CZ20106A3

CZ20106A3 - Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu

Info

Publication number: CZ20106A3
Application number: CZ20100006A
Authority: CZ
Inventors: Cerný@Josef; Rádl@Stanislav
Original assignee: Zentiva, K. S
Priority date: 2010-01-05
Filing date: 2010-01-05
Publication date: 2011-08-10
Also published as: WO2011082700A1; CZ302637B6

Abstract

Rešení se týká zpusobu prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu I cyklizací látky III, za podmínek kyselé katalýzy, pricemž kyselým katalyzátorem je silná anorganická kyselina, kyselina polyfosforecná nebo oxidochlorid fosforecný. Sloucenina vzorce I predstavuje klícový intermediát syntézy almorexantu, léciva pro lécbu primární insomnie.

Description

Způsob přípravy 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4dihydroisochinolinu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy 6,7-dimethoxy442-(44rifluormethylfenyl)ethyl]-3,4dihydroisochinolinu I cyklizací látky III za podmínek kyselé katalýzy.

Sloučenina vzorce I představuje klíčový intermediát syntézy almorexantu, který je vyvíjen firmou Actelion Pharmaceuticals jako lék na léčbu primární insomnie.

Dosavadní stav techniky

V základním patentové přihlášce WO2004/085403 byla popsána příprava 6,7-dimethoxy-l[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu I. Příprava spočívá uzavření dihydroisochinolinového kruhu pomocí oxidochloridu fosforečného za varu. Výchozí látkou je A-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyt]-3-(4-trifluormethylfenyl)-propionamid (Π) a reakce byla prováděna v acetonitrilu jako rozpouštědle. Stejný postup byl popsán i v patentové přihlášce WO2005/118548A1, V patentové přihlášce WO2009/083899 A2 byl použit stejný postup, ale jako rozpouštědlo byl použit toluen.

(II)

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový způsob přípravy

6,7’dimethoxy-1 -[2-(4připravován cyklizací trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu I. Ten byl příslušného amidu III za kyselé katalýzy ve vhodném rozpouštědle. Velkou výhodou tohoto způsobu přípravy substance I je téměř kvantitativní přeměna amidu III při cyklizaci a získání velmi čisté substance I ve velmi dobrém výtěžku.

Podrobný popis vynálezu

Při vývoji substance almorexantu (a7ř,15^-a-fenyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-V-methyl-l-[2[4-(trifluoromethyl)fenyl]ethyl]-2-(l//)-isochinolinacetamidu bylo nutné vyvinout vhodnou metodu přípravy intermediátu 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4dihydroisochinolinu I. Tuto substanci bylo nutné získat v co nejvyšší čistotě, protože na čistotě jsou závislé následující kroky vedoucí k získání almorexantu a také ve vysokém výtěžku, aby byl proces ekonomicky výhodný. Syntéza vychází z amidu vhodné kyseliny VI, který reaguje s 3-(4-tritluormethylfenyl)propionyl chloridem V za podmínek FriedelCraftsovy acylace s chloridem hlinitým za vzniku intermediátu III. Reakci je možné provádět v rozpouštědlech vhodných pro tento typ reakce, jakými jsou chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, 1,2-dichlorethan, dále v nitrovaných rozpouštědlech, jako jsou například nitromethan nebo nitrobenzen.

Pro reakci jsou vhodné takové intermediáty IV, kdy substituent R je vodík, nerozvětvený alkyl, například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, dále rozvětvený alkyl např. isopropyl isobutyl, terč, butyl, neopentyl, dále aryl, benzyl, 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl 4methylbenzyl. ^J ’

Cyklizace amidu III byla prováděna ve vhodném rozpouštědle za kyselé katalýzy. Vhodná rozpouštěla pro tuto reakci jsou ethery, například diethylether, methyl-rbutylether, tetrahydro furan, 2-methyltetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, dichlorethan, chloroform, nebo tetrachioromethan, uhlovodíky například heptan, cyklohexan, methylcyklohexan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, alifatické ketony, například aceton, 2-butanon, methylisobutylketon. Pro tuto reakci je výhodné použít rozvětvené nebo nerozvětvené C1-C6 alkoholy, například methanol, ethanol, 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol, rozvětvené nebo nerozvětvené C1-C6 alifatické kyseliny, například kyselinu octovou nebo propionovou, popřípadě estery rozvětvených nebo nero z větvených C1-C6 alkoholů s rozvětvenými nebo neroz větveným i C1-C6 kyselinami, jako jsou například ethylacetát, isopropylacetát, isobutylacetát, butylacetát. Pro reakci jsou také vhodná aprotická polární rozpouštědla, například acetonitrik dimethylformamid, dimethylacetamid, V-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid. Reakci je mozne provádět jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpouštědlech či jejich směsích s přídavkem vody. Vhodným kyselým činidlem pro cyklizaci jsou silné anorganické kyseliny, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová fosforečná, a to jak koncentrované, tak zředěné. Osvědčilo se také použití kyseliny polyfosforečné nebo ethyl polyfosfátu. Další vhodná kyselá činidla jsou organické kyseliny, například kyselina mravenčí, octová, propionová nebo pivalová a dále sulfonové kyseliny^ například kyselina methansulfonová, benzensulfonová, nebo toluensulfonová. Možné je také použití řady derivátů anorganických činidel jako jsou například oxidochlorid fosforečný thionylchlorid, sulfuryl chlorid či oxalylchlorid.

Provedení reakce spočívá v rozpuštění reaktantu III v příslušném rozpouštědle při teplotě od laboratorní teploty do teploty varu rozpouštědla. Následuje přidání kyselého činidla v množství od katalytického množství po 10 ekvivalentů, s výhodou od 1 do 3 ekvivalentů Vlastní reakce byla prováděna při teplotách od 20 °C do bodů varu rozpouštědla a reakční doby se pohybovaly v závislosti na podmínkách od 2 do 24 hodin. Po této dobč bylo analýzou reakční směsi potvrzeno, že reaktant III se téměř kvantitativně zacyklil na produkt I. Ten byl následné izolován pomocí extrakce z reakční směsi a krystalizace z vhodného rozpouštědla nebo odpařením reakční směsi a následné krystalizaci. Takto je možné získat 6,7-dimethoxyl-[2-(4-tnfluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolin I o čistotě vyšší než 98 %, obvykle o čistotě vyšší než 99 % při dobrých výtěžcích.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

-[2-(2-Acetamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4-trimethylfenyl)-1 -propanon (lila)

Roztok l-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethylacetamidu (l g) a 4-(tnfluoromethylfenyl)-propionyl chloridu (3,2 g) v nitrobenzenu byl ochlazen na 0 °C. K roztoku byl přidán A1C1₃ (1,2 g) a reakční směs byla ohřátá na 35 °C. Po 3 hodinách míchání za 35 °C byla reakční směs vlita do směsi vody a ledu (100 g). Nitrobenzen byl odstraněn destilací s vodní parou, zbytek byl ochlazen a extrahován dichlormethanem (2x 20 ml). Spojené extrakty byly promyty zředěným roztokem NaOH, vodou a vysušeny MgSO4. Po odpaření rozpouštědla byl produkt krystalován z methanolu. Bylo získáno 1,05 g (55 %) bílé pevné látky.

Příklad 2 l'[2-(2-Propionamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4-trimethylfenyl)-l-propanon (Illb)

Roztok l-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethylpropionamidu (1 g) a 4-(trifluoromethylfenyl)-propionyl chloridu (3,2 g) v nitrobenzenu byl ochlazen na 0 °C. K roztoku byl přidán A1C1₃ (1,2 g) a reakční směs byla ohřátá na 35 °C. Po 4 hodinách míchání za 35 °C byla reakční směs vlita do směsi vody a ledu (100 g). Nitrobenzen byl odstraněn destilací s vodní parou, zbytek byl ochlazen a extrahován dichlormethanem (2x 20 ml). Spojené extrakty byly promyty zředěným roztokem NaOH, vodou a vysušeny MgSO4. Po odpaření rozpouštědla byl produkt krystalován z methanolu. Bylo získáno 1,0 g (50 %) bílé pevné látky.

Příklad 3

6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifIuormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolin (I)

V ethanolu (40 ml) byl rozpuštěn l-[2-(2-acetamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4trimethylfenyl)-!-propanon (1 g) za teploty 60 °C. Po přidání kyseliny chlorovodíkové (4 ml, 15 % roztok) byla reakční směs zahřáta k refluxu. Po 16 hodinách refluxu bylo rozpouštědlo odpařeno, pevný zbytek byl krystalován z minimálního množství dioxanu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,86 g (92 %) lehce nažloutlé pevné látky produktu ve formě hydrochloridu.

Příklad 4

6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluorinethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolin (I)

V ethanolu (40 ml) byl rozpuštěn l-[2’(2-propionamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4trimethylfenyl)-l-propanon (1 g) za teploty 60 °C. Po přidání kyseliny chlorovodíkové (4 ml, 15 % roztok) byla reakční směs zahřáta k refluxu. Po 24 hodinách refluxu bylo rozpouštědlo odpařeno, pevný zbytek byl krystalován z minimálního množství dioxanu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,83 g (86 %) lehce nažloutlé pevné látky produktu ve formě hydrochloridu.

Příklad 5

6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifIuormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolin (I)

V ethanolu (40 ml) byl rozpuštěn l’[2-(2-acetamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4trimethylfenyl)-l-propanon (1 g) za teploty 60 °C. Po přidání kyseliny sírové (4 ml, 50 % roztok) byla reakční směs zahřáta k refluxu. Po 12 hodinách refluxu bylo rozpouštědlo odpařeno, pevný zbytek byl krystalován z minimálního množství dioxanu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,97 g (89 %) lehce nažloutlé pevné látky produktu ve formě hydrogensulfátu.

Příklad 6

6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolin (I)

V 2-propanolu (50 ml) byl rozpuštěn l-[2-(2-acetamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4- trimethylfenyl)-1 -propanon (1 g) za teploty 60 °C. Po přidání POC1₃ (5 ml) byla reakční směs zahřáta k refluxu. Po 14 hodinách refluxu bylo rozpouštědlo odpařeno, pevný zbytek byl převeden na hydrochlorid. Ten byl krystalován z minimálního množství dioxanu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,84 g (90 %) lehce nažloutlé pevné látky produktu ve formě hydrochloridu.

Příklad 7

6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolin (I)

Ke směsi 1 -(2-(2-acetamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4-trimethylfenyl)-1 -propanonu (1 g) s kyselinou octovou (10 ml) byla přidána 85 % polyfosforečnékyselina (2,5 g) a směs byla refhixována 12 h. Po přidáni vody (25 ml) byla směs míchána za laboratorní teploty přes noc, nerozpustný podíl byl odsát a gumovitý produkt byl poté běžným postupem převeden na krystalický hydrochlorid, který byl krystalován z minimálního množství dioxanu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,83 g (86 %) lehce nažloutlé pevné látky produktu ve formě hydrochloridu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-triíluormethylfenyl)ethyl]-3,4dihydroisochinolinu I

cf₃ vyznačující se tím, že je látka I syntetizována cyklizací látky III

kde substituent R je vodík, nerozvětvený C1-C5 alkyl, isopropyl, isobutyl, terč, butyl, neoéntyl, benzyl, 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl nebo 4-methylbenzyl, za podmínek kyselé katalýzy.
2. Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že R je methyl.
3. Způsob výroby podle nároku 1. vyznačující se tím, že R je ethyl.
4. Způsob výroby podle některého z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že kyselým katalyzátorem je silná anorganická kyselina.
5. Způsob výroby podle některého z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že kyselým katalyzátorem je kyselina chlorovodíková.
6. Způsob výroby podle některého z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že kyselým katalyzátorem je oxidochlorid fosforečný.
7. Způsob výroby podle některého z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že kyselým katalyzátorem je kyselina polyfosforečná.