CN104829547A - 一种取代三唑化合物的制备方法 - Google Patents

一种取代三唑化合物的制备方法 Download PDF

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Abstract

本发明公开了一种取代三唑衍生物N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-异丁基-2-甲基丙-1-胺的制备方法，以3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸乙酯为起始原料，经过还原、酰化、亚胺化、关环、脱Boc、烷基化反应得到目标产物7，本发明产物作为模板小分子来合成多种多样的化合物库。

Description

一种取代三唑化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种取代三唑衍生物N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-异丁基-2-甲基丙-1-胺的制备方法。
技术背景
化合物N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-异丁基-2-甲基丙-1-胺，结构式为：
本化合物N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-异丁基-2-甲基丙-1-胺及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-异丁基-2-甲基丙-1-胺的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种取代三唑衍生物N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-异丁基-2-甲基丙-1-胺的制备方法，以3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸乙酯为起始原料，经过还原、酰化、亚胺化、关环、脱Boc、烷基化反应得到目标产物7，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸乙酯为起始原料，经过还原反应得到2，
(2)把2进行酰化反应，得到3，
(3)把3进行亚胺化反应得到4，
(4)把4进行关环反应得到5，
(5)把5进行脱Boc反应得到6，
(6)把6进行烷基化反应得到7；
在一优选的实施方式中，所述的还原反应制备化合物2所用的还原剂选自硼氢化钠；所述的酰化反应制备化合物3所用的试剂选自氨水；所述的亚胺化反应制备化合物4所用的试剂选自三乙基氧翁四氟硼酸；所述的关环反应制备化合物5所用的试剂选自2-(N-叔丁氧基羰基)乙酸乙酯；所述的脱Boc反应制备化合物6所用的试剂选自氯化氢；所述的烷基化反应制备化合物7所用的碱选自氢氧化钾。
在一优选的实施方式中，所述的还原反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇；所述的酰化反应制备化合物3所用的溶剂选自水；所述的亚胺化反应制备化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的关环反应制备化合物5所用的溶剂选自异丙醇；所述的脱Boc反应制备化合物6所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的烷基化反应制备化合物7所用的溶剂选自甲苯。
在一优选的实施方式中，所述的还原反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的酰化反应制备化合物3所用的温度是80℃；所述的亚胺化反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度；所述的脱Boc反应制备化合物6所用的温度是室温；所述的烷基化反应制备化合物7所用的温度是溶剂的回流温度。
本发明涉及一种三唑化合物N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-异丁基-2-甲基丙-1-胺的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-异丁基-2-甲基丙-1-胺的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸乙酯的合成
把20g 3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸乙酯加入到210ml甲醇中，加入16g硼氢化钠,室温搅拌3小时,冷却，浓缩，加入水和乙酸乙酯,萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到14g3-(3-溴苯基)丙酸乙酯。
(2)3-(4-溴-2-氟苯基)丙酰胺的合成
把13g 3-(3-溴苯基)丙酸乙酯加入到300ml氨水中，再加入100ml水，加热至80℃，搅拌10小时，加入乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩得到10g 3-(4-溴-2-氟苯基)丙酰胺。
(3)3-(4-溴-2-氟苯基)丙亚氨酸酯的合成
把9g 3-(4-溴-2-氟苯基)丙酰胺加入到150ml四氢呋喃中，缓慢加入8g三乙基氧翁四氟硼酸，加热回流搅拌6小时，冷却，过滤，收集滤液，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得6g 3-(4-溴-2-氟苯基)丙亚氨酸酯。
(4)叔丁氧羰基(5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基胺的合成
把6g 3-(4-溴-2-氟苯基)丙亚氨酸酯加入到150ml异丙醇中，缓慢加入7g 2-(N-叔丁氧基羰基)乙酸乙酯和15ml水合肼，加热回流24小时，浓缩，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到9g叔丁氧羰基(5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基胺。
(5)(5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺的合成
把9g叔丁氧羰基(5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基胺加入到110ml二氯甲烷，通入加入氯化氢，搅拌12小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩得到6g(5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺。
(6)N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-丙基丙-1-胺的合成
把6g(5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺加入到110ml甲苯中，再加入5g氢氧化钾和19g 1-溴-2-甲基丙烷，加热回流搅拌7小时，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物用乙醇重结晶得到4.7g N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-丙基丙-1-胺。

Claims (5)

1.一种取代三唑衍生物N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-N-异丁基-2-甲基丙-1-胺的制备方法，以3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸乙酯为起始原料，经过还原、酰化、亚胺化、关环、脱Boc、烷基化反应得到目标产物7，合成路线如下：
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的6步反应是，
(1)以3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸乙酯为起始原料，经过还原反应得到2，
(2)把2进行酰化反应，得到3，
(3)把3进行亚胺化反应得到4，
(4)把4进行关环反应得到5，
(5)把5进行脱Boc反应得到6，
(6)把6进行烷基化反应得到7；
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的还原反应制备化合物2所用的还原剂选自硼氢化钠、四氢铝锂、硼氢化钾、铁粉、锌粉、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或两种的混合物；所述的酰化反应制备化合物3所用的试剂选自氨水；所述的亚胺化反应制备化合物4所用的试剂选自三乙基氧翁四氟硼酸；所述的关环反应制备化合物5所用的试剂选自2-(N-叔丁氧基羰基)乙酸乙酯；所述的脱Boc反应制备化合物6所用的试剂选自氯化氢、盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或几种的混合物；所述的烷基化反应制备化合物7所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的还原反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈、醋酸、原甲酸三甲酯中的一种或几种的混合物；所述的酰化反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、水中的一种或几种的混合物；所述的亚胺化反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、水中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、水中的一种或几种的混合物；所述的脱Boc反应制备化合物6所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一种或几种的混合物；所述的烷基化反应制备化合物7所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的还原反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的酰化反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的亚胺化反应制备化合物4所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的脱Boc反应制备化合物6所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的烷基化反应制备化合物7所用的温度是0℃～溶剂的回流温度。
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