JP3040366B2

JP3040366B2 - 光学活性な（ｒ）−または（ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）−オクタヒドロイソキノリン誘導体の製法

Info

Publication number: JP3040366B2
Application number: JP9352502A
Authority: JP
Inventors: エミール・アルビン・ブローガー; ミケランジェロ・スカローン; クリストフ・ヴェールリ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1996-12-23
Filing date: 1997-12-22
Publication date: 2000-05-15
Anticipated expiration: 2017-12-22
Also published as: ATE238992T1; DK0850931T3; KR19980064495A; CN1139576C; EP0850931B1; EP0850931A3; DE59709968D1; KR100248685B1; ES2196250T3; CN1186073A; US5880285A; JPH10182612A; EP0850931A2

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、式（Ｉ）：

【０００２】

【化４】

【０００３】〔式中、ＨＸは、ＨＢＦ₄ 、Ｈ₂ ＳＯ₄ 、
ＨＰＦ₆ 、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＣｌ、ＨＳｂＦ₆ 、および
ＨＣｌＯ₄ からなる群より選択される鉱酸、あるいはＣ
_1-8 −アルキルＳＯ₃ Ｈ、ピクリン酸、ギ酸、低級アル
キルカルボン酸もしくはアリールカルボン酸（例えば、
酢酸、プロピオン酸または安息香酸など）、およびジカ
ルボン酸（例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸ま
たはフタル酸など）からなる群より選択される強有機酸
を表わす〕で示される光学活性な化合物の、新規な、触
媒による製造方法であって、式（II）：

【０００４】

【化５】

【０００５】〔式中、ＨＸは、上述の意味を有する〕で
示される化合物から出発する方法に関する。

【０００６】

【従来の技術】式（Ｉ）の化合物は、その遊離塩基の形
で、それ自体公知であり、例えばデキストロメトルファ
ンなどの薬理学的に有用な化合物を得るための有用な中
間体である。

【０００７】イミンにおける炭素−窒素二重結合の不斉
水素化は、公知である。ロジウム、イリジウム、または
チタン触媒（J. Mol. Catal. 1990, 62, 243; J. Am. C
hem.Soc., 1994, 116, 8952およびJ. Am. Chem. Soc.,
1990, 112, 9400）がこれまで使用されてきた。イミン
は、常に遊離塩基として使用されてきた。ルテニウム触
媒は、特に官能的な基質のために知られている（Tetrah
edron Letters 1990,31, 4117）。

【０００８】式（II）の化合物を遊離塩基として水素化
することには、問題が多い。式（II）の化合物が、この
形では不安定であり、対応する１−（４−メトキシ−ベ
ンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリ
ン（テトラベース）とｒａｃ−１−（４−メトキシ−ベ
ンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒ
ドロ−イソキノリン（ｒａｃ−オクタベース）が、不均
衡に得られるからである。さらに、例えばデキストロメ
トルファンの製法などの公知の方法は、ラセミ化合物を
分離する必要があるなどの欠点を有している。式（II）
の化合物を不均一系触媒の存在下で水素化する公知の方
法では、ラセミ化合物が得られ、式（Ｉ）の（Ｓ）−エ
ナンチオマーのみが使用されるため、ラセミ化合物を分
離する必要があるからである。さらに、式（Ｉ）の化合
物のうち、必要ではない（Ｒ）−エナンチオマーを、い
くつかの反応行程を経て処理し、ラセミ化し、リサイク
ルする必要がある。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の目的は、エニミンをその
塩の形で、不斉水素化することを可能とし、上述の欠点
を有さない新規な方法を提供することである。

【００１０】本発明による方法は、式（II）：

【００１１】

【化６】

【００１２】〔式中、ＨＸは、上述の意味を有する〕で
示される化合物を、光学活性なジホスフィンリガンドと
イリジウムからなる錯体の存在下、必要であれば添加剤
の存在下で、不斉水素化して、式（Ｉ）の化合物とする
ことを特徴とする。

【００１３】式（Ｉ）および（II）の化合物（ここで、
ＨＸは、ＨＢＦ₄ 、Ｈ₂ ＳＯ₄ 、ＨＰＦ₆ 、ＨＢｒ、Ｈ
Ｉ、ＨＣｌ、ＨＳｂＦ₆ 、およびＨＣｌＯ₄ からなる群
より選択される鉱酸、あるいはＣ_1-8 −アルキルＳＯ₃
Ｈ、ピクリン酸、ギ酸、低級アルキルカルボン酸もしく
はアリールカルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸ま
たは安息香酸など）、およびジカルボン酸（例えば、シ
ュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフタル酸など）か
らなる群より選択される強有機酸を表わす）もまた、本
発明の目的である。

【００１４】本発明による方法のための光学的に活性な
イリジウム−ジホスフィン錯体としては、特に以下の
式：〔Ｉｒ（Ｙ）（Ｌｎ）〕⁺ Ａ^- (III−ａ）〔Ｉｒ（Ｙ）（Ｌｎ）Ｂ〕 (III−ｂ）（〔Ｉｒ（Ｙ）（Ｂ)₄〕)_p ^- Ｍ^r+ (III−ｃ）〔ＩｒＨ（Ｙ）（Ｂ)₂〕₂ (III−ｅ）〔Ｉｒ（Ｙ）（Ｂ)₃〕₂ (III−ｆ）〔Ｉｒ（Ｂ)₃（Ｙ）〕 (III−ｇ）〔式中、Ｌは、中性リガンドを表わし；Ａは、酸素酸ま
たは複合酸のアニオンを表わし；Ｂは、アニオン性配位
リガンドを表わし；ｎは、０、１または２を表わし；ｐ
は、１または２を表わし；ｒは、１または２を表わし；
Ｍ⁺ は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはテト
ラ置換アンモニウムを表わし；Ｙは、式：

【００１５】

【化７】

【００１６】（式中、Ｒ¹ およびＲ^1'は、互いに独立し
て、アリール、ヘテロアリールまたはＣ_3-8−シクロア
ルキルを表わすか、あるいはリン原子と一緒になって９
−ジベンゾホスホリルを表わし；Ｒ² は、Ｃ_1-8 −アル
キル、Ｃ_3-8 −シクロアルキル、アリール、またはアラ
ルキルを表わすか；あるいは同一分子中の２つのＲ²
が、一緒になって、５または８員環を形成し；Ｒ³ は、
Ｃ_1-8 −アルキル、ヘテロアリール、アリール、Ｃ_3-8
−シクロアルキル、またはアラルキルを表わし；Ｒ⁹ 、
Ｒ¹⁰、およびＲ¹¹は、互いに独立して、水素、Ｃ_1-8 −
アルキル、ハロゲン化Ｃ_1-8 −アルキル、Ｃ_3-8 −シク
ロアルキル、アリール、またはアラルキルを表わすか、
あるいはＲ¹⁰およびＲ¹¹は、一緒になって、５もしくは
８員環を形成し；そしてＺ¹ は、水素、Ｃ_1-8 −アルキ
ル、アラルキル、−ＣＯ₂ Ｒ² 、−ＣＯＮＲ² ₂、−ＳＯ
₂ Ｒ¹⁰、−ＰＯＲ¹⁰ ₂ 、または−ＣＯＲ³ を表わす）で
示されるキラルジホスフィンリガンドを表わす〕で示さ
れる、光学活性な、カチオン性、アニオン性もしくは中
性イリジウム−ジホスフィン錯体を挙げることができ
る。

【００１７】光学活性なイリジウム錯体(III−ａ）〜(I
II−ｇ）は、水素化を行う式（II）の化合物の非存在下
または存在下、原料化合物から、現場で合成または製造
することができる。

【００１８】式(III−ａ）〜(III−ｇ）ならびに式（I
V）および（Ｖ）の化合物と関連して、一般的用語の以
下に示す定義は、それらが単独または組み合わせて使用
されているかどうかとはかかわりなく、それぞれ適用さ
れる。

【００１９】「中性リガンド」の語は、本発明の範囲内
で、オレフィン（例えば、エチレン、プロピレン、シク
ロオクテン、１，５−ヘキサジエン、ノルボルナジエ
ン、１，５−シクロオクタジエン、ベンゼン、ヘキサメ
チルベンゼン、ｐ−シメンなど）、ニトリル（アセトニ
トリルおよびベンゾニトリルなど）、または溶媒（例え
ば、ＴＨＦ、トルエンなど）などの容易に交換しうるリ
ガンドを表わす。このようなリガンドの１つ以上が存在
する場合、これらは互いに異なっていてもよい。

【００２０】「ハロゲン化物」の語は、アルカリ金属、
アルカリ土類金属、またはテトラ置換アンモニウム化合
物の形におけるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素化物を
包含する。

【００２１】「アニオン性配位リガンド」の語は、例え
ばハロゲン、カルボン酸残基、スルホナト残基（例え
ば、トシラトまたはメタンスルホナトなど）、１，３−
ジケトナト（例えば、アセチルアセトナトなど）、場合
により置換されたフェノラト、ヒドロキシ、ニトリト、
シアナト、ロダニド、シアニド、アリル、および２−メ
チルアリルを包含する。

【００２２】「酸素酸または複合酸」の語は、本発明の
範囲内で、Ｈ₂ ＳＯ₄ 、ＨＣｌＯ₄、ＨＢｒＯ₄ 、ＨＩ
Ｏ₄ 、ＨＮＯ₃ 、Ｈ₃ ＰＯ₄ 、Ｈ₃ ＰＯ₃ 、ＣＦ₃ ＳＯ
₃ Ｈ、およびＣ₆ Ｈ₅ ＳＯ₃ Ｈ、ならびにホウ素、リ
ン、ヒ素、アンチモン、またはビスマスなどの元素との
ハロゲンの複合体の群より選ばれる酸を包含する。ＨＣ
ｌＯ₄ 、ＣＦ₃ ＳＯ₃ Ｈ、ＨＰＦ₆ 、ＨＢＦ₄ 、ＨＢ
（Ｐｈ)₄、ＨＢ（３，５−Ｃ₆ Ｈ₃)₄ 、ＨＳｂＦ₆ 、お
よびＨＡｓＦ₆ が、好ましい代表的例である。

【００２３】「Ｃ_1-8 −アルキル」の語は、本発明の範
囲内で、アルキレン含有系については、１〜８個の炭素
原子を有する炭化水素、つまり直鎖または分岐鎖状アル
キル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、tert−ヘキシ
ル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、およびイソオ
クチルなど）を表わす。

【００２４】「Ｃ_1-8 −アルコキシ」の語は、酸素原子
を介して結合した、上記で定義したアルキル基を表わ
す。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシなどを、例として挙げることができる。

【００２５】「Ｃ_3-8 −シクロアルキル」の語は、本発
明の範囲内で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシ
クロオクチルを表わす。

【００２６】「ハロゲン化アルキル」の語は、本発明の
範囲内で、１個以上のハロゲン原子（特に塩素またはフ
ッ素、好ましくは少なくとも１個のハロゲン原子）を有
するアルキル基を表わし、例えばトリフルオロメチル、
トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルなどの過フッ
素化または過塩素化化合物が挙げられる。

【００２７】「アリール」の語は、非置換ばかりでな
く、オルト、メタ、もしくはパラ位でモノ−置換されて
いることのできる、またはポリ−置換されていることの
できるフェニル基を表わす。置換基としては、フェニ
ル、Ｃ_1-8 −アルキルもしくはアルコキシ基、ハロゲン
化Ｃ_1-8 −アルキル、ジ−Ｃ_1-8 −アルキルアミノ、ジ
フェニルアミノ、ジベンジルアミノ、モルホリノ、ピペ
リジノ、ピロリジノ、ハロゲン、トリアルキルシリル
（例えば、トリメチルシリル）などを考慮することがで
きる。さらにこの語は、ナフチルを表わすこともでき
る。

【００２８】「アラルキル」の語は、アリール基が上記
の意味を有し、アルキル基が同様に上述の意味を有する
基を表わす。ベンジルなどが、例として挙げられる。

【００２９】「ヘテロアリール」の語は、窒素、酸素お
よび硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原
子を含有する、５または６員のヘテロ芳香環基（これ
は、さらに芳香環基と縮合していることができる）を表
わす。５員環のヘテロ芳香環基であるピロリル、チエニ
ル、およびフラニルを例として挙げることができる。６
員環のヘテロ芳香環基の群からは、例えばピリジルを挙
げることができる。ヘテロ芳香環基は、上述したアリー
ルと同様に置換されていることができ、窒素含有ヘテロ
芳香環基の場合、その窒素原子は、例えばアルキルまた
はアルコキシ基により置換されていることができる。

【００３０】式（IV）および（Ｖ）のリガンドは、それ
自体公知の化合物であり、例えばSYNLETT 1992, 169 に
記載されているように調製することができる。

【００３１】式（II）の化合物の式（Ｉ）の化合物への
本発明による不斉水素化は、反応条件下で不活性である
適当な有機溶媒中で行う。このような溶媒としては、特
に低級アルコール（メタノール、エタノール、およびイ
ソプロパノールなど）；エステル；ハロゲン化炭化水素
（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）；トルエ
ン、キシレンなどの群より選択される炭化水素；エーテ
ル（例えば、tert−ブチルメチルエーテル、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびフラン
など）；アミド（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）な
ど）；ニトリル（アセトニトリルなど）；カルボン酸
（酢酸など）；およびスルホキシド（ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）など）を考慮に入れることができる。
さらに、これらの溶媒を互いに混合した混合物や、水と
の混合物を使用することができる。炭化水素、アルコー
ル、および水、またはこれらの混合物が、好ましい溶媒
である。特に好ましい溶媒混合物は、アルコールと炭化
水素の混合物（トルエン−メタノールなど）である。３
種類の溶媒を含む特に好ましい溶媒混合物は、トルエ
ン、メタノールおよび水を含む。

【００３２】本発明による方法は、好ましくは、塩基で
ある添加剤の存在下で行う。塩基は、カルボン酸塩（例
えば、酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウムなど）、炭酸
塩、第一級、第二級および第三級アミン（例えば、ジイ
ソプロピルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロ
ピルエチルアミンなど）、ジアミン（エチレンジアミン
およびテトラメチルエチレンジアミン型）、イミド（ス
クシンイミドおよびフタルイミドなど）、アルカリアル
コラート（ナトリウムメチラートなど）、水酸化ナトリ
ウム、ならびにリン酸塩からなる群より選択される化合
物である。（ＲまたはＳ）−１−（４−メトキシ−ベン
ジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド
ロイソキノリンを、更なる添加剤として挙げることがで
きる。ジイソプロピルアミンおよびトリエチルアミンな
どの第二級および第三級アミンが、特に好ましい。炭酸
塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カ
リウムなど）、およびリン酸塩（リン酸水素二ナトリウ
ムなど）もまた、好ましい添加剤である。

【００３３】添加剤を加えることによって、鏡像異性体
の純度と収率の両方がかなり増大する。

【００３４】使用する添加剤の量は、式（II）および式
(III−ａ）〜(III−ｇ）の化合物に対して、それぞれ
０．００１〜１００モル当量の範囲内である。

【００３５】上述の群より選択される塩基、特にカルボ
ン酸塩および第一級、第二級または第三級アミンからな
る群より選択される塩基を添加剤として使用する場合、
その量は、式（II）の化合物に対して、０．００１〜１
００モル当量、好ましくは０．００１〜１０モル当量、
特に好ましくは０．００１〜２モル当量の範囲内であ
る。

【００３６】上述の定義によるアニオン性配位リガンド
を、反応混合物に、式(III−ａ）〜(III−ｇ）の化合物
に対して、０．１〜１００モル当量、好ましくは０．５
〜５０モル当量、特に好ましくは１〜１０モル当量の量
で含めることができる。

【００３７】不斉水素化の方法の特別な実施態様による
と、液状または超臨界二酸化炭素を、単一の溶媒とし
て、あるいは上述のそのほかの溶媒と組み合わせて使用
する。反応混合物中に少量の二酸化炭素が存在するだけ
で、実施例１．６〜１．８および比較例である実施例
１．５から明らかなように、生成物の収率が増大する。

【００３８】式（II）の化合物の塩は、それ自体公知の
方法により、例えば公知である式（II）の化合物の塩酸
塩から出発して、塩交換または酸置換により調製するこ
とができる。これによって、水および／または塩素化溶
媒を使用しないですむ。

【００３９】不斉水素化は、好都合には、約１０〜２０
０℃、好ましくは約１０〜１００℃、特に好ましくは約
２０〜１００℃の温度範囲内で、約１〜２５０bar 、好
ましくは約１〜１８０bar 、特に好ましくは約１０〜９
０bar の圧力下で行う。

【００４０】水素化を行う式（II）の化合物と式(III−
ａ）〜(III−ｇ）のイリジウム錯体との間の、触媒に対
する基質のモル比（Ｓ／Ｃ）は、好都合には２０〜８
０，０００、好ましくは１００〜５０，０００、特に好
ましくは１００〜３０，０００である。

【００４１】式（IV）および（Ｖ）の光学的に活性なジ
ホスフィンリガンドとのイリジウム錯体を、式（II）の
化合物の不斉水素化に使用することができる。

【００４２】式（VI）および（Ｖ）の特に好ましいリガ
ンドの例は、以下のとおりである：（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒ
ドロキシ−１，４−ビス−〔ビス−（４−メトキシ−
３，５−ジメチル−フェニル）ホスフィノ〕ブタン；te
rt−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ジ−ｍ−トリルホ
スフィノ）−２−〔（ジ−ｍ−トリルホスフィノ）メチ
ル〕−１−ピロリジンカルボキシレート；（２Ｒ，３
Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−
１，４−ビス−〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジイ
ソプロピル−フェニル）ホスフィノ〕ブタン；（２Ｒ，
３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ
−１，４−ビス−〔ビス−（３，５−ジ−tert−ブチル
−フェニル）ホスフィノ〕ブタン；（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ
−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−
ビス−〔ビス−（３，５−ジ−Ｎ−モルホリノ−フェニ
ル）ホスフィノ〕ブタン；（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプ
ロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス−
〔ビス−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）ホス
フィノ〕ブタン；（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデ
ン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス−〔ビス−
（２−ナフチル）ホスフィノ〕ブタン；（２Ｒ，３Ｒ）
−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１−
（ジシクロヘキシルホスフィノ）−４−〔ビス−（４−
メトキシ−３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホス
フィノ〕ブタン；（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデ
ン−２，３−ジヒドロキシ−１−（ジフェニルホスフィ
ノ）−４−〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジ−tert
−ブチル−フェニル）ホスフィノ〕ブタン；（２Ｒ，３
Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−
１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−４−〔ビス−
（３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホスフィノ〕
ブタン；tert−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ビス−
（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）ホスフ
ィノ〕−２−〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジメチ
ル−フェニル）ホスフィノメチル〕−１−ピロリジン−
カルボキシレート；tert−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４
−〔ビス−（３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホ
スフィノ〕−２−〔ビス−（３，５−ジ−tert−ブチル
−フェニル）ホスフィノメチル〕−１−ピロリジン−カ
ルボキシレート；tert−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−
〔ジフェニルホスフィノ〕−２−〔ビス−（３，５−ジ
−tert−ブチル−フェニル）ホスフィノメチル〕−１−
ピロリジン−カルボキシレート；およびtert−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ビス−（４−メトキシ−３，５
−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホスフィノ〕−２−
〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジ−tert−ブチル−
フェニル）ホスフィノメチル〕−１−ピロリジンカルボ
キシレート。

【００４３】

【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するものであ
るが、何らかの限定を示すものではない。実施例中に使
用している略語は、以下の意味を有する：ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ＨＶ：高真空；ＧＣ：ガスクロマトグラフィー；ｅ．ｅ．：エナンチオマー過剰率；（Ｒ，Ｒ）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰ：（４Ｒ，５Ｒ）−Ｏ
−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−
ビス−〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フ
ェニル）ホスフィノ〕ブタン；（Ｓ，Ｓ）−ｍＴｏｌ−ＢＰＰＭ： tert−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ジ−ｍ−トリルホスフィノ）−
２−〔（ジ−ｍ−トリルホスフィノ）メチル〕−１−ピ
ロリジンカルボキシレート；（Ｒ，Ｒ）−３，５−ｔＢｕ，４−Ｍｅ−Ｏ−ＤＩＯ
Ｐ：（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３
−ジヒドロキシ−１，４−ビス−〔ビス−（４−メトキ
シ−３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホスフィ
ノ〕ブタン；（Ｒ，Ｒ）−３，５−ＭＯＲ−ＤＩＯＰ：（２Ｒ，３
Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−
１，４−ビス−〔ビス−（３，５−ジ−Ｎ−モルホリノ
−フェニル）ホスフィノ〕ブタン；（Ｒ，Ｒ）−３，４，５−ＭｅＯ−ＤＩＯＰ：（２
Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロ
キシ−１，４−ビス−〔ビス−（３，４，５−トリメト
キシ−フェニル）ホスフィノ〕ブタン；（Ｒ，Ｒ）−２−ナフチル−ＤＩＯＰ：（２Ｒ，３
Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−
１，４−ビス−〔ビス−（２−ナフチル）ホスフィノ〕
ブタン；（Ｒ，Ｒ）−（Ｃｙ)₂（３，５−ｔＢｕ，４−ＭｅＯ)₂
−ＤＩＯＰ：（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン
−２，３−ジヒドロキシ−１−（ジシクロヘキシルホス
フィノ）−４−〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジ−
tert−ブチル−フェニル）−ホスフィノ〕ブタン；（Ｒ，Ｒ）−（３，５−ｔＢｕ，４−ＭｅＯ)₂−ＤＩＯ
Ｐ：（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３
−ジヒドロキシ−１−（ジフェニルホスフィノ）−４−
〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジ−tert−ブチル−
フェニル）−ホスフィノ〕ブタン；（Ｒ，Ｒ）−（Ｃｙ)₂（３，５−ｔＢｕ)₂−ＤＩＯＰ：
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジ
ヒドロキシ−１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−４
−〔ビス−（３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）−
ホスフィノ〕ブタン；

【００４４】（Ｓ，Ｓ）−ＭＯＤ−ＢＰＰＭ： tert−
ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ビス−（４−メトキシ
−３，５−ジメチル−フェニル）ホスフィノ〕−２−
〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニ
ル）ホスフィノメチル〕−１−ピロリジンカルボキシレ
ート；（Ｓ，Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＢＰＰＭ： tert−ブチ
ル（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ビス−（３，５−ジ−tert
−ブチル−フェニル）ホスフィノ〕−２−〔ビス−
（３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホスフィノメ
チル〕−１−ピロリジンカルボキシレート；（Ｓ，Ｓ）−（３，５−ｔＢｕ)₂（Ｐｈ)₂−ＢＰＰＭ：
tert−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ジフェニルホ
スフィノ〕−２−〔ビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−フェニル）ホスフィノメチル〕−１−ピロリジン
カルボキシレート；（Ｓ，Ｓ）−３，５−ｔＢｕ，４−ＭｅＯ−ＢＰＰＭ：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ビス−
（４−メトキシ−３，５−ジ−tert−ブチル−フェニ
ル）ホスフィノ〕−２−〔ビス−（４−メトキシ−３，
５−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホスフィノメチル〕
−１−ピロリジンカルボキシレート；（Ｒ，Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＤＩＯＰ：（４Ｒ，５
Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−
１，４−ビス−〔ビス−（３，５−ジ−tert−ブチル−
フェニル）ホスフィノ〕ブタン；（Ｒ，Ｒ）−３，５−ｉＰｒｏｐ，４−ＭｅＯ−ＤＩＯ
Ｐ：（４Ｒ，５Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３
−ジヒドロキシ−１，４−ビス−〔ビス−（４−メトキ
シ−３，５−ジイソプロピル−フェニル）ホスフィノ〕
ブタン；（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＯＰ：（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプ
ロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス−
（ジフェニルホスフィノ）ブタン；（Ｓ，Ｓ）−３，５−Ｍｅ，４−ＭｅＯ−ＢＰＰＭ：
tert−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ビス−（４−メ
トキシ−３，５−ジメチル−フェニル）ホスフィノ〕−
２−〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェ
ニル）ホスフィノメチル〕−１−ピロリジンカルボキシ
ラート；（Ｓ，Ｓ）−ＢＰＰＭ： tert−ブチル（２Ｓ，４
Ｓ）−４−（ジフェニルホスフィノ）−２−（ジフェニ
ルホスフィノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラー
ト；（Ｓ，Ｓ）−（３，５−ｔＢｕ，４−ＭｅＯ)₂（Ｐｈ)₂
−ＢＰＰＭ： tert−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−
（ジフェニルホスフィノ）−２−〔ビス−（４−メトキ
シ−３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）−ホスフィ
ノメチル〕−１−ピロリジンカルボキシラート；ＣＯＤ：１，５−シクロオクタジエン；ヘキサベース：１−（４−メトキシ−ベンジル）−
３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキノリ
ン；（Ｓ）−オクタベース：（Ｓ）−１−〔４−メトキシ
−ベンジル〕−１，２，３，４，５，６，７，８−オク
タヒドロ−イソキノリン。

【００４５】温度はすべて摂氏で表示した。

【００４６】実施例１グローブボックス（酸素含有量：＜１ppm)中、〔ＩｒＣ
ｌ（ＣＯＤ）〕₂ １３．４mg（０．０２０mmol）および
キラルリガンドとして（Ｒ，Ｒ）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰ３
２．２mg（０．０４４mmol）を、ガラス製インサートを
有する３５mlオートクレーブ中、メタノール４mlに溶解
した。Ｂｕ₄ Ｎ⁺ Ｉ^- ５９．１mg（０．１６mmol）を加
え、３０分間撹拌後、１−（４−メトキシベンジル）−
３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキノリン
テトラフルオロホウ酸塩０．３４３ｇ（１．０mmo
l）、およびトルエン４mlを、この触媒溶液に加えた。
次に、オートクレーブを密封し、２５℃、１００bar の
水素圧下で、４４時間、撹拌しながら、水素化を行っ
た。黄色の水素化溶液を、ロータリーエバポレーターを
用い、４０℃／２０mbarで濃縮した。ＨＰＬＣ（カラ
ム：キラルPAK AD、溶離剤：ヘキサン中の１０％エタノ
ールと０．２％トリエチルアミン）およびＧＣ（（−）
−カンファン酸のアミドとして、カラム：ＯＶ−２４０
ＯＨ１５m)による分析によると、完全な変換によ
り、残渣は、ｅ．ｅ．６１％の（Ｓ）−オクタベース９
０％を含んでいた。

【００４７】実施例１．１〜１．１０表１に記載のキラルリガンドを用いて、実施例１と同様
の方法により、水素化を行った。

【００４８】

【表１】

【００４９】ａ）Ｂｕ₄ Ｎ⁺ Ｉ^- の替わりにフタルイミ
ド０．０４mmolを添加；ｃ）Ｅｔ₃ Ｎ１．０mmolを添加；ｄ）ＮａＯＡｃ１．０mmolを添加；ｅ）溶媒としてＴＨＦ；ｆ）溶媒としてＤＭＦ；ｇ）溶媒としてＭｅＯＨ４ml／トルエン４ml／ＣＯ₂
１．３ｇ；ｈ）溶媒としてＴＨＦ１ml／ＣＯ₂ １２．０ｇ、４５
℃；ｉ）溶媒としてＣＯ₂ １２．１ｇ、４５℃

【００５０】実施例２ａ．１〜２ａ．１７実施例２ａ．１については、以下に詳細に記載する。実
施例２ａ．２〜２ａ．１７は、同様に行った。グローブ
ボックス中、〔ＩｒＣｌ（ＣＯＤ）〕₂ １．０１mg
（０．００１５mmol）と、キラルリガンドとして（Ｒ，
Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＤＩＯＰ３．５mg(0.0033mmo
l）を、１８５mlのオートクレーブ中、メタノール１８m
lに溶解した。Ｂｕ₄ Ｎ⁺ Ｉ^- ４．３mg（０．０１２mmo
l）を加え、３０分間撹拌した後、ヘキサベース硫酸水
素塩２．１２ｇ（６．０mmol）、ジイソプロピルエチル
アミン７７．７mg（０．６mmol）、およびトルエン１８
mlを、触媒溶液に加えた。次に、オートクレーブを密封
し、８０℃で撹拌しながら、４０bar の水素圧下で、４
〜６時間、水素化を行った。黄色の水素化溶液を、ロー
タリーエバポレーターで濃縮した。ＨＰＬＣとＧＣによ
ると、完全に変換することによって、残渣は、ｅ．ｅ．
８０％の（Ｓ）−オクタベース９５％を含んでいた。

【００５１】

【表２】

【００５２】実施例２ｂ．１〜２ｂ．１３ヘキサベース硫酸水素塩の水素化を、表２ｂに記載の溶
媒中、実施例１と同様の方法で行った（塩基として、ｉ
Ｐｒ₂ ＮＥｔ０．１mmolを添加、変換４０〜１００
％）。

【００５３】

【表３】

【００５４】ａ）６０℃、総圧力２２０bar で、６５時
間

【００５５】実施例３．１〜３．３１−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，６，７，
８−ヘキサヒドロ−イソキノリンヘキサフルオロリン
酸塩の、表３に記載のキラルリガンドによる水素化を、
実施例１と同様の方法で行った。

【００５６】

【表４】

【００５７】ａ）Ｂｕ₄ Ｎ⁺ Ｉ^- は添加せず；ｂ）溶媒
としてＴＨＦ。

【００５８】実施例４グローブボックス（Ｏ₂ 含有量：＜１ppm)中、〔Ｉｒ
（ＣＯＤ)₂〕ＢＦ₄ ９．９mg（０．０２０mmol）、およ
びキラルリガンドとして（Ｒ，Ｒ）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰ
１６．１mg（０．０２２mmol）を、ガラス製インサート
を有する３５mlオートクレーブ中、ＴＨＦ４mlに溶解
し、３０分間撹拌した。Ｂｕ₄ Ｎ⁺ Ｉ^- ２９．５mg
（０．０８mmol）を加え、１５分間撹拌した後、１−
（４−メトキシベンジル）−３，４，５，６，７，８−
ヘキサヒドロ−イソキノリン硫酸水素塩０．３４ｇ
（１．０mmol）、ＴＨＦ４ml、および水０．５mlを加
え、オートクレーブを密封し、２５℃で撹拌しながら、
１００bar の水素圧下で、２０時間、水素化を行った。
黄色の水素化溶液を、ロータリーエバポレーターによ
り、４０℃／２０mbarで濃縮した。ＨＰＬＣとＧＣによ
る分析によると、完全な変換により、残渣は、ｅ．ｅ．
７１％の（Ｓ）−オクタベース６７％を含んでいた。

【００５９】実施例５Ｂｕ₄ Ｎ⁺ Ｉ^- の替わりにＢｕ₄ Ｎ⁺ Ｂｒ^- ２５．８mg
（０．０８mmol）を用いた以外は、実施例４と同様の方
法で、実験を行った。ＨＰＬＣとＧＣによる分析による
と、完全な変換により、残渣は、ｅ．ｅ．６６％の
（Ｓ）−オクタベース６５％を含んでいた。

【００６０】実施例６テトラブチルアンモニウムヨージドを加えなかった以外
は、実施例４と同様の方法で、実験を行った。ＨＰＬＣ
とＧＣによる分析によると、完全な変換により、残渣
は、ｅ．ｅ．５６％の（Ｓ）−オクタベース８７％を含
んでいた。

【００６１】実施例７Ｎ−（２−シクロヘキサ−１−エニルエチル）−２−
（４−メトキシフェニル）−アセトアミド２７．３４ｇ
（１００mmol）を、３５０mlの四頚スルホン化用フラス
コ中、トルエン３０mlに加えた。蒸留したオキシ塩化リ
ン４．７３ml（５１mmol）を、モーター付ピストンビュ
レットを用い、不活性ガス雰囲気下、８０℃で、６０分
間かけて、加えた。溶液を放置して、８０℃で１時間、
９０℃で２時間、そして最後に１００℃で１時間、反応
を進行させた。反応混合物は、ビシュラー−ナピエラル
スキー（Bishler-Napieralsky)反応粗生成物である式
（II）の１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４，
５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリンの溶解物
を、ＨＣｌ塩および種々のリン酸塩からなる塩混合物の
形で含んでいた。

【００６２】実施例８実施例７で調製したトルエン中の反応混合物に、不活性
ガス雰囲気下、２０℃で、９７％硫酸２０．２ｇ（２０
mmol）を３０分間以内に、ガス状塩酸を発生させなが
ら、滴下により加えた。次にトルエンを、水流ポンプに
より、留去した。残渣をイソプロパノール２５０mlに溶
解した。０℃で１８時間結晶化した後、結晶物を吸引ろ
過し、氷冷イソプロパノールですすいだ。水流ポンプで
乾燥後、１−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，
６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキノリン硫酸水素塩３
２．４ｇが得られた。融点：１８６〜１８７℃。元素分析：ＣＨＮＳ計算値 57.77 6.56 3.96 9.07 ％実測値 57.39 6.49 3.97 9.14 ％

【００６３】実施例９実施例８と同様にして、１−（４−メトキシベンジル）
−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキノリ
ン過塩素酸塩（融点：１２８〜１３１℃）が単離され
た。

【００６４】実施例１０酢酸エチル１６０mlと、水４０mlにフルオロホウ酸ナト
リウム１０．９８ｇ（１００mmol）を溶解した溶液を、
実施例７で調製したトルエン中の反応混合物に、室温、
不活性ガス雰囲気下で連続して加えた。１０分間撹拌
後、水相を分離し、有機相を、真空中で慎重に濃縮し
た。残渣を、真空中、酢酸エチル１００mlにより共沸的
に２回乾燥し、次に不活性ガス雰囲気下、酢酸エチル５
０mlに溶解した。０℃で８時間結晶化した後、生成物を
吸引ろ過し、酢酸エチル２５mlですすいだ。水流ポンプ
による真空下、４０℃で乾燥した後、１−（４−メトキ
シベンジル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
−イソキノリンテトラフルオロホウ酸塩２８．１ｇが
得られた。融点：９７〜９８℃。

【００６５】実施例１１実施例１０と同様にして、１−（４−メトキシベンジ
ル）−３，４，５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキ
ノリンヘキサフルオロリン酸塩（融点：１６１〜１６
２℃）が単離された。

【００６６】実施例１２実施例１０と同様にして、１−（４−メトキシベンジ
ル）−３，４，５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキ
ノリンピクリン酸塩（融点：１３１〜１３４℃）が単
離された。

【００６７】実施例１３実施例１０と同様にして、１−（４−メトキシベンジ
ル）−３，４，５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキ
ノリンフタル酸塩（融点：１１６〜１２０℃）が単離
された。

【００６８】実施例１４２リットルの撹拌オートクレーブに、アルゴンを通気し
ながら、ヘキサベース硫酸水素塩１４８．４５ｇ（４２
０mmol）、メタノール４６７ml、トルエン５０７ml、ト
リエチルアミン４．２５mlを加え、密封した。大気圧を
水素で置換後、〔ＩｒＣｌ（ＣＯＤ）〕₂ １４．１mg
（０．０２１mmol）、（Ｒ，Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−Ｄ
ＩＯＰ４３．８mg（０．０４６２mmol）、およびＢｕ₄
Ｎ⁺ Ｉ^- ６２．１mg（０．１６８mmol）をエタノール４
０mlに含む触媒溶液を、触媒添加容器から流入させた。
水素化は、８０℃、３０bar の水素圧下で、１５時間行
った。次にオートクレーブを空にし、水素化溶液を濃縮
した。残渣を水に溶解し、tert−ブチルメチルエーテル
２００mlで抽出し、次に過剰量の水酸化ナトリウム溶
液、そしてヘキサンで処理した。ヘキサン相を分離し、
中性状態で洗浄し、ロータリーエバポレーターで溶媒を
留去した。ＨＰＬＣとＧＣによると、完全な変換によ
り、残渣（１０４．９ｇ）は、ｅ．ｅ．７８．１％の
（Ｓ）−オクタベース９３．０％を含んでいた。（Ｓ）
−オクタベースとＬ−（＋）−マンデル酸との１：１塩
を水から結晶化することによって、ｅ．ｅ．が増大し
た。明淡黄褐色の結晶状物質（１３８．２ｇ、収率８１
％）を、過剰量の水酸化ナトリウム溶液と、ヘキサンで
処理した。ヘキサン相を、中性状態で洗浄し、溶媒を留
去した。得られた（Ｓ）−オクタベース（８６．２ｇ、
収率８０％）の含有率は、９８．０％であり、ｅ．ｅ．
は、９８．６％であった。

【００６９】実施例１５グローブボックス中、〔ＩｒＣｌ（ＣＯＤ）〕₂ ６．７
２mg（０．０１０mmol）、およびキラルリガンドとして
（Ｒ，Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＤＩＯＰ２０．８mg
（０．０２２mmol）を、ガラス製インサートを有する３
５mlオートクレーブ中、メタノール４mlとトルエン２ml
の混合物に溶解した。Ｂｕ₄ Ｎ⁺ Ｉ^- ２５．８mg（０．
０８mmol）を加え、３０分間撹拌後、ヘキサベースシ
ュウ酸塩３４５mg（１．０mmol）およびトルエン２ml
を、この触媒溶液に加えた。次にオートクレーブを密封
し、２５℃、１００bar の水素圧下で１８時間撹拌しな
がら、水素化を行った。黄色の水素化溶液をロータリー
エバポレーターで濃縮した。ＨＰＬＣおよびＧＣによる
と、９９％の変換により、残渣は、ｅ．ｅ．７０％の
（Ｓ）−オクタベース６５％を含んでいた。

【００７０】実施例１６ジイソプロピルエチルアミンを加えた以外は、実施例１
５と同様の方法で、ヘキサベースシュウ酸塩３４５mg
（１．０mmol）の水素化を行った。ＨＰＬＣおよびＧＣ
によると、９２％の変換により、残渣は、ｅ．ｅ．７５
％の（Ｓ）−オクタベース６０％を含んでいた。

【００７１】実施例１７ジイソプロピルエチルアミンを８０℃で加えた以外は、
実施例１５と同様の方法で、ヘキサベースシュウ酸塩
３４５mg（１．０mmol）の水素化を行った。ＨＰＬＣお
よびＧＣによると、１００％の変換により、残渣は、
ｅ．ｅ．６８％の（Ｓ）−オクタベース８６％を含んで
いた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者クリストフ・ヴェールリスイス国、ツェーハー−4108 ヴィッテルスヴィル、イン・デン・ゲルテン１ (56)参考文献特開昭61−87667（ＪＰ，Ａ) 国際公開97／3052（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】〔式中、ＨＸは、ＨＢＦ₄ 、Ｈ₂ ＳＯ₄ 、ＨＰＦ₆ 、Ｈ
Ｂr 、ＨＩ、ＨＣｌ、ＨＳｂＦ₆ 、およびＨＣｌＯ₄ か
らなる群より選択される鉱酸、あるいはＣ_1-8 −アルキ
ルＳＯ₃ Ｈ、ピクリン酸、ギ酸、低級アルキルカルボン
酸もしくはアリールカルボン酸、およびジカルボン酸か
らなる群より選択される強有機酸を表わす〕で示される
光学活性な（Ｒ）−または（Ｓ）−１−（４−メトキシ
−ベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オク
タヒドロ−イソキノリン付加物の製造方法であって、式（II）：【化２】〔式中、ＨＸは、上述の意味を有する〕で示される化合
物を、光学活性なジホスフィンリガンドとイリジウムか
らなる錯体の存在下で、不斉水素化することを特徴とす
る方法。
【請求項２】式（II）の化合物の不斉水素化を、添加
剤として塩基の存在下で行う、請求項１記載の方法。
【請求項３】式（II）の化合物の不斉水素化を、以下
の式：〔Ｉｒ（Ｙ）（Ｌｎ）〕⁺ Ａ^- (III−ａ）〔Ｉｒ（Ｙ）（Ｌｎ）Ｂ〕 (III−ｂ）（〔Ｉｒ（Ｙ）（Ｂ)₄〕)_p ^- Ｍ^r+ (III−ｃ）〔ＩｒＨ（Ｙ）（Ｂ)₂〕₂ (III−ｅ）〔Ｉｒ（Ｙ）（Ｂ)₃〕₂ (III−ｆ）〔Ｉｒ（Ｂ)₃（Ｙ）〕 (III−ｇ）〔式中、Ｌは、中性リガンドを表わし；Ａは、酸素酸または複合
酸のアニオンを表わし；Ｂは、アニオン性配位リガンド
を表わし；ｎは、０、１または２を表わし；ｐは、１ま
たは２を表わし；ｒは、１または２を表わし；Ｍ⁺ は、
アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはテトラ置換ア
ンモニウムを表わし；Ｙは、式：【化３】（式中、Ｒ¹ およびＲ^1'は、互いに独立して、アリール、ヘテロ
アリールまたはＣ_3-8−シクロアルキルを表わすか、あ
るいはリン原子と一緒になって９−ジベンゾホスホリル
を表わし；Ｒ² は、Ｃ_1-8 −アルキル、Ｃ_3-8 −シクロ
アルキル、アリール、またはアラルキルを表わすか；あ
るいは同一分子中の２つのＲ² が、一緒になって、５ま
たは８員環を形成し；Ｒ³ は、Ｃ_1-8 −アルキル、ヘテ
ロアリール、アリール、Ｃ_3-8 −シクロアルキル、また
はアラルキルを表わし；Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、およびＲ¹¹は、互
いに独立して、水素、Ｃ_1-8 −アルキル、ハロゲン化Ｃ
_1-8 −アルキル、Ｃ_3-8 −シクロアルキル、アリール、
またはアラルキルを表わすか、あるいはＲ¹⁰およびＲ¹¹
は、一緒になって、５もしくは８員環を形成し；そして
Ｚ¹ は、水素、Ｃ_1-8 −アルキル、アラルキル、−ＣＯ
₂ Ｒ² 、−ＣＯＮＲ² ₂、−ＳＯ₂ Ｒ¹⁰、−ＰＯＲ¹⁰ ₂ 、
または−ＣＯＲ³ を表わす）で示されるキラルジホスフ
ィンリガンド表わす〕で示される、光学活性な、カチオ
ン性、アニオン性もしくは中性イリジウム−ジホスフィ
ン錯体の存在下で行う、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】不斉水素化を、１０〜２００℃の温度範
囲、１〜２５０barの圧力下、触媒に対する基質のモル
比２０〜８０，０００で行う、請求項１〜３のいずれか
１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項５】カルボン酸塩、炭酸塩、第一級、第二級
もしくは第三級アミン、ジアミン、イミド、アルカリア
ルコラート、水酸化ナトリウム、およびリン酸塩からな
る群より選択される塩基を、添加剤として用いる、請求
項２〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】第二級または第三級アミンを塩基として
用いる、請求項５記載の方法。
【請求項７】カルボン酸塩、および第一級、第二級ま
たは第三級アミンからなる群より選択される添加剤の量
が、式（II）の化合物に対して０．００１〜１００モル
当量の範囲である、請求項２〜６のいずれか１項記載の
方法。
【請求項８】１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，
４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキノリン硫酸
水素塩；１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキノリンヘキサフ
ルオロリン酸塩；１−（４−メトキシ−ベンジル）−
３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキノリン
テトラフルオロホウ酸塩；１−（４−メトキシ−ベンジ
ル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキ
ノリンフタル酸塩；または１−（４−メトキシ−ベンジ
ル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキ
ノリン過塩素酸塩；である、請求項１記載の式（Ｉ）の
化合物。