９０％）を得た。
［α］D 25−２３．３１°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ）
ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃
【００２２】
このジアステレオマー塩２３．１ｇを水１４３ｍｌに加えこれに３５％塩酸１２．４ｍｌを添加し、攪拌する。この懸濁液を塩化メチレン１００ｍｌで攪拌し静置、分液する。有機相より分割剤を定量的に回収した。水相を１０ｍｍＨｇ浴温７０〜８０℃で減圧濃縮し残渣にメタノール４７ｍｌを加え懸濁する。これに２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２０．４ｇ（０．１１モル）を加え懸濁する。不溶分をろ過した後ろ液を６０ｍｍＨｇ浴温４０℃で濃縮し残渣に塩化メチレン１００ｍｌを加え懸濁する。懸濁液を芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去し４．２ｇ（収率７５．４％）の結晶を得た。
得られた粗結晶０．８ｇをジイソプロピルエーテル４．８ｍｌより再結晶し精製 Ｓ（＋）−２−メチルピペラジン０．６ｇ（回収率７５％）を得た。
［α］D 25＋６．４７°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
ｍ．ｐ．８８〜９０℃
【００２３】
（実施例６）
Ｒ（＋）−２−フェノキシプロピオン酸５０．０ｇと光学純度約５０％（［α］D 25−３．２５（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）のＲ（−）２−メチルピペラジン１５．４ｇ（０．１５モル）を実施例５と全く同様に処理し４３ｇのＲ、Ｒ−ジアステレオマー塩４３ｇ（収率８１．８％）を得た。
このジアステレオマー粗結晶を２−プロパノールより再結晶し精製ジアステレオマー塩３９ｇ（回収率９０％）を得た。
［α］D 25＋２３．３０°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ）
ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃
ジアステレオマー塩２３．５ｇを実施例５と同様に処理して４．５ｇ（収率７８．４％）の結晶を得た。
得られた粗結晶０．８ｇをジイソプロピルエーテル４．８ｍｌより再結晶し精製Ｒ−（−）−２−メチルピペラジン０．６ｇ（回収率７５％）を得た。
［α］D 25−６．５°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
【００２４】
【発明の効果】
以上詳述したように本発明によれば光学活性な２−フェノキシプロピオン酸のラセミ２−メチルピペラジンに対する選択率および難溶性ジアステレオマー塩の収率は良好である。難溶性ジアステレオマー塩から目的の光学活性２−メチルピペラジンへの複分解も高収率であり分割剤の光学活性２−フェノキシプロピオン酸も殆ど定量的に回収されるなど経済的更には省資源的見地からも有効であり工業的応用が可能である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬或いは農薬として用いられ、さらにそれらの合成原料として有用な光学活性２−メチルピペラジンを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性２−メチルピペラジンを得るには、
１）ラセミ−２−メチルピペラジンを等モルの光学活性酒石酸によって光学分割する方法(T. Miyamoto et al J. Med. Chem., 33, 1465, 1990) 、
２）ラセミ−２−メチルピペラジンを２当量の光学活性酒石酸によって光学分割する方法（特開平１−１４９７７５号、特開平３−２７９３７５号各公報）、
３）ラセミ−２−メチルピペラジンを等モルの（＋）ジベンゾイル酒石酸によって光学分割する方法(W. F. L. Armarego et al, J. Chem. Res. (s), 1990,133 、
４）ラセミ−２−メチルピペラジンを光学活性ホスト化合物によって包接して光学分割する方法(F.Toda et al, Chem. Lett. 1988, 513) 、
５）ラセミ−２−メチルピペラジンを２当量の光学活性マンデル酸によって光学分割する方法（特開平４−３６０８７７号公報）、
６）光学活性３−メチル−２、５−ジケトピペラジンの還元[J. F. Kiely and S. R. Priebe, Org. Prep. Proced. Int., 22, 761,(1990)および D.T.W.Chu et al,J. Med. Chem.,34,168,(1991)]等が知られている。
１）、２）については、安価なラセミ−２−メチルピペラジンが利用できるが目的物の収率は低く、また、酒石酸の回収再利用に難点がある。特に、非天然型で高価な（−）−酒石酸の場合には経済的な問題が加わる。３）はＲ（−）−２メチルピペラジンが低収率で得られるに過ぎず、光学純度も低い。４）はホスト化合物の入手に難点があり、収率も低い。５）の方法は、入手可能な光学活性マンデル酸が利用できるが、晶析溶媒が単一でなく多量の混合溶媒を用いるのみならず種晶が必要である。さらに分割剤の回収については詳細な記述がない。６）は原料アミノ酸の絶対配置の他、保護基の選択、ジケトピペラジン環生成など反応工程の複雑さと収率の低さに問題がありさらに縮合試薬、還元剤等のコスト、安全性などに影響を与え工業的な製法とは言えない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
この様な問題点を解決し安価なラセミ−２−メチルピペラジンを原料とし新たな光学分割剤を用いて、それ自体医薬または農薬として或いはそれらの合成原料として有用な光学活性２−メチルピペラジンを工業的にかつ有利に製造する方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
ラセミ−２−フェノキシプロピオン酸は工業的に利用される化合物であり光学活性体、即ちＳ−（−）、及びＲ−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸も夫々公知である。本発明者らは、非置換ピペラジンはカルボン酸類と良結晶性の塩を与える為確認試薬として用いられていること[M.Prigot and C.B.Pollard, J.Am.Chem. Soc., 70,2758,(1948)] 、特にフェノキシ酢酸が良結晶性の塩を与えることに着目し、光学純度０〜１００％の２−メチルピペラジンが光学活性の２−フェノキシプロピオン酸と良結晶性の塩を与えることを期待し研究したところ、低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等）又は低級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ブタノン等）、およびそれらの任意の混合溶媒を溶媒として光学活性２−メチルピペラジンが光学活性２−フェノキシプロピオン酸と夫々良結晶性の塩を作り、光学分割できることが分かり本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、その実施態様を含めて下記のように要約される。
（１）低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等）、低級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ブタノン等）、若しくはそれらの任意の混合溶媒中、光学純度０〜９８％の２−メチルピペラジン１当量と光学活性な２−フェノキシプロピオン酸２〜３当量を反応させることによって、難溶性ジアステレオマー塩として新規な光学活性２−メチルピペラジニウム−フェノキシプロピオネートを得、得られた新規ジアステレオマー塩を低級アルコール性媒体中、当量若しくは小過剰量のアルカリ（ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、苛性ソーダ、苛性カリ等）と接触させて複分解させることを特徴とする光学的に純粋なＳ−（＋）又はＲ−（−）−２−メチルピペラジンを取得する方法。
【０００６】
（２）光学活性−２−メチルピペラジンを単離した残渣を水に溶解し酸性にした後分離した光学活性２−フェノキシプロピオン酸を濾別または溶媒抽出により定量的に回収して再利用する上記（１）に記載の方法。
（３）上記（１）で得られた新規ジアステレオマー塩を水に溶解後、酸性にして、分離した光学活性２−フェノキシプロピオン酸を定量的に回収した後、水相を濃縮して低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等）、低級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ブタノン等）およびそれらの任意の混合溶媒を加えて光学活性２−メチルピペラジン二塩酸塩を分離する方法。
【０００７】
（４）低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等）、低級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ブタノン等）およびそれらの任意の混合溶媒中、光学純度０〜９８％の２−メチルピペラジン１当量と光学活性な２−フェノキシプロピオン酸２〜３当量を反応させることによって、難溶性ジアステレオマー塩として光学活性２−メチルピペラジニウム−フェノキシプロピオネートを得る方法。
上記（１）の方法において、ジステレオマー塩を複分解後溶媒を留去し、残留物を不活性溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等）で抽出し溶媒留去後、必要に応じて蒸留又は再結晶することにより光学的に純粋なＳ−（＋）又はＲ−（−）−２−メチルピペラジンを得るのが好ましい。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明において、ジアステレオマー塩は一般に次のようにして得られる。
即ち、１モル当量の光学純度０〜９８％の２−メチルピペラジンと２〜３当量の光学活性な２−フェノキシプロピオン酸を４乃至１０倍量の低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等）、低級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ブタノン等）およびそれらの任意の混合溶媒を加えて５０℃及び用いた溶媒の沸点まで加熱し得られた均一溶液を１２時間０〜３０℃、好ましくは１０℃以下に冷却し、分離した結晶をろ取すれば新規な結晶性ジアステレオマー塩が理論値の８０〜９０％で得られる。
【０００９】
以下に上記反応を化学式で示す：
【化１】
Ｓ−（＋）−２−メチルピペラジニウム−Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオネート
［α］D 25−２３．３°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ）
ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃
Ｒ−（−）−２−メチルピペラジニウム−Ｒ−（＋）−２−フェノキシプロピオネート
［α］D 25＋２３．５°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ）
ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃
ジアステレオマー塩からの光学分割剤と光学活性２−メチルピペラジンの回収は次のようにして行われる。即ち、１当量のジアステレオマー塩を５乃至１０倍量の低級アルコールに加えて溶解し、これに１乃至３当量の２８％ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、苛性ソーダ若しくは苛性カリ水溶液または低級アルコール溶液を加えた後、溶媒を２０〜６０ｍｍＨｇ、浴温３５〜４０℃にて減圧濃縮する。結晶性残留物に塩化メチレン又はベンゼン等を加えて可溶物を抽出し、溶媒を３０ｍｍＨｇ、浴温２５〜３０℃で留去すれば粗製の光学活性２−メチルピペラジンが回収率７０〜８０％で得られる。
【００１１】
上記の反応は次のように表される。
【化２】
Ｓ−（＋）−２−メチルピペラジン
［α］D 25＋６．４８°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
ｍ．ｐ．８８〜９０℃
Ｒ−（−）−２−メチルピペラジン
［α］D 25＋６．５０°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
ｍ．ｐ．８８〜９０℃
【００１３】
得られたＳ−（＋）−２−メチルピペラジンは、ヘキサン、アセトン、シクロヘキサン、イソプロピルエーテル、エチルエーテル、メタノール、エタノール等から再結晶することができる。あるいは減圧蒸留することもできる。
２−メチルピペラジンを抽出した残留物は、水に溶解し酸性にすれば光学分割剤が結晶として定量的に回収される。また、光学純度も９９％以上が維持される。或いは析出した光学分割剤を塩化メチレン、クロロホルム等で抽出してもよい。
【００１４】
Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸
［α］D 25−４０．５°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
光学純度（ｅｅ）９９％（ダイセル社製キラルセル ＯＤカラム）
ｍ．ｐ．９５〜９７℃
Ｒ−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸
［α］D 25＋４０．２°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
光学純度（ｅｅ）９９％（ダイセル社製キラルセル ＯＤカラム）
ｍ．ｐ．９６〜９８℃
【００１５】
ジアステレオマー塩からの光学分割剤と光学活性２−メチルピペラジンの回収はまた、次のようにして行ってもよい。即ち、１当量のジアステレオマー塩を５乃至１０倍量の水に加えて溶解し、塩酸酸性にして塩化メチレン又はベンゼン等を加えて光学分割剤を抽出し定量的に回収する。水相は１０〜１５ｍｍＨｇ７０〜８０℃の浴温中減圧下にシロップ状になるまで濃縮し、これに低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等）、低級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ブタノン等）、およびそれらの任意の混合溶媒を加えて撹拌すれば光学的に純粋な２−メチルピペラジン二塩酸塩が結晶状に得られる。
【００１６】
Ｓ−（−）−２−メチルピペラジン二塩酸塩
［α］D 25−２．６８°（Ｃ １．０ Ｈ2 Ｏ）
ｍ．ｐ．３００℃以上（分解）
Ｒ−（＋）−２−メチルピペラジン二塩酸塩
［α］D 25＋２．７０°（Ｃ １．０ Ｈ2 Ｏ）
ｍ．ｐ．３００℃以上（分解）
得られた塩酸塩は吸湿性のない取扱容易な化合物である。
以上記載した方法は勿論上記に限定されるものではない。
【００１７】
【実施例】
以下、本発明を具体的に説明するが実施例に限定するものではない。
（実施例１）
Ｓ，Ｓ−ジアステレオマー塩２３．１ｇをメタノール７０ｍｌに溶解させこれに２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液１３．４ｇを加えた。添加後メタノールを６０ｍｍＨｇ浴温４０℃で減圧留去し残渣を塩化メチレンに懸濁した。不溶分をろ過した後ろ液を芒硝で乾燥、溶媒を留去しＳ−２−メチルピペラジン３．９ｇ（収率７３％）を得た。
［α］D 25＋６．４８°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
ｍ．ｐ．８８〜９０℃
【００１８】
（実施例２）
Ｒ，Ｒ−ジアステレオマー塩２３．１ｇをメタノール７０ｍｌに溶解させこれに２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液１３．４ｇを加えた。添加後メタノールを実施例１と同一条件下に減圧留去し残渣を塩化メチレンと懸濁した。不溶分をろ過した後ろ液を芒硝で乾燥、溶媒を留去しＲ−２−メチルピペラジン３．７ｇ（収率７０％）を得た。
［α］D 25−６．５０°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
ｍ．ｐ．８８〜９０℃
【００１９】
（実施例３）
Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸５０．０ｇとラセミ−２−メチルピペラジン１５．４ｇを２−プロパノール１３４ｍｌに加え加熱還流溶解させた。液温をゆっくりと５０〜５５℃まで冷却した。室温まで一夜放置した後１０℃以下まで冷却し結晶を分離しＳ，Ｓ−ジアステレオマー塩２７．６ｇ（収率８３．６％）を得た。ジアステレオマー塩の粗結晶を２−プロパノールより再結晶し精製ジアステレオマー塩２４．７ｇ（回収率９０％）を得た。
［α］D 25−２３．３０°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ）
ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃
このジアステレオマー塩２３．１ｇを水１４３ｍｌに加えこれに３５％塩酸１２．４ｍｌを添加し、撹拌する。この懸濁液を塩化メチレン１００ｍｌで撹拌し静置、分液する。有機相より分割剤を定量的に回収した。水相を１００ｍｍＨｇ浴温７０〜８０℃で減圧濃縮し残渣にメタノール４７ｍｌを加え懸濁する。これに２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２０．４ｇ（０．１１モル）を加え懸濁する。不溶分をろ過した後ろ液を６０ｍｍＨｇ浴温４０℃で濃縮し残渣に塩化メチレン１００ｍｌを加え懸濁する。懸濁液を芒硝で乾燥、不溶物をろ別し溶媒を減圧留去し４．２ｇ（収率７５．４％）の結晶を得た。
得られた粗結晶０．８ｇをジイソプロピルエーテル４．８ｍｌより再結晶し精製Ｓ−２−メチルピペラジン ０．６ｇ（回収率７５％）を得た。
［α］D 25＋６．４７°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
ｍ．ｐ．８８〜９０℃
【００２０】
（実施例４）Ｒ−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸５０．０ｇとラセミ−２−メチルピペラジン１５．４ｇを２−プロパノール１３４ｍｌに加え加熱還流溶解させた。液温をゆっくりと５０〜５５℃まで冷却した。室温まで一夜放置した後１０℃以下まで冷却しＲ，結晶を分離してＲ−ジアステレオマー塩２７．６ｇ（収率８１．８％）を得た。このジアステレオマー粗結晶を２−プロパノールより再結晶し精製ジアステレオマー塩２４．７ｇ（回収率９０％）を得た。
［α］D 25＋２３．３０°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ）
ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃
このジアステレオマー塩２３．５ｇを水１４３ｍｌに加えこれに３５％塩酸１２．４ｍｌ（０．１４モル）を添加し、撹拌する。この懸濁液を塩化メチレン１００ｍｌで撹拌し静置、分液する。有機相より分割剤を定量的に回収した。水相を１０ｍｍＨｇ浴温７０〜８０℃で減圧濃縮し残渣にメタノール４７ｍｌを加え懸濁する。これに２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２０．４ｇ（０．１１モル）を加え懸濁する。不溶分をろ過した後、ろ液を６０ｍｍＨｇ浴温４０℃で濃縮し残渣に塩化メチレン１００ｍｌを加え懸濁する。懸濁液を芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去し４．５ｇ（収率７８．４％）の結晶を得た。 得られた粗結晶０．８ｇをジイソプロピルエーテル４．８ｍｌより再結晶し精製Ｒ−２−メチルピペラジン０．６ｇ（回収率７５％）を得た。
［α］D 25−６．５°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
ｍ．ｐ．８８〜９０℃
【００２１】
（実施例５）
Ｓ（−）−２−フェノキシプロピオン酸５０．０ｇと光学純度約５０％（［α］D 25＋３．３°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）のＳ（＋）−２−メチルピペラジン１５．４ｇ（０．１５モル）を２−プロパノール１３４ｍｌに加え加熱還流溶解させた。液温をゆっくりと５０〜５５℃まで冷却した。室温まで一夜放置した後１０℃以下まで冷却し結晶を分離してＳ、Ｓ−ジアステレオマ−塩４７ｇ（収率８３．６％）を得た。この粗ジアステレオマ−塩を２−プロパノールより再結晶し精製ジアステレオマー塩４３．２ｇ（回収率９０％）を得た。
［α］D 25−２３．３１°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ）
ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃
【００２２】
このジアステレオマー塩２３．１ｇを水１４３ｍｌに加えこれに３５％塩酸１２．４ｍｌを添加し、攪拌する。この懸濁液を塩化メチレン１００ｍｌで攪拌し静置、分液する。有機相より分割剤を定量的に回収した。水相を１０ｍｍＨｇ浴温７０〜８０℃で減圧濃縮し残渣にメタノール４７ｍｌを加え懸濁する。これに２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２０．４ｇ（０．１１モル）を加え懸濁する。不溶分をろ過した後ろ液を６０ｍｍＨｇ浴温４０℃で濃縮し残渣に塩化メチレン１００ｍｌを加え懸濁する。懸濁液を芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去し４．２ｇ（収率７５．４％）の結晶を得た。
得られた粗結晶０．８ｇをジイソプロピルエーテル４．８ｍｌより再結晶し精製 Ｓ（＋）−２−メチルピペラジン０．６ｇ（回収率７５％）を得た。
［α］D 25＋６．４７°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
ｍ．ｐ．８８〜９０℃
【００２３】
（実施例６）
Ｒ（＋）−２−フェノキシプロピオン酸５０．０ｇと光学純度約５０％（［α］D 25−３．２５（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）のＲ（−）２−メチルピペラジン１５．４ｇ（０．１５モル）を実施例５と全く同様に処理し４３ｇのＲ、Ｒ−ジアステレオマー塩４３ｇ（収率８１．８％）を得た。
このジアステレオマー粗結晶を２−プロパノールより再結晶し精製ジアステレオマー塩３９ｇ（回収率９０％）を得た。
［α］D 25＋２３．３０°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ）
ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃
ジアステレオマー塩２３．５ｇを実施例５と同様に処理して４．５ｇ（収率７８．４％）の結晶を得た。
得られた粗結晶０．８ｇをジイソプロピルエーテル４．８ｍｌより再結晶し精製Ｒ−（−）−２−メチルピペラジン０．６ｇ（回収率７５％）を得た。
［α］D 25−６．５°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
【００２４】
【発明の効果】
以上詳述したように本発明によれば光学活性な２−フェノキシプロピオン酸のラセミ２−メチルピペラジンに対する選択率および難溶性ジアステレオマー塩の収率は良好である。難溶性ジアステレオマー塩から目的の光学活性２−メチルピペラジンへの複分解も高収率であり分割剤の光学活性２−フェノキシプロピオン酸も殆ど定量的に回収されるなど経済的更には省資源的見地からも有効であり工業的応用が可能である。
Claims (3)
- 低級アルコール、低級ケトン若しくはそれらの任意の混合溶媒中、光学純度０〜９８％の２−メチルピペラジン１当量と光学活性な２−フェノキシプロピオン酸２〜３当量を反応させることによって、難溶性ジアステレオマー塩として光学活性２−メチルピペラジニウム−フェノキシプロピオネートを得、得られたジアステレオマー塩を低級アルコール性媒体中、当量若しくは小過剰量のアルカリと接触させて複分解させることを特徴とする光学的に純粋なＳ−（＋）又はＲ−（−）−２−メチルピペラジンを製造する方法。
- 光学活性−２−メチルピペラジンを単離した残渣を水に溶解し酸性にした後分離した光学活性２−フェノキシプロピオン酸を濾別または溶媒抽出により定量的に回収して再利用する請求項１に記載の方法。
- 請求項１で得られたジアステレオマー塩を水に溶解後、酸性にして、分離した光学活性２−フェノキシプロピオン酸を定量的に回収した後、水層を濃縮して低級アルコール、低級ケトン若しくはそれらの任意の混合溶媒を加えることを特徴とする光学活性２−メチルピペラジン二塩酸塩を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7847696A JP3911302B2 (ja) | 1996-04-01 | 1996-04-01 | 光学活性２−メチルピペラジンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7847696A JP3911302B2 (ja) | 1996-04-01 | 1996-04-01 | 光学活性２−メチルピペラジンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09268181A JPH09268181A (ja) | 1997-10-14 |
| JP3911302B2 true JP3911302B2 (ja) | 2007-05-09 |
Family
ID=13663075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7847696A Expired - Lifetime JP3911302B2 (ja) | 1996-04-01 | 1996-04-01 | 光学活性２−メチルピペラジンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3911302B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4768145B2 (ja) * | 2001-04-18 | 2011-09-07 | 大東化学株式会社 | 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の光学精製方法 |
-
1996
- 1996-04-01 JP JP7847696A patent/JP3911302B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH09268181A (ja) | 1997-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6962998B2 (en) | Processes for producing racemic piperidine derivative and for producing optically active piperidine derivative | |
| US9771317B2 (en) | Process for preparing lacosamide and related compounds | |
| EP2019097A1 (en) | Process for preparing (alphaS)-alpha-(2-methylpropyl)-2-(1-piperidinyl)benzenemethanamine | |
| JPH11322649A (ja) | 光学活性アルコールの製造方法 | |
| JP3911302B2 (ja) | 光学活性２−メチルピペラジンの製造法 | |
| JP3484510B2 (ja) | 光学活性カルボン酸の製造法 | |
| US7829702B2 (en) | Racemic separation of 2,6-trans-dimethymorpholine | |
| EP1446372B1 (en) | Recovery and recycling of chiral tartaric acid resolving agents | |
| JP2001270865A (ja) | エタンスルホニルピペリジン誘導体の製造方法 | |
| JPS6120547B2 (ja) | ||
| KR100928776B1 (ko) | (ｒ)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 또는 이의 염의제조방법 | |
| JPH05201989A (ja) | 鏡像体純粋の１，３−イミダゾリジン−４−オンおよび鏡像体純粋の分枝または非分枝の、タンパク質または非タンパク質のα−アミノ酸ならびにそれを含有するペプチドおよびアミノ酸混合物の製造方法 | |
| JP4397987B2 (ja) | 光学活性ピペコリン酸の製造法 | |
| JPH07330732A (ja) | 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体 | |
| JP2002332277A (ja) | 光学活性２−メチルピペラジンの製造方法 | |
| JP4093608B2 (ja) | 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の製造方法 | |
| EP0320898A2 (en) | Processes and compounds useful for resolving 1-methyl-3-phenylpropylamine | |
| JP3084577B2 (ja) | 光学活性なアトロラクチン酸の製造方法および製造の中間体 | |
| JP4126921B2 (ja) | 光学活性なβ−フェニルアラニン誘導体の製造方法 | |
| JP2551216B2 (ja) | 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製法 | |
| JP4260911B2 (ja) | ピロリジノン誘導体のラセミ化方法 | |
| EP0411074A1 (en) | Resolution process | |
| JP2002371060A (ja) | 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法 | |
| JPH10101629A (ja) | 光学活性酪酸誘導体の製造方法 | |
| JPS6121624B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20061005 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061010 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061206 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20061206 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070109 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070129 |
|
| R150 | Certificate of patent (=grant) or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100202 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110202 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120202 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120202 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130202 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140202 Year of fee payment: 7 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |