JP2001270865A - エタンスルホニルピペリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
エタンスルホニルピペリジン誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 不安定な中間体を経ることなく、高い選択性
と収率で、エナンチオ選択的にエタンスルホニルピペリ
ジン誘導体を得る製造方法を提供する。 【解決手段】 保護アミノ酸エステルと、４−置換酪酸
誘導体とを、塩基の存在下で反応させ、ついで環化し
て、得られた保護３−オキソピペリジンカルボン酸アル
キル塩をベンジル化し、さらに強酸の存在下に脱カルボ
キシル化し、ついでキラルなジホスフィン配位子とキラ
ルなジアミンを含むルテニウム錯体の存在下で不斉水素
化し、脱保護し（不斉水素化と脱保護は逆の順でもよ
い）、スルホン誘導体と反応させる、特定の立体構造を
有するエタンスルホニルピペリジン誘導体の製造方法。
と収率で、エナンチオ選択的にエタンスルホニルピペリ
ジン誘導体を得る製造方法を提供する。 【解決手段】 保護アミノ酸エステルと、４−置換酪酸
誘導体とを、塩基の存在下で反応させ、ついで環化し
て、得られた保護３−オキソピペリジンカルボン酸アル
キル塩をベンジル化し、さらに強酸の存在下に脱カルボ
キシル化し、ついでキラルなジホスフィン配位子とキラ
ルなジアミンを含むルテニウム錯体の存在下で不斉水素
化し、脱保護し（不斉水素化と脱保護は逆の順でもよ
い）、スルホン誘導体と反応させる、特定の立体構造を
有するエタンスルホニルピペリジン誘導体の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式（Ｉ-a）および
（Ｉ-b）：
（Ｉ-b）：
【０００２】
【化３８】
【０００３】〔式中、Ｒ1〜Ｒ4は、相互に独立に、水
素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、低級アル
キルスルホニルアミドまたはアセトアミドであり；Ｒ5
〜Ｒ8は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたは低級アルコキシである〕
で示される化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる
酸付加塩の製造方法に関する。
素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、低級アル
キルスルホニルアミドまたはアセトアミドであり；Ｒ5
〜Ｒ8は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたは低級アルコキシである〕
で示される化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる
酸付加塩の製造方法に関する。
【０００４】詳細には、本発明は、一般式（Ｉ-a）の化
合物の製造方法に関する。
合物の製造方法に関する。
【０００５】
【従来の技術】式（Ｉ-a）および（Ｉ-b）の化合物は、
ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート）受容体サ
ブタイプ選択的ブロッカーであり、そしてこれらは、ニ
ューロン活性および可塑性を調節するのに重要な機能を
有し、このため、学習ならびに記憶の形成および機能を
含むＣＮＳの発生の基礎となる過程に介在するうえで、
重要な働きを担っている。
ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート）受容体サ
ブタイプ選択的ブロッカーであり、そしてこれらは、ニ
ューロン活性および可塑性を調節するのに重要な機能を
有し、このため、学習ならびに記憶の形成および機能を
含むＣＮＳの発生の基礎となる過程に介在するうえで、
重要な働きを担っている。
【０００６】急性および慢性型の神経変性という病状の
下では、ＮＭＤＡ受容体の過活性化は、神経細胞死を引
き起こす主要イベントである。ＮＭＤＡ受容体は、２つ
のサブユニットファミリー、すなわち、異なる遺伝子に
由来するＮＲ−１（８つの異なるスプライス変種）およ
びＮＲ−２（Ａ〜Ｄ）からのメンバーよりなる。２つの
サブユニットファミリーからのメンバーは、異なる脳領
域において別個の分布を示す。ＮＲ−１メンバーと種々
のＮＲ−２サブユニットとの異種の組合せによって、種
々の薬理活性を示すＮＭＤＡ受容体が生じる。ＮＭＤＡ
受容体サブタイプ特異的ブロッカーについて可能性ある
治療適応症は、たとえば、卒中または脳損傷により引き
起こされる、急性型の神経変性；アルツハイマー病、パ
ーキンソン病、ハンチントン病またはＡＬＳ（筋萎縮性
側索硬化症）のような、慢性型の神経変性；細菌または
ウイルス感染に関連する、神経変性、精神分裂症、不安
および鬱病のような疾患、ならびに急性／慢性疼痛を含
む。
下では、ＮＭＤＡ受容体の過活性化は、神経細胞死を引
き起こす主要イベントである。ＮＭＤＡ受容体は、２つ
のサブユニットファミリー、すなわち、異なる遺伝子に
由来するＮＲ−１（８つの異なるスプライス変種）およ
びＮＲ−２（Ａ〜Ｄ）からのメンバーよりなる。２つの
サブユニットファミリーからのメンバーは、異なる脳領
域において別個の分布を示す。ＮＲ−１メンバーと種々
のＮＲ−２サブユニットとの異種の組合せによって、種
々の薬理活性を示すＮＭＤＡ受容体が生じる。ＮＭＤＡ
受容体サブタイプ特異的ブロッカーについて可能性ある
治療適応症は、たとえば、卒中または脳損傷により引き
起こされる、急性型の神経変性；アルツハイマー病、パ
ーキンソン病、ハンチントン病またはＡＬＳ（筋萎縮性
側索硬化症）のような、慢性型の神経変性；細菌または
ウイルス感染に関連する、神経変性、精神分裂症、不安
および鬱病のような疾患、ならびに急性／慢性疼痛を含
む。
【０００７】式（Ｉ）の化合物およびその薬剤学的に許
容しうる塩は、当該分野において（たとえば、WO 95/25
721において）既知の方法、たとえば後述のプロセスに
より製造することができるが、この方法は、 ａ）式（II）：
容しうる塩は、当該分野において（たとえば、WO 95/25
721において）既知の方法、たとえば後述のプロセスに
より製造することができるが、この方法は、 ａ）式（II）：
【０００８】
【化３９】
【０００９】で示される化合物と、式（III）：
【００１０】
【化４０】
【００１１】で示される化合物とを反応させて、式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【００１２】
【化４１】
【００１３】〔式中、置換基は、上記と同義であり、そ
してＸは、脱離基を表す〕で示される化合物にするこ
と、および所望であれば、 ｂ）得られる式（Ｉ）の化合物を、薬剤学的に許容しう
る酸付加塩に変換すること、および所望であれば、 ｃ）式（III）の段階または式（Ｉ）の段階で、ラセミ
混合物を、それぞれ式（III-a）、（III-b）：
してＸは、脱離基を表す〕で示される化合物にするこ
と、および所望であれば、 ｂ）得られる式（Ｉ）の化合物を、薬剤学的に許容しう
る酸付加塩に変換すること、および所望であれば、 ｃ）式（III）の段階または式（Ｉ）の段階で、ラセミ
混合物を、それぞれ式（III-a）、（III-b）：
【００１４】
【化４２】
【００１５】または（Ｉ-a）、（Ｉ-b）のエナンチオマ
ー化合物に変換し、こうして光学的に純粋な化合物を得
ることを特徴とする。しかしながら、上記プロセスは、
利用する方法（すなわち、ジアステレオマー塩の結晶化
による分割）の効率が低いため、通常１０％以下の収率
でしか目的化合物が得られない。
ー化合物に変換し、こうして光学的に純粋な化合物を得
ることを特徴とする。しかしながら、上記プロセスは、
利用する方法（すなわち、ジアステレオマー塩の結晶化
による分割）の効率が低いため、通常１０％以下の収率
でしか目的化合物が得られない。
【００１６】
【課題を解決するための手段】今や、以下に図示される
反応図式により製造するならば、式（Ｉ-a）および（Ｉ
-b）の化合物を、より効果的に、かつ相当に高い収率で
製造できることが見出された。
反応図式により製造するならば、式（Ｉ-a）および（Ｉ
-b）の化合物を、より効果的に、かつ相当に高い収率で
製造できることが見出された。
【００１７】
【化４３】
【００１８】〔図式中、Ｒ1〜Ｒ8は、上記と同義であ
り；Ｒ9は、アミノ保護基、好ましくはベンジルであ
り；Ｒ10およびＲ10′は、独立にカルボン酸保護基であ
り；ＹおよびＸは、独立に脱離基を表し；そしてＡＺ
は、ＨＢＦ4、Ｈ2ＳＯ4、ＨＰＦ6、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＣ
ｌ、ＨＳｂＦ6またはＨＣｌＯ4の群からの鉱酸、あるい
はＣ1-8アルキルＳＯ3Ｈ、ピクリン酸、ギ酸；たとえ
ば、酢酸、プロピオン酸もしくはトリフルオロ酢酸のよ
うな低級アルキルカルボン酸、またはたとえば、シュウ
酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸もしくはフタル酸の
ようなジカルボン酸の群からの強有機酸を表す〕。
り；Ｒ9は、アミノ保護基、好ましくはベンジルであ
り；Ｒ10およびＲ10′は、独立にカルボン酸保護基であ
り；ＹおよびＸは、独立に脱離基を表し；そしてＡＺ
は、ＨＢＦ4、Ｈ2ＳＯ4、ＨＰＦ6、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＣ
ｌ、ＨＳｂＦ6またはＨＣｌＯ4の群からの鉱酸、あるい
はＣ1-8アルキルＳＯ3Ｈ、ピクリン酸、ギ酸；たとえ
ば、酢酸、プロピオン酸もしくはトリフルオロ酢酸のよ
うな低級アルキルカルボン酸、またはたとえば、シュウ
酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸もしくはフタル酸の
ようなジカルボン酸の群からの強有機酸を表す〕。
【００１９】工程５（不斉水素化）および工程６（環窒
素の脱保護）は、逆にしてもよい（工程６*および工程
５*）。
素の脱保護）は、逆にしてもよい（工程６*および工程
５*）。
【００２０】この新しいプロセスは、式（II）：
【００２１】
【化４４】
【００２２】で示される中間体、および式（III）の中
間体の製造のための新しい方法、特に式（III）の中間
体、すなわち、式（III-a）および（III-b）：
間体の製造のための新しい方法、特に式（III）の中間
体、すなわち、式（III-a）および（III-b）：
【００２３】
【化４５】
【００２４】〔式中、記号は、上記と同義である〕で示
される中間体の、エナンチオ選択的製造のための新しい
アプローチによる方法のような、いくつかの重要な工程
を伴う。
される中間体の、エナンチオ選択的製造のための新しい
アプローチによる方法のような、いくつかの重要な工程
を伴う。
【００２５】
【発明の実施の形態】中間体（III-a）および（III-b）
の製造のための新しいプロセスは、２つの主要な反応を
伴う：
の製造のための新しいプロセスは、２つの主要な反応を
伴う：
【００２６】ａ）保護グリシン（１）および酪酸誘導体
（２）から出発する、式（４）の化合物またはその塩の
製造のための新しいプロセス。この新しいプロセスは、
Helv. Chim. Acta, 1954, 20, 178；J. Am. Chem. So
c., 1948, 71, 896またはJ. Chem. Soc. Perkin Trans.
1, 1998, 3673に記載されている、従来使用されていた
プロセスよりも、相当に短く、かつはるかに高い収率が
得られる。
（２）から出発する、式（４）の化合物またはその塩の
製造のための新しいプロセス。この新しいプロセスは、
Helv. Chim. Acta, 1954, 20, 178；J. Am. Chem. So
c., 1948, 71, 896またはJ. Chem. Soc. Perkin Trans.
1, 1998, 3673に記載されている、従来使用されていた
プロセスよりも、相当に短く、かつはるかに高い収率が
得られる。
【００２７】
【化４６】
【００２８】〔図式中、Ｙは、脱離基を表し；Ｒ10およ
びＲ10′は、独立にカルボン酸保護基を表し；Ｒ9は、
アミノ保護基、好ましくはベンジルを表し；そしてＡＺ
は、上記と同義である。〕
びＲ10′は、独立にカルボン酸保護基を表し；Ｒ9は、
アミノ保護基、好ましくはベンジルを表し；そしてＡＺ
は、上記と同義である。〕
【００２９】式（４）の化合物は、次に、反応図式１に
図解されるように標準法により、ピペリジン環の４位の
ベンジル化により変換して、式（５）の化合物を生成さ
せる（工程３）。続く脱カルボキシル化および安定な塩
の形成により、式（６）の化合物が得られる（工程
４）。
図解されるように標準法により、ピペリジン環の４位の
ベンジル化により変換して、式（５）の化合物を生成さ
せる（工程３）。続く脱カルボキシル化および安定な塩
の形成により、式（６）の化合物が得られる（工程
４）。
【００３０】ｂ）式（６および６bis）の遊離塩基およ
びその塩は、両方とも、不斉水素化反応を受けることが
可能であり、そしてこの反応は、動的−速度論的分割を
相伴って進行する。しかし遊離塩基の安定性は限定され
ているため、本発明ではその塩が、均質なキラルな触
媒、キラルなジアミンおよび有機または無機塩基の存在
下での不斉水素化反応を選択的に受ける（それぞれ工程
５および工程５*）。
びその塩は、両方とも、不斉水素化反応を受けることが
可能であり、そしてこの反応は、動的−速度論的分割を
相伴って進行する。しかし遊離塩基の安定性は限定され
ているため、本発明ではその塩が、均質なキラルな触
媒、キラルなジアミンおよび有機または無機塩基の存在
下での不斉水素化反応を選択的に受ける（それぞれ工程
５および工程５*）。
【００３１】
【化４７】
【００３２】〔図式中、Ｒ9は、アミノ保護基、好まし
くはベンジルであり、ＡＺおよびＲ5〜Ｒ8は、上記と同
義である。〕
くはベンジルであり、ＡＺおよびＲ5〜Ｒ8は、上記と同
義である。〕
【００３３】アミノ保護基Ｒ9は、式（６bis）の非保護
化合物が不斉水素化（工程５*）を受ける前に、工程６*
で脱離してもよい。
化合物が不斉水素化（工程５*）を受ける前に、工程６*
で脱離してもよい。
【００３４】
【化４８】
【００３５】〔式中、ＡＺおよびＲ5〜Ｒ8は、上記と同
義である。〕
義である。〕
【００３６】さらに本発明は、式（II）の中間体の製造
のための新しいプロセスに関し、この中間体は、従来、
置換チオフェノール（８）および２−ブロモエタノール
から出発し、そしてこれに続いての、変異原性が高く、
不安定な置換（２−クロロエチルスルファニル）ベンゼ
ンが得られるＳＯ2Ｃｌ2での変換により製造されてい
る。式（II）の中間体の製造のための新しく強化された
プロセスは、該変異原性が高く、不安定な化合物の存在
を回避する。
のための新しいプロセスに関し、この中間体は、従来、
置換チオフェノール（８）および２−ブロモエタノール
から出発し、そしてこれに続いての、変異原性が高く、
不安定な置換（２−クロロエチルスルファニル）ベンゼ
ンが得られるＳＯ2Ｃｌ2での変換により製造されてい
る。式（II）の中間体の製造のための新しく強化された
プロセスは、該変異原性が高く、不安定な化合物の存在
を回避する。
【００３７】
【化４９】
【００３８】〔図式中、Ｘは、脱離基、好ましくはハロ
ゲンであり、そしてＲ1〜Ｒ4は、上記と同義である。〕
ゲンであり、そしてＲ1〜Ｒ4は、上記と同義である。〕
【００３９】よって本発明は、それぞれ式（Ｉ-a）およ
び（Ｉ-b）のキラルな化合物の製造のための新しいプロ
セスに関するものであり、そしてこのプロセスは、以下
を特徴とする。
び（Ｉ-b）のキラルな化合物の製造のための新しいプロ
セスに関するものであり、そしてこのプロセスは、以下
を特徴とする。
【００４０】工程１：保護されたアミノ酸エステル
（１）と４−置換酪酸誘導体（２）とを、塩基の存在下
で反応させることにより、Ｎ−保護アルキルオキシカル
ボニルメチルアミノ酪酸誘導体（３）を生成させるこ
と；本反応のための好ましい塩基は、トリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミンのような有機塩基、ま
たはＫ 2ＣＯ3もしくはＮａ2ＣＯ3のような無機塩基であ
る。本反応は、不活性極性溶媒中、好ましくはジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサンまたはアセトニト
リル中で行われる。本反応は、０〜１２０℃の間の温
度、好ましくは４０〜８０℃の間の温度で行われる。
（１）と４−置換酪酸誘導体（２）とを、塩基の存在下
で反応させることにより、Ｎ−保護アルキルオキシカル
ボニルメチルアミノ酪酸誘導体（３）を生成させるこ
と；本反応のための好ましい塩基は、トリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミンのような有機塩基、ま
たはＫ 2ＣＯ3もしくはＮａ2ＣＯ3のような無機塩基であ
る。本反応は、不活性極性溶媒中、好ましくはジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサンまたはアセトニト
リル中で行われる。本反応は、０〜１２０℃の間の温
度、好ましくは４０〜８０℃の間の温度で行われる。
【００４１】工程２：保護されたアルコキシカルボニル
メチルアミノ酪酸誘導体（３）をディークマン縮合で環
化することにより、保護された３−オキソピペリジンカ
ルボン酸アルキル（４）を得て、これを鉱酸または強有
機酸から塩として、好ましくは塩酸塩として単離するこ
と。本反応は、好ましくはトルエンのような非極性芳香
族溶媒中で、約４０〜約１２０℃の温度、好ましくは約
８５℃の温度で行われる。
メチルアミノ酪酸誘導体（３）をディークマン縮合で環
化することにより、保護された３−オキソピペリジンカ
ルボン酸アルキル（４）を得て、これを鉱酸または強有
機酸から塩として、好ましくは塩酸塩として単離するこ
と。本反応は、好ましくはトルエンのような非極性芳香
族溶媒中で、約４０〜約１２０℃の温度、好ましくは約
８５℃の温度で行われる。
【００４２】工程３：保護された３−オキソピペリジン
カルボン酸アルキル（４）塩をベンジル化すること。本
反応は、当該分野において周知であり、そしてたとえ
ば、塩基および適切な溶媒の存在下で（たとえば、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のカリウムtert−ブトキシ
ドにより、ＴＨＦ中のＮａＨ、エタノール中のＮａＯＣ
2Ｈ5、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中
のＫ2ＣＯ3などにより）行うことができる。
カルボン酸アルキル（４）塩をベンジル化すること。本
反応は、当該分野において周知であり、そしてたとえ
ば、塩基および適切な溶媒の存在下で（たとえば、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のカリウムtert−ブトキシ
ドにより、ＴＨＦ中のＮａＨ、エタノール中のＮａＯＣ
2Ｈ5、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中
のＫ2ＣＯ3などにより）行うことができる。
【００４３】工程４：ベンジル化Ｎ−保護３−オキソピ
ペリジンカルボン酸アルキル（５）の脱カルボキシル
化。この脱カルボキシル化反応は、当該分野において既
知の方法により、たとえば、塩酸、硫酸などのような強
酸の存在下で加熱することにより行われる。生じる塩
は、式（６）または（６bis）により同定される。
ペリジンカルボン酸アルキル（５）の脱カルボキシル
化。この脱カルボキシル化反応は、当該分野において既
知の方法により、たとえば、塩酸、硫酸などのような強
酸の存在下で加熱することにより行われる。生じる塩
は、式（６）または（６bis）により同定される。
【００４４】工程５および５*：キラルなジホスフィン
配位子、キラルなジアミンおよび有機または無機塩基を
含むルテニウム錯体の存在下での、式（６）または（６
bis）の塩の不斉水素化。
配位子、キラルなジアミンおよび有機または無機塩基を
含むルテニウム錯体の存在下での、式（６）または（６
bis）の塩の不斉水素化。
【００４５】工程５および５*の典型は、基質（６）お
よび（６bis）が、キラル炭素原子上に弱酸性プロトン
を含むラセミ化合物であるということである。不斉水素
化の間に、キラル触媒は、最初に（６）または（６bi
s）の一方だけのエナンチオマーを転換する。その間
に、キラル中心の立体配置の不安定さのために、もう一
方のエナンチオマーが、その場で塩基によりラセミ化さ
れる。水素化すべき（６）および（６bis）の目的エナ
ンチオマーが、目的としないものから連続的に生成され
るため、最終的に１００％の収率の、生成物（７a）ま
たは（III-a）の単一の目的エナンチオマーを得ること
ができる。
よび（６bis）が、キラル炭素原子上に弱酸性プロトン
を含むラセミ化合物であるということである。不斉水素
化の間に、キラル触媒は、最初に（６）または（６bi
s）の一方だけのエナンチオマーを転換する。その間
に、キラル中心の立体配置の不安定さのために、もう一
方のエナンチオマーが、その場で塩基によりラセミ化さ
れる。水素化すべき（６）および（６bis）の目的エナ
ンチオマーが、目的としないものから連続的に生成され
るため、最終的に１００％の収率の、生成物（７a）ま
たは（III-a）の単一の目的エナンチオマーを得ること
ができる。
【００４６】式（６）のピペリジン誘導体の塩は、安定
であり、かつ本発明の方法により、高い光学的および化
学的収率で水素化できることが見出された。この水素化
はまた、式（６bis）の非保護ピペリジン誘導体の塩で
実施してもよい。
であり、かつ本発明の方法により、高い光学的および化
学的収率で水素化できることが見出された。この水素化
はまた、式（６bis）の非保護ピペリジン誘導体の塩で
実施してもよい。
【００４７】該不斉水素化は、式（IV）： Ｒｕ（Ｅ）2（Ｌ）（Ａ） （IV） 〔式中、Ｅは、ハロゲン原子であり；Ｌは、キラルなジ
ホスフィン配位子であり；そしてＡは、キラルなジアミ
ンである〕で示されるルテニウムホスフィン錯体の存在
下で行われる。
ホスフィン配位子であり；そしてＡは、キラルなジアミ
ンである〕で示されるルテニウムホスフィン錯体の存在
下で行われる。
【００４８】（IV）型の錯体は、具体的にはAngew. Che
m. Int. Ed. 1998, 37, 1703-1707およびこれに引用さ
れる文献に記載される方法と同様にして、調製、単離お
よび性状解析することができるか、または上述の文献に
記載されるような成分から「その場で」調製して、中間
体の単離なしに接触不斉水素化において利用することが
できる。（IV）型の錯体を「その場で」調製するとき、
本反応において使用されるキラルなジホスフィン配位子
（Ｌ）の量は、ルテニウムに対して０．５〜２．５当
量、好ましくは０．８〜１．２当量で変化してよい。同
様に、キラルなジアミンの量は、ルテニウム錯体の量に
基づき０．５〜２．５当量、好ましくは１〜２当量で変
化してよい。
m. Int. Ed. 1998, 37, 1703-1707およびこれに引用さ
れる文献に記載される方法と同様にして、調製、単離お
よび性状解析することができるか、または上述の文献に
記載されるような成分から「その場で」調製して、中間
体の単離なしに接触不斉水素化において利用することが
できる。（IV）型の錯体を「その場で」調製するとき、
本反応において使用されるキラルなジホスフィン配位子
（Ｌ）の量は、ルテニウムに対して０．５〜２．５当
量、好ましくは０．８〜１．２当量で変化してよい。同
様に、キラルなジアミンの量は、ルテニウム錯体の量に
基づき０．５〜２．５当量、好ましくは１〜２当量で変
化してよい。
【００４９】適切なキラルなジホスフィン配位子は、当
該分野において知られている。このような配位子は、た
とえば、アトロプ異性体のビフェニルホスフィンまたは
ビナフチルホスフィン誘導体である。この水素化におい
て有用なさらに別の配位子は、USP 5,171,892に記載さ
れている１，２−ビス（２，５−ジメチルホスホラノ）
ベンゼン；EP 0,564,406に記載されている１−〔２−
（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕エチル−ジ−
tert−ブチルホスフィン；EP 0,646,590にあるような１
−〔２−（ジ−（４−トリフルオロメチル）フェニル）
ホスフィノ）フェロセニル〕エチルジフェニルホスフィ
ン；４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−〔２．
２〕パラシクロファン（Tetrahedron Letters 1998, 3
9, 4441-4444）；４，４′−ビスジフェニルホスフィン
−２，２′，５，５′−テトラメチル−３，３′−ジチ
オフェン（WO 96/01831）；２，２′−ビス（ジフェニ
ルホスフィニル）−３，３′−ジベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン（WO 96/01831）；（２Ｒ，２′Ｒ）−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）−（１Ｒ，１′Ｒ）−ジシクロペンタ
ンおよびエナンチオマー（WO 97/47633）；１，２−ビ
ス｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビスイソプ
ロピル−８−フェニルホスファビシクロ〔２．２．１〕
ヘプチル｝ベンゼンおよびエナンチオマー（WO 97/4763
3）；２，２′，３，３′−テトラフェニル−４，
４′，５，５′−テトラメチル−６，６′−ビスホスフ
ァノルボルナ−２，５−ジエニル（Chem Eur Journal 1
997, 3, 1365-1369）；（αＲ，αＲ′）−２，２′−
ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−（Ｓ，
Ｓ）−１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
センおよびエナンチオマー（Tetrahedron: Asymmetry 1
999, 10, 375-384）；ならびに（（５，６），（５′，
６′）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，
２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（EP 850
945）である。
該分野において知られている。このような配位子は、た
とえば、アトロプ異性体のビフェニルホスフィンまたは
ビナフチルホスフィン誘導体である。この水素化におい
て有用なさらに別の配位子は、USP 5,171,892に記載さ
れている１，２−ビス（２，５−ジメチルホスホラノ）
ベンゼン；EP 0,564,406に記載されている１−〔２−
（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕エチル−ジ−
tert−ブチルホスフィン；EP 0,646,590にあるような１
−〔２−（ジ−（４−トリフルオロメチル）フェニル）
ホスフィノ）フェロセニル〕エチルジフェニルホスフィ
ン；４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−〔２．
２〕パラシクロファン（Tetrahedron Letters 1998, 3
9, 4441-4444）；４，４′−ビスジフェニルホスフィン
−２，２′，５，５′−テトラメチル−３，３′−ジチ
オフェン（WO 96/01831）；２，２′−ビス（ジフェニ
ルホスフィニル）−３，３′−ジベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン（WO 96/01831）；（２Ｒ，２′Ｒ）−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）−（１Ｒ，１′Ｒ）−ジシクロペンタ
ンおよびエナンチオマー（WO 97/47633）；１，２−ビ
ス｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビスイソプ
ロピル−８−フェニルホスファビシクロ〔２．２．１〕
ヘプチル｝ベンゼンおよびエナンチオマー（WO 97/4763
3）；２，２′，３，３′−テトラフェニル−４，
４′，５，５′−テトラメチル−６，６′−ビスホスフ
ァノルボルナ−２，５−ジエニル（Chem Eur Journal 1
997, 3, 1365-1369）；（αＲ，αＲ′）−２，２′−
ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−（Ｓ，
Ｓ）−１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
センおよびエナンチオマー（Tetrahedron: Asymmetry 1
999, 10, 375-384）；ならびに（（５，６），（５′，
６′）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，
２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（EP 850
945）である。
【００５０】好ましくは以下に図示される式：
【００５１】
【化５０】
【００５２】〔式中、Ｒ11およびＲ12は、相互に独立
に、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されて
いるフェニルまたは複素環である〕のキラルなジホスフ
ィン配位子が使用される。
に、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されて
いるフェニルまたは複素環である〕のキラルなジホスフ
ィン配位子が使用される。
【００５３】好ましい残基Ｒ11およびＲ12は、ａ）〜
ｆ）：
ｆ）：
【００５４】
【化５１】
【００５５】である。
【００５６】特に好ましいキラルなジホスフィン配位子
は、以下である：
は、以下である：
【００５７】
【化５２】
【００５８】上述のジホスフィン配位子は、当該分野に
おいて知られており、たとえば、EP0,398,132およびWO
92/16535（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ；３，５−ｉＰｒ−Ｍｅ
ＯＢＩＰＨＥＰ）、EP 0,104,375（ＢＩＰＨＥＭＰ）お
よびEP 0,580,331（ＢＩＮＡＰ）に記載されているよう
に調製することができる。
おいて知られており、たとえば、EP0,398,132およびWO
92/16535（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ；３，５−ｉＰｒ−Ｍｅ
ＯＢＩＰＨＥＰ）、EP 0,104,375（ＢＩＰＨＥＭＰ）お
よびEP 0,580,331（ＢＩＮＡＰ）に記載されているよう
に調製することができる。
【００５９】それぞれ式（III-a）および（III-b）の高
い収率のcis立体配置生成物を高い光学純度で得るため
には、キラル錯体とは「等しくない」立体配置のキラル
なジアミンの存在下で反応を行うことが必須であり、す
なわち、ジホスフィンが、（Ｓ）であり、かつジアミン
が、（Ｒ，Ｒ）であるか、またはジホスフィンが、
（Ｒ）であり、かつジアミンが、（Ｓ，Ｓ）であること
が重要である。本反応は、以下に図示されるような、キ
ラルなジアミンの存在下で行われる：
い収率のcis立体配置生成物を高い光学純度で得るため
には、キラル錯体とは「等しくない」立体配置のキラル
なジアミンの存在下で反応を行うことが必須であり、す
なわち、ジホスフィンが、（Ｓ）であり、かつジアミン
が、（Ｒ，Ｒ）であるか、またはジホスフィンが、
（Ｒ）であり、かつジアミンが、（Ｓ，Ｓ）であること
が重要である。本反応は、以下に図示されるような、キ
ラルなジアミンの存在下で行われる：
【００６０】
【化５３】
【００６１】さらに別の適切なキラルなジアミンは、プ
ロパン−およびブタンジアミン類である。特に好ましい
キラルなジアミンは、ＤＰＥＮ（Ｖ）、（Ｒ，Ｒ）また
は（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミンで
ある。キラルなジアミンは、市販されているか、または
既知の方法により調製することができる。
ロパン−およびブタンジアミン類である。特に好ましい
キラルなジアミンは、ＤＰＥＮ（Ｖ）、（Ｒ，Ｒ）また
は（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミンで
ある。キラルなジアミンは、市販されているか、または
既知の方法により調製することができる。
【００６２】該水素化は、好ましくは反応条件下で不活
性な有機溶媒中で行われる。このような溶媒として、特
に低級アルコール（たとえば、メタノール、エタノール
またはイソプロパノールなど）、トリフルオロエタノー
ル、またはこのようなアルコールとハロゲン化炭化水素
（たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサフル
オロベンゼンなど）もしくはエーテル（たとえば、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン）
との混合物に言及することができる。本反応のために好
ましい溶媒は、低級アルコールであり、特に好ましいの
は、イソプロパノールである。本反応は、約１〜５０
％、理想的には約５〜３０％の濃度で行われる。
性な有機溶媒中で行われる。このような溶媒として、特
に低級アルコール（たとえば、メタノール、エタノール
またはイソプロパノールなど）、トリフルオロエタノー
ル、またはこのようなアルコールとハロゲン化炭化水素
（たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサフル
オロベンゼンなど）もしくはエーテル（たとえば、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン）
との混合物に言及することができる。本反応のために好
ましい溶媒は、低級アルコールであり、特に好ましいの
は、イソプロパノールである。本反応は、約１〜５０
％、理想的には約５〜３０％の濃度で行われる。
【００６３】基質対触媒モル比（Ｓ／Ｃ比）は、１０〜
１，０００，０００、好ましくは１００〜８００，００
０である。水素化は、１０5〜１０8Paの圧力、理想的に
は約１０5〜１０7Paの圧力で、そして約０〜約５０℃、
理想的には２０〜４０℃の温度で行われる。
１，０００，０００、好ましくは１００〜８００，００
０である。水素化は、１０5〜１０8Paの圧力、理想的に
は約１０5〜１０7Paの圧力で、そして約０〜約５０℃、
理想的には２０〜４０℃の温度で行われる。
【００６４】反応中に存在する塩基の量は、それぞれ式
（６）または（６bis）の基質の酸性塩を中和するのに
必要な１mol当量に加えて、基質に対して０．００１〜
１．０mol当量、好ましくは０．０５〜０．２mol当量で
ある。
（６）または（６bis）の基質の酸性塩を中和するのに
必要な１mol当量に加えて、基質に対して０．００１〜
１．０mol当量、好ましくは０．０５〜０．２mol当量で
ある。
【００６５】この不斉水素化において使用される好まし
い塩基は、たとえば、無機または有機塩基である。好ま
しい無機塩基は、アルカリまたはアルカリ土類金属の水
酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラートまたはシラ
ノラート、たとえば、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＣＨ3、ＬｉＯ
Ｃ2Ｈ5、ＬｉＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＬｉＯＣ（ＣＨ3）3、
ＮａＯＨ、ＮａＯＣＨ3、ＮａＯＣ2Ｈ5、ＮａＯＣＨ
（ＣＨ3）2、ＮａＯＣ（ＣＨ3）3、ＫＯＨ、ＫＯＣ
Ｈ3、ＫＯＣ2Ｈ5、ＫＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＫＯＣ（Ｃ
Ｈ3）3、ＫＯＳｉ（ＣＨ3）3、またはＣｓ2ＣＯ3などで
あり、好ましい無機塩基は、アルコラート、特にＫＯＣ
（ＣＨ3）3である。好ましい有機塩基は、トリエチルア
ミン、エチルジイソプロピルアミン、トリプロピルアミ
ンなどのような第三級アミンである。
い塩基は、たとえば、無機または有機塩基である。好ま
しい無機塩基は、アルカリまたはアルカリ土類金属の水
酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラートまたはシラ
ノラート、たとえば、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＣＨ3、ＬｉＯ
Ｃ2Ｈ5、ＬｉＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＬｉＯＣ（ＣＨ3）3、
ＮａＯＨ、ＮａＯＣＨ3、ＮａＯＣ2Ｈ5、ＮａＯＣＨ
（ＣＨ3）2、ＮａＯＣ（ＣＨ3）3、ＫＯＨ、ＫＯＣ
Ｈ3、ＫＯＣ2Ｈ5、ＫＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＫＯＣ（Ｃ
Ｈ3）3、ＫＯＳｉ（ＣＨ3）3、またはＣｓ2ＣＯ3などで
あり、好ましい無機塩基は、アルコラート、特にＫＯＣ
（ＣＨ3）3である。好ましい有機塩基は、トリエチルア
ミン、エチルジイソプロピルアミン、トリプロピルアミ
ンなどのような第三級アミンである。
【００６６】工程５の不斉水素化は、バッチ法または連
続法により行うことができる。
続法により行うことができる。
【００６７】工程６：式（７a）の化合物またはその異
性体（７b）の、Ｎ保護基に応じた標準条件下での脱保
護、たとえば、Ｐｄ／Ｃの存在下でのＮベンジル化化合
物の水素化により、それぞれ非保護アミン（III-a）お
よび（III-b）を生成させること。
性体（７b）の、Ｎ保護基に応じた標準条件下での脱保
護、たとえば、Ｐｄ／Ｃの存在下でのＮベンジル化化合
物の水素化により、それぞれ非保護アミン（III-a）お
よび（III-b）を生成させること。
【００６８】工程６*：工程６と同様な、化合物（６bi
s）（次にこれは、不斉水素化を受ける（上述の工程
５*））への式（６）の化合物の脱保護に関する。
s）（次にこれは、不斉水素化を受ける（上述の工程
５*））への式（６）の化合物の脱保護に関する。
【００６９】工程７：式（II）のスルホン中間体を塩基
で処理することにより、対応するビニルスルホン誘導体
（次にこれは、式（III-a）または（III-b）のピペリジ
ン誘導体と反応して、それぞれ式（Ｉ-a）または（Ｉ-
b）の目的生成物になる）を生成させること。この反応
は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、ＣＨ2
Ｃｌ2のような溶媒中で行われる。
で処理することにより、対応するビニルスルホン誘導体
（次にこれは、式（III-a）または（III-b）のピペリジ
ン誘導体と反応して、それぞれ式（Ｉ-a）または（Ｉ-
b）の目的生成物になる）を生成させること。この反応
は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、ＣＨ2
Ｃｌ2のような溶媒中で行われる。
【００７０】すでに前述のように、式（II）のスルホン
は、通常は式（９）のヒドロキシチオエーテルのハロゲ
ン化によって、非常に毒性が高く、かつ不安定なクロロ
チオエーテルを生成させ、次にこれを酸化して、式（I
I）の中間体を生成させることにより調製される。今や
本発明は、式（II）のこの中間体を製造するための新し
いプロセスを提供する（非常に毒性が高い中間体の生成
を回避する図式４を参照のこと）。本発明のプロセス
は、以下の工程よりなる。
は、通常は式（９）のヒドロキシチオエーテルのハロゲ
ン化によって、非常に毒性が高く、かつ不安定なクロロ
チオエーテルを生成させ、次にこれを酸化して、式（I
I）の中間体を生成させることにより調製される。今や
本発明は、式（II）のこの中間体を製造するための新し
いプロセスを提供する（非常に毒性が高い中間体の生成
を回避する図式４を参照のこと）。本発明のプロセス
は、以下の工程よりなる。
【００７１】工程ａ）：置換チオフェニル誘導体（８）
を、無機または有機の強塩基の存在下で脱プロトン化
し、次に２−ハロエタノールと反応させることにより、
式（９）のチオエーテルを生成させる； 工程ｂ）：３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、Ｈ2
Ｏ2／ＡｃＯＨ、ＫＭｎＯ4、ｔＢｕＯＯＨ、ＮＭＯ／Ｏ
ｓＯ4、またはオキソン（oxone）（登録商標）のような
酸化剤の存在下におけるチオエーテル（９）の酸化によ
り、対応する式（１０）のスルホンを生成させること；
および 工程ｃ）：ジクロロメタン中のピリジンの存在下に、た
とえば、ＳＯＸ′2〔ここで、Ｘ′は、ハロゲン、たと
えば、塩素、臭素またはヨウ素である〕のハロゲン原子
による、スルホン誘導体のヒドロキシ基の置換。
を、無機または有機の強塩基の存在下で脱プロトン化
し、次に２−ハロエタノールと反応させることにより、
式（９）のチオエーテルを生成させる； 工程ｂ）：３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、Ｈ2
Ｏ2／ＡｃＯＨ、ＫＭｎＯ4、ｔＢｕＯＯＨ、ＮＭＯ／Ｏ
ｓＯ4、またはオキソン（oxone）（登録商標）のような
酸化剤の存在下におけるチオエーテル（９）の酸化によ
り、対応する式（１０）のスルホンを生成させること；
および 工程ｃ）：ジクロロメタン中のピリジンの存在下に、た
とえば、ＳＯＸ′2〔ここで、Ｘ′は、ハロゲン、たと
えば、塩素、臭素またはヨウ素である〕のハロゲン原子
による、スルホン誘導体のヒドロキシ基の置換。
【００７２】「薬剤学的に許容しうる酸付加塩」という
用語は、塩酸、硝酸、硫酸、乳酸、リン酸、クエン酸、
ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの
ような、無機および有機酸との塩を包含する。
用語は、塩酸、硝酸、硫酸、乳酸、リン酸、クエン酸、
ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの
ような、無機および有機酸との塩を包含する。
【００７３】本明細書において使用されるとき、「アル
キル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直
鎖状および分岐状の飽和炭化水素基の両方のことをい
い；一方「低級アルキル」という用語は、１〜５個の炭
素原子を有する直鎖状および分岐状の飽和炭化水素基の
両方、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、tert−ブチルなどのことをいう。
キル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直
鎖状および分岐状の飽和炭化水素基の両方のことをい
い；一方「低級アルキル」という用語は、１〜５個の炭
素原子を有する直鎖状および分岐状の飽和炭化水素基の
両方、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、tert−ブチルなどのことをいう。
【００７４】「低級アルキルスルホニルアミド」という
用語は、上記と同義の「低級アルキル」基で置換されて
いるスルホニルアミド基のことをいう。
用語は、上記と同義の「低級アルキル」基で置換されて
いるスルホニルアミド基のことをいう。
【００７５】「シクロアルキル」という用語は、３〜７
個の炭素原子を有する環状炭化水素基のことをいう。こ
のような基は、たとえば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
などである。
個の炭素原子を有する環状炭化水素基のことをいう。こ
のような基は、たとえば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
などである。
【００７６】「場合により置換されているフェニル」と
いう用語は、非置換フェニル、または低級アルキル、ア
ルコキシ基もしくはハロゲン化アルキル（たとえば、ト
リフルオロメチル、ペンタフルオロエチル）のような置
換基でモノ、ジもしくはトリ置換されているフェニル
基、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキル
アミノもしくはアセトアミドで置換されているか、また
はフェニルもしくはトリアルキルシリルなどで置換され
ているフェニルのことをいう。
いう用語は、非置換フェニル、または低級アルキル、ア
ルコキシ基もしくはハロゲン化アルキル（たとえば、ト
リフルオロメチル、ペンタフルオロエチル）のような置
換基でモノ、ジもしくはトリ置換されているフェニル
基、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキル
アミノもしくはアセトアミドで置換されているか、また
はフェニルもしくはトリアルキルシリルなどで置換され
ているフェニルのことをいう。
【００７７】本明細書において使用されるとき、「複素
環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または２
個のヘテロ原子を含む、５員または６員環のことをい
う。好ましい複素環の例は、フラン、チオフェン、ピロ
ール、ピリジンおよびピリミジンである。この複素環
は、非置換であっても、または「置換されているフェニ
ル」に関するものと同義の置換基で置換されていてもよ
い。
環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または２
個のヘテロ原子を含む、５員または６員環のことをい
う。好ましい複素環の例は、フラン、チオフェン、ピロ
ール、ピリジンおよびピリミジンである。この複素環
は、非置換であっても、または「置換されているフェニ
ル」に関するものと同義の置換基で置換されていてもよ
い。
【００７８】本明細書において使用されるとき、「脱離
基」とは、ハロゲン（たとえば、塩素、臭素またはヨウ
素）のような従来使用される容易に置換される官能基、
またはスルホン酸誘導体（たとえば、ｐ−トルエンスル
ホナート、ブロシラート（brosylate）、メチルスルホ
ナート、トリフラート（トリフルオロメチルスルホナー
ト）など）のような有機酸残基のことをいう。
基」とは、ハロゲン（たとえば、塩素、臭素またはヨウ
素）のような従来使用される容易に置換される官能基、
またはスルホン酸誘導体（たとえば、ｐ−トルエンスル
ホナート、ブロシラート（brosylate）、メチルスルホ
ナート、トリフラート（トリフルオロメチルスルホナー
ト）など）のような有機酸残基のことをいう。
【００７９】脱離基の求核置換（工程１および７）は、
当該分野において既知の方法により、たとえば、塩基性
条件下で不活性有機溶媒中で行われる。「不活性有機溶
媒」とは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル
アセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）のような極性溶媒、またはメタノール、エタノー
ルもしくはイソプロパノールのようなアルコール、また
はジオキサンもしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の
ような環状エーテル、またはジクロロメタンのようなハ
ロゲン化炭化水素、またはトルエンのような芳香族炭化
水素、またはアセトニトリルのようなニトリル、または
挙げられた溶媒の混合物のことをいう。塩基としては、
無機または有機塩基が使用される。好ましい無機塩基
は、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸
塩、炭酸水素塩、アルコラートまたはシラノラートであ
る。好ましい有機塩基は、トリエチルアミン、エチルジ
イソプロピルアミン、トリプロピルアミンなどのような
第三級アミンである。
当該分野において既知の方法により、たとえば、塩基性
条件下で不活性有機溶媒中で行われる。「不活性有機溶
媒」とは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル
アセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）のような極性溶媒、またはメタノール、エタノー
ルもしくはイソプロパノールのようなアルコール、また
はジオキサンもしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の
ような環状エーテル、またはジクロロメタンのようなハ
ロゲン化炭化水素、またはトルエンのような芳香族炭化
水素、またはアセトニトリルのようなニトリル、または
挙げられた溶媒の混合物のことをいう。塩基としては、
無機または有機塩基が使用される。好ましい無機塩基
は、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸
塩、炭酸水素塩、アルコラートまたはシラノラートであ
る。好ましい有機塩基は、トリエチルアミン、エチルジ
イソプロピルアミン、トリプロピルアミンなどのような
第三級アミンである。
【００８０】「アミノ保護基」という用語は、本発明の
範囲において、ペプチド化学で使用されるような基、た
とえば、ベンジル、tert−ブトキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルなど；トリクロロエトキシカルボニル
などのような置換アルコキシカルボニル基；場合により
置換されているアラルキルオキシカルボニル基、たとえ
ば、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルまたはベンジ
ルオキシカルボニル；トリチルまたはベンズヒドリルの
ようなアラルキル基；ホルミルまたはアセチルのような
アルカノイル基；クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨ
ードアセチルまたはトリフルオロアセチルのようなハロ
ゲン化アルカノイル基；あるいはトリメチルシリル基の
ようなシリル保護基のことをいう。特に好ましいアミノ
保護基は、ベンジル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｚ）である。水
素化工程（工程５）が高度にエナンチオ選択的であるに
は、保護された窒素が塩基性であることが必須であるた
め、ベンジルは、特に好ましい保護基である。
範囲において、ペプチド化学で使用されるような基、た
とえば、ベンジル、tert−ブトキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルなど；トリクロロエトキシカルボニル
などのような置換アルコキシカルボニル基；場合により
置換されているアラルキルオキシカルボニル基、たとえ
ば、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルまたはベンジ
ルオキシカルボニル；トリチルまたはベンズヒドリルの
ようなアラルキル基；ホルミルまたはアセチルのような
アルカノイル基；クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨ
ードアセチルまたはトリフルオロアセチルのようなハロ
ゲン化アルカノイル基；あるいはトリメチルシリル基の
ようなシリル保護基のことをいう。特に好ましいアミノ
保護基は、ベンジル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｚ）である。水
素化工程（工程５）が高度にエナンチオ選択的であるに
は、保護された窒素が塩基性であることが必須であるた
め、ベンジルは、特に好ましい保護基である。
【００８１】「カルボン酸保護基」という用語は、本発
明の範囲において、カルボン酸の酸性プロトンを置換す
るのに従来使用されている保護基のことをいう。このよ
うな基の例は、Greene, T., Protective Groups in Org
anic Synthesis, Chapter 5,pp. 152-192（John Wiley
and Sons, Inc. 1981）に記載されている。好ましく
は、これらの例は、メトキシメチル、メチルチオメチ
ル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、
２−（トリメチルシリル）エチル、メチル、エチル、イ
ソプロピル、tert−ブチル、アリル、ベンジル、トリフ
ェニルメチル（トリチル）、ベンズヒドリル、ｐ−ニト
ロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、
イソプロピルジメチルシリルを包含する。好ましいの
は、ベンズヒドリル、tert−ブチル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジルおよびアリルである。特に好
ましいカルボン酸保護基は、メチル、エチル、tert−ブ
チルまたはベンジルである。
明の範囲において、カルボン酸の酸性プロトンを置換す
るのに従来使用されている保護基のことをいう。このよ
うな基の例は、Greene, T., Protective Groups in Org
anic Synthesis, Chapter 5,pp. 152-192（John Wiley
and Sons, Inc. 1981）に記載されている。好ましく
は、これらの例は、メトキシメチル、メチルチオメチ
ル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、
２−（トリメチルシリル）エチル、メチル、エチル、イ
ソプロピル、tert−ブチル、アリル、ベンジル、トリフ
ェニルメチル（トリチル）、ベンズヒドリル、ｐ−ニト
ロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、
イソプロピルジメチルシリルを包含する。好ましいの
は、ベンズヒドリル、tert−ブチル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジルおよびアリルである。特に好
ましいカルボン酸保護基は、メチル、エチル、tert−ブ
チルまたはベンジルである。
【００８２】適切な保護基およびこれらの開裂のための
方法は、当業者にはよく知られているが、当然ながら、
化合物中の他の構造要素が影響を受けない条件下での方
法によって開裂できる保護基だけを使用することができ
る。
方法は、当業者にはよく知られているが、当然ながら、
化合物中の他の構造要素が影響を受けない条件下での方
法によって開裂できる保護基だけを使用することができ
る。
【００８３】「酸素酸または錯体酸（complex acid）」
という用語は、本発明の範囲において、Ｈ2ＳＯ4、ＨＣ
ｌＯ4、ＨＢｒＯ4、ＨＩＯ4、ＨＮＯ3、Ｈ3ＰＯ4、ＣＦ
3ＳＯ3ＨまたはＣ6Ｈ5ＳＯ3Ｈの群からの酸、さらには
ホウ素、リン、ヒ素、アンチモンまたはビスマスの元素
とのハロゲン錯体を意味する。ＨＣｌＯ4、ＣＦ3ＳＯ 3
Ｈ、ＨＰＦ6、ＨＢＦ4、ＨＢ（Ｐｈ）4、ＨＢ〔３，５
−（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3〕4、ＨＳｂＦ6およびＨＡｓＦ
6は、好ましい典型であり、ＨＳｂＦ6およびＨＢＦ4が
最も好ましい。
という用語は、本発明の範囲において、Ｈ2ＳＯ4、ＨＣ
ｌＯ4、ＨＢｒＯ4、ＨＩＯ4、ＨＮＯ3、Ｈ3ＰＯ4、ＣＦ
3ＳＯ3ＨまたはＣ6Ｈ5ＳＯ3Ｈの群からの酸、さらには
ホウ素、リン、ヒ素、アンチモンまたはビスマスの元素
とのハロゲン錯体を意味する。ＨＣｌＯ4、ＣＦ3ＳＯ 3
Ｈ、ＨＰＦ6、ＨＢＦ4、ＨＢ（Ｐｈ）4、ＨＢ〔３，５
−（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3〕4、ＨＳｂＦ6およびＨＡｓＦ
6は、好ましい典型であり、ＨＳｂＦ6およびＨＢＦ4が
最も好ましい。
【００８４】
【実施例】実施例の記載には、以下の略語を使用する： ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−ジメトキシビフェニ
ル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン） ＢＩＰＨＥＭＰ：（６，６′−ジメチルビフェニル−
２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン） ＢＩＮＡＰ：〔（１，１′−ビナフチル）−２，２′−
ジイル〕ビス（ジフェニルホスフィン） ｍＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−ジメトキ
シビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（ｍ−ト
リル）ホスフィン〕 （３，５−Ｘｙｌ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′
−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビ
ス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン〕 （３，５−Ｅｔ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−
ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス
（３，５−ジエチルフェニル）ホスフィン〕 （３，５−ｉＰｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′
−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビ
ス（３，５−ジイソプロピルフェニル）ホスフィン〕 （３，５−ＣＦ3）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′
−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビ
ス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ホ
スフィン〕 （３，５−ｉＰｒ，４−ＭｅＯ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥ
Ｐ：（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジ
イル）ビス〔ビス（３，５−ジイソプロピル−４−メト
キシフェニル）ホスフィン〕 （３，５−Ｍｅ，４−ＭｅＯ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：
（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイ
ル）ビス〔ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェ
ニル）ホスフィン〕 （３，５−ｔＢｕ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′
−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビ
ス（３，５−tert−ブチルフェニル）ホスフィン〕 （３，５−ＴＭＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′
−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビ
ス（３，５−トリメチルシリルフェニル）ホスフィン〕 ＣＯＤ：１，５−シクロオクタジエン ＤＰＥＮ：１，２−ジフェニルエチレンジアミン ＤＡＣＨ：trans−１，２−ジアミノシクロヘキサン ＤＴＢＥＮ：１，２−ジ−tert−ブチルエチレンジアミ
ン ＤＡＢＮ：２，２′−ジアミノ−１，１′−ビナフタレ
ン ＤＣＥＮ：１，２−ジシクロヘキサンエチレンジアミン ＤＡＩＰＥＮ：１，１−ジ（ｐ−メトキシフェニル）−
２−イソプロピルエチレンジアミン Ｓ／Ｃ；基質対触媒モル比 Ｓ／塩基：基質対塩基モル比
ル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン） ＢＩＰＨＥＭＰ：（６，６′−ジメチルビフェニル−
２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン） ＢＩＮＡＰ：〔（１，１′−ビナフチル）−２，２′−
ジイル〕ビス（ジフェニルホスフィン） ｍＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−ジメトキ
シビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（ｍ−ト
リル）ホスフィン〕 （３，５−Ｘｙｌ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′
−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビ
ス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン〕 （３，５−Ｅｔ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′−
ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス
（３，５−ジエチルフェニル）ホスフィン〕 （３，５−ｉＰｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′
−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビ
ス（３，５−ジイソプロピルフェニル）ホスフィン〕 （３，５−ＣＦ3）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′
−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビ
ス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ホ
スフィン〕 （３，５−ｉＰｒ，４−ＭｅＯ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥ
Ｐ：（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジ
イル）ビス〔ビス（３，５−ジイソプロピル−４−メト
キシフェニル）ホスフィン〕 （３，５−Ｍｅ，４−ＭｅＯ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：
（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイ
ル）ビス〔ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェ
ニル）ホスフィン〕 （３，５−ｔＢｕ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′
−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビ
ス（３，５−tert−ブチルフェニル）ホスフィン〕 （３，５−ＴＭＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ：（６，６′
−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビ
ス（３，５−トリメチルシリルフェニル）ホスフィン〕 ＣＯＤ：１，５−シクロオクタジエン ＤＰＥＮ：１，２−ジフェニルエチレンジアミン ＤＡＣＨ：trans−１，２−ジアミノシクロヘキサン ＤＴＢＥＮ：１，２−ジ−tert−ブチルエチレンジアミ
ン ＤＡＢＮ：２，２′−ジアミノ−１，１′−ビナフタレ
ン ＤＣＥＮ：１，２−ジシクロヘキサンエチレンジアミン ＤＡＩＰＥＮ：１，１−ジ（ｐ−メトキシフェニル）−
２−イソプロピルエチレンジアミン Ｓ／Ｃ；基質対触媒モル比 Ｓ／塩基：基質対塩基モル比
【００８５】以下の実施例により本発明をさらに説明す
る：
る：
【００８６】実施例１（工程１） ４−（ベンジルエトキシカルボニルメチルアミノ）酪酸
エチルエステルの調製
エチルエステルの調製
【００８７】
【化５４】
【００８８】実施例１．１ ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４０ml中のＮ−ベンジ
ルグリシンエチルエステル４．９ml（２５．８mmol）お
よび４−ブロモ酪酸エチル７．７ml（５１．７mmol）の
溶液に、室温でトリエチルアミン９．０ml（６４．３mm
ol）を添加した。この反応混合物を６５℃まで加熱して
２３時間撹拌し、次に室温まで冷却して、ＤＭＦを留去
した。残留物を水１００mlおよび酢酸エチル１００mlを
添加した。抽出後、相を分離し、有機相を水で２回、合
計１００mlで洗浄して、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で
乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：
１）により精製することによって、生成物７．１ｇ（８
８．８％）を、黄色の油状物として得た。 質量分析（ＩＳＰ）：308(100,〔M+H〕+)
ルグリシンエチルエステル４．９ml（２５．８mmol）お
よび４−ブロモ酪酸エチル７．７ml（５１．７mmol）の
溶液に、室温でトリエチルアミン９．０ml（６４．３mm
ol）を添加した。この反応混合物を６５℃まで加熱して
２３時間撹拌し、次に室温まで冷却して、ＤＭＦを留去
した。残留物を水１００mlおよび酢酸エチル１００mlを
添加した。抽出後、相を分離し、有機相を水で２回、合
計１００mlで洗浄して、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で
乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：
１）により精製することによって、生成物７．１ｇ（８
８．８％）を、黄色の油状物として得た。 質量分析（ＩＳＰ）：308(100,〔M+H〕+)
【００８９】実施例１．２ ジオキサン１０リットル中の４−ブロモ酪酸エチル２．
５７リットル（１７．２５mol）の溶液に、１００℃で
Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル１．７２kg（８．
５４mol）を加えた。この反応混合物に還流下で６時間
にわたり、トリエチルアミン３．１０リットル（２２．
２４mol）を滴下し、次に還流下１６時間撹拌した。こ
の懸濁液を５０℃まで冷却して、トルエン１０リットル
を加え、０℃で１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を
濃縮することにより、粗生成物３．０８kgを得た。
５７リットル（１７．２５mol）の溶液に、１００℃で
Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル１．７２kg（８．
５４mol）を加えた。この反応混合物に還流下で６時間
にわたり、トリエチルアミン３．１０リットル（２２．
２４mol）を滴下し、次に還流下１６時間撹拌した。こ
の懸濁液を５０℃まで冷却して、トルエン１０リットル
を加え、０℃で１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を
濃縮することにより、粗生成物３．０８kgを得た。
【００９０】実施例２（工程２）： rac−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジンカル
ボン酸エチル塩酸塩の調製
ボン酸エチル塩酸塩の調製
【００９１】
【化５５】
【００９２】実施例２．１ トルエン１８ml中の４−（ベンジルエトキシカルボニル
メチルアミノ）酪酸エチルエステル２．８ｇ（９．１mm
ol）の溶液に、室温でナトリウムエトキシド９８０．０
mg（１３．７mmol）を添加した。反応混合物を８５℃ま
で加熱して３．５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応
混合物を氷水５０mlに注入し、トルエン５０mlで処理
し、次に抽出した。水相を酢酸エチルの合計１００mlで
抽出し、有機相を水で２回、合計１００mlで洗浄して、
合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒
を除去することにより、粗生成物２．２ｇを得た。この
粗生成物を、メチルアルコール中のＨＣｌの溶液（２０
％（重量））３．７mlで処理し、次に減圧下で溶媒を除
去することにより、粗生成物２．４ｇを、白色の結晶と
して得た。この結晶を還流下イソプロパノール３０mlに
溶解し、溶液を室温まで冷却して、この温度で２時間撹
拌した。生成した結晶を濾過用漏斗で分離して、イソプ
ロパノール（４℃）３mlで洗浄し、乾燥することによ
り、生成物１．８ｇ（６７．５％）を、白色の結晶とし
て得た。 質量分析（ＩＳＰ）：262(100,〔M+H〕+)。
メチルアミノ）酪酸エチルエステル２．８ｇ（９．１mm
ol）の溶液に、室温でナトリウムエトキシド９８０．０
mg（１３．７mmol）を添加した。反応混合物を８５℃ま
で加熱して３．５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応
混合物を氷水５０mlに注入し、トルエン５０mlで処理
し、次に抽出した。水相を酢酸エチルの合計１００mlで
抽出し、有機相を水で２回、合計１００mlで洗浄して、
合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒
を除去することにより、粗生成物２．２ｇを得た。この
粗生成物を、メチルアルコール中のＨＣｌの溶液（２０
％（重量））３．７mlで処理し、次に減圧下で溶媒を除
去することにより、粗生成物２．４ｇを、白色の結晶と
して得た。この結晶を還流下イソプロパノール３０mlに
溶解し、溶液を室温まで冷却して、この温度で２時間撹
拌した。生成した結晶を濾過用漏斗で分離して、イソプ
ロパノール（４℃）３mlで洗浄し、乾燥することによ
り、生成物１．８ｇ（６７．５％）を、白色の結晶とし
て得た。 質量分析（ＩＳＰ）：262(100,〔M+H〕+)。
【００９３】実施例２．２ トルエン１０リットル中の実施例１．２からの粗４−
（ベンジルエトキシカルボニルメチルアミノ）酪酸エチ
ルエステル２．０２kg（５．６０mol）の溶液に、室温
でナトリウムエトキシド０．７９kg（１１．０３mol）
を添加した（発熱）。この反応混合物を８５℃まで加熱
して３．５時間撹拌した。こうして生成した懸濁液を室
温まで冷却して、トルエン５リットルおよびダイカライ
トスピーデックス（dicalite speedex）０．５kgを添加
した。酢酸０．７リットルをゆっくり加えて中和後、懸
濁液を濾過した。濾液を容量９リットルまで濃縮して、
エタノール中のＨＣｌ（４．９Ｍ）１．４リットル
（６．８６mol）を加えた。結晶の生成後、トルエン８
リットルの添加によりエタノールを減圧下で交換した。
こうして生成した懸濁液にトルエン５リットルを加え、
０℃で１６時間撹拌し、次いで濾過した。結晶を乾燥す
ることにより、生成物１．６２kg（９４％）を得た。
（ベンジルエトキシカルボニルメチルアミノ）酪酸エチ
ルエステル２．０２kg（５．６０mol）の溶液に、室温
でナトリウムエトキシド０．７９kg（１１．０３mol）
を添加した（発熱）。この反応混合物を８５℃まで加熱
して３．５時間撹拌した。こうして生成した懸濁液を室
温まで冷却して、トルエン５リットルおよびダイカライ
トスピーデックス（dicalite speedex）０．５kgを添加
した。酢酸０．７リットルをゆっくり加えて中和後、懸
濁液を濾過した。濾液を容量９リットルまで濃縮して、
エタノール中のＨＣｌ（４．９Ｍ）１．４リットル
（６．８６mol）を加えた。結晶の生成後、トルエン８
リットルの添加によりエタノールを減圧下で交換した。
こうして生成した懸濁液にトルエン５リットルを加え、
０℃で１６時間撹拌し、次いで濾過した。結晶を乾燥す
ることにより、生成物１．６２kg（９４％）を得た。
【００９４】実施例３（工程３）： rac−１，４−ジベンジル−３−オキソピペリジン−４
−カルボン酸エチルエステルの調製
−カルボン酸エチルエステルの調製
【００９５】
【化５６】
【００９６】カリウムtert−ブトキシド３８．３ｇ（３
４１．０mmol）と無水テトラヒドロフラン６２５mlとの
混合物を、室温で０．５時間撹拌した。生じた乳濁溶液
を０℃まで冷却し、次にＮ−ベンジル−３−オキソ−４
−ピペリジンカルボン酸エチル塩酸塩５０．０ｇ（１６
８．０mmol）を粉末落下用漏斗により加えた。温度を５
℃未満に保持した。この混合物を室温まで温め、さらに
１時間撹拌すると、黄色の溶液が得られた。０℃まで冷
却後、無水テトラヒドロフラン２０．０ml中の臭化ベン
ジル３０．２ｇ（１７６．０mmol）の溶液を、０．５時
間かけて滴下した。２℃の最高温度を観察した。反応混
合物を室温まで温めて４時間撹拌した。反応溶液を０℃
まで冷却して、飽和塩化アンモニウム溶液２００mlをゆ
っくり加えた。抽出および相分離の後、水相を酢酸エチ
ル１００mlで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化
ナトリウム溶液１００mlで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、減圧下で溶媒を留去し、残留物を乾燥することに
より、粗生成物５８．３ｇ（９９．３％）を得た。 質量分析（ＩＳＰ）：352(100,〔M+H〕+), 174(15)。
４１．０mmol）と無水テトラヒドロフラン６２５mlとの
混合物を、室温で０．５時間撹拌した。生じた乳濁溶液
を０℃まで冷却し、次にＮ−ベンジル−３−オキソ−４
−ピペリジンカルボン酸エチル塩酸塩５０．０ｇ（１６
８．０mmol）を粉末落下用漏斗により加えた。温度を５
℃未満に保持した。この混合物を室温まで温め、さらに
１時間撹拌すると、黄色の溶液が得られた。０℃まで冷
却後、無水テトラヒドロフラン２０．０ml中の臭化ベン
ジル３０．２ｇ（１７６．０mmol）の溶液を、０．５時
間かけて滴下した。２℃の最高温度を観察した。反応混
合物を室温まで温めて４時間撹拌した。反応溶液を０℃
まで冷却して、飽和塩化アンモニウム溶液２００mlをゆ
っくり加えた。抽出および相分離の後、水相を酢酸エチ
ル１００mlで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化
ナトリウム溶液１００mlで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、減圧下で溶媒を留去し、残留物を乾燥することに
より、粗生成物５８．３ｇ（９９．３％）を得た。 質量分析（ＩＳＰ）：352(100,〔M+H〕+), 174(15)。
【００９７】実施例４（工程４）： rac−１，４−ジベンジル−３−オキソピペリジン塩酸
塩の調製
塩の調製
【００９８】
【化５７】
【００９９】無水エタノール１１８．０ml中の粗rac−
１，４−ジベンジル−３−オキソピペリジン−４−カル
ボン酸エチルエステル１１８．０ｇ（３３６mmol）の溶
液を、０℃に冷却し、次に３７％塩酸４０５ml（４．９
mol）を注意して加えた。反応温度を７℃未満に保持し
た。最後に混合物を１９時間加熱して還流した。この暗
褐色の溶液に、rac−１，４−ジベンジル−３−オキソ
ピペリジン塩酸塩の結晶少量を加え、次にこの混合物が
室温まで冷却するのを待ち、さらに２時間撹拌した。生
じた結晶は、ブフナー漏斗で回収して脱イオン水６０ml
で２回洗浄した後、乾燥することにより、粗生成物１０
２．２ｇを得た。次に酢酸エチル４００mlを粗生成物に
加え、この混合物を２時間還流し、次いで室温まで冷却
した。生じたベージュ色の懸濁液を濾過し、この結晶を
酢酸エチル５０mlで２回洗浄して、乾燥することによ
り、生成物８２．２ｇ（２つの工程で７８％）を得た。 質量分析（ＩＳＰ）：280(100,〔M+H〕+), 262(9)。 融点：２０２〜２０３℃。
１，４−ジベンジル−３−オキソピペリジン−４−カル
ボン酸エチルエステル１１８．０ｇ（３３６mmol）の溶
液を、０℃に冷却し、次に３７％塩酸４０５ml（４．９
mol）を注意して加えた。反応温度を７℃未満に保持し
た。最後に混合物を１９時間加熱して還流した。この暗
褐色の溶液に、rac−１，４−ジベンジル−３−オキソ
ピペリジン塩酸塩の結晶少量を加え、次にこの混合物が
室温まで冷却するのを待ち、さらに２時間撹拌した。生
じた結晶は、ブフナー漏斗で回収して脱イオン水６０ml
で２回洗浄した後、乾燥することにより、粗生成物１０
２．２ｇを得た。次に酢酸エチル４００mlを粗生成物に
加え、この混合物を２時間還流し、次いで室温まで冷却
した。生じたベージュ色の懸濁液を濾過し、この結晶を
酢酸エチル５０mlで２回洗浄して、乾燥することによ
り、生成物８２．２ｇ（２つの工程で７８％）を得た。 質量分析（ＩＳＰ）：280(100,〔M+H〕+), 262(9)。 融点：２０２〜２０３℃。
【０１００】実施例５（工程５）： cis−１，４−ジベンジル−３−ヒドロキシピペリジン
の調製
の調製
【０１０１】
【化５８】
【０１０２】実施例５．１ グローブボックス内（Ｏ2含量≦２ppm）で、２０mlメス
フラスコに〔ＲｕＣｌ 2（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−Ｍ
ｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）〕１４．
０３mg（０．０５０mmol）を取り、イソプロパノール２
０mlを目盛線まで注いだ。この清澄な黄色の触媒溶液
を、マグネティック撹拌棒により室温で２０分間撹拌し
た。Ｒｕ錯体は、Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 17
03-1707と同様に、（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢ
ＩＰＨＥＰ、〔ＲｕＣｌ2（ＣＯＤ）〕nおよび（Ｒ，
Ｒ）−ＤＰＥＮの反応により調製した。グローブボック
ス内で、ガラスフラスコに１，４−ジベンジルピペリジ
ン−３−オン塩酸塩４１．０６ｇ（０．１３０mol）、
イソプロパノール２０５mlおよびカリウムtert−ブチラ
ート１７．５１ｇ（０．１５６mol）を充填した。生じ
た懸濁液を１０分間撹拌し、３８０ml撹拌ステンレス鋼
オートクレーブ中に移し、続いて触媒溶液４．０ml、Ｓ
／Ｃ＝５０，０００を加えた。次にオートクレーブをシ
ールして水素化ラインに接続した。水素化は、室温で撹
拌しながら４×１０6Paの全圧で行った。３時間後、水
素化混合物（黄色の懸濁液）をオートクレーブから取り
出した。そこからの試料を濾過し、蒸発乾固して、以下
のとおり分析した：
フラスコに〔ＲｕＣｌ 2（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−Ｍ
ｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）〕１４．
０３mg（０．０５０mmol）を取り、イソプロパノール２
０mlを目盛線まで注いだ。この清澄な黄色の触媒溶液
を、マグネティック撹拌棒により室温で２０分間撹拌し
た。Ｒｕ錯体は、Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 17
03-1707と同様に、（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢ
ＩＰＨＥＰ、〔ＲｕＣｌ2（ＣＯＤ）〕nおよび（Ｒ，
Ｒ）−ＤＰＥＮの反応により調製した。グローブボック
ス内で、ガラスフラスコに１，４−ジベンジルピペリジ
ン−３−オン塩酸塩４１．０６ｇ（０．１３０mol）、
イソプロパノール２０５mlおよびカリウムtert−ブチラ
ート１７．５１ｇ（０．１５６mol）を充填した。生じ
た懸濁液を１０分間撹拌し、３８０ml撹拌ステンレス鋼
オートクレーブ中に移し、続いて触媒溶液４．０ml、Ｓ
／Ｃ＝５０，０００を加えた。次にオートクレーブをシ
ールして水素化ラインに接続した。水素化は、室温で撹
拌しながら４×１０6Paの全圧で行った。３時間後、水
素化混合物（黄色の懸濁液）をオートクレーブから取り
出した。そこからの試料を濾過し、蒸発乾固して、以下
のとおり分析した：
【０１０３】ａ）試料２５mgをピリジン０．８mlに溶解
して、市販のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド（ＢＳＡ）＋５％トリメチルクロロシラン（ＴＭ
Ｓ）溶液０．２mlでシリル化した。パーマフェーズ（Pe
rmaphase）ＰＶＭＳ／５４カラムでのガスクロマトグラ
フィー分析では、完全な転換および９９：１のcis／tra
ns比を示した。保持時間：１０．６５分（trans−１，
４−ジベンジルピペリジン−３−オール）、１０．８０
分（cis−１，４−ジベンジルピペリジン−３−オー
ル）、１１．１５分（rac−１，４−ジベンジルピペリ
ジン−３−オン）。
して、市販のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド（ＢＳＡ）＋５％トリメチルクロロシラン（ＴＭ
Ｓ）溶液０．２mlでシリル化した。パーマフェーズ（Pe
rmaphase）ＰＶＭＳ／５４カラムでのガスクロマトグラ
フィー分析では、完全な転換および９９：１のcis／tra
ns比を示した。保持時間：１０．６５分（trans−１，
４−ジベンジルピペリジン−３−オール）、１０．８０
分（cis−１，４−ジベンジルピペリジン−３−オー
ル）、１１．１５分（rac−１，４−ジベンジルピペリ
ジン−３−オン）。
【０１０４】ｂ）反応混合物の試料約０．６mlを水／酢
酸エチル混合物にとり、５％塩化アンモニウム溶液で処
理した。有機相を乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。生成物約５
〜１０mgを含むアリコートのＨＰＬＣ分析により、cis
−trans比が９９：１であることを確認し、（Ｓ，Ｓ）
−cis−１，４−ジベンジルピペリジン−３−オールの
エナンチオマー純度（ｅｅ）が９１％であることがわか
った。カラム：２×キラルパック（Chiralpak）ＡＳ、
（２５０×４．６mm）、ダイセル化学工業（Daicel Che
micals Industries）、カタログ番号２００２５；移動
相：ｎ−ヘキサン中の１％（v/v）エタノール；流量
１．２ml/min；圧力６×１０5Pa。以下の保持時間を観
察した：１１．２分 cis−（Ｒ，Ｒ）−生成物；１
２．５分 cis−（Ｓ，Ｓ）−生成物；１７．５分およ
び１９．５分 出発物質（２つのエナンチオマー）、１
７．５分および１９．５分 trans−生成物（２つのエ
ナンチオマー）。
酸エチル混合物にとり、５％塩化アンモニウム溶液で処
理した。有機相を乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。生成物約５
〜１０mgを含むアリコートのＨＰＬＣ分析により、cis
−trans比が９９：１であることを確認し、（Ｓ，Ｓ）
−cis−１，４−ジベンジルピペリジン−３−オールの
エナンチオマー純度（ｅｅ）が９１％であることがわか
った。カラム：２×キラルパック（Chiralpak）ＡＳ、
（２５０×４．６mm）、ダイセル化学工業（Daicel Che
micals Industries）、カタログ番号２００２５；移動
相：ｎ−ヘキサン中の１％（v/v）エタノール；流量
１．２ml/min；圧力６×１０5Pa。以下の保持時間を観
察した：１１．２分 cis−（Ｒ，Ｒ）−生成物；１
２．５分 cis−（Ｓ，Ｓ）−生成物；１７．５分およ
び１９．５分 出発物質（２つのエナンチオマー）、１
７．５分および１９．５分 trans−生成物（２つのエ
ナンチオマー）。
【０１０５】実施例５．２（スケールアップ） グローブボックス内（Ｏ2含有量≦２ppm）で、１００ml
メスフラスコに〔ＲｕＣｌ2（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ
−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）〕６
８．３mg（０．０６３３mmol）を取り、イソプロパノー
ルを目盛線まで注いだ。この清澄な黄色の触媒溶液を、
マグネティック撹拌棒により室温で２０分間撹拌し、次
に触媒添加装置に移した。１２Ｌハステロイ（Hastello
y）Ｃ４撹拌オートクレーブに、rac−１，４−ジベンジ
ルピペリジン−３−オン塩酸塩１．００kg（３．１７mo
l）、イソプロパノール５リットルおよびカリウムtert
−ブチラート４２６．３６ｇ（３．８mol）を充填した
（Ｓ／Ｃ＝５０，０００）。次にオートクレーブをシー
ルし、雰囲気をアルゴンで交換し、最後にオートクレー
ブを水素化ラインに接続した。水素化は、室温で撹拌し
ながら４×１０6Paの全圧で行った。４時間後、水素化
混合物（黄色の懸濁液）をオートクレーブから取り出し
た。そこからの試料を濾過し、蒸発乾固して、実施例
５．１に記載されたように分析した：完全な転換、cis
／trans生成物９９．１：０．６、ｅｅ９１％（（Ｓ，
Ｓ）立体配置のcis−生成物）。
メスフラスコに〔ＲｕＣｌ2（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ
−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）〕６
８．３mg（０．０６３３mmol）を取り、イソプロパノー
ルを目盛線まで注いだ。この清澄な黄色の触媒溶液を、
マグネティック撹拌棒により室温で２０分間撹拌し、次
に触媒添加装置に移した。１２Ｌハステロイ（Hastello
y）Ｃ４撹拌オートクレーブに、rac−１，４−ジベンジ
ルピペリジン−３−オン塩酸塩１．００kg（３．１７mo
l）、イソプロパノール５リットルおよびカリウムtert
−ブチラート４２６．３６ｇ（３．８mol）を充填した
（Ｓ／Ｃ＝５０，０００）。次にオートクレーブをシー
ルし、雰囲気をアルゴンで交換し、最後にオートクレー
ブを水素化ラインに接続した。水素化は、室温で撹拌し
ながら４×１０6Paの全圧で行った。４時間後、水素化
混合物（黄色の懸濁液）をオートクレーブから取り出し
た。そこからの試料を濾過し、蒸発乾固して、実施例
５．１に記載されたように分析した：完全な転換、cis
／trans生成物９９．１：０．６、ｅｅ９１％（（Ｓ，
Ｓ）立体配置のcis−生成物）。
【０１０６】実施例５．３〜５．１２ 表１の実験を、Ｓ立体配置の種々のキラルなジホスフィ
ンを使用して、実施例５．１と同様に行った。
ンを使用して、実施例５．１と同様に行った。
【０１０７】
【表１】
【０１０８】実施例５．１３〜５．１５ 表２の実験を、以下の条件下で行った：１８５mlオート
クレーブ、１．３ｇスケール、イソプロパノール中ｃ＝
５％、水素２０℃、４×１０6Pa。ルテニウム触媒は、
グローブボックス内で、錯体〔ＲｕＣｌ2（（Ｓ）−
（３，５−Ｘｙｌ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（ＤＭＦ）
n〕をキラルなジアミン１mol当量とともに室温で１時間
撹拌することにより調製した。
クレーブ、１．３ｇスケール、イソプロパノール中ｃ＝
５％、水素２０℃、４×１０6Pa。ルテニウム触媒は、
グローブボックス内で、錯体〔ＲｕＣｌ2（（Ｓ）−
（３，５−Ｘｙｌ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（ＤＭＦ）
n〕をキラルなジアミン１mol当量とともに室温で１時間
撹拌することにより調製した。
【０１０９】
【表２】
【０１１０】実施例５．１６〜５．２２ 表３の実験を、種々の条件を用いて、実施例５．１と同
様に行った。触媒：〔ＲｕＣｌ2（（Ｓ）−３，５−Ｘ
ｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥ
Ｎ）〕、塩基：ＫＯｔＢｕ、Ｓ／塩基＝５c)、１８５ml
オートクレーブ、９．５ｇスケール。
様に行った。触媒：〔ＲｕＣｌ2（（Ｓ）−３，５−Ｘ
ｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥ
Ｎ）〕、塩基：ＫＯｔＢｕ、Ｓ／塩基＝５c)、１８５ml
オートクレーブ、９．５ｇスケール。
【０１１１】
【表３】
【０１１２】実施例５．２３ 実施例５．１と同様に、rac−１，４−ジベンジルピペ
リジン−３−オン塩酸塩４１．０６ｇを、〔ＲｕＣｌ2
（（Ｓ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）〕１．４mg（Ｓ／Ｃ＝１０
０，０００）の存在下で１６時間不斉水素化することに
より、処理後、ｅｅ９７％の（Ｓ，Ｓ）−cis−１，４
−ジベンジルピペリジン−３−オールを得た。
リジン−３−オン塩酸塩４１．０６ｇを、〔ＲｕＣｌ2
（（Ｓ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）〕１．４mg（Ｓ／Ｃ＝１０
０，０００）の存在下で１６時間不斉水素化することに
より、処理後、ｅｅ９７％の（Ｓ，Ｓ）−cis−１，４
−ジベンジルピペリジン−３−オールを得た。
【０１１３】実施例５．２４ 実施例５．２３と同様ではあるが、３０℃の温度で、ra
c−１，４−ジベンジルピペリジン−３−オン塩酸塩４
１．０６ｇを、〔ＲｕＣｌ2（（Ｓ）−３，５−ｉＰｒ
−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）〕
３．０mg（Ｓ／Ｃ＝５０，０００）の存在下で不斉水素
化することにより、処理後、ｅｅ９６％の（Ｓ，Ｓ）−
cis−１，４−ジベンジルピペリジン−３−オールを得
た。
c−１，４−ジベンジルピペリジン−３−オン塩酸塩４
１．０６ｇを、〔ＲｕＣｌ2（（Ｓ）−３，５−ｉＰｒ
−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）〕
３．０mg（Ｓ／Ｃ＝５０，０００）の存在下で不斉水素
化することにより、処理後、ｅｅ９６％の（Ｓ，Ｓ）−
cis−１，４−ジベンジルピペリジン−３−オールを得
た。
【０１１４】実施例５．２５〜５．２８ 表４の実験を、以下の条件下で行った：３０mlオートク
レーブ、rac−１，４−ジベンジルピペリジン−３−オ
ン０．４５ｇ、イソプロパノール中ｃ＝１０％、２０
℃、水素４×１０6Pa。触媒：〔ＲｕＣｌ2（（Ｓ）−
３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−
ＤＰＥＮ）〕、Ｓ／Ｃ＝３００、Ｓ／塩基＝５（塩酸塩
の中和のための１mol当量に加えて）。
レーブ、rac−１，４−ジベンジルピペリジン−３−オ
ン０．４５ｇ、イソプロパノール中ｃ＝１０％、２０
℃、水素４×１０6Pa。触媒：〔ＲｕＣｌ2（（Ｓ）−
３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−
ＤＰＥＮ）〕、Ｓ／Ｃ＝３００、Ｓ／塩基＝５（塩酸塩
の中和のための１mol当量に加えて）。
【０１１５】
【表４】
【０１１６】実施例５．２９〜５．３２ 表５の実験を、以下の条件下で行った：１８５mlオート
クレーブ、９．５ｇスケール、イソプロパノール（２３
ml）と共溶媒（２３ml）との混合物、２０℃、水素４×
１０6Pa。触媒：〔ＲｕＣｌ2（（Ｓ）−３，５−ｉＰｒ
−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）〕、
Ｓ／Ｃ＝５０，０００、Ｓ／ＫＯＣ（ＣＨ3）3＝５（塩
酸塩の中和のための１mol当量に加えて）。
クレーブ、９．５ｇスケール、イソプロパノール（２３
ml）と共溶媒（２３ml）との混合物、２０℃、水素４×
１０6Pa。触媒：〔ＲｕＣｌ2（（Ｓ）−３，５−ｉＰｒ
−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）〕、
Ｓ／Ｃ＝５０，０００、Ｓ／ＫＯＣ（ＣＨ3）3＝５（塩
酸塩の中和のための１mol当量に加えて）。
【０１１７】
【表５】
【０１１８】実施例６（工程６） （３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルピペリジン−３−オール
の調製（水素化後の処理およびアミノ基の脱保護） 実施例６．１ 実施例５．１からの反応混合物に、酢酸エチル３００m
l、水１７０ml、５％ＮＨ4Ｃｌ水溶液５０mlおよび水相
を飽和させるための固体ＮａＣｌを添加した。相分離
後、水相を酢酸エチル２００mlで２回抽出して、有機相
を食塩水１５０mlで２回洗浄した。合わせた有機相をＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去することによ
り、粗生成物３５．６ｇを淡黄色の結晶として得た。こ
の物質をエタノール４００mlに溶解し、室温で１０％
Ｐｄ／Ｃ ６．７ｇ（６．３mmol）を加えて、Ｈ2雰囲
気下、５５℃で２時間撹拌した。次に濾過および溶媒の
留去により、粗生成物２５．３ｇを無定形物質として得
た。この粗生成物を１００℃でトルエン１００mlに溶解
し、６５℃に冷却して、ヘキサン１２５mlを加えた。こ
うして生成した懸濁液を３５℃に冷却し、再度ヘキサン
１２５mlを加えた。この懸濁液を０℃で４８時間撹拌
し、次に濾過することにより、生成物（ｅｅ＝９９．８
％）１０．０ｇを白色の結晶として得た。母液（１３．
９ｇ）を９０℃でトルエン４５mlに溶解し、５５℃でヘ
キサン５５mlを加えて、４５℃に冷却し、再度ヘキサン
５５mlを加えた。この懸濁液を室温で１６時間および０
℃で３時間撹拌し、濾過することにより、生成物（ｅｅ
＝９９．９％）９．７ｇを白色の結晶として得た。（全
収率８１．５％） 質量分析（ＥＩ）：191(100,〔M〕), 118(76), 91(44),
30(100)。 融点：９１．５〜９２．５℃。
の調製（水素化後の処理およびアミノ基の脱保護） 実施例６．１ 実施例５．１からの反応混合物に、酢酸エチル３００m
l、水１７０ml、５％ＮＨ4Ｃｌ水溶液５０mlおよび水相
を飽和させるための固体ＮａＣｌを添加した。相分離
後、水相を酢酸エチル２００mlで２回抽出して、有機相
を食塩水１５０mlで２回洗浄した。合わせた有機相をＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去することによ
り、粗生成物３５．６ｇを淡黄色の結晶として得た。こ
の物質をエタノール４００mlに溶解し、室温で１０％
Ｐｄ／Ｃ ６．７ｇ（６．３mmol）を加えて、Ｈ2雰囲
気下、５５℃で２時間撹拌した。次に濾過および溶媒の
留去により、粗生成物２５．３ｇを無定形物質として得
た。この粗生成物を１００℃でトルエン１００mlに溶解
し、６５℃に冷却して、ヘキサン１２５mlを加えた。こ
うして生成した懸濁液を３５℃に冷却し、再度ヘキサン
１２５mlを加えた。この懸濁液を０℃で４８時間撹拌
し、次に濾過することにより、生成物（ｅｅ＝９９．８
％）１０．０ｇを白色の結晶として得た。母液（１３．
９ｇ）を９０℃でトルエン４５mlに溶解し、５５℃でヘ
キサン５５mlを加えて、４５℃に冷却し、再度ヘキサン
５５mlを加えた。この懸濁液を室温で１６時間および０
℃で３時間撹拌し、濾過することにより、生成物（ｅｅ
＝９９．９％）９．７ｇを白色の結晶として得た。（全
収率８１．５％） 質量分析（ＥＩ）：191(100,〔M〕), 118(76), 91(44),
30(100)。 融点：９１．５〜９２．５℃。
【０１１９】実施例６．２（水素化後の処理、アミノ基
の脱保護および溶解剤の存在下での結晶化） 実施例５．１からの反応混合物を５％ ＮＨ4Ｃｌ水溶
液１０mlで処理して、５０mlの総容量まで減圧下で濃縮
した。この残留物に水５０ml、ＮａＣｌ １６ｇ、５％
ＮＨ4Ｃｌ水溶液５０mlを添加して、酢酸エチル１０
０mlで２回抽出した。有機相を食塩水１００mlで２回洗
浄し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、溶媒を
減圧下で留去した。残留物をエタノール１０５mlに溶解
し、室温で１０％ Ｐｄ／Ｃ １．８ｇ（１．７mmol）
を添加して、Ｈ2雰囲気下、５５℃で２．５時間撹拌し
た。次に濾過および溶媒の留去により、粗生成物６．２
ｇを黄色の油状物として得た。粗生成物をメタノール１
８０mlに溶解して、６５℃でメタノール２５ml中の
（＋）−ジ−Ｏ，Ｏ′−ｐ−トリル−Ｄ−酒石酸６．２
ｇ（１５．７３mmol）の溶液を添加した。この懸濁液を
室温まで冷却し、この温度で４８時間撹拌し、０℃に冷
却して２時間撹拌した。この懸濁液を濾過することによ
り、塩（ｅｅ＝９８．９％）９．２ｇを白色の結晶とし
て得た。この生成物９．０９ｇをメタノール４６０mlに
溶解し、１時間還流下で撹拌し、ゆっくり室温まで冷却
して室温で１６時間撹拌した。この懸濁液を０℃まで冷
却し、ジエチルエーテル４６０mlで処理して３時間撹拌
した。この懸濁液を濾過することにより、塩８．６５ｇ
（７２．５％）を得た。この塩４．０２ｇをＣＨ2Ｃｌ2
４０mlに溶解して１N ＮａＯＨ水溶液２０mlを添加
した。抽出および相分離の後、水相をＣＨ2Ｃｌ2 ２０
mlで２回抽出して、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥
した。減圧下で溶媒を除去することにより、生成物（１
００％、ｅｅ＝９９．６％）２．０ｇを得た。全収率
は、７２．５％であった。
の脱保護および溶解剤の存在下での結晶化） 実施例５．１からの反応混合物を５％ ＮＨ4Ｃｌ水溶
液１０mlで処理して、５０mlの総容量まで減圧下で濃縮
した。この残留物に水５０ml、ＮａＣｌ １６ｇ、５％
ＮＨ4Ｃｌ水溶液５０mlを添加して、酢酸エチル１０
０mlで２回抽出した。有機相を食塩水１００mlで２回洗
浄し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、溶媒を
減圧下で留去した。残留物をエタノール１０５mlに溶解
し、室温で１０％ Ｐｄ／Ｃ １．８ｇ（１．７mmol）
を添加して、Ｈ2雰囲気下、５５℃で２．５時間撹拌し
た。次に濾過および溶媒の留去により、粗生成物６．２
ｇを黄色の油状物として得た。粗生成物をメタノール１
８０mlに溶解して、６５℃でメタノール２５ml中の
（＋）−ジ−Ｏ，Ｏ′−ｐ−トリル−Ｄ−酒石酸６．２
ｇ（１５．７３mmol）の溶液を添加した。この懸濁液を
室温まで冷却し、この温度で４８時間撹拌し、０℃に冷
却して２時間撹拌した。この懸濁液を濾過することによ
り、塩（ｅｅ＝９８．９％）９．２ｇを白色の結晶とし
て得た。この生成物９．０９ｇをメタノール４６０mlに
溶解し、１時間還流下で撹拌し、ゆっくり室温まで冷却
して室温で１６時間撹拌した。この懸濁液を０℃まで冷
却し、ジエチルエーテル４６０mlで処理して３時間撹拌
した。この懸濁液を濾過することにより、塩８．６５ｇ
（７２．５％）を得た。この塩４．０２ｇをＣＨ2Ｃｌ2
４０mlに溶解して１N ＮａＯＨ水溶液２０mlを添加
した。抽出および相分離の後、水相をＣＨ2Ｃｌ2 ２０
mlで２回抽出して、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥
した。減圧下で溶媒を除去することにより、生成物（１
００％、ｅｅ＝９９．６％）２．０ｇを得た。全収率
は、７２．５％であった。
【０１２０】実施例７（工程７）： （３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒド
ロキシベンゼンスルホニル）エチル〕ピペリジン−３−
オールの調製
ロキシベンゼンスルホニル）エチル〕ピペリジン−３−
オールの調製
【０１２１】
【化５９】
【０１２２】実施例７．１ ＣＨ2Ｃｌ2 ５０ml中の４−（２−クロロエタンスルホ
ニル）フェノール５．５ｇ（２４．４mmol）の溶液に、
３７℃でトリエチルアミン３．７ml（２６．４mmol）を
添加して３．２５時間撹拌した。次いでＣＨ2Ｃｌ2 ４
０ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルピペリジン−３
−オール４．５ｇ（２２．０mmol）の溶液を１５分かけ
て加えた。反応混合物を３７℃で３時間撹拌し、室温ま
で冷却して、水８０mlおよび固体ＮａＣｌを添加した。
抽出および相分離後、水相をＣＨ 2Ｃｌ2 ７０mlで３回
抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、容量
７０mlまで濃縮し、トルエン７５mlを加えて、容量約１
００mlまで濃縮した。０℃で３日後、この懸濁液を５０
mlまで濃縮して、濾過することにより、粗生成物９．２
ｇを白色の結晶として得た。ＳｉＯ2（ＣＨ2Ｃｌ2／ter
t−ブチルメチルエーテル（ｔＢＭＥ）＝１９／１）で
のクロマトグラフィー精製により、生成物７．２ｇ（８
７．１％）を白色の粉末として得た。質量分析（ＩＳ
Ｐ）：398(8,〔M+Na〕+), 376(100,〔M+H〕+), 358(1
2)。融点：１５５．５〜１５６．２℃。
ニル）フェノール５．５ｇ（２４．４mmol）の溶液に、
３７℃でトリエチルアミン３．７ml（２６．４mmol）を
添加して３．２５時間撹拌した。次いでＣＨ2Ｃｌ2 ４
０ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルピペリジン−３
−オール４．５ｇ（２２．０mmol）の溶液を１５分かけ
て加えた。反応混合物を３７℃で３時間撹拌し、室温ま
で冷却して、水８０mlおよび固体ＮａＣｌを添加した。
抽出および相分離後、水相をＣＨ 2Ｃｌ2 ７０mlで３回
抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、容量
７０mlまで濃縮し、トルエン７５mlを加えて、容量約１
００mlまで濃縮した。０℃で３日後、この懸濁液を５０
mlまで濃縮して、濾過することにより、粗生成物９．２
ｇを白色の結晶として得た。ＳｉＯ2（ＣＨ2Ｃｌ2／ter
t−ブチルメチルエーテル（ｔＢＭＥ）＝１９／１）で
のクロマトグラフィー精製により、生成物７．２ｇ（８
７．１％）を白色の粉末として得た。質量分析（ＩＳ
Ｐ）：398(8,〔M+Na〕+), 376(100,〔M+H〕+), 358(1
2)。融点：１５５．５〜１５６．２℃。
【０１２３】実施例７．２ 実施例７．１と同様であるが、クロマトグラフィー精製
のかわりに、粗生成物を結晶化（メタノールに溶解し、
次いでトルエンによりメタノールを交換した）により精
製した。
のかわりに、粗生成物を結晶化（メタノールに溶解し、
次いでトルエンによりメタノールを交換した）により精
製した。
【０１２４】実施例８（図式４の工程ａ） ４−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）フェノール
の調製
の調製
【０１２５】
【化６０】
【０１２６】メチルアルコール５０ml中の４−メルカプ
トフェノール５．０ｇ（３５．７mmol）の溶液を、−５
℃で３０分かけて１N ＮａＯＨ水溶液３９．２ml（３
９．２mmol）を滴下し、−５℃で１時間撹拌した。次に
メチルアルコール１６．５ml中の２−ブロモエタノール
５．２ml（３９．２mmol）の溶液を−５℃で１５分かけ
て滴下により加えた。反応混合物を室温で２１時間撹拌
し、濃縮して、残留物を水１０mlおよびｔＢＭＥ３０ml
を添加した。抽出および相分離後、有機相を飽和ＮａＨ
ＣＯ3 ２０mlおよび食塩水２０mlで洗浄した。合わせ
た有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、減圧下で溶媒を除去
することにより、粗生成物６．０３ｇを得た。この粗生
成物を４０℃でｔＢＭＥ１８mlに溶解し、次にヘキサン
２５mlを滴下した。こうして生成した懸濁液を室温で１
６時間および４℃で１時間撹拌した。濾過用漏斗で結晶
を分離して、ヘキサン（４℃）５mlで洗浄することによ
り、生成物４．８ｇ（７７．７％）を白色の結晶として
得た。 質量分析（ＩＳＮ）：229(100,〔M+OAc〕-), 169(29,
〔M-H〕-)。 融点：７１．５〜７２．０℃。
トフェノール５．０ｇ（３５．７mmol）の溶液を、−５
℃で３０分かけて１N ＮａＯＨ水溶液３９．２ml（３
９．２mmol）を滴下し、−５℃で１時間撹拌した。次に
メチルアルコール１６．５ml中の２−ブロモエタノール
５．２ml（３９．２mmol）の溶液を−５℃で１５分かけ
て滴下により加えた。反応混合物を室温で２１時間撹拌
し、濃縮して、残留物を水１０mlおよびｔＢＭＥ３０ml
を添加した。抽出および相分離後、有機相を飽和ＮａＨ
ＣＯ3 ２０mlおよび食塩水２０mlで洗浄した。合わせ
た有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、減圧下で溶媒を除去
することにより、粗生成物６．０３ｇを得た。この粗生
成物を４０℃でｔＢＭＥ１８mlに溶解し、次にヘキサン
２５mlを滴下した。こうして生成した懸濁液を室温で１
６時間および４℃で１時間撹拌した。濾過用漏斗で結晶
を分離して、ヘキサン（４℃）５mlで洗浄することによ
り、生成物４．８ｇ（７７．７％）を白色の結晶として
得た。 質量分析（ＩＳＮ）：229(100,〔M+OAc〕-), 169(29,
〔M-H〕-)。 融点：７１．５〜７２．０℃。
【０１２７】実施例９（図式４の工程ｂ） ４−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）フェノールの
調製
調製
【０１２８】
【化６１】
【０１２９】メチルアルコール２５ml中の４−（２−ヒ
ドロキシエチルスルファニル）フェノール５．０ｇ（２
８．５mmol）の溶液に、１０℃で２０分かけてオキソン
２６．３ｇ（４２．８mmol）で少量ずつ添加した。この
懸濁液を、室温（発熱反応）で２時間撹拌し、濾過し
て、濾液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３８〜４０
％）１mlを添加した。反応混合物のｐＨを、ＮａＯＨ水
溶液（２８％）２mlで７に調整し、この懸濁液を濾過し
て、濾液から溶媒を留去した。残留物をトルエン２０ml
を加え、次に溶媒を留去した。この操作を２回繰り返す
ことにより、粗生成物６．８１ｇを白色の結晶として得
た。 質量分析（ＥＩ）：202(9,〔M〕), 174(13), 157(30),
109(32), 94(100) 融点：１２５．９〜１２７．６℃。
ドロキシエチルスルファニル）フェノール５．０ｇ（２
８．５mmol）の溶液に、１０℃で２０分かけてオキソン
２６．３ｇ（４２．８mmol）で少量ずつ添加した。この
懸濁液を、室温（発熱反応）で２時間撹拌し、濾過し
て、濾液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３８〜４０
％）１mlを添加した。反応混合物のｐＨを、ＮａＯＨ水
溶液（２８％）２mlで７に調整し、この懸濁液を濾過し
て、濾液から溶媒を留去した。残留物をトルエン２０ml
を加え、次に溶媒を留去した。この操作を２回繰り返す
ことにより、粗生成物６．８１ｇを白色の結晶として得
た。 質量分析（ＥＩ）：202(9,〔M〕), 174(13), 157(30),
109(32), 94(100) 融点：１２５．９〜１２７．６℃。
【０１３０】実施例１０（図式４の工程ｃ） ４−（２−クロロエタンスルホニル）フェノールの調製
【０１３１】
【化６２】
【０１３２】ＣＨ2Ｃｌ2 ３５ml中の粗４−（２−ヒド
ロキシエタンスルホニル）フェノール６．８１ｇの溶液
に、室温でピリジン５．３ml（６５．９mmol）を添加し
た。この反応混合物に、０℃で１５分かけてＣＨ2Ｃｌ2
１０ml中の塩化チオニル４．２ml（５７．１mmol）の
溶液を滴下した。室温で６５時間後、反応混合物に食塩
水３５mlを加え、抽出して、有機相を半飽和ＮａＣｌ水
溶液の合計１００mlで２回で洗浄した。合わせた有機相
をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、減圧下で溶媒を除去すること
により、粗生成物６．７７ｇを得た。この粗生成物を、
ＣＨ2Ｃｌ2 ２．５mlとトルエン２５mlの混液に溶解し
て、５０℃で２４時間、室温で２４時間および０℃で４
８時間撹拌した。こうして生成した懸濁液を濾過するこ
とにより、生成物５．４４ｇ（２工程で８６．５％）を
白色の結晶として得た。 質量分析（ＥＩ）：220(17,〔M〕), 157(100), 109(1
8), 94(17), 93(60), 65(41)。 融点：７２．５〜７３．５℃。
ロキシエタンスルホニル）フェノール６．８１ｇの溶液
に、室温でピリジン５．３ml（６５．９mmol）を添加し
た。この反応混合物に、０℃で１５分かけてＣＨ2Ｃｌ2
１０ml中の塩化チオニル４．２ml（５７．１mmol）の
溶液を滴下した。室温で６５時間後、反応混合物に食塩
水３５mlを加え、抽出して、有機相を半飽和ＮａＣｌ水
溶液の合計１００mlで２回で洗浄した。合わせた有機相
をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、減圧下で溶媒を除去すること
により、粗生成物６．７７ｇを得た。この粗生成物を、
ＣＨ2Ｃｌ2 ２．５mlとトルエン２５mlの混液に溶解し
て、５０℃で２４時間、室温で２４時間および０℃で４
８時間撹拌した。こうして生成した懸濁液を濾過するこ
とにより、生成物５．４４ｇ（２工程で８６．５％）を
白色の結晶として得た。 質量分析（ＥＩ）：220(17,〔M〕), 157(100), 109(1
8), 94(17), 93(60), 65(41)。 融点：７２．５〜７３．５℃。
【０１３３】実施例１１（図式１の工程６*） rac−４−ベンジルピペリジン−３−オン塩酸塩の調製
【０１３４】
【化６３】
【０１３５】rac−１，４−ジベンジル−３−オキソピ
ペリジン塩酸塩５０．０ｇ（０．１５８mol）、水０．
５０リットルおよび５％パラジウム担持炭（Ｐｄ／Ｃ）
１０．０ｇよりなる懸濁液を水素雰囲気下、ガス３．５
リットルを消費するまで（１時間）撹拌した。次にＰｄ
／Ｃを濾過して、水ですすぎ、濾液から溶媒を留去し
て、残留物をイソプロパノールにとった。自発的に結晶
化が開始して、５℃において一晩で完了した。沈殿物を
濾過し、フィルターケークを冷イソプロパノールですす
ぎ、一定重量になるまで乾燥（２００Pa｛０．２mba
r｝、室温、２時間）することにより、rac−４−ベンジ
ルピペリジン−３−オン塩酸塩３０ｇを淡黄色の結晶と
して得た。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ （％） 63.86 7.15 6.212 15.71 （計算値） 63.91 7.21 6.25 15.59 （実測値）
ペリジン塩酸塩５０．０ｇ（０．１５８mol）、水０．
５０リットルおよび５％パラジウム担持炭（Ｐｄ／Ｃ）
１０．０ｇよりなる懸濁液を水素雰囲気下、ガス３．５
リットルを消費するまで（１時間）撹拌した。次にＰｄ
／Ｃを濾過して、水ですすぎ、濾液から溶媒を留去し
て、残留物をイソプロパノールにとった。自発的に結晶
化が開始して、５℃において一晩で完了した。沈殿物を
濾過し、フィルターケークを冷イソプロパノールですす
ぎ、一定重量になるまで乾燥（２００Pa｛０．２mba
r｝、室温、２時間）することにより、rac−４−ベンジ
ルピペリジン−３−オン塩酸塩３０ｇを淡黄色の結晶と
して得た。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ （％） 63.86 7.15 6.212 15.71 （計算値） 63.91 7.21 6.25 15.59 （実測値）
【０１３６】実施例１２（図式１の工程５*） （Ｓ，Ｓ）−cis−４−ベンジル−３−ヒドロキシピペ
リジンの調製
リジンの調製
【０１３７】
【化６４】
【０１３８】実施例１２．１ グローブボックス内（Ｏ2含有量≦２ppm）で、２０mlメ
スフラスコに〔ＲｕＣｌ2（（Ｓ）−（３，５−ｉＰ
ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥ
Ｎ）〕７．８２mg（０．００６０mmol）を取り、イソプ
ロパノール２０mlを目盛線まで注いだ。この清澄な黄色
の触媒溶液を、マグネティック撹拌棒により室温で２０
分間撹拌した。グローブボックス内で、ガラスフラスコ
にrac−４−ベンジルピペリジン−３−オン塩酸塩４
０．６３ｇ（０．１８０mol）、イソプロパノール１８
７mlおよびカリウムtert−ブチラート２４．２４ｇ
（０．２１６mol）を仕込んだ。生じた懸濁液を１５分
間撹拌し、３８０ml撹拌ステンレス鋼オートクレーブ中
に移し、続いて触媒溶液、Ｓ／Ｃ＝３０，０００を加え
た。次にオートクレーブをシールして水素化ラインに接
続した。水素化は、室温で撹拌しながら全圧４×１０6P
aで行った。２２時間後、水素化混合物（黄色の懸濁
液）をオートクレーブから取り出して濾過した。この橙
色の濾液に、酢酸２．０７mlおよび活性炭（ＣＰＬ）
３．４４ｇを加えた。この懸濁液をアルゴン下室温で１
時間撹拌して濾過した。この黄色の濾液を４２℃および
１０2Pa｛１mbar｝で蒸発乾固した。黄色の固体残留物
をtert−ブチルメチルエーテル６００mlにとって、１N
ＨＣｌ ２７０ml（０．２７mol）中で抽出した。この
酸性水相をtert−ブチルメチルエーテル３００mlで洗浄
し、最後に２８％ＮａＯＨ溶液４６．３ml（０．３２４
mol）を加えることにより、ｐＨを１１にした。この水
相をtert−ブチルメチルエーテル全部で１リットルで抽
出して、エーテル相を食塩水０．６０リットルで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥して、最後に４２℃および１
０2Pa｛１mbar｝で蒸発乾固した。残留物をトルエン１
００mlにとり、再度蒸発乾固することにより、ｅｅ９
６．８％および９８．６：１．４のcis／trans比をもつ
粗（Ｓ，Ｓ）−cis−４−ベンジル−３−ヒドロキシピ
ペリジン３４．６９ｇを得た。トルエン１２０mlおよび
ヘキサン３００mlから０℃で粗生成物を結晶化して、濾
過および４０℃／１０2Pa｛１mbar｝で乾燥した後、
（Ｓ，Ｓ）−cis−４−ベンジル−３−ヒドロキシピペ
リジン１９．３５ｇを８６〜８８℃の融点を持つオフホ
ワイト色の結晶として得た。
スフラスコに〔ＲｕＣｌ2（（Ｓ）−（３，５−ｉＰ
ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥ
Ｎ）〕７．８２mg（０．００６０mmol）を取り、イソプ
ロパノール２０mlを目盛線まで注いだ。この清澄な黄色
の触媒溶液を、マグネティック撹拌棒により室温で２０
分間撹拌した。グローブボックス内で、ガラスフラスコ
にrac−４−ベンジルピペリジン−３−オン塩酸塩４
０．６３ｇ（０．１８０mol）、イソプロパノール１８
７mlおよびカリウムtert−ブチラート２４．２４ｇ
（０．２１６mol）を仕込んだ。生じた懸濁液を１５分
間撹拌し、３８０ml撹拌ステンレス鋼オートクレーブ中
に移し、続いて触媒溶液、Ｓ／Ｃ＝３０，０００を加え
た。次にオートクレーブをシールして水素化ラインに接
続した。水素化は、室温で撹拌しながら全圧４×１０6P
aで行った。２２時間後、水素化混合物（黄色の懸濁
液）をオートクレーブから取り出して濾過した。この橙
色の濾液に、酢酸２．０７mlおよび活性炭（ＣＰＬ）
３．４４ｇを加えた。この懸濁液をアルゴン下室温で１
時間撹拌して濾過した。この黄色の濾液を４２℃および
１０2Pa｛１mbar｝で蒸発乾固した。黄色の固体残留物
をtert−ブチルメチルエーテル６００mlにとって、１N
ＨＣｌ ２７０ml（０．２７mol）中で抽出した。この
酸性水相をtert−ブチルメチルエーテル３００mlで洗浄
し、最後に２８％ＮａＯＨ溶液４６．３ml（０．３２４
mol）を加えることにより、ｐＨを１１にした。この水
相をtert−ブチルメチルエーテル全部で１リットルで抽
出して、エーテル相を食塩水０．６０リットルで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥して、最後に４２℃および１
０2Pa｛１mbar｝で蒸発乾固した。残留物をトルエン１
００mlにとり、再度蒸発乾固することにより、ｅｅ９
６．８％および９８．６：１．４のcis／trans比をもつ
粗（Ｓ，Ｓ）−cis−４−ベンジル−３−ヒドロキシピ
ペリジン３４．６９ｇを得た。トルエン１２０mlおよび
ヘキサン３００mlから０℃で粗生成物を結晶化して、濾
過および４０℃／１０2Pa｛１mbar｝で乾燥した後、
（Ｓ，Ｓ）−cis−４−ベンジル−３−ヒドロキシピペ
リジン１９．３５ｇを８６〜８８℃の融点を持つオフホ
ワイト色の結晶として得た。
【０１３９】試料を以下のとおり分析した：試料２０mg
に、ピリジン中のトリフルオロ酢酸無水物を添加し、そ
のトリフルオロ酢酸塩にして、キラルカラム（ＢＧＢ−
１７４、ＢＧＢ分析ＡＧ（BGB Analytic AG）（Laufrai
nweg 139, CH-4469 Anwil）から市販、１５ｍ×０．２
５mm、１００〜２２０℃、２℃/minでプログラムされて
いる）でのガスクロマトグラフィーにより分析した。保
持時間：３５．１９分 （Ｒ，Ｒ）−cis−４−ベンジ
ル−３−ヒドロキシピペリジン、３５．７８分 （Ｓ，
Ｓ）−cis−４−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジ
ン、３７．８７分および３９．２０分 trans−４−ベ
ンジル−３−ヒドロキシピペリジン。
に、ピリジン中のトリフルオロ酢酸無水物を添加し、そ
のトリフルオロ酢酸塩にして、キラルカラム（ＢＧＢ−
１７４、ＢＧＢ分析ＡＧ（BGB Analytic AG）（Laufrai
nweg 139, CH-4469 Anwil）から市販、１５ｍ×０．２
５mm、１００〜２２０℃、２℃/minでプログラムされて
いる）でのガスクロマトグラフィーにより分析した。保
持時間：３５．１９分 （Ｒ，Ｒ）−cis−４−ベンジ
ル−３−ヒドロキシピペリジン、３５．７８分 （Ｓ，
Ｓ）−cis−４−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジ
ン、３７．８７分および３９．２０分 trans−４−ベ
ンジル−３−ヒドロキシピペリジン。
【０１４０】実施例１２．２ 表６に示す実施例を、実施例１２．１と同様に、３５ml
オートクレーブ中で０．３４ｇスケールで基質対触媒比
３００により（実施例番号１２．２．１〜１２．２．
４）、または１８５mlオートクレーブ中、９ｇスケール
で基質対触媒比５０，０００で（実施例番号１２．２．
５〜１２．２．７）、Ｓ立体配置をもつ種々のキラルな
ジホスフィンを使用して行った。
オートクレーブ中で０．３４ｇスケールで基質対触媒比
３００により（実施例番号１２．２．１〜１２．２．
４）、または１８５mlオートクレーブ中、９ｇスケール
で基質対触媒比５０，０００で（実施例番号１２．２．
５〜１２．２．７）、Ｓ立体配置をもつ種々のキラルな
ジホスフィンを使用して行った。
【０１４１】
【表６】
【０１４２】実施例１２．３ 表７に示す実施例を、実施例１２．１と同様に、１８５
mlオートクレーブ中、９ｇスケールで２０℃で、水素圧
４MPa｛４０bar｝下で、濃度２０％で、２０時間、Ｓ／
塩基＝５（塩基はＫＯｔＢｕ）およびＳ／Ｃ＝５０，０
００で、触媒として〔ＲｕＣｌ2（（Ｓ）−（３，５−
ｉＰｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥ
Ｎ）〕を使用して行った。種々のパラメーターを変更し
た。
mlオートクレーブ中、９ｇスケールで２０℃で、水素圧
４MPa｛４０bar｝下で、濃度２０％で、２０時間、Ｓ／
塩基＝５（塩基はＫＯｔＢｕ）およびＳ／Ｃ＝５０，０
００で、触媒として〔ＲｕＣｌ2（（Ｓ）−（３，５−
ｉＰｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥ
Ｎ）〕を使用して行った。種々のパラメーターを変更し
た。
【０１４３】
【表７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｂ 61/00 ３００ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｃ 315/04 Ｃ０７Ｃ 315/04 317/22 317/22 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ミケランジェロ・スカローン スイス国、ツェーハー−4127 ビルスフェ ルデン、バーゼラーシュトラーセ 14 (72)発明者 ピウス・ヴァルトマイヤー スイス国、ツェーハー−4317 ヴェーゲン シュテッテン、バッハシュトラーセ 10 (72)発明者 ウルリッヒ・ヴィトマー スイス国、ツェーハー−4310 ラインフェ ルデン、アレーヴェーク 13
Claims (14)
- 【請求項１】 式（Ｉ-a）および（Ｉ-b）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1〜Ｒ4は、相互に独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、低級アルキルスルホニルアミドま
たはアセトアミドであり；Ｒ5〜Ｒ8は、相互に独立に、
水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルま
たは低級アルコキシである〕で示される化合物、ならび
にその薬剤学的に許容しうる酸付加塩の製造方法であっ
て、 ａ）式（１）： 【化２】 で示される、保護されたアミノ酸エステルと、式
（２）： 【化３】 〔式中、 Ｒ9は、アミノ保護基、好ましくはベンジルであり；Ｒ
10およびＲ10′は、独立にカルボン酸保護基であり；そ
してＹは、脱離基を表す〕で示される４−置換酪酸誘導
体とを、塩基の存在下で反応させること； ｂ）式（３）： 【化４】 〔式中、記号は、上記と同義である〕で示される、保護
されたアルコキシカルボニルメチルアミノ酪酸誘導体を
環化すること； ｃ）式（４）： 【化５】 〔式中、ＡＺは、鉱酸または強有機酸を表す〕で示され
る、保護された３−オキソピペリジンカルボン酸アルキ
ル塩をベンジル化すること； ｄ）式（５）： 【化６】 〔式中、記号は、上記と同義である〕で示される、ベン
ジル化された保護３−オキソピペリジンカルボン酸アル
キルを、強酸の存在下で脱カルボキシル化すること； ｅ）式（６）： 【化７】 〔式中、Ｒ9は、アミノ保護基である〕で示される塩
を、キラルなジホスフィン配位子、キラルなジアミンお
よび有機または無機塩基を含むルテニウム錯体の存在下
で不斉水素化すること； ｆ）式（７a）または（７b）： 【化８】 〔式中、記号は、上記と同義である〕で示される化合物
を脱保護すること；あるいは、代わりに ｇ）式（６）の化合物を脱保護すること；および ｈ）式（６bis）： 【化９】 で示される塩を不斉水素化すること；そして次に ｉ）式（III-a）または（III-b）： 【化１０】 〔式中、記号は、上記と同義である〕で示されるピペリ
ジン誘導体と、式（II）： 【化１１】 〔式中、 Ｒ1〜Ｒ4は、上記と同義であり；そしてＸは、脱離基で
ある〕で示されるスルホン誘導体〔これは、前もって塩
基で処理することにより、下記式： 【化１２】 で示される対応する反応性ビニルスルホン中間体を生成
させる〕とを、塩基の存在下で反応させることにより、
式（Ｉ-a）または（Ｉ-b）の目的化合物を生成させるこ
とを特徴とする方法。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ-a）の化合物を製造する、請
求項１記載の方法。 - 【請求項３】 式（６）および（６bis）： 【化１３】 〔式中、 Ｒ1〜Ｒ4は、相互に独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、低級アルキルスルホニルアミドま
たはアセトアミドであり；Ｒ5〜Ｒ8は、相互に独立に、
水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルま
たは低級アルコキシであり；Ｒ9は、アミノ保護基であ
り；ＡＺは、鉱酸または強有機酸を表す〕で示される化
合物の製造方法であって、 ａ）式（１）： 【化１４】 で示される、保護されたアミノ酸エステルと、式
（２）： 【化１５】 〔式中、 Ｒ9は、アミノ保護基、好ましくはベンジルであり；Ｒ
10およびＲ10′は、独立にカルボン酸保護基であり；そ
してＹは、脱離基を表す〕で示される４−置換酪酸誘導
体とを、塩基の存在下で反応させること； ｂ）式（３）： 【化１６】 〔式中、記号は、上記と同義である〕で示される、保護
されたアルコキシカルボニルメチルアミノ酪酸誘導体を
環化すること； ｃ）式（４）： 【化１７】 〔式中、ＡＺは、鉱酸または強有機酸を表す〕で示され
る、保護された３−オキソピペリジンカルボン酸アルキ
ル塩をベンジル化すること； ｄ）式（５）： 【化１８】 〔式中、記号は、上記と同義である〕で示される、ベン
ジル化された保護３−オキソピペリジンカルボン酸アル
キルを、強酸の存在下で脱カルボキシル化すること；お
よび ｅ）所望であれば、式（６）の化合物を脱保護すること
により、式（６bis）の化合物を得ることを特徴とする
方法。 - 【請求項４】 式（III-a）および（III-b）： 【化１９】 〔式中、記号は、請求項１と同義である〕で示される化
合物の製造方法であって、 ａ）式（６）： 【化２０】 〔式中、記号は、上記と同義である〕で示される塩を、
キラルなジホスフィン配位子、キラルなジアミンおよび
有機または無機塩基を含むルテニウム錯体の存在下で不
斉水素化すること；および ｂ）次に式（７a）または（７b）： 【化２１】 〔式中、記号は、上記と同義である〕で示される化合物
を脱保護すること；あるいは、代わりに ａ）式（６）の化合物を脱保護することにより、式（６
bis）： 【化２２】 〔式中、記号は、上記と同義である〕で示される化合物
を生成させること；および ｂ）次に式（６bis）の塩を、キラルなジホスフィン配
位子、キラルなジアミンおよび有機または無機塩基を含
むルテニウム錯体の存在下で不斉水素化することを特徴
とする方法。 - 【請求項５】 不斉水素化が、以下を特徴とする、すな
わち、ルテニウム錯体が、式（IV）： Ｒｕ（Ｅ）2（Ｌ）（Ａ） （IV） 〔式中、 Ｅは、ハロゲン原子であり；Ｌは、キラルなジホスフィ
ン配位子であり；そしてＡは、キラルなジアミンであ
る〕で示される錯体であること；該キラルなジホスフィ
ン配位子が、下記式： 【化２３】 〔式中、Ｒ11およびＲ12は、相互に独立に、アルキル、
シクロアルキル、場合により置換されているフェニルま
たは複素環である〕で示される配位子であること；およ
び該キラルなジアミンが、式（Ｖ）〜（Ｘ）： 【化２４】 〔式中、ｔＢｕは、tert−ブチルを表し、Ｍｅは、メチ
ルであり、そしてＣｙは、シクロヘキサンを表す〕で示
される化合物であることを特徴とする、請求項４記載の
方法。 - 【請求項６】 Ｒ11およびＲ12が、相互に独立に、下記
式： 【化２５】 〔式中、ｉＰｒは、イソプロピルであり、そしてｔＢｕ
は、tert−ブチルである〕で示される、請求項５記載の
方法。 - 【請求項７】 キラルなジアミンが、式（Ｖ）の化合物
である、請求項５または６記載の方法。 - 【請求項８】 キラルなジアミンの立体配置が、キラル
錯体と「等しくない」、すなわち、キラルなジホスフィ
ン配位子が、（Ｓ）であり、かつジアミンが、（Ｒ，
Ｒ）であるか、またはジホスフィンが、（Ｒ）であり、
かつジアミンが、（Ｓ，Ｓ）である、請求項５〜７のい
ずれか１項記載の方法。 - 【請求項９】 反応に使用されるキラルなジアミンの量
が、Ｒｕ錯体に基づいて０．５〜２．５当量である、請
求項５〜７のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１０】 塩基が、基質の酸性塩（それぞれ
（６）または（６bis））の中和のための１mol当量に加
えて、基質に対して０．００１〜１．０mol当量、好ま
しくは０．０５〜０．２mol当量の量で存在する、請求
項４〜９のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１１】 塩基が、カリウムtert−ブチラートで
ある、請求項４〜１０のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１２】 式（Ｉ-a）および（Ｉ-b）： 【化２６】 〔式中、 Ｒ1〜Ｒ4は、相互に独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、低級アルキルスルホニルアミドま
たはアセトアミドであり；Ｒ5〜Ｒ8は、相互に独立に、
水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルま
たは低級アルコキシである〕で示される化合物、ならび
にその薬剤学的に許容しうる酸付加塩の製造のための、
請求項１記載の方法であって、 ａ）式（８）： 【化２７】 〔式中、記号は、上記と同義である〕で示される置換チ
オフェノール誘導体を、無機または有機の強塩基の存在
下で脱プロトン化して、次にこれと２−ハロエタノール
とを反応させること； ｂ）式（９）： 【化２８】 〔式中、記号は、上記と同義である〕で示されるチオエ
ーテルを、酸化剤の存在下で酸化すること； ｃ）式（１０）： 【化２９】 〔式中、記号は、上記と同義である〕で示されるスルホ
ン誘導体のヒドロキシ基を、ジクロロメタン中のピリジ
ンの存在下で、ハロゲン原子により置換すること；およ
び ｄ）式（II）： 【化３０】 〔式中、Ｒ1〜Ｒ4は、上記と同義であり；そしてＸ′
は、ハロゲンである〕で示されるスルホン誘導体を塩基
で処理することにより、式（II*）： 【化３１】 で示される対応する反応性ビニルスルホン中間体を生成
させて、次にこれと式（III-a）または（III-b）： 【化３２】 〔式中、記号は、上記と同義である〕で示されるピペリ
ジン誘導体とを、塩基の存在下で反応させることを特徴
とする方法。 - 【請求項１３】 式（II）： 【化３３】 〔式中、Ｒ1〜Ｒ4は、相互に独立に、水素、ハロゲン、
ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、低級アルキルスルホニル
アミドまたはアセトアミドであり；そしてＸ′は、ハロ
ゲンである〕で示される化合物の製造のための請求項１
記載の方法であって、 ａ）式（８）： 【化３４】 〔式中、記号は、上記と同義である〕で示される置換チ
オフェノール誘導体を、無機または有機の強塩基の存在
下で脱プロトン化して、次にこれと２−ハロエタノール
とを反応させること； ｂ）式（９）： 【化３５】 〔式中、記号は、上記と同義である〕で示されるチオエ
ーテルを、酸化剤の存在下で酸化すること； ｃ）式（１０）： 【化３６】 〔式中、記号は、上記と同義である〕で示されるスルホ
ン誘導体のヒドロキシ基を、ジクロロメタン中のピリジ
ンの存在下で、ハロゲン原子により置換することを特徴
とする方法。 - 【請求項１４】 式（６）： 【化３７】 〔式中、記号は、請求項１と同義である〕で示される化
合物。
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