JP5275328B2 - モルフィナンの合成における３，４−ジヒドロイソキノリンの改善された調製 - Google Patents

Description

本発明は一般に、モルフィナンを調製するために使用される中間体の合成方法に関する。さらに具体的には、本発明は、ジヒドロイソキノリンおよびそれらの類似体の合成を対象とする。

ジヒドロイソキノリンは、ブプレノルフィン、コデイン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドンおよびオキシモルフォンを含めた多くのモルフィナン化合物にとって重要な合成中間体である。一般に、これらの化合物は、オピオイド受容体アゴニストとしてのそれらの作用によって医薬の分野において疼痛緩和のために広範囲に使用されている鎮痛剤である。しかし、ナルメフェン、ナロキソンおよびナルトレキソンは、オピオイド受容体アンタゴニストであり、オピオイド受容体アゴニストに起因する麻薬性／呼吸抑制の回復のために使用される。

Ｒｉｃｅ（特許文献１）は、２００℃でのアルゴン下の３−メトキシフェネチルアミンと２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸との反応を開示している。一般に、このように得られたアミド化合物の大規模生産を実行可能とするために、２００℃は非常に高い。例えば、大部分の大規模反応槽は、通常１４０℃超の温度に到達または維持することができない。したがって、モルフィナンの大規模生産のために、特別な反応器または反応器加熱ユニットが必要である。

米国特許第４，５２１，６０１号明細書

ビシュラー−ナピエラルスキー環化は一般に、適切に置換されたアミドを３，４−ジヒドロイソキノリンに変換する。典型的には遊離フェノール基が酸中にある場合、したがってまたアミド中にある場合、ＰＯＣｌ_３は、フェノールのヒドロキシル基と直接反応して、ハロゲン化ホスホリルが生成することが知られているため、環化にはより多くのＰＯＣｌ_３、より長い反応時間およびより高い反応温度を必要とする。ポリホスフェートの反応副生成物およびリン酸基の不完全な加水分解は通常、所望の３，４−ジヒドロイソキノリン生成物の収率の減少と困難な精製とをもたらす。様々な保護基、特にエーテル保護基は、この環化ステップにおける上記の問題を減少させるために使用されてきた。しかし、これらの誘導体の使用は、遊離フェノールを生成するために強烈な試薬および条件を使用するさらなる合成ステップを必要とする。したがって、より少量のオキシ塩化リン、より短い反応時間、より低い温度、簡易化した後処理および単離を必要とし、フェノール保護基を除去するためのさらなる強烈な合成ステップを必要としない合成法に対する必要性がまだ存在する。

本発明の様々な態様の中で、式３００に相当する酸を式４００に相当するアミンで処理するステップを含む、式６００に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンの調製方法がある。３，４−ジヒドロイソキノリンは、反応中間体の単離または精製なしで生成される。式３００、４００および６００の化学構造は、

であり、式中、Ｒ_１およびＲ_７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_１１１であり、Ｒ_２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１１であり、Ｒ_３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１１であり、Ｒ_４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１１であり、Ｒ_５およびＲ_６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_５１１であり、Ｒ_１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１２１であり、Ｒ_１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_５１１であり、Ｒ_１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、Ｒ_３１２、Ｒ_３１３およびＲ_３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。

本発明の他の態様は、式３０１に相当する酸を式４００に相当するアミンで処理するステップを含む、式５０１に相当するアミドの調製方法である。式３０１、４００および５０１の化学構造は、

であり、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１１１、Ｒ_２１１、Ｒ_２１２、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１１、Ｒ_３１３、Ｒ_４１１、Ｒ_４１３、Ｒ_４１４、Ｒ_５１１およびＲ_１２１は、式３００、４００および６００に関連して上記定義の通りであり、Ｒ_４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ_３１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ_３１４は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１４は、メチル以外である）、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４である。

本発明のさらなる態様は、式５０１に相当するアミドを約１当量までのＰＯＣｌ_３で処理するステップを含む、式６０１に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンの調製方法である。式５０１および６０１に相当する化学構造は、

であり、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１１１、Ｒ_２１１、Ｒ_２１２、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１１、Ｒ_３１２、Ｒ_３１３、Ｒ_４１１、Ｒ_４１２、Ｒ_４１３、Ｒ_４１４、Ｒ_５１１およびＲ_１２１は、式３００、４００および６００に関連して上記定義の通りであり、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４である。

本発明のまた他の態様は、式５０２

に相当する化合物であり、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１１１、Ｒ_２１１、Ｒ_２１２、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１１、Ｒ_３１３、Ｒ_４１１、Ｒ_４１３、Ｒ_４１４、Ｒ_５１１およびＲ_１２１は、式３００、４００および６００に関連して上記定義の通りであり、Ｒ_４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ_３１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ_３１４は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１４は、メチル以外である）、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４である。

本発明のさらなる態様は、式６０２

に相当する化合物であり、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｒ_１１１、Ｒ_２１１、Ｒ_２１２、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１１、Ｒ_３１３、Ｒ_４１１、Ｒ_４１３、Ｒ_４１４、Ｒ_５１１およびＲ_１２１は、式３００、４００および６００に関連して上記定義の通りであり、Ｒ_１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１３１であり、Ｒ_４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ_３１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ_３１４は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１４は、メチル以外である）、Ｒ_１３１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４である。

本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式３００に相当する酸を式４００に相当するアミンで処理するステップを含み、３，４−ジヒドロイソキノリンが反応中間体の単離または精製なしで生成される、式６００に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンの調製方法

［式中、
Ｒ_１およびＲ_７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_１１１であり、
Ｒ_２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１１であり、Ｒ_３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１１であり、
Ｒ_４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１１であり、Ｒ_５およびＲ_６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１２１であり、
Ｒ_１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
Ｒ_３１２、Ｒ_３１３およびＲ_３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである］。
（項目２）
Ｒ_２が、−ＯＲ_２１１であり、
Ｒ_２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ_３が、−ＯＲ_３１１であり、
Ｒ_３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
Ｒ_３１２、Ｒ_３１３およびＲ_３１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
Ｒ_４が、−ＯＲ_４１１であり、
Ｒ_４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
Ｒ_１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１２、Ｒ_３１３、Ｒ_３１４、Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４が、メチルである、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
Ｒ_３が、メトキシであり、Ｒ_４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは−ＯＳＯ_２ＣＨ_３であり、Ｒ_６が、メトキシであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_１２およびＲ_１３が、水素である、項目１に記載の方法。
（項目８）
式３００に相当する酸を式４００に相当するアミンで処理するステップが無水条件下において行われる、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記反応混合物をＰＯＣｌ_３で処理する、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記反応混合物がアミド中間体を含み、使用するＰＯＣｌ_３の量が、アミド中間体１当量当たり１当量までのＰＯＣｌ_３である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記反応混合物の温度が約４０℃〜約９０℃である、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
式３０１に相当する酸を式４００に相当するアミンで処理するステップを含む、式５０２に相当するアミドの調製方法

［式中、
Ｒ_１およびＲ_７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_１１１であり、
Ｒ_２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１１であり、Ｒ_３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１１であり、
Ｒ_４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１１であり、Ｒ_５およびＲ_６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１２１であり、
Ｒ_１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
Ｒ_３１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ_３１３は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_３１４は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１４は、メチル以外である）、
Ｒ_４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
Ｒ_４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ_４１３およびＲ_４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４である］。
（項目１３）
Ｒ_２が、−ＯＲ_２１１であり、
Ｒ_２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４が、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
Ｒ_３が、−ＯＲ_３１１であり、
Ｒ_３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
Ｒ_３１２が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ_３１３が、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_３１４が、アルキルまたはアリールである（ただし、Ｒ_３１４は、メチル以外である）、項目１２または１３に記載の方法。
（項目１５）
Ｒ_４が、−ＯＲ_４１１であり、
Ｒ_４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
Ｒ_４１２が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ_４１３およびＲ_４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目１２から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
Ｒ_１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目１２から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
Ｒ_３が、メトキシであり、Ｒ_４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＯＳＯ_２ＣＨ_３であり、Ｒ_６が、メトキシであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_１２およびＲ_１３が、水素である、項目１２に記載の方法。
（項目１８）
式３０１に相当する酸を式４００に相当するアミンで処理するステップが無水条件下において行われる、項目１１から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記反応混合物の温度が約４０℃〜約９０℃である、項目１１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
式５０１に相当するアミドを約１当量までのＰＯＣｌ_３で処理するステップを含む、式６０１に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンの調製方法

［式中、
Ｒ_１およびＲ_７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_１１１であり、
Ｒ_２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１１であり、Ｒ_３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１１であり、
Ｒ_４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１１であり、Ｒ_５およびＲ_６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１２１であり、
Ｒ_１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
Ｒ_３１２、Ｒ_３１３およびＲ_３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４である］。
（項目２１）
Ｒ_２が、−ＯＲ_２１１であり、
Ｒ_２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
Ｒ_３が、−ＯＲ_３１１であり、
Ｒ_３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
Ｒ_３１２、Ｒ_３１３およびＲ_３１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目２０または２１に記載の方法。
（項目２３）
Ｒ_４が、−ＯＲ_４１１であり、
Ｒ_４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
Ｒ_１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１２、Ｒ_３１３、Ｒ_３１４、Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４がメチルである、項目２０から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
Ｒ_３が、メトキシであり、Ｒ_４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは−ＯＳＯ_２ＣＨ_３であり、Ｒ_６が、メトキシであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_１２およびＲ_１３が、水素である、項目２０に記載の方法。
（項目２７）
前記反応混合物の温度が約４０℃〜約９０℃である、項目２０から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
式５０２に相当する化合物

［式中、
Ｒ_１およびＲ_７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_１１１であり、
Ｒ_２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１１であり、Ｒ_３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１１であり、
Ｒ_４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１１であり、Ｒ_５およびＲ_６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１２１であり、
Ｒ_１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
Ｒ_３１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ_３１３は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_３１４は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１４は、メチル以外である）、
Ｒ_４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
Ｒ_４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ_４１３およびＲ_４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４である］。
（項目２９）
Ｒ_２が、−ＯＲ_２１１であり、
Ｒ_２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ_３が、−ＯＲ_３１１であり、
Ｒ_３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
Ｒ_３１２が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ_３１３が、アルキルまたはアリールであり、
Ｒ_３１４が、アルキルまたはアリールである（ただし、Ｒ_３１４は、メチル以外である）、項目２８または２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ_４が、−ＯＲ_４１１であり、
Ｒ_４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
Ｒ_４１２が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ_４１３およびＲ_４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目２８から３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ_１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目２８から３１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１３、Ｒ_４１２、Ｒ_４１３、Ｒ_４１４が、独立に、メチルまたはフェニルである、項目２８から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ_３が、メトキシであり、Ｒ_４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＯＳＯ_２ＣＨ_３であり、Ｒ_６が、メトキシであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_１２およびＲ_１３が、水素である、項目２８に記載の化合物。
（項目３５）
式６０２に相当する化合物

［式中、
Ｒ_１およびＲ_７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_１１１であり、
Ｒ_２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１１であり、Ｒ_３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１１であり、
Ｒ_４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１１であり、Ｒ_５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_６１１であり、
Ｒ_１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１２１であり、
Ｒ_１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１３１であり、
Ｒ_１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
Ｒ_３１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ_３１３は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_３１４は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１４は、メチル以外である）、
Ｒ_４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
Ｒ_４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ_４１３およびＲ_４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_６１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_１３１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４である］。
（項目３６）
Ｒ_２が、−ＯＲ_２１１であり、
Ｒ_２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ_３が、−ＯＲ_３１１であり、
Ｒ_３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
Ｒ_３１２が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ_３１３が、アルキルまたはアリールであり、
Ｒ_３１４が、アルキルまたはアリールである（ただし、Ｒ_３１４は、メチル以外である）、項目３５または３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ_４が、−ＯＲ_４１１であり、
Ｒ_４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
Ｒ_４１２が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ_４１３およびＲ_４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目３５から３７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ_１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目３５から３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１３、Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４が、独立に、メチルまたはフェニルである、項目３５から３９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ_３が、メトキシであり、Ｒ_４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＯＳＯ_２ＣＨ_３であり、Ｒ_６が、メトキシであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_１２およびＲ_１３が、水素である、項目３５に記載の化合物。
他の目的および特徴は、部分的に明らかであろうし、部分的に以下で指摘する。

本発明は、フェニル酢酸誘導体およびアミンで置換されたベンゼン誘導体から３，４−ジヒドロイソキノリンを調製するための改善された合成法を対象とする。本発明の様々な態様の中で、特定のフェニル酢酸誘導体（式３００および３０１）のフェネチルアミン誘導体（式４００）との反応からの様々な３，４−ジヒドロイソキノリン（式６００、６０１および６０２）の調製がある。フェニル酢酸誘導体およびフェネチルアミン誘導体の反応生成物は、アミド化合物（式５００、５０１および５０２）である。本発明の合成法において、形成されたアミドは単離することができ、または粗生成物はさらに反応して、３，４−ジヒドロイソキノリンを形成することができる。本発明の様々なフェニル酢酸誘導体（式３０１）、アミド（式５０１および５０２）、ならびに３，４−ジヒドロイソキノリン（式６０１および６０２）は、中間体の合成反応および単離を促進するために、保護基で置換されて、エステル、アミドまたはスルホン酸エステル部分を形成する。

一般に、上記のような本発明の方法のための合成スキームを、下記の反応スキーム１において示す。

これらの化合物および合成ステップの各々を、下記でより詳細に記載する。

３，４−ジヒドロイソキノリン
上記のように反応スキーム１について、本発明の一態様は、式６００

に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンの調製方法であり、
式中、
Ｒ_１およびＲ_７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_１１１であり、
Ｒ_２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１１であり、Ｒ_３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１１であり、
Ｒ_４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１１であり、Ｒ_５およびＲ_６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１２１であり、
Ｒ_１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
Ｒ_３１２、Ｒ_３１３およびＲ_３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。

様々な実施形態では、３，４−ジヒドロイソキノリン構造は、式６０１に相当し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１１１、Ｒ_２１１、Ｒ_２１２、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１１、Ｒ_３１２、Ｒ_３１３、Ｒ_３１４、Ｒ_４１１、Ｒ_４１２、Ｒ_４１３、Ｒ_４１４、Ｒ_５１１およびＲ_１２１は、式６００について上記のように定義され、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４である。

様々な実施形態のいくつかでは、３，４−ジヒドロイソキノリン構造は、式６０２に相当し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１１１、Ｒ_２１１、Ｒ_２１２、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１１、Ｒ_３１３、Ｒ_４１１、Ｒ_４１３、Ｒ_４１４、Ｒ_５１１およびＲ_１２１は、式６００について上記のように定義され、Ｒ_４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ_３１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ_３１４は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１４は、メチル以外である）、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４である。

Ｒ_２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１１であるが、様々な実施形態のいくつかにおいて、Ｒ_２は、水素または−ＯＲ_２１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ_２１１は、水素、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４である。好ましくは、Ｒ_２１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２（式中、Ｒ_２１２は、アルキルまたはアリールである）である。さらに好ましくは、Ｒ_２１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２（式中、Ｒ_２１２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである）である。様々な実施形態のいくつかでは、Ｒ_２１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２（式中、Ｒ_２１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである）である。

同様に、Ｒ_３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１１であるが、いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、水素または−ＯＲ_３１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ_３１１は、水素、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４である。好ましくは、Ｒ_３１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２（式中、Ｒ_３１２は、アルキルまたはアリールである）である。さらに好ましくは、Ｒ_３１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２（式中、Ｒ_３１２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである）である。様々な実施形態のいくつかでは、Ｒ_３１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２（式中、Ｒ_３１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである）である。

上で述べたように、Ｒ_４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１１である。いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、水素または−ＯＲ_４１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ_４１１は、水素、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４である。好ましくは、Ｒ_４１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２（式中、Ｒ_４１２は、アルキルまたはアリールである）である。様々な実施形態のいくつかでは、Ｒ_４１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２（式中、Ｒ_４１２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである）である。さらに好ましくは、Ｒ_４１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２（式中、Ｒ_４１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである）である。

さらに、Ｒ_６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_５１１である。いくつかの実施形態では、Ｒ_６は、水素または−ＯＲ_５１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ_５１１は、水素、アルキルまたはアリールである。好ましくは、Ｒ_５１１は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルであり、さらに好ましくは、メチルである。

上で述べたように、Ｒ_１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１２１である_。いくつかの実施形態では、Ｒ_１２は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはハロである。好ましくは、Ｒ_１２は、水素、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである。

様々な実施形態の多くでは、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｒ_７およびＲ_１３は、水素である。

組み合わせて、好ましい実施形態の中で、式６００、６０１および６０２に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンがあり、式中、Ｒ_２は、水素または−ＯＲ_２１１（式中、Ｒ_２１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２（式中、Ｒ_２１２は、アルキルまたはアリールである）である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ_２１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。これらの実施形態において、Ｒ_３は、水素または−ＯＲ_３１１である。様々な好ましい実施形態では、Ｒ_３１１は、水素、アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２であり、好ましくは、Ｒ_３１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２（式中、Ｒ_３１２は、アルキルまたはアリールである）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ_３１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。さらに、Ｒ_４は、水素または−ＯＲ_４１１である。様々な実施形態では、Ｒ_４１１は、水素、アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２であり、好ましくは、Ｒ_４１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２（式中、Ｒ_４１２は、アルキルまたはアリールである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ_４１２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである。あるいは、Ｒ_４１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。またさらに、Ｒ_６は、水素または−ＯＲ_５１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ_５１１は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルであり、好ましくは、メチルである。さらに、Ｒ_１２は、水素、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである。これらの実施形態の多くでは、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｒ_７およびＲ_１３は、水素である。

アミド
反応スキーム１に記載されているように、式５００に相当するアミドは、構造

を有し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２およびＲ_１３は、式６００に関連して上記のように定義される。

本発明の様々な実施形態のいくつかでは、アミドは、式５０１の構造に相当し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２およびＲ_１３は、式６００に関連して上記のように定義され、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４である。

様々な実施形態のいくつかでは、アミド構造は、式５０２に相当し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１１１、Ｒ_２１１、Ｒ_２１２、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１１、Ｒ_３１３、Ｒ_４１１、Ｒ_４１３、Ｒ_４１４、Ｒ_５１１およびＲ_１２１は、式６００について上記のように定義され、Ｒ_４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ_３１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ_３１４は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１４は、メチル以外である）、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４である。

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２およびＲ_１３について好ましい置換基および置換基の好ましい組合せを、式６００、６０１および６０２に関連して上記で詳述する。

様々な実施形態の多くでは、遊離フェノール基を有する式５００の化合物は、アシル化またはスルホン化され、保護フェノール基を有する化合物を形成することができる。例えば、下記の式５１０〜５１２の化合物を考慮すると、化合物５１０は、アシル化またはスルホン化され、化合物５１１および５１２を形成することができる。化合物５１０のアシル化は、アミン塩基の存在下で様々なアシル化剤を使用して起こる場合がある。例えば、塩化アシル、無水物、塩化ピバロイルまたはピバル酸無水物は、化合物５１０をアシル化して化合物５１１を形成するために使用することができる。化合物５１１については、Ｒ_２ａは、アルキルまたはアリールである。化合物５１１についての様々な好ましい実施形態では、Ｒ_２ａは、アルキルまたはアリールである（ただし、それはメチルおよびフェニル以外である）。さらに、式５１０の化合物のスルホン化のために、種々のスルホン化剤を使用することができる。例えば、メタンスルホニルクロリドをアミン塩基の存在下で使用して、化合物５１２を生成することができる。アシル化またはスルホン化反応のための溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸プロピル、トルエン、キシレン、アセトニトリルおよびこれらの組合せからなる群から選択することができる。

。

カルボン酸
上記のように反応スキーム１において、式３００に相当するカルボン酸は、構造

を有し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_１２は、式６００に関連して上記のように定義される。

本発明の様々な実施形態のいくつかでは、カルボン酸は、式３０１の構造に相当し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_１２は、式６００に関連して上記のように定義され、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４である。

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_１２についての好ましい置換基および置換基の好ましい組合せを、式６００、６０１および６０２に関連して上記で詳述する。

式３００および３０１の化合物は市販であり、式３０１の様々なエステル、カルバミン酸エステルおよびスルホン酸エステルは、遊離フェノール化合物と適切なエステル化剤またはアミド化剤とを反応させることによって調製することができる。例えば、下記に見出される構造に相当する下記のフェノール（式３１０、３１１、３１２および３１３の化合物）（式中、Ｒ_１２は、アルキル、アリルまたはベンジルであり、Ｒ_１２０はハロである）である。これらのフェノールは、塩基の添加があってもなくても塩化アセチルまたは無水酢酸との反応によってアセテート形態に変換することができる。塩基が使用される場合、典型的な塩基は、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、置換ピリジン（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）およびこれらの組合せから選択される。

。

アミン
反応スキーム１に関連して、式４００

に相当するアミンは、本発明の様々な方法において使用され、式中、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_１３は、式６００に関連して上記のように定義される。

Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_１３についての好ましい置換基および置換基の好ましい組合せを、式６００、６０１および６０２に関連して上記で詳述する。

式４００の化合物は、市販されている。例えば、様々なメトキシフェネチルアミンおよびジメトキシフェネチルアミンは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能である。

３，４−ジヒドロイソキノリンを生成するカルボン酸とアミンとの反応
本発明の方法について、生成物（例えば、３，４−ジヒドロイソキノリン）および反応物（例えば、カルボン酸およびアミン）の構造を、上記に記載する。アミンをカルボン酸で処理するこの方法は、中間体の単離なしで１つの容器中で行うことができる。特定の実施形態では、カルボン酸とアミンとのカップリング反応は、無水条件下において行われる。例えば、蒸留によって水を除去することによって、または水除去剤を添加することによって、これらの無水条件を得ることができる。蒸留による水の除去は、反応の間の別個の時点で起こる場合があり、または連続的な場合もある。例えばディーンスタークトラップの使用によって、水の連続的除去が実現する。また、水除去剤と接触させることによって、反応混合物から水を除去することができる。水除去剤は、反応混合物の他の成分と別々に加えることができ、または成分の１つと予備混合し、次いで混合物を残りの成分と合わせてもよい。一般に、水除去剤は、水を吸収する組成物であることが好ましい。水を吸収する例示的物質には、水和物を形成する無水無機塩（例えば、硫酸マグネシウム）、分子ふるいなどが挙げられる。

様々な実施形態のいくつかでは、溶媒には、非プロトン性溶媒が挙げられる。例えば、特に好ましい溶媒は、キシレン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、テトラヒドロフランおよびこれらの組合せである。出発物質および溶媒によって、カップリング反応の温度および時間は変化する場合がある。例えば、ディーンスタークトラップによって水を連続的に除去しながら、還流キシレン（１３５℃〜１４５℃）中で非保護フェノール部分を含有するカルボン酸がアミンと結合する場合、カップリング反応は約１４時間かかる。その一方、保護フェノール部分を含有するカルボン酸がアセトニトリル中でアミンと結合する場合、反応によって、５０℃で１時間、還流させながらさらに１時間（約７８℃）で反応が完了する。様々な実施形態のいくつかでは、反応の温度は、約２５℃〜約１００℃であり、好ましくは、約４０℃〜約９０℃であり、さらに好ましくは、約５０℃〜約８０℃である。

カルボン酸とアミンとのカップリング反応が完了すると、（下記でより詳細に記載するように）生成したアミドは単離されることができ、または粗生成物は、ＰＯＣｌ_３による処理によってビシュラー−ナピエラルスキー環化を受け、所望の３，４−ジヒドロイソキノリンが生成される場合がある。好ましくは、ＰＯＣｌ_３による処理の間に、無水条件を用いる。本発明の特定の実施形態では、アミドを環化させるために約１当量までのＰＯＣｌ_３を使用して、所望の３，４−ジヒドロイソキノリンを形成する。いくつかの実施形態では、約０．５当量のＰＯＣｌ_３を使用して還流トルエン中でアミドを環化させる場合、反応時間は約４８時間である。様々な実施形態では、保護フェノール部分を含有するカルボン酸を、アミンおよびアミン塩基を含有する混合物と接触させる前に、ＰＯＣｌ_３と合わせ、加熱する。次いでこの反応混合物を５０℃に１時間加熱し、次いでアセトニトリル（約７８℃）中でさらに１時間還流させる。

様々な実施形態の多くでは、保護フェノール部分を有するカルボン酸がカップリング反応において使用される。フェノール部分は、種々の不安定な保護基で保護され、エステル、カルバミン酸エステルおよびスルホン酸エステルなどの基を形成することができる。例えば、これらの実施形態において使用されるカルボン酸反応物は、上記のような式３０１に相当する。保護フェノール部分を有するこれらのカルボン酸の使用は、このような不安定な保護基によって保護されていない相当するカルボン酸の使用を上回る利点を提供する。例えば、カルボン酸とアミンとのカップリング反応は、より低い温度で起こり、時間はよりかからない。具体的には、相当する３，４−ジヒドロイソキノリンを形成する２−アセトキシ−３−メトキシフェニル酢酸と２−メトキシフェネチルアミンおよびＰＯＣｌ_３との反応は、２−アセトキシ−３−メトキシフェニル酢酸を２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸で置換した同じ反応物が１４０℃で１４時間かかるのと比較して、５０〜７８℃で２時間かかる。

また、このようなフェノールが保護されたカルボン酸を出発物質として使用する場合、生成物の反応後処理および単離が改善される。保護フェノール基を使用した方法から得た３，４−ジヒドロイソキノリンは、より高い収率で得られる。反応後処理に続いて、水性塩基の添加によって、フェノール保護基が除去され、塩が形成される。この塩は、室温で沈殿し（または、結晶化し）、したがって高品質の結晶が生成される。ｐＨ約５または６へのｐＨ調節によって、塩をフェノールに変換させる。

カルボン酸とアミンとのカップリング反応によるアミドの形成
様々な実施形態では、ＰＯＣｌ_３との反応の前にアミド中間体（式５００、５０１および５０２）を単離し、所望の３，４−ジヒドロイソキノリンが形成される。好ましくは、単離されたアミド中間体は、式５０１または５０２に相当する。式５０１および５０２に相当するアミドは、上記のように不安定な保護基によって保護されたフェノール部分を有する。カップリング反応に使用される反応条件および溶媒は、上述してある。一般に、水性酸溶液（例えば、ＨＣｌ）および塩基性水溶液（例えば、ＮａＣｌ）で洗浄し、その後反応溶媒を除去することによって、アミドを単離することができる。

３，４−ジヒドロイソキノリンへのアミドのビシュラー−ナピエラルスキー環化
式５００、５０１または５０２に相当するアミドが単離された場合、この単離されたアミドは、アミドをＰＯＣｌ_３で処理することによって、ビシュラー−ナピエラルスキー環化を受け、３，４−ジヒドロイソキノリンを形成し得る。

一般に、３，４−ジヒドロイソキノリン生成物についてのこの環化および単離および精製手順のための反応条件には、アミドの共沸蒸留、ＰＯＣｌ_３添加および反応、トルエンおよび過剰なＰＯＣｌ_３を除去するための蒸留および反応後処理が挙げられる。様々な実施形態では、好ましくは、約１．１０〜約５．０当量のＰＯＣｌ_３が使用される。より少ない当量のＰＯＣｌ_３が使用される場合、より高い温度（例えば、約９０℃）が必要である。より多くの当量のＰＯＣｌ_３が使用される場合、より低い温度（例えば、約６０℃）が必要である。好ましくは、反応時間は約２〜約９時間である。インプロセス液体クロマトグラフィーによって反応進行をモニターする。実施例３および４においてこの反応をより詳細に説明する。

中間体の使用
上記の合成段階は、モルフィナンおよびその類似体の調製において重要である。モルフィナンの調製のための一般の反応スキームは、その開示内容の全体が参照により組み込まれているＲｉｃｅへの米国特許第４，３６８，３２６号に開示されている。本発明の実施において重要なモルフィナンおよびその類似体（すなわち、モルフィナンは、Ｎ−（Ｒ_１７）またはＮ^＋−（Ｒ_１７ａＲ_１７ｂ）のＸ基を含有する）は、オピオイド受容体アゴニストまたはアンタゴニストであり、一般に式（２４）

に相当する化合物であり、式中、−Ａ_６−Ａ_７−Ａ_８−Ａ_１４−は、式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）、（Ｘ）、（Ｙ）または（Ｚ）に相当する。

Ｒ_１１およびＲ_２２は、独立に、水素、置換および非置換のアシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ_１４は、水素、アシルオキシ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり、
Ｒ_１７は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキレンシクロアルキル、アリル、アルケニル、アシル、ホルミル、ホルミルエステル、ホルムアミドまたはベンジルであり、
Ｒ_１７ａおよびＲ_１７ｂは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはベンジルであり、
Ｒ_１８およびＲ_１９は、独立に、水素、置換および非置換のアシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アリールチオ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシまたはニトロであり、あるいはＲ_１８およびＲ_１９は、一緒になってケトを形成し、
Ｒ_３３は、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり、
Ｒ_６１は、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり、
Ｒ_６２およびＲ_６３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシまたはアリールであり、一緒になってケトを形成し、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になってケタール、ジチオケタールまたはモノケタールを形成し、
Ｒ_７１およびＲ_８１は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはハロであり、
Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ_２）−、−Ｃ（Ｒ_１８）（Ｒ_１９）−、−Ｎ（Ｒ_１７）−または−Ｎ^＋（Ｒ_１７ａＲ_１７ｂ）−である。

特定の実施形態では、本発明によって生成された生成物および中間体は、式（２４）に相当するモルフィナン化合物の調製において有用であり、式中、Ｘは−Ｎ（Ｒ_１７）−であり、Ｒ_１７は、上記のように定義される。

明確にするために、式（２４）のＡ_６、Ａ_７、Ａ_８およびＡ_１４に相当する式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）、（Ｘ）、（Ｙ）および（Ｚ）の炭素原子を、（どの炭素原子が各々相当するかを矢印で示すことによって）各々同定した。さらに、式（２４）の多環式環の結合点を示すために、くねった線を式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）、（Ｘ）、（Ｙ）および（Ｚ）に含めた。

種々の方法によって生成することのできる例示的モルフィナンには、例えば、ノルジヒドロコデイノン（すなわち、式（２４）であって、式中、Ｒ_１１、Ｒ_１７およびＲ_２２は、水素であり、Ｒ_３３はメトキシであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ_１７）−であり、−Ａ_６−Ａ_７−Ａ_８−Ａ_１４−は式（Ｙ）（式中、Ｒ_１４は水素であり、Ｒ_６２およびＲ_６３は、一緒になってケトを形成し、Ｒ_７１およびＲ_８１は、水素である）に相当するもの）（下記の式（２４１）に相当する）、ジヒドロコデイノン（すなわち、式（２４）であって、式中、Ｒ_１１およびＲ_２２は、水素であり、Ｒ_１７はメチルであり、Ｒ_３３はメトキシであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ_１７）−であり、−Ａ_６−Ａ_７−Ａ_８−Ａ_１４−は式（Ｙ）（式中、Ｒ_１４は水素であり、Ｒ_６２およびＲ_６３は、一緒になってケトを形成し、Ｒ_７１およびＲ_８１は、水素である）に相当するもの）（下記の式（２４２）に相当する）、ノルオキシモルホン（すなわち、式（２４）であって、式中、Ｒ_１１、Ｒ_１７およびＲ_２２は、水素であり、Ｒ_３３はヒドロキシであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ_１７）−であり、−Ａ_６−Ａ_７−Ａ_８−Ａ_１４−は式（Ｙ）（式中、Ｒ_１４はヒドロキシであり、Ｒ_６２およびＲ_６３は、一緒になってケトを形成し、Ｒ_７１およびＲ_８１は、水素である）に相当するもの）（下記の式（２４３）に相当する）、ならびにその塩、中間体および類似体が挙げられる。

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定義
「アシル」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、有機カルボン酸のＣＯＯＨ基からヒドロキシル基を除くことによって形成される部分、例えば、ＲＣ（Ｏ）−（式中、Ｒは、Ｒ_１、Ｒ_１Ｏ−、Ｒ_１Ｒ_２Ｎ−またはＲ_１Ｓ−であり、Ｒ_１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロであり、Ｒ_２は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）を意味する。

「アシルオキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、酸素結合（Ｏ）を介して結合している上記のようなアシル基、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒは、用語「アシル」に関連して定義した通りである）を意味する。

「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、好ましくは主鎖中に１〜８個の炭素原子と、２０個までの炭素原子とを含有する低級アルキルである基を説明する。それらは、直鎖または分岐鎖または環式でよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。

「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、好ましくは主鎖中に２〜８個の炭素原子と、２０個までの炭素原子とを含有する低級アルケニルである基を説明する。それらは、直鎖または分岐鎖または環式でよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。

「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、好ましくは主鎖中に２〜８個の炭素原子と、２０個までの炭素原子とを含有する低級アルキニルである基を説明する。それらは、直鎖または分岐鎖でよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。

「芳香族」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、任意選択で置換された単環式または複素環式芳香族基を示す。これらの芳香族基は、好ましくは６〜１４個の原子を環部分中に含有する単環式、二環式または三環式基である。「芳香族」という用語は、下記で定義される「アリール」および「ヘテロアリール」基を包含する。

「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルなどの、環部分中に６〜１２個の炭素を含有する任意選択で置換された同素環式芳香族基、好ましくは単環式または二環式基を示す。フェニルおよび置換フェニルは、より好ましいアリールである。

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。

「ヘテロ原子」という用語は、炭素および水素以外の原子を意味する。

「ヘテロシクロ」または「複素環」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、少なくとも１つの環中に少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは各環中に５個または６個の原子を有する、任意選択で置換された完全飽和または不飽和の単環式または二環式の芳香族または非芳香族基を示す。ヘテロシクロ基は、好ましくは１個または２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を環中に有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合している。例示的ヘテロシクロ基には、下記で説明するような複素環式芳香族化合物が挙げられる。例示的置換基には、下記の基の１つまたは複数が挙げられる。ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、少なくとも１つの環中に少なくとも１個のヘテロ原子、各環中に好ましくは５個または６個の原子を有する任意選択で置換された芳香族基を示す。ヘテロアリール基は、好ましくは１個または２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を環中に有し、炭素を介して分子の残りに結合している。例示的ヘテロアリールには、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。例示的置換基には、下記の基の１つまたは複数が挙げられる。ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。

「炭化水素」および「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用する場合、もっぱら炭素および水素元素から成る有機化合物または基を説明する。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が挙げられる。これらの部分にはまた、アルカリール、アルケナリールおよびアルキナリールなどの他の脂肪族または環状炭化水素基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が挙げられる。別段の指示がない限り、これらの部分は、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む。

本明細書に記載する「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素鎖原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換されている部分を含めた、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されているヒドロカルビル部分である。これらの置換基には、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルが挙げられる。

本発明を詳細に説明してきて、添付の特許請求に記載されている本発明の範囲から逸脱することなく改変および変形が可能であることは明らかであろう。

本発明をさらに例示するために、下記の非限定的実施例を提供する。

（実施例１）
化合物５１０からの化合物５１１の調製

反応フラスコ中に、化合物５１０（２５４．６ｇ、０．８１モル、１．０当量）および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、阻害剤を含有しない、１．０Ｌ）を入れた。混合物を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（８９．８６ｇ、０．８９モル、１．１０当量）を、滴下で添加した。次いで、塩化アセチル（６６．５４ｇ、０．８５モル、１．０５当量）を、温度を１０℃未満に維持しながら滴下で添加した。反応混合物を室温まで温め、ＨＰＬＣモニタリングによって反応が完了したことが示されるまで撹拌した。一般に、反応時間は、１．０〜４．０時間の範囲であった。反応混合物を濾過し、粗アセテートの濃厚な油となるまで濾液を蒸発させた。この濃厚な油を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、１．０ＭのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×１００ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、酢酸エチルを蒸発させた後で、粗化合物５１１を濃厚な油として単離した。収率＝８９％。様々な実験において、この反応の反応収率は、８５％〜９８％の範囲であった。

一般に、１．１〜１．２５当量のＮＥｔ_３（トリエチルアミン）および１．０５〜１．２０当量の塩化アセチルを使用することが好ましい。水系後処理および１．０ＭのＨＣｌによる洗浄によって、後処理の間に過剰な塩化アセチルおよびトリエチルアミンを除去した。

様々な実験において、無水酢酸または塩化ピバロイルを、塩化アセチルに代えて用いた。

（実施例２）
化合物５１０からの化合物５１２の調製

反応フラスコ中に、化合物５１０（４０．６０ｇ、０．１３モル、１．０当量）および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、阻害剤を含有しない、３００ｍＬ）を入れた。混合物を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（１６．２８ｇ、０．１６モル、１．２５当量）を、滴下で添加した。次いで、メタンスルホニルクロリド（１７．６９ｇ、０．１５モル、１．１５当量）を、温度を１０℃未満に維持しながら滴下で添加した。反応混合物を室温まで温め、ＨＰＬＣによって反応が完了したことが示されるまで約４時間、しかし便宜上１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を粗化合物５１２の濃厚な油へと蒸発させた。この濃厚な油を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、次いで１．０ＭのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×１００ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、酢酸エチルを蒸発させた後で、粗化合物５１２を濃厚な油として単離した。収率＝９５％。

一般に、好ましくは、１．１〜１．２５当量のＮＥｔ_３（トリエチルアミン）および１．０５〜１．２０当量のメタンスルホニルクロリドを使用する。水系後処理および１．０ＭのＨＣｌによる洗浄によって、後処理の間に過剰な塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンを除去した。

（実施例３）
化合物５１１からの化合物６１０の調製

粗化合物５１１（２５６．０ｇ、０．７２モル、１．０当量）を、トルエン（５００ｍＬ）に溶解した。短行程蒸留装置を、反応フラスコに固定した。減圧下で、約２５０ｍＬの反応溶媒を除去した。不活性雰囲気下で真空を除去し反応フラスコを室温に冷却した後、オキシ塩化リン（１２０．８ｇ、０．７９モル、１．１当量）を、滴下で添加した。反応物を７０℃に温め、２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応の完了を示した。反応物を室温に冷却し、添加漏斗を取り除き、短行程蒸留装置を固定した。減圧下、反応混合物を蒸留して濃厚な油を得た。反応混合物を０℃に冷却した。反応フラスコに、３００ｍＬの蒸留水および３００ｍＬのメタノールをゆっくりと加えた。反応混合物を１時間すばやく撹拌した後、ｐＨが１４に維持されるまで５０％ＮａＯＨ／Ｈ_２Ｏ溶液（約１２５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。オフホワイトの沈殿物が形成された。この固体を濾過し、２５０ｍＬの蒸留水および２５０ｍＬのヘプタンで洗浄した。高温で乾燥させた後、２２５．２ｇ（９８％収率）の化合物６１０を得た。

様々な実験において、反応収率は９０％〜９８％の範囲であった。反応後の蒸留のために、過剰なＰＯＣｌ_３（ＢＰ：１０６℃）を蒸留によって除去した。後処理の間に、ＮａＯＨを加え、ｐＨを約１４に上げ、それによって化合物６１０がもたらされた。ｐＨを５に減少させると、フェノール化合物６１１が形成される。

（実施例４）
化合物５１２からの化合物６１０の調製

粗化合物５１２（４８．３ｇ、０．１２モル、１．０当量）を、トルエン（４００ｍＬ）に溶解した。短行程蒸留装置を、反応フラスコに固定した。減圧下、約１５０ｍＬの反応溶媒を除去した。不活性雰囲気下で真空を除去し反応混合物を室温に冷却した後、オキシ塩化リン（２８．２３ｇ、０．１８モル、１．５当量）を、滴下で添加した。反応混合物を５０℃に温め、２時間撹拌し、続いて７５℃に温め、４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応の完了を示した。反応混合物を５０℃に冷却し、添加漏斗を取り除き、短行程蒸留装置を固定した。減圧下、反応混合物を濃厚な油となるまで蒸留し、０℃に冷却した。反応フラスコに、１００ｍＬの蒸留水および１００ｍＬのメタノールをゆっくりと加えた。反応物を１時間すばやく撹拌した後、５０％ＮａＯＨ／Ｈ_２Ｏ溶液（約２５ｍＬ）を、ｐＨが１４に維持されるまで加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。オフホワイトの沈殿物が形成された。この固体を濾過し、５０ｍＬの蒸留水および５０ｍＬのヘプタンで洗浄した。高温で乾燥させた後、３２．２ｇ（８２％収率）の化合物６１０を得た。

（実施例５）
化合物３１５と化合物４１０との反応からの化合物５１０の調製

化合物３１５およびキシレン（１ｇの化合物３１５当たり３．５ｍＬ）を、機械式撹拌機およびディーンスターク装置を備えた反応器に加えた。次いで、化合物４１０（１ｇの化合物３１５当たり０．８５ｇ）のキシレン（１ｇの化合物３１５当たり１．５ｍＬ）溶液を加えた。反応懸濁液を、水（１ｇの化合物３１５当たり約０．１ｍＬ）を回収しながら、還流させながら１４時間加熱した。さらなる蒸留によってキシレンの８０％（１ｇの化合物３１５当たり４．０ｍＬ）を除去した。残った濃厚な液体を７０℃に冷却し、酢酸エチル（１ｇの化合物３１５当たり４．０ｍＬ）、続いてヘプタン（１ｇの化合物３１５当たり２．０ｍＬ）を７０℃でよく撹拌しながら加えた。このように得られた溶液を、撹拌しながら１５℃で２．５時間冷却し、結晶を得た。固体を濾過によって分離し、酢酸エチル／ヘプタン（１：１、１ｇの化合物３１５当たり０．７５ｍＬ）で洗浄し、ヘキサン（１ｇの化合物３１５当たり１．０ｍＬ）で洗浄し、流動空気下で１時間乾燥させた。真空下（２０インチ）で４５℃において２０時間さらに乾燥することによって、生成物（化合物５１０）をオフホワイトの結晶として得た。収率は、９０％〜９５％の範囲であった。

（実施例６）
化合物５１０からの化合物６１１および６１２の調製

化合物５１０、ＰＯＣｌ_３（１ｇの化合物５１０当たり０．８９ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｇの化合物５１０当たり４．０ｍＬ）を、機械式撹拌機および冷却器を備えた反応器に加えた。反応懸濁液を撹拌し、５０℃に２時間加熱し、次いでさらに１時間加熱還流し、続いて２５℃に冷却した。水（１ｇの化合物５１０当たり４．０ｍＬ）に、このように得られた溶液を撹拌しながらゆっくりと加えた。この発熱混合物の温度を、添加の間に７０℃未満に維持し、次いで添加が完了した後、混合物を７０℃で６０分間加熱した。ｐＨが４．２〜４．８となるまで、溶液を水酸化ナトリウム（５０％、１ｇの化合物５１０当たり約１．５０〜２．５ｇ）で処理した。溶媒（１ｇの化合物５１０当たり４．２ｍＬ）を蒸留によって除去し、水（１ｇの化合物５１０当たり３．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を６時間加熱還流し、よく撹拌しながら７５℃に冷却した。アセトニトリル（１ｇの化合物５１０当たり１．０ｍＬ）を加え、ｐＨを約４．４〜４．６に調節した。反応混合物を３０分間加熱還流し、よく撹拌しながら１０℃に冷却し、結晶を形成させた。固体を濾過によって分離し、水（３×０．５ｍＬ（１ｇの化合物５１０当たり））で洗浄し、真空下（２０インチ）で６０℃において２０時間乾燥させ、生成物を黄色い結晶（６１１および６１２の混合物）として得た。

（実施例７）
化合物６１２からの化合物６１１の調製
水（１ｇの化合物６１２当たり２．３３ｍＬ）、メタノール（１ｇの化合物６１２当たり１．３３ｍＬ）および濃塩酸（３７％、１ｇの化合物６１２当たり０．３３ｍＬ）を、機械式撹拌機を備えたフラスコに加えた。化合物６１２を撹拌しながら加え、溶液を形成させた。溶液のｐＨを、濃塩酸または濃縮水酸化アンモニウムによって０．０〜０．８に調節した。活性炭（１ｇの化合物６１２当たり０．１０ｇ）を加え、混合物を４５℃で３０分間加熱し、セライトのベッド（１ｇの化合物６１３当たり０．１０ｇ）で濾過した。固体残留物を、熱い０．５Ｎ塩酸の水／メタノール溶液（１：１の容積比で１ＮのＨＣｌ／Ｈ_２Ｏをメタノールと混合することによって調製、ｐＨ＝０．００〜０．８０）で３度洗浄した（３×０．６０ｍＬ（１ｇの化合物６１２当たり））。合わせた濾液および洗浄液を、よく撹拌した２８％水酸化アンモニウム（１ｇの化合物６１３当たり２．００ｍＬ）の水（１ｇの化合物６１３当たり２．００ｍＬ）溶液に１０℃において滴下で添加し、懸濁液（ｐＨ約１０）を形成させた。濃塩酸または濃水酸化アンモニウムで、ｐＨを約９．０〜１０．０に調節した。反応混合物を１０℃でさらに２時間撹拌し、濾過した。固体を水（３×０．６７ｍＬ（１ｇの化合物６１３当たり））で洗浄し、真空下（２０インチ）で６０℃において２０時間乾燥させ、生成物をオフホワイトの固体として得た。収率は、化合物５１０に基づいて８５％〜９０％の範囲であった。

（実施例８）
化合物３１５および化合物４１０からの化合物６１１の調製
化合物３１５（２４．４ｇ）および化合物４１０（２０．２ｇ）の混合物を、１６５℃の油浴中で１６時間ディーンスターク装置を使用して水を連続除去しながら、ｐ−キシレン（７５ｍＬ）中で還流させた。溶媒の大部分は、蒸留によって除去された。溶媒の最後の微量を、１６５℃に維持した油浴中において減圧下（約４０〜８０ｍｍＨｇ）で蒸留した。次いで、混合物をすばやく７５℃に冷却し、濃厚な液体を得た。アセトニトリル（２００ｍＬ）をその温度で加え、茶色がかった溶液を形成させ、続いて５０℃未満に冷却した。オキシ塩化リン（４０ｍＬ）を、滴下で添加した。混合物を５０℃未満で２時間撹拌し、次いで１時間加熱還流した。混合物を５０℃未満に冷却し、水（２００ｍＬ）に加えた。溶液を、ｐＨが４．５となるまで水酸化ナトリウム（５０％）で処理し、次いで加水分解するまで８時間加熱還流した。蒸気温度が９５℃に達するまで溶媒を蒸留によって除去した。アセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、溶液を激しく撹拌しながら５〜１０℃に冷却し、固体を形成させた。粗生成物を、濾過後オフホワイトの結晶として５０〜７５％の収率で得た。

本発明の要素またはその好ましい実施形態を紹介する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「前記」は、１つまたは複数の要素があることを意味する。「含む」、「含めた」および「有する」という用語は、包括的であることを意図し、記載された要素以外のさらなる要素がある場合があることを意味する。

上記を考慮して、本発明のいくつかの目的が達成され、他の有益な結果が得られることがわかるであろう。

上記の方法および組成物において本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができるため、上記の説明に含有されている全ての事柄は、例示的なものとして解釈され、限定的な意味としては解釈されないことを意図している。

Claims (19)

1. 式５０１に相当するアミドを、該アミド１当量当たり約１当量までのＰＯＣｌ_３で無水条件下で処理して、式６０１に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンを形成するステップを含む、式６０１に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンの調製方法
   

   

   ［式中、
   Ｒ_１およびＲ_７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_１１１であり、
   Ｒ_２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１１であり、
   Ｒ_３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１１であり、
   Ｒ_４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１１であり、
   Ｒ_５およびＲ_６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_５１１であり、
   Ｒ_１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１２１であり、
   Ｒ_１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_５１１であり、
   Ｒ_１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
   Ｒ_２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
   Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
   Ｒ_３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
   Ｒ_３１２、Ｒ_３１３およびＲ_３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
   Ｒ_４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
   Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
   Ｒ_５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
   Ｒ_１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
   Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４である］。
2. Ｒ_２が、−ＯＲ_２１１であり、
   Ｒ_２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
   Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ_３が、−ＯＲ_３１１であり、
   Ｒ_３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
   Ｒ_３１２、Ｒ_３１３およびＲ_３１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、請求項１に記載の方法。
4. Ｒ_４が、−ＯＲ_４１１であり、
   Ｒ_４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
   Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、請求項１に記載の方法。
5. Ｒ_１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、請求項１に記載の方法。
6. Ｒ_２１２、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１２、Ｒ_３１３、Ｒ_３１４、Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４がメチルである、請求項１に記載の方法。
7. Ｒ_３が、メトキシであり、Ｒ_４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは−ＯＳＯ_２ＣＨ_３であり、Ｒ_６が、メトキシであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_１２およびＲ_１３が、水素である、請求項１に記載の方法。
8. Ｒ_２が、−ＯＲ_２１１であり、
   Ｒ_２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
   Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４が、独立に、アルキルまたはアリールであり、
   Ｒ_３が、−ＯＲ_３１１であり、
   Ｒ_３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
   Ｒ_３１２、Ｒ_３１３およびＲ_３１４が、独立に、アルキルまたはアリールであり、
   Ｒ_４が、−ＯＲ_４１１であり、
   Ｒ_４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
   Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、請求項１に記載の方法。
9. Ｒ_１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、請求項８に記載の方法。
10. Ｒ_１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロであり、そしてＲ_２１２、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１２、Ｒ_３１３、Ｒ_３１４、Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４がメチルである、請求項８に記載の方法。
11. 前記無水条件が、蒸留によって前記反応混合物から水を除去することによって得られる、請求項１に記載の方法。
12. 前記無水条件が、前記反応混合物への水除去剤の添加によって得られる、請求項１に記載の方法。
13. 前記反応混合物の温度が約４０℃〜約９０℃である、請求項１に記載の方法。
14. 式６０２に相当する化合物
    

    

    ［式中、
    Ｒ_１およびＲ_７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_１１１であり、
    Ｒ_２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１１であり、
    Ｒ_３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１１であり、
    Ｒ_４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１１であり、
    Ｒ_５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_５１１であり、
    Ｒ_６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_６１１であり、
    Ｒ_１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１２１であり、
    Ｒ_１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１３１であり、
    Ｒ_１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
    Ｒ_２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
    Ｒ_２１２ は、アルキルであり、
    Ｒ_２１３およびＲ_２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
    Ｒ_３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
    Ｒ_３１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
    Ｒ_３１３は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
    Ｒ_３１４は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１４は、メチル以外である）、
    Ｒ_４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
    Ｒ_４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
    Ｒ_４１３およびＲ_４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
    Ｒ_６１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
    Ｒ_１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
    Ｒ_１３１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
    置換基Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４であり、ここで、置換基Ｒ _２ 、Ｒ _３ またはＲ _４ の残りの少なくとも１つは、以下のように定義される：
    （ｉ）Ｒ _２ が、−ＯＲ _２１１ であり、
    Ｒ _２１１ が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ _２１２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ _２１３ または−ＳＯ _２ Ｒ _２１４ であり、
    Ｒ _２１２ が、アルキルであり、そして
    Ｒ _２１３ およびＲ _２１４ が、独立に、アルキルまたはアリールであるか、
    （ｉｉ）Ｒ _３ が、−ＯＲ _３１１ であり、
    Ｒ _３１１ が、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ _３１２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ _３１３ または−ＳＯ _２ Ｒ _３１４ であり、
    Ｒ _３１２ が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ _３１２ は、メチルまたはフェニル以外である）、
    Ｒ _３１３ が、アルキルまたはアリールであり、そして
    Ｒ _３１４ が、アルキルまたはアリールである（ただし、Ｒ _３１４ は、メチル以外である）か、あるいは、
    （ｉｉｉ）Ｒ _４ が、−ＯＲ _４１１ であり、
    Ｒ _４１１ が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ _４１２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ _４１３ または−ＳＯ _２ Ｒ _４１４ であり、
    Ｒ _４１２ が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ _４１２ は、メチルまたはフェニル以外である）、そして
    Ｒ _４１３ およびＲ _４１４ が、独立に、アルキルまたはアリールである］。
15. Ｒ_２が、−ＯＲ_２１１であり、
    Ｒ_２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
    Ｒ_２１２ が、アルキルであり、そして
    Ｒ_２１３およびＲ_２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、請求項１４に記載の化合物。
16. Ｒ_３が、−ＯＲ_３１１であり、
    Ｒ_３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
    Ｒ_３１２が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_３１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
    Ｒ_３１３が、アルキルまたはアリールであり、
    Ｒ_３１４が、アルキルまたはアリールである（ただし、Ｒ_３１４は、メチル以外である）、請求項１４に記載の化合物。
17. Ｒ_４が、−ＯＲ_４１１であり、
    Ｒ_４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
    Ｒ_４１２が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
    Ｒ_４１３およびＲ_４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、請求項１４に記載の化合物。
18. Ｒ_１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、請求項１４に記載の化合物。
19. Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１３、Ｒ_４１３およびＲ_４１４が、独立に、メチルまたはフェニルである、請求項１４に記載の化合物。