JP2008518910A

JP2008518910A - オピエート中間体および合成方法

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Publication number: JP2008518910A
Application number: JP2007539018A
Authority: JP
Inventors: ピーター・シャンキ・ワン; フランク・ダブリュー・モーザー; ゲイリー・エル・キャントレル; ダニエル・ピー・マグパランガラン
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 2004-11-04
Filing date: 2005-10-21
Publication date: 2008-06-05
Also published as: CN101052622A; EP1812399B1; CA2585698A1; WO2006052430A2; MX2007005194A; AU2005305210B2; AU2005305210A1; PL1812399T3; DE602005018092D1; US20080097100A1; PT1812399E; US7834184B2; EP1812399A2; WO2006052430A3; ES2336131T3; ATE450513T1

Abstract

新規オピエート中間体粗製物および、Grewe 前の中間体の芳香環の置換パターンを変更することを含む合成方法が提供される。その中間体は、式（１０）のモルフィナン誘導体であり、式中、ＸはＦまたはＣｌであり、そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ_２ＣＨ_２ＣＯＰｈからなる群から選択される。
【化１】

Description

発明の背景
モルフィナンアルカロイド類は、医学的に非常に重要な天然産物と構造的に関連するファミリーを表す。従って、（−）−モルヒネおよび選択された誘導体の効率的な全合成は、過去の世紀において合成のための多大な努力の目的であった。数々の経路が完成されたが、全て、多数の工程を介する長い合成作戦を必要とし、それは低い総合的収量をもたらし、ラセミ体の物質しか提供しない場合もある。いずれも、標準的製造過程へのスケールアップには適さない。従って、工程および中間体の単離の数を最小にする、強力な実用的方法が必要である；それは、経済的な試薬および出発物質を必要とし、総合的収量を最大にする。これらの目標を実現するために、Rice らの米国特許第４,３６８,３２６号、第４,５２１,６０１号、第５,６６８,２８５号（以後、Rice)、および H.C. Beyerman, E. Buurman, L. Maat and C. Olieman, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 95, 184 (1976) (以後、Beyerman) に開示の方法は、鍵となる Grewe の環化工程を改良することに主として焦点を当てるモルフィナン環系へのハイブリッド合成の基礎として使用されてきた。

Grewe の環化は、本発明において、位置的に妨害する基として臭素または他のハロゲンを利用する閉環法である。ハロゲンのフェノール環に対する不活性化の影響は、Grewe 環化における「超」酸の使用により克服される (J. Het. Chem., June 1974, 363）。

Beyerman 合成では、鍵となる中間体は、さらなるヒドロキシル置換を芳香環上に有し、それは、より穏やかな酸条件であるＨＣｌ／エチルエーテル下での Grewe 環化を可能にするが、この活性化官能基を除去するために、後の脱水酸基工程を必要とする。

Grewe 環化を経る Rice の中間体は、芳香環上のメトキシ、ｏ−ヒドロキシルおよびｍ−ブロモ置換パターンを含有する。これらの官能基は３個のヒドロキシル（Beyerman）ほど電子供与性ではないので、モルフィナン環系を形成するために、「超」酸媒体であるトリフリック酸（triflic acid）を使用しなければならない。トリフリック酸へのいかなる水の混入も、α,β−二環式−ケトンおよびその重合副生成物の形成により、収量を大幅に低減させる。従って、Rice の合成は、経路の途中に、非常に限定された、厳密な、高価な酸の要件を伴う、決定的な環化反応を有する。

Birch 還元として当分野で周知の溶解性金属還元反応は、芳香族性化合物の１,３−シクロヘキサジエンまたは１,４−シクロヘキサジエンへの還元および脱ハロゲン化反応を含む、化合物の還元に使用される。厳密な反応条件下で実施されるが、この還元は、化学者にとって重要な変換手段であり、有機合成において、芳香環の１,４−シクロヘキサジエン類または１,３−シクロヘキサジエン類への部分的還元に幅広く適用されてきた。Ｃ−Ｘ結合（Ｘはハロゲンである）を含む、芳香環またはオレフィン上の他の官能基のＣ−Ｈへの還元は、通常起こる。

溶解性金属還元は、窒素含有塩基、通常アンモニアの存在下で、アルカリ金属と反応させることを含む。アルカリ金属は、典型的には、低温に保たれた単純アルコール類およびエーテル類を含む溶媒系中の、Ｌｉ、Ｎａ、ＫまたはＣａである。

本発明で利用される改変された還元反応は、芳香族性化合物の少なくとも１つのハロゲン置換芳香環の還元を防止し、同時に芳香族性化合物の少なくとも１つの官能基の還元を可能にする方法を提供する。この方法は、本発明と同じ承継人の、共に係属中の２００４年１月６日に出願された仮出願番号６０／５３４５９２の主題である。この目下好ましい方法では、少なくとも１個のヒドロキシル基および１個のハロゲンが芳香環上に置換されており、還元を受けない。次いで、芳香族性化合物を、少なくとも１種のアルカリ金属と、少なくとも１種の窒素含有塩基および少なくとも１種のアルコールの中で、アルコールの窒素含有塩基に対する比を維持しながら反応させる。少なくとも、ヒドロキシル官能基を有する１個のハロゲン置換芳香環が還元から保護され、同時に所望の基が還元される。

この反応は、溶解性金属還元のために穏やかな反応条件を必要とする。改変された金属還元は、アルカリ金属、典型的には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはこれらの混合物を還元性試薬として使用する。この反応は、さらに、窒素含有塩基、典型的にはアンモニアまたは低級アミン、および少なくとも１種のアルコールの存在を含む。適する低級アミン類には、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミンおよびこれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。以下の溶媒／窒素塩基は、本発明に特に良好に適合する：少なくとも１種のアルコールおよびアンモニアまたは少なくとも１種の低級アミン、または、少なくとも１種のアルコール、アンモニアまたは少なくとも１種の低級アミンおよび少なくとも１種の有機共溶媒の混合物。適する有機共溶媒には、ＴＨＦ、エーテルおよびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。溶解性金属還元は、その場合に保護された芳香環の還元または脱ハロゲン化が防止される、低温および窒素含有塩基のアルコールに対する比で実施する。目下好ましいアルコールの窒素含有塩基に対する比は、約１：１ないし約１：４である。反応温度は、典型的には約−３０℃またはそれより低く維持する。

本発明のある態様では、オピエート中間体の合成方法が提供される。その方法は、以下を含む：
ａ）式１

（式中、ＸはＦまたはＣｌである）
の化合物を、ハロゲン化スルホニルおよびハロゲン化リンからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と反応させ、式２；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｘ_１はＣｌまたはＢｒであり；そして、式中、Ｙは、ハロゲン化物がハロゲン化スルホニルであるときＳＯであり、ハロゲン化物がハロゲン化リンであるときＰＣｌである）
の化合物を形成させること、

ｂ）式２の化合物を、式３

（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物と、塩基の存在下で反応させ、式４；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、

ｃ）式４の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化リンと反応させ、次いで加水分解し、式５；

ｄ）式５の化合物を遊離イミンまたはイミン塩として還元剤と反応させ、式６；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、

ｅ）式６の化合物を選択的に還元し、式７；

ｆ）式７の化合物を、少なくとも１種のギ酸エステル、ハロゲン化アシル、アルキルまたはアリール無水物、ハロギ酸アルキル、ハロゲン化ベンジル、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化フェナシルスルホニルと反応させ、式８；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシルであり、Ｒは、ホルミル（ＣＯ）、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、アリルなど）、およびスルホンアミドＳＯ_２ＣＨ_２ＣＯＰｈからなる群から選択され、ここで、Ｒ''は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、

ｇ）式８の化合物を加水分解し、式９；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ_２ＣＨ_２ＣＯＰｈである）
の化合物を形成させること、および、

ｈ）式９の化合物を、Grewe 環化条件下、強酸中で変換し、モルフィナン骨格である式１０

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり、そして、Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ_２ＣＨ_２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
の化合物を形成させること。

本発明の他の態様では、以下の新規オピエート合成中間体が提供される：

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）

（式中、ＸはＦおよびＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル基である）
および、

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル基である）。

詳細な説明
Grewe 前の中間体の芳香環の置換パターンを、メトキシ、ｏ−ヒドロキシルおよびｍ−ブロモ（Riceにより開示された通り）から、ジヒドロキシルおよびｍ−ハロゲン化物（ＣｌまたはＢｒ）に変更することにより、「超」酸の必要性が排除されることが確定された。反応はなおトリフリック酸中で進行するが、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸および三フッ化ホウ素エーテレート）を含むがこれらに限定されないより穏やかな酸を、水の存在をより大幅に耐容して、使用できる。さらに、反応はより頑強であり、α,β−二環式−ケトンへの転移は最小化される。さらに、重合化が軽減される。この経路はまた、脱水酸基工程が必要とされないので、Beyerman により開示されたものより優れている。

従って、新規オピエート中間体、およびオピエート中間体を合成するための改良法が提供される。本方法のある実施態様は、式１

（式中、ＸはＦまたはＣｌである）
の化合物を、ハロゲン化スルホニルまたはハロゲン化リンと反応させ、式２の化合物を形成させることを含む。適するハロゲン化スルホニルには、ＳＯＣｌ_２およびＳＯＢｒ_２が含まれ、ＳＯＣｌ_２が好ましい。適するハロゲン化リンには、ＰＢｒ_３、ＰＣｌ_３およびＰＣｌ_５が含まれる。ハロゲン化物をジオールと反応させ、式２の複素環式環を形成させる。例示的実施態様では、式１を、ＳＯＣｌ_２／トルエン中、約３時間還流に加熱し、その後、溶媒を蒸留により除去する。

（式中、ＹはＳＯであり；ＸはＦまたはＣｌであり、そして、Ｘ_１はＣｌまたはＢｒである。ハロゲン化リンを利用する実施態様では、ＹはＰＣｌであろう）。

次いで、式２を、式３の化合物と塩基の存在下で反応させ、式４の化合物を形成させる。適する塩基には、アルカリ重炭酸塩、アルカリ炭酸塩、アルカリリン酸塩（ジ−およびトリ−）、水酸化アンモニウム、酢酸アンモニウム、有機緩衝剤、例えばＢＩＣＩＮＥ、ＴＲＩＣＩＮＥ、ＴＲＩＳ、ＣＡＰＳ、ＣＡＰＳＯ、ＥＰＰＳ、ＨＥＰＥＳ、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＴＡＰＳ、ＴＥＳまたはそれらのナトリウム塩；ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基またはそれらの混合物が含まれる。例示的実施態様では、式２を、ＮａＨＣＯ_３／Ｎａ_３ＣＯ_３／ＮａＨＳＯ_３／Ｈ_２Ｏおよび式３の混合物に添加する。撹拌後、層を分離し、有機層から式４を回収する。

（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）。

次いで、式４の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化リンで処理し、続いて加水分解し、式５の化合物を形成させる。適するハロゲン化リンには、ＰＯＣｌ_３およびＰＯＢｒ_３が含まれ、ＰＯＣｌ_３が好ましい。適する加水分解法には、調節したｐＨでの水性還流が含まれる。所望の範囲へのｐＨの調節に利用する典型的な塩基には、アルカリ炭酸塩、アルカリリン酸塩、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムまたは水酸化アンモニウムが含まれる。例示的実施態様では、ＰＯＣｌ_３／アセトニトリル中で、それが完全に溶解する温度に加熱した式４の化合物を、還流に用いる。油状生成物を回収し、アセトニトリルに再溶解し、ｐＨを４−５に調節し、還流させる。式５は、結晶性固体として産生される。

次いで、遊離イミンとしての式５を還元し、式６を形成させる。適する還元反応には、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸、ギ酸塩および酸、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物などの溶媒中の、ＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３、Ｈ_２およびＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、ＲｕまたはＲｈ／炭が含まれる。本発明の代替的実施態様では、キラル有機金属触媒（Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ｐｄ、... キラル配位子を有するもの）または、キラル水素化物を使用して、窒素に隣接するベンジルの位置でエナンチオマーの中心を誘導し得る。キラルの場合、例えば、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリンおよびボロヒドリド類から生成されるナトリウムトリアシルオキシボロヒドリドを使用して、同様のエナンチオマーのテトラヒドロキノリン類を対応するイミン類から製造する（例示的な例として、Jacqueline Seyden-Penne の "Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis" John Wiley & Sons publisher, NY, 1995 の230-240頁を参照せよ）。ラセミ体への還元の例示的実施態様では、式５の化合物をエタノール中で還流し、その後ＮａＢＨ_４を添加する。

次いで、式６を選択的に還元し、式７の化合物を形成させる。この反応は、溶解性金属還元に穏やかな反応条件を必要とする。改変された金属還元は、還元性試薬として、アルカリ金属、典型的にはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはこれらの混合物を使用する。この反応は、さらに、窒素含有塩基、典型的にはアンモニアまたは低級アミン、および少なくとも１種のアルコールの存在を含む。適する低級アミンには、アンモニア、メチルアミン、エチルアミンおよびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。以下の溶媒／窒素塩基は、本発明に特に良好に適合する：少なくとも１種のアルコールおよびアンモニアまたは少なくとも１種の低級アミン、または、少なくとも１種のアルコール、アンモニアまたは少なくとも１種の低級アミンおよび少なくとも１種の有機共溶媒の混合物。適する有機共溶媒には、ＴＨＦ、エーテルおよびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。溶解性金属還元は、保護された芳香環の還元または脱ハロゲン化が防止される、低温および窒素含有塩基のアルコールに対する比で実施する。目下好ましいアルコールの窒素含有塩基に対する比は、約１：１ないし約１：４である。反応温度は、典型的には約−３０℃またはそれより低く維持する。

例示的実施態様では、式６をエタノール／アンモニアに懸濁し、約−７０Ｃに窒素下で冷却する。ＮａＯＥｔを添加し、続いてナトリウム金属切片を添加する。完了したら、反応混合物を温まらせ、反応をクエンチし、式７の化合物の懸濁液を回収する。

式７を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式８を形成させる。適するギ酸エステルには、ＨＣＯ_２Ｐｒ、ＨＣＯ_２Ｅｔ、ＨＣＯ_２Ｂｎ、ＨＣＯ_２Ｍｅ、ＨＣＯ_２ｎＢｕ、ＨＣＯ_２Ｐｈおよびこれらの混合物が含まれる。例示的実施態様では、式８をＨＣＯ_２Ｐｒに懸濁し、還流に加熱する。溶媒を除去した後、式８の化合物からなる粉末状残渣が残る。場合により、式８の化合物を、後の処理工程に使用し得る。

式８を加水分解し、式９の化合物を形成させる。適する加水分解反応には、当分野で周知の通り、制御されたｐＨの水性酢酸または他の水性酸が含まれる。例示的実施態様では、式８をギ酸と混合し、次いで、式９の化合物を酢酸エチルで抽出する。

次いで、Grewe 環化条件下で式９を式１０に変換する。当分野で周知の通り、Grewe の方法は、置換テトラヒドロイソキノリンの対応するモルフィナン環系への、酸に触媒される閉環である。適する酸媒体には、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、リン酸およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。場合により、酸媒体は、溶液中のルイス酸、例えば三フッ化ホウ素エーテレートからなってもよい。例示的実施態様では、式９をＣＨＣｌ_３に溶解し、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、リン酸およびこれらの混合物を含むがこれらに限定されない群から選択される酸性媒体に添加する。

代替的実施態様では、

式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アシル、アリールであるか、または、Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ_２ＣＨ_２ＣＯＰｈからなる群から選択される。

また他の代替的実施態様では、

（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ_２ＣＨ_２ＣＯＰｈである）
である。

本発明の反応スキームの非限定的例示的実例は、以下のものである。これらの反応は、後続の実施例において詳細に説明される。

以下の新規化合物は、本方法により合成できるタイプの化合物の実例となる。これらの化合物は、決して全てを包含するものでも、本発明を限定するものでもない。

式２０
４−クロロ−５−（（１,２,３,４,５,８−ヘキサヒドロ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール

４−クロロ−５−（（（Ｒ）−１,２,３,４,５,８−ヘキサヒドロ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール

４−クロロ−５−（（（Ｓ）−１,２,３,４,５,８−ヘキサヒドロ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール

式２７
１−（２−フルオロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−３,４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリン−２（１Ｈ,５Ｈ,８Ｈ）−カルボアルデヒド

（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−３,４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリン−２（１Ｈ,５Ｈ,８Ｈ）−カルボアルデヒド

（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−３,４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリン−２（１Ｈ,５Ｈ,８Ｈ）−カルボアルデヒド

式２８
４−フルオロ−５−（（１,２,３,４,５,８−ヘキサヒドロ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール

４−フルオロ−５−（（（Ｒ）−１,２,３,４,５,８−ヘキサヒドロ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール

４−フルオロ−５−（（（Ｓ）−１,２,３,４,５,８−ヘキサヒドロ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール

式２９
１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−６（５Ｈ）−オン

（Ｒ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−６（５Ｈ）−オン

（Ｓ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−６（５Ｈ）−オン

式３０
１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−３,４,６,７,８,８ａ−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボアルデヒド

（Ｒ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボアルデヒド

（Ｓ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボアルデヒド

式３１
１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,４,４ａ,５,６,８ａ−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−カルボアルデヒド

（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,４,４ａ,５,６,８ａ−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−カルボアルデヒド

（１Ｓ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,４,４ａ,５,６,８ａ−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−カルボアルデヒド

式３２
１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,４ａ,５−ヘキサヒドロイソキノリン−６（８ａＨ）−オン

（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,４ａ,５−ヘキサヒドロイソキノリン−６（８ａＨ）−オン

（１Ｓ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,４ａ,５−ヘキサヒドロイソキノリン−６（８ａＨ）−オン

式３３
１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,８,８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−６（７Ｈ）−オン

（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,８,８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−６（７Ｈ）−オン

（１Ｓ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,８,８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−６（７Ｈ）−オン

上記のスキームおよび化合物と同様に、本明細書の実施例は、例示説明のためだけに提供され、本発明を限定するものであることを決して意図しない。

実施例
実施例１：式１４の塩素化
式１４（２３８.０ｇ、１.２１ｍｏｌ）は、ＴＨＦ／ｃ−ＨＣｌ（１２５０ｍＬ／１２５ｍＬ）に添加されると、黄色の溶液を形成した。その溶液を、ドライアイス／ｉ−ＰｒＯＨ浴中で−１０℃に冷却した。Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（１７０.０ｇ、１.０５ｅｑ）を５回に分けて２時間かけて添加した。次いで、水（１２００ｍＬ）を添加した。留出気相温度が１００℃に達するまで、溶媒（〜１５００ｍＬ）を留去した。混合物を撹拌しながら終夜放冷し、結晶を得た。それを濾過した。濾液（１２５０ｍＬ）を得た。ＨＰＬＣ分析は、それが５グラムの生成物を含有することを示した。固体を水（２００ｍＬ、１５０ｍＬｘ２）で洗浄し、空気流で４時間乾燥し、ＨＰＬＣ分析により純粋な生成物である、３２６.８ｇの湿った固体を得た。

実施例２：式１５の製造
実施例１の粗生成物を、４８％ＨＢｒに懸濁し、９０℃に加熱し、茶色の溶液を形成させた。それを９０℃で６時間撹拌し、１００℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。懸濁液を週末にわたり撹拌し続けた。混合物を濾過し、回収された固体を水（６００ｍＬ）で洗浄した。空気流中で固体を４時間乾燥し、固体２５６ｇを得た。それを還流している酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解した。活性炭１００グラムを添加した。混合物をさらに１０分間還流し、熱いまま濾過した。濾紙を熱い酢酸エチル（２５０ｍＬｘ２）で洗浄した。合わせた有機溶液を真空下で乾固し、生成物（１５６.０５ｇ）をオフホワイト色の固体として回収した。

実施例３：式１５の製造
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）中の実施例１の乾燥生成物（５５.０ｇ、０.２３８ｍｏｌ）の溶液に、１０℃で、ＢＢｒ_３（５０ｍＬ、２.２ｅｑ）を添加した。添加の完了後、混合物を３０分間撹拌し、次いで水（１０００ｍＬ）に注ぎ、それを還流に１時間加熱した。留出気相温度が１００℃に達するまで、ジクロロメタンを蒸留により除去した。残っている溶液を放冷し、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ、１５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬｘ２）で洗浄し、真空下で乾固し、生成物４１.５ｇを固体として得た。

実施例４：式１８の製造
実施例３の化合物（３８.４ｇ、０.１９ｍｏｌ）を、ＳＯＣｌ_２／トルエン（１２０ｍＬ／３００ｍＬ）中、３時間還流に加熱した。溶媒２６０ミリリットルを、減圧下、６０℃で留去した。溶液を室温に冷却した。それをＮａＨＣＯ_３／ＮａＨＳＯ_３／Ｈ_２Ｏ（８０ｇ／１５ｇ／８００ｍＬ）および酢酸エチル（３５ｇの１７／４００ｍＬ）の混合物に、２０分間かけて添加した。添加後に混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、層を分離した。水層を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３／ＮａＨＳＯ_３／Ｈ_２Ｏ（８０ｇ／１５ｇ／８００ｍＬ）で洗浄した（４００ｍＬｘ２）。有機層を１ＮＨＣｌ中で洗浄した（５００ｍＬ、２５０ｍＬｘ２）。溶媒を減圧下で除去し、生成物を粘着性の油状物として５６.２ｇ得た。

実施例５：式１９の製造
実施例４（５６.２ｇ）の化合物を、ＰＯＣｌ_３／ＡＣＮ（５０ｍＬ／２５０ｍＬ）に５０℃で１時間溶解し、次いで１時間還流した。溶液を真空下で乾固した。それをＡＣＮ（３５０ｍＬ）に再溶解し、水（５００ｍＬ）に注いだ。混合物を還流に加熱し、ｐＨを３−４に調節した。還流での加熱を１８時間継続した。３５０ｍＬの溶媒を蒸留により除去した。溶液を８０℃に冷却した。ＡＣＮ（５０ｍＬ）を添加し、さらに溶液を１０℃に冷却し、結晶を得た。結晶を濾過により分離した。固体を水（１００ｍＬｘ２、５０ｍＬ）で洗浄し、空気流下で終夜乾燥し、固体４４.２ｇを得た。

実施例６：式１４の化合物の塩素化
式１４（２２９.０ｇ、１.１７ｍｏｌ）の化合物を、ＴＨＦ／ｃ−ＨＣＬ（１０００ｍＬ／１００ｍＬ）に添加し、黄色の溶液を形成させた。それを５−１０℃に氷浴で冷却した。Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、１６４.０ｇ、１.０５ｅｑ）を４回に分けて１時間かけて添加した。混合物を撹拌し、その間、そして添加後３０分間、約１０℃−２０℃で維持した。混合物を撹拌しながらさらに３０分間かけて室温に温まらせた。水（１０００ｍＬ）を添加した。留出気相温度が１００℃に達するまで、ＴＨＦを蒸留により除去した。残っている液体を、２時間かけて撹拌しながら、５℃に冷却した。冷却時に形成された結晶を濾過した。固体を水で洗浄し（２００ｍＬ、１５０ｍＬｘ２）、空気流中で１８時間乾燥させ、２６６.３ｇを得た。

実施例７：式１５の製造
実施例６で得られた粗生成物（２６５ｇ）を、４８％ＨＢｒ（１０００ｍＬ）に懸濁し、９５℃で１時間加熱し、次いで３時間還流させた。５℃に冷却すると、結晶性の固体が形成された。結晶を濾過により分離した。結晶を水（２００ｍＬ、１５０ｍＬ）で洗浄し、ハウスバキューム（house vacuum）下、７０℃で３時間乾燥させ、生成物１５８.５ｇを得た。

実施例８：式１８の製造
実施例７の化合物（１０.１ｇ、５０.０ｍｍｏｌ）を、ＳＯＣｌ_２／トルエン（１０.９ｍＬ／１００ｍＬ）中、還流に３時間加熱した。溶媒（５０ｍＬ）、主にＳＯＣｌ_２を、蒸留により除去した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ_３／Ｎａ_３ＣＯ_３／ＮａＨＳＯ_３／Ｈ_２Ｏ（１６.８ｇ／１０.６ｇ／２.６ｇ／２００ｍＬ）および酢酸エチル（９.１ｇの１７／１００ｍＬ）の混合物に、２０分間かけて添加した。添加後、混合物を３０分間撹拌しておいた。相を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ_３／ＮａＨＳＯ_３／Ｈ_２Ｏ（１５ｇ／３ｇ／１５０ｍＬ）１００ｍＬで、次いで５０ｍＬｘ３で洗浄した。有機層を１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ、５０ｍＬｘ２）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粘着性の固体１５.２ｇを得た。

実施例９：式１８の製造
実施例７の化合物（１０１.３ｇ、０.５ｍｍｏｌ）を、ＳＯＣｌ_２／トルエン（１０９ｍＬ／１０００ｍＬ）中、還流に３時間加熱した。溶媒（５００ｍＬ）を蒸留により除去した。残っている溶液を２５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ_３／Ｎａ_３ＣＯ_３／ＮａＨＳＯ_３／Ｈ_２Ｏ（１６８ｇ／１０６ｇ／２６ｇ／１５００ｍＬ）および酢酸エチル（９１ｇの１７／８００ｍＬ）の混合物に２０分間かけて添加した。添加後、混合物を３０分間撹拌しておいた。相を分離し、水層を酢酸エチル（７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３／ＮａＨＳＯ_３／Ｈ_２Ｏ（５０ｇ／３ｇ／７００ｍＬ）で、次いで４００ｍＬｘ２で洗浄した。有機層を１ＮＨＣｌ（７００ｍＬ、４００ｍＬｘ２）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粘着性の固体１５０.４ｇを得た。

実施例１０：式１９の製造
実施例９（１５０ｇ）の化合物を、ＰＯＣｌ_３／ＡＣＮ（１６３ｍＬ／７５０ｍＬ）に５０Ｃで１時間溶解し、次いで１時間還流した。減圧下で揮発性成分を除去した後、油状物質を回収した。油状物をＡＣＮ（７５０ｍＬ）に再溶解し、水（１５００ｍＬ）に注いだ。混合物を還流に加熱し、ｐＨを４−５に調節した。還流での加熱を２２時間継続した。一度溶媒（８５０ｍＬ）が蒸留により除去されたら、溶液を８０℃に冷却した。ＡＣＮ（１５０ｍＬ）を添加した後、溶液を１０℃に冷却し、結晶を得た。結晶を濾過により分離した。固体を水（５００ｍＬｘ２）で洗浄し、空気流下で終夜乾燥させ、生成物１３１.５ｇを固体として得た。

実施例１１：式２０の製造
実施例１０（１００.０ｇ）で形成された化合物を、ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中で還流した。ＮａＢＨ_４（２１.１ｇ）を少しずつ添加した。添加中に水素が放出されたが、添加の１０分後に停止した。懸濁液を還流に３０分間加熱した。水（１５００ｍＬ）をゆっくりと添加し、濃ＨＣｌ（〜７５ｍＬ）をｐＨが０−１になるまで添加した。留出物の温度が９９℃に達するまで、溶媒（１５００ｍＬ）を蒸留により除去した。固体が形成し始めた後、混合物をＲＴに放冷した。３時間後、固体を濾過により分離した。固体を水（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、空気流下で１時間乾燥させ、１７３ｇの湿った固体のＨ_３ＰＯ４塩の生成物を得た。

湿った生成物（１７２ｇ）をＨＣｌ（１Ｎ、５００ｍＬ）／ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に還流下で溶解した。熱い溶液をＮＨ_４ＯＨ（２９.４％、８０ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（４００ｍＬ）／氷（１０００ｇ）の混合物に撹拌しながら添加し、沈殿を得た。混合物をさらに１時間撹拌した。固体を濾過により分離した。物質を水（２００ｍＬ、２００ｍＬｘ３）で洗浄し、空気流下で終夜乾燥し、８２.１ｇを得た。

実施例１２：式２１の製造
実施例１１（２８ｇ）の化合物を、ＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）に懸濁し、−７０℃に冷却した。アンモニア（ＮＨ_３）をそのＥｔＯＨに凝縮し、−７０℃で最終体積１５００ｍＬとした。溶液を窒素流下で維持した。ＮａＯＥｔ（２５.２ｇ）を添加し、１０分間撹拌した。切り分けたナトリウム金属を、混合物に−５５℃ないし約−７０℃で５回に分けて添加した。反応をＨＰＬＣ分析により監視し、Birch 還元の過程を追跡した。反応の完了のために、全部で４.８０ｇのナトリウムが必要であった。さらに３０分間撹拌した後、混合物を０−１０℃に温まらせた。温めると、アンモニアが蒸発した。反応をＨＣＯ_２Ｈ／Ｈ_２ＯおよびＮＨ_４Ｃｌ／Ｈ_２Ｏでクエンチし、ｐＨ６ないし８とし、次いで水で総体積２０００ｍＬに希釈した。懸濁液を３０分間撹拌し、濾過した。得られた固体を水（１５０ｍＬｘ４）で洗浄し、空気流下で終夜乾燥させ、生成物を粉末として２５.３ｇ得た。

実施例１３：式２２の製造
実施例８（２４ｇ）の化合物を、ＨＣＯ_２Ｐｒ（８５０ｍＬ）に懸濁し、還流に３時間加熱した。溶媒（５５０ｍＬ）を蒸留により除去した。残っている懸濁液を、撹拌しながら、３０分間かけて室温に放冷した。濾過により固体を分離し、次いでエーテル（５０ｍＬｘ４）、続いてヘキサン（５０ｍＬｘ２）で洗浄した。空気流下で２時間乾燥した後、生成物が粉末２１.３ｇとして残った。さらに３.６３ｇの生成物を、真空下での揮発性成分の除去により、合わせた濾液および洗浄液から回収した。

実施例１４；式２３の製造
実施例１３（１.０ｇ）の化合物を、８８％ＨＣＯ_２Ｈ／Ｈ_２Ｏ（１２ｍＬ）中で３０分間撹拌し、茶色の溶液を形成させた。溶液を水（５０ｍＬ）でさらに希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬｘ３）で洗浄し、揮発性成分を真空下で除去した。残っている固体を酢酸エチルに再溶解し、続いて減圧下で溶媒を除去し、生成物０.８０ｇを固体として得た。

実施例１５：式２４の製造
実施例１４の予め環化した中間体（１.００ｇ）を、ＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）に溶解し、約−４０℃ないし−２０℃に冷却したトリフルオロメタンスルホン酸（５ｍＬ）に１５分間かけて添加した。この反応混合物を室温に温まらせ、終夜撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ２００ｍＬおよび酢酸エチル２００ｍＬで希釈した。ＮＨ_４ＯＨ（２８％）を添加し、ｐＨを８.５に調節し、２時間撹拌した。ＨＣＯ_２ＨをｐＨが４になるまで添加した。０.５時間撹拌した後、相を分離した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０.０１ＮＨＣｌ（２００ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｋ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、固体１.０５ｇが残った。生成物を混合物からＨＰＬＣにより単離した。

実施例１６：式２７の製造
式２７は、Ｆをハロゲンとして、実施例１３に従い製造した。
実施例１７：式２８の製造
式２８は、Ｆをハロゲンとして、実施例１２に従い製造した。
実施例１８：式２９の製造
式２９は、実施例１３の化合物のＮ−ホルミル基を遊離アミノ基で置き換えて、実施例１４に従い製造した。

実施例１９：式３０の製造
実施例１３（０.５０ｇ）の化合物を、ＭｅＳＯ_３Ｈ（５ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＮＨ_４ＯＨの溶液に添加する前に２.５時間静置した。ｐＨを４に調節した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨ_２ＰＯ_４溶液（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾過した溶液を真空下に置き、揮発性溶媒を除去した。固体の粗生成物０.５２グラムが残った。粗製物のＨＰＬＣ分析は、その固体が９０％のα,β−ケトン、式３０を含有することを示した。

実施例２０：式３１の製造
式３１は、実施例１９で形成される化合物の酸に触媒される転位の副生成物である。
実施例２１：式３２の製造
式３２は、実施例１８で形成される化合物の酸に触媒される転位の副生成物である。
実施例２２：式３３の製造
式３３は、式２９の化合物を式２３の化合物に置き換えて、実施例１９に従い製造する。

Claims

オピエート中間体の合成方法であって、
ａ）式１

（式中、ＸはＦまたはＣｌである）
の化合物を、ハロゲン化スルホニルおよびハロゲン化リンからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と反応させ、式２；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｘ_１はＣｌまたはＢｒであり；そして、Ｙは、ハロゲン化スルホニルが使用されるときＳＯであり、ハロゲン化リンが使用されるときＰである）
の化合物を形成させること、
ｂ）式２の化合物を、式３

（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式４；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｃ）式４の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化リンと反応させ、次いで加水分解し、式５；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｄ）式５の化合物を遊離イミンまたはイミン塩として少なくとも１種の還元剤と反応させ、式６；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｅ）式６の化合物を選択的に還元し、式７；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｆ）式７の化合物を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式８；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ_２ＣＨ_２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、
ｇ）式８の化合物を加水分解し、式９；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ_２ＣＨ_２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、および、
ｈ）式９の化合物を、Grewe 環化条件下、少なくとも１種の強酸中で変換し、式１０

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり、そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ_２ＣＨ_２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
のオピエート中間体化合物を形成させること、
を含む方法。
オピエート中間体の合成方法であって、
ａ）式１

（式中、ＸはＦまたはＣｌである）
の化合物を、ハロゲン化スルホニルおよびハロゲン化リンからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と反応させ、式２；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｘ_１はＣｌまたはＢｒであり、そして、Ｙは、ハロゲン化物がハロゲン化スルホニルであるときＳＯであり、ハロゲン化物がハロゲン化リンであるときＦである）
の化合物を形成させること、
ｂ）式２の化合物を、式３

（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式４；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
ハロゲン化物が、ＳＯＣｌ_２、ＳＯＢｒ_２、ＰＣｌ_３、ＰＣｌ_５およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
オピエート中間体の合成方法であって、
式４

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化リンと反応させ、次いで加水分解し、式５；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
ハロゲン化リンが、ＰＯＣｌ_３、ＰＯＢｒ_３およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
式４をＰＯＣｌ_３と反応させる、請求項５に記載の方法。
反応温度を約５０℃に維持する、請求項６に記載の方法。
オピエート中間体の合成方法であって、
式５；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を、少なくとも１種の還元剤と反応させ、式６；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
還元剤が、ＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３、Ｈ_２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｕ、Ｒｈ、および非対称還元剤（asymmetric reducing agent）からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
還元剤が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸塩、ギ酸、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中にある、請求項８に記載の方法。
オピエート中間体の合成方法であって、
式７；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルである）
の化合物を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式８；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ_２ＣＨ_２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
ギ酸エステルが、ＨＣＯ_２Ｐｒ、ＨＣＯ_２ｎ-Ｂｕ、ＨＣＯ_２Ｍｅ、ＨＣＯ_２Ｐｈ、ＨＣＯ_２Ｂｎおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
オピエート中間体の合成方法であって、
式８；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ_２ＣＨ_２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
を加水分解し、式９；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）またはスルホンアミドＳＯ_２ＣＨ_２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
の化合物を形成させること、
を含む方法。
式８が、ギ酸またはギ酸塩からなる群から選択される物質で加水分解される、請求項１３に記載の方法。
オピエート中間体の合成方法であって、
式９；

（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ_２ＣＨ_２ＣＯＰｈからなる群から選択される）
を、Grewe 環化により変換し、式１０

（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）またはスルホンアミドＳＯ_２ＣＨ_２ＣＯＰｈである）
のオピエート中間体化合物を形成させること、
を含む方法。
Grewe 環化が、フッ化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−メシチレンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、リン酸、ルイス酸およびこれらの混合物からなる群から選択される酸を含む酸媒体中で達成される、請求項１５に記載の方法。
式４；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の組成物。
式５；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の組成物。
式６；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の組成物。
式７；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の組成物。
式８；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の組成物。
式９；

（式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の組成物。
オピエート中間体の合成方法であって、
ａ）式１５

の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化スルフィニルと反応させ、式１６；

（式中、ＸはＦまたはＣｌである）
の化合物を形成させること、
ｂ）式２の化合物を、式１７；

（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式１８；

（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｃ）式１８の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化リンと反応させ、次いで加水分解し、式１９；

（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｄ）式１９の化合物を、遊離イミンとして、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種の溶媒中で反応させ、式２０；

（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｅ）式２０の化合物を選択的に還元し、式２１；

（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
ｆ）式２１を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式２２；

を形成させること、
ｇ）式２２を加水分解し、式２３；

の化合物を形成させること、および、
ｈ）式２３を、Grewe 環化条件下、強酸中で変換し、式２４

のオピエート中間体化合物を形成させること、
を含む方法。
オピエート中間体の合成方法であって、
ａ）式１５

（式中、ＸはＦまたはＣｌである）
の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化スルホニルと反応させ、式１６；

の化合物を形成させること、
ｂ）式１６の化合物を、式１７；

（式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式１８；

の化合物を形成させること、
を含む方法。
ハロゲン化スルホニルがＳＯＣｌ_２である、請求項２４に記載の方法。
オピエート中間体の合成方法であって、
式１８；

の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化リンと反応させ、次いで加水分解し、式１９；

の化合物を形成させること、
を含む方法。
ハロゲン化リンがＰＯＣｌ_３である、請求項２６に記載の方法。
式１８を、ＰＯＣｌ_３と、アセトニトリル中、約５０℃で反応させる、請求項２６に記載の方法。
オピエート中間体の合成方法であって、
式１９；

の化合物を、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種の溶媒中で反応させ、式２０；

の化合物を形成させること、
を含む方法。
還元剤が、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ、Ｈ_２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｕ、Ｒｈ、および非対称還元剤からなる群から選択され；そして、溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸、ギ酸塩、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
オピエート中間体の合成方法であって、
式２１

を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式２２

を形成させること、
を含む方法。
ギ酸エステルが、ＨＣＯ_２Ｐｒ、ＨＣＯ_２ｎＢｕ、ＨＣＯ_２Ｐｈ、ＨＣＯ_２Ｂｎおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
オピエート中間体の合成方法であって、
式２２

を加水分解し、式２３

の化合物を形成させること、
を含む方法。
オピエート中間体の合成方法であって、
式２３

を、Grewe 環化条件下、少なくとも１種の酸の中で変換し、式２４

のオピエート中間体化合物を形成させること、
を含む方法。
式１８

の組成物。
式１９
式２０

の組成物。
式２１

の組成物。
式２２

の組成物。
式２３

の組成物。
式２４

の組成物。
式２５

のα,β−二環式−ケトン組成物。
式２６

のα,β−二環式−ケトン組成物。
式２７

の組成物。
式２８

の組成物。
式２９

の組成物。
式３０

の組成物。
式３１

の組成物。
式３２

の組成物。
式３３

の組成物。
オピエート中間体の合成方法であって、
式８

の化合物を、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種のアルコールを含む少なくとも１種の溶媒中で反応させ、式１１

の化合物を形成させること、
を含む方法。
還元剤が、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ、Ｈ_２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、ＲｕまたはＲｈから選択され、そして、溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸、ギ酸塩、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を含む、請求項５１に記載の方法。
式１２の化合物を、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種のアルコールを含む溶媒中で反応させ、式１３の化合物を形成させ、式１３の化合物をハロゲン化し、式１１の化合物を形成させることを含む、方法；

（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）またはスルホンアミドＳＯ_２ＣＨ_２ＣＯＰｈである）。
還元剤が、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ、Ｈ_２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、ＲｕまたはＲｈから選択され、そして、溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸、ギ酸塩、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を含む、請求項５３に記載の方法。