CZ20106A3 - Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu - Google Patents
Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20106A3 CZ20106A3 CZ20100006A CZ20106A CZ20106A3 CZ 20106 A3 CZ20106 A3 CZ 20106A3 CZ 20100006 A CZ20100006 A CZ 20100006A CZ 20106 A CZ20106 A CZ 20106A CZ 20106 A3 CZ20106 A3 CZ 20106A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl
- trifluoromethylphenyl
- acid
- dihydroisoquinoline
- dimethoxy
- Prior art date
Links
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- HWQBSCSBNNWYKJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN=C1CCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HWQBSCSBNNWYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- -1 tert Chemical group 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims 4
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 4
- DKMACHNQISHMDN-RPLLCQBOSA-N Almorexant Chemical compound C([C@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1[C@@H](C(=O)NC)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DKMACHNQISHMDN-RPLLCQBOSA-N 0.000 abstract description 3
- 229950003630 almorexant Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 abstract description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical group C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKFTACDOTUDHL-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)butanamide Chemical compound COC1=CC=C(C(C)CC(N)=O)C=C1OC QPKFTACDOTUDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDELJVDHQMSUNE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CCC(Cl)=O)C=C1 MDELJVDHQMSUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXUYMTATQVRKBQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)CCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MXUYMTATQVRKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005546 pivalic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Rešení se týká zpusobu prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu I cyklizací látky III, za podmínek kyselé katalýzy, pricemž kyselým katalyzátorem je silná anorganická kyselina, kyselina polyfosforecná nebo oxidochlorid fosforecný. Sloucenina vzorce I predstavuje klícový intermediát syntézy almorexantu, léciva pro lécbu primární insomnie.
Description
Způsob přípravy 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4dihydroisochinolinu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 6,7-dimethoxy442-(44rifluormethylfenyl)ethyl]-3,4dihydroisochinolinu I cyklizací látky III za podmínek kyselé katalýzy.
Sloučenina vzorce I představuje klíčový intermediát syntézy almorexantu, který je vyvíjen firmou Actelion Pharmaceuticals jako lék na léčbu primární insomnie.
Dosavadní stav techniky
V základním patentové přihlášce WO2004/085403 byla popsána příprava 6,7-dimethoxy-l[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu I. Příprava spočívá uzavření dihydroisochinolinového kruhu pomocí oxidochloridu fosforečného za varu. Výchozí látkou je A-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyt]-3-(4-trifluormethylfenyl)-propionamid (Π) a reakce byla prováděna v acetonitrilu jako rozpouštědle. Stejný postup byl popsán i v patentové přihlášce WO2005/118548A1, V patentové přihlášce WO2009/083899 A2 byl použit stejný postup, ale jako rozpouštědlo byl použit toluen.
(II)
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový způsob přípravy
6,7’dimethoxy-1 -[2-(4připravován cyklizací trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu I. Ten byl příslušného amidu III za kyselé katalýzy ve vhodném rozpouštědle. Velkou výhodou tohoto způsobu přípravy substance I je téměř kvantitativní přeměna amidu III při cyklizaci a získání velmi čisté substance I ve velmi dobrém výtěžku.
Podrobný popis vynálezu
Při vývoji substance almorexantu (a7ř,15^-a-fenyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-V-methyl-l-[2[4-(trifluoromethyl)fenyl]ethyl]-2-(l//)-isochinolinacetamidu bylo nutné vyvinout vhodnou metodu přípravy intermediátu 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4dihydroisochinolinu I. Tuto substanci bylo nutné získat v co nejvyšší čistotě, protože na čistotě jsou závislé následující kroky vedoucí k získání almorexantu a také ve vysokém výtěžku, aby byl proces ekonomicky výhodný. Syntéza vychází z amidu vhodné kyseliny VI, který reaguje s 3-(4-tritluormethylfenyl)propionyl chloridem V za podmínek FriedelCraftsovy acylace s chloridem hlinitým za vzniku intermediátu III. Reakci je možné provádět v rozpouštědlech vhodných pro tento typ reakce, jakými jsou chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, 1,2-dichlorethan, dále v nitrovaných rozpouštědlech, jako jsou například nitromethan nebo nitrobenzen.
Pro reakci jsou vhodné takové intermediáty IV, kdy substituent R je vodík, nerozvětvený alkyl, například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, dále rozvětvený alkyl např. isopropyl isobutyl, terč, butyl, neopentyl, dále aryl, benzyl, 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl 4methylbenzyl. J ’
Cyklizace amidu III byla prováděna ve vhodném rozpouštědle za kyselé katalýzy. Vhodná rozpouštěla pro tuto reakci jsou ethery, například diethylether, methyl-rbutylether, tetrahydro furan, 2-methyltetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, dichlorethan, chloroform, nebo tetrachioromethan, uhlovodíky například heptan, cyklohexan, methylcyklohexan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, alifatické ketony, například aceton, 2-butanon, methylisobutylketon. Pro tuto reakci je výhodné použít rozvětvené nebo nerozvětvené C1-C6 alkoholy, například methanol, ethanol, 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol, rozvětvené nebo nerozvětvené C1-C6 alifatické kyseliny, například kyselinu octovou nebo propionovou, popřípadě estery rozvětvených nebo nero z větvených C1-C6 alkoholů s rozvětvenými nebo neroz větveným i C1-C6 kyselinami, jako jsou například ethylacetát, isopropylacetát, isobutylacetát, butylacetát. Pro reakci jsou také vhodná aprotická polární rozpouštědla, například acetonitrik dimethylformamid, dimethylacetamid, V-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid. Reakci je mozne provádět jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpouštědlech či jejich směsích s přídavkem vody. Vhodným kyselým činidlem pro cyklizaci jsou silné anorganické kyseliny, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová fosforečná, a to jak koncentrované, tak zředěné. Osvědčilo se také použití kyseliny polyfosforečné nebo ethyl polyfosfátu. Další vhodná kyselá činidla jsou organické kyseliny, například kyselina mravenčí, octová, propionová nebo pivalová a dále sulfonové kyseliny^ například kyselina methansulfonová, benzensulfonová, nebo toluensulfonová. Možné je také použití řady derivátů anorganických činidel jako jsou například oxidochlorid fosforečný thionylchlorid, sulfuryl chlorid či oxalylchlorid.
Provedení reakce spočívá v rozpuštění reaktantu III v příslušném rozpouštědle při teplotě od laboratorní teploty do teploty varu rozpouštědla. Následuje přidání kyselého činidla v množství od katalytického množství po 10 ekvivalentů, s výhodou od 1 do 3 ekvivalentů Vlastní reakce byla prováděna při teplotách od 20 °C do bodů varu rozpouštědla a reakční doby se pohybovaly v závislosti na podmínkách od 2 do 24 hodin. Po této dobč bylo analýzou reakční směsi potvrzeno, že reaktant III se téměř kvantitativně zacyklil na produkt I. Ten byl následné izolován pomocí extrakce z reakční směsi a krystalizace z vhodného rozpouštědla nebo odpařením reakční směsi a následné krystalizaci. Takto je možné získat 6,7-dimethoxyl-[2-(4-tnfluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolin I o čistotě vyšší než 98 %, obvykle o čistotě vyšší než 99 % při dobrých výtěžcích.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
-[2-(2-Acetamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4-trimethylfenyl)-1 -propanon (lila)
Roztok l-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethylacetamidu (l g) a 4-(tnfluoromethylfenyl)-propionyl chloridu (3,2 g) v nitrobenzenu byl ochlazen na 0 °C. K roztoku byl přidán A1C13 (1,2 g) a reakční směs byla ohřátá na 35 °C. Po 3 hodinách míchání za 35 °C byla reakční směs vlita do směsi vody a ledu (100 g). Nitrobenzen byl odstraněn destilací s vodní parou, zbytek byl ochlazen a extrahován dichlormethanem (2x 20 ml). Spojené extrakty byly promyty zředěným roztokem NaOH, vodou a vysušeny MgSO4. Po odpaření rozpouštědla byl produkt krystalován z methanolu. Bylo získáno 1,05 g (55 %) bílé pevné látky.
Příklad 2 l'[2-(2-Propionamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4-trimethylfenyl)-l-propanon (Illb)
Roztok l-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethylpropionamidu (1 g) a 4-(trifluoromethylfenyl)-propionyl chloridu (3,2 g) v nitrobenzenu byl ochlazen na 0 °C. K roztoku byl přidán A1C13 (1,2 g) a reakční směs byla ohřátá na 35 °C. Po 4 hodinách míchání za 35 °C byla reakční směs vlita do směsi vody a ledu (100 g). Nitrobenzen byl odstraněn destilací s vodní parou, zbytek byl ochlazen a extrahován dichlormethanem (2x 20 ml). Spojené extrakty byly promyty zředěným roztokem NaOH, vodou a vysušeny MgSO4. Po odpaření rozpouštědla byl produkt krystalován z methanolu. Bylo získáno 1,0 g (50 %) bílé pevné látky.
Příklad 3
6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifIuormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolin (I)
V ethanolu (40 ml) byl rozpuštěn l-[2-(2-acetamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4trimethylfenyl)-!-propanon (1 g) za teploty 60 °C. Po přidání kyseliny chlorovodíkové (4 ml, 15 % roztok) byla reakční směs zahřáta k refluxu. Po 16 hodinách refluxu bylo rozpouštědlo odpařeno, pevný zbytek byl krystalován z minimálního množství dioxanu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,86 g (92 %) lehce nažloutlé pevné látky produktu ve formě hydrochloridu.
Příklad 4
6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluorinethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolin (I)
V ethanolu (40 ml) byl rozpuštěn l-[2’(2-propionamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4trimethylfenyl)-l-propanon (1 g) za teploty 60 °C. Po přidání kyseliny chlorovodíkové (4 ml, 15 % roztok) byla reakční směs zahřáta k refluxu. Po 24 hodinách refluxu bylo rozpouštědlo odpařeno, pevný zbytek byl krystalován z minimálního množství dioxanu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,83 g (86 %) lehce nažloutlé pevné látky produktu ve formě hydrochloridu.
Příklad 5
6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifIuormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolin (I)
V ethanolu (40 ml) byl rozpuštěn l’[2-(2-acetamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4trimethylfenyl)-l-propanon (1 g) za teploty 60 °C. Po přidání kyseliny sírové (4 ml, 50 % roztok) byla reakční směs zahřáta k refluxu. Po 12 hodinách refluxu bylo rozpouštědlo odpařeno, pevný zbytek byl krystalován z minimálního množství dioxanu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,97 g (89 %) lehce nažloutlé pevné látky produktu ve formě hydrogensulfátu.
Příklad 6
6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolin (I)
V 2-propanolu (50 ml) byl rozpuštěn l-[2-(2-acetamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4- trimethylfenyl)-1 -propanon (1 g) za teploty 60 °C. Po přidání POC13 (5 ml) byla reakční směs zahřáta k refluxu. Po 14 hodinách refluxu bylo rozpouštědlo odpařeno, pevný zbytek byl převeden na hydrochlorid. Ten byl krystalován z minimálního množství dioxanu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,84 g (90 %) lehce nažloutlé pevné látky produktu ve formě hydrochloridu.
Příklad 7
6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolin (I)
Ke směsi 1 -(2-(2-acetamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4-trimethylfenyl)-1 -propanonu (1 g) s kyselinou octovou (10 ml) byla přidána 85 % polyfosforečnékyselina (2,5 g) a směs byla refhixována 12 h. Po přidáni vody (25 ml) byla směs míchána za laboratorní teploty přes noc, nerozpustný podíl byl odsát a gumovitý produkt byl poté běžným postupem převeden na krystalický hydrochlorid, který byl krystalován z minimálního množství dioxanu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,83 g (86 %) lehce nažloutlé pevné látky produktu ve formě hydrochloridu.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-triíluormethylfenyl)ethyl]-3,4dihydroisochinolinu Icf3 vyznačující se tím, že je látka I syntetizována cyklizací látky IIIkde substituent R je vodík, nerozvětvený C1-C5 alkyl, isopropyl, isobutyl, terč, butyl, neoéntyl, benzyl, 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl nebo 4-methylbenzyl, za podmínek kyselé katalýzy.
- 2. Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že R je methyl.
- 3. Způsob výroby podle nároku 1. vyznačující se tím, že R je ethyl.
- 4. Způsob výroby podle některého z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že kyselým katalyzátorem je silná anorganická kyselina.
- 5. Způsob výroby podle některého z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že kyselým katalyzátorem je kyselina chlorovodíková.
- 6. Způsob výroby podle některého z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že kyselým katalyzátorem je oxidochlorid fosforečný.
- 7. Způsob výroby podle některého z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že kyselým katalyzátorem je kyselina polyfosforečná.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100006A CZ302637B6 (cs) | 2010-01-05 | 2010-01-05 | Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu |
| PCT/CZ2011/000001 WO2011082700A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-01-05 | A method for the preparation of 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluoromethylphenyl)ethyl]-3,4- dihydroisoquinoline |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100006A CZ302637B6 (cs) | 2010-01-05 | 2010-01-05 | Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20106A3 true CZ20106A3 (cs) | 2011-08-10 |
| CZ302637B6 CZ302637B6 (cs) | 2011-08-10 |
Family
ID=43798546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20100006A CZ302637B6 (cs) | 2010-01-05 | 2010-01-05 | Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ302637B6 (cs) |
| WO (1) | WO2011082700A1 (cs) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8419658D0 (en) * | 1984-08-01 | 1984-09-05 | Wellcome Found | Nitrogen containing heterocyclic compounds |
| DE9017900U1 (de) * | 1990-12-22 | 1993-01-28 | Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim | 3,4-Dihydro-1-benzyl-6,7-dimethoxy-α- [di-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)ethyl] aminocarbonyl-isochinolin |
| AU2954102A (en) * | 2000-11-14 | 2002-05-27 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | (dihydro)isoquinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| ES2327737T3 (es) | 2003-03-26 | 2009-11-03 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de tetrahidroisoquinolil acetamida para uso como antagonistas de receptores de orexina. |
| RU2378257C2 (ru) * | 2004-03-01 | 2010-01-10 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | Замещенные производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина |
| EP2099745A2 (en) * | 2006-12-11 | 2009-09-16 | Mallinckrodt Inc. | Preparation of 3,4-dihydroisoquinolines from an acid and an amine |
| CA2708889C (en) | 2007-12-28 | 2016-05-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of an enantiomeric trisubstituted 3,4-dihydro-isoquinoline derivative |
-
2010
- 2010-01-05 CZ CZ20100006A patent/CZ302637B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-05 WO PCT/CZ2011/000001 patent/WO2011082700A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011082700A1 (en) | 2011-07-14 |
| CZ302637B6 (cs) | 2011-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2010036831A1 (en) | Preparation of a quinolinyloxydiphenylcyclopropanedicarboxamide | |
| DK156826B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminosyrer | |
| FI66180B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dioner | |
| CZ2016627A3 (cs) | Způsob přípravy (7-fenoxy-4-hydroxy-1-methylisochinolin-3-karbonyl)glycinu (roxadustatu) a jeho intermediátů založený na souběžném otevírání oxazolového kruhu, štěpení etheru a tvorbě iminu | |
| Tang et al. | Highly diastereoselective synthesis of cyclopropane-fused spiro-pseudoindoxyl derivatives through [2+ 1] annulation of 2-ylideneoxindoles and sulfonium bromides | |
| Nicolai et al. | Synthesis and structure-activity relationships of novel benzimidazole and imidazo [4, 5-b] pyridine acid derivatives as thromboxane A2 receptor antagonists | |
| DK149847B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkoxyphenyl-derivater af isoquinolinoner eller napthyridinoner | |
| KR20170129191A (ko) | (4s)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로 피리미딘-5-카보나이트릴의 생성 방법 | |
| Yavari et al. | Synthesis of pyrrolidin-2-ylidenes and pyrrol-2-ylidenes via 1, 3-dipolar cycloaddition of H-bond-assisted azomethine ylides to nitrostyrenes | |
| SU1042612A3 (ru) | Способ получени производных индола или их солей | |
| CN104829547A (zh) | 一种取代三唑化合物的制备方法 | |
| CN110028451B (zh) | 一种全取代吡唑衍生物制备方法 | |
| CN115197261B (zh) | 噁二氮杂硼衍生物的合成方法 | |
| Shan et al. | Visible-light promoted cascade cyanoalkylsulfonylation/ipso-cyclization of N-arylpropiolamides toward sulfonated spiro [4, 5] trienones via SO 2 insertion | |
| CZ20106A3 (cs) | Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu | |
| RU2629117C1 (ru) | Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида | |
| CN116143689A (zh) | 2,3,5,6-四取代吡啶类化合物的合成方法 | |
| RU2429235C2 (ru) | Способ получения замещенных бензофуран-5,6-дикарбонитрилов | |
| JP5640283B2 (ja) | ピリミジン誘導体の調製プロセス | |
| FI61694C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan | |
| RU2446164C2 (ru) | Способ получения 3-замещенных 1,2-бензизоксазол-5,6-дикарбонитрилов | |
| KR100612779B1 (ko) | 키랄 글리시딜프탈이미드를 고광학순도로 제조하는 방법 | |
| RU2799639C1 (ru) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
| US9611217B2 (en) | Synthetic processes of carprofen | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130105 |