CN103724248A - 维格列汀工艺杂质的制备方法 - Google Patents

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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种维格列汀工艺杂质的制备方法，（S）-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷与3-Boc-氨基-1-金刚烷醇为起始原料维格列汀工艺杂质。方法简单，可操作性强。

Description

维格列汀工艺杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及维格列汀工艺杂质的制备方法。
背景技术
维格列汀(vildaglipt)，化学名为 1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S )-甲腈，是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP-4抑制剂，维格列汀通过与DPP-4结合形成DPP-4复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP-l浓度，促使胰岛B细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。且对体重无明显影响。
    以下为维格列汀工艺杂质的结构：
Figure 2014100188218100002DEST_PATH_IMAGE001
。
发明内容
本发明公开了一种维格列汀工艺杂质的制备方法，（S）-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷（化合物I）与3-Boc-氨基-1-金刚烷醇（化合物II），在碱性条件下，反应得到化合物III；化合物III在酸性条件下脱保护得到维格列汀工艺杂质。
Figure 35473DEST_PATH_IMAGE002
其中，反应物I为（S）-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷；
化合物II为3-Boc-氨基-1-金刚烷醇；
化合物III为1-[2-(3-Boc-氨基金刚烷-1-氧基)乙酰基]吡咯烷-2(S )-甲腈；
产物为维格列汀工艺杂质，1-[2-(3-氨基金刚烷-1-氧基)乙酰基]吡咯烷-2(S )-甲腈。
反应步骤（1）、（2）温度为0～100℃。
反应步骤（1）溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中一种或多种，优选二氯甲烷。
反应步骤（1）所用碱为三乙胺、N，N-二乙基甲胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中一种或多种，优选三乙胺。
反应步骤（2）所用酸为醋酸、甲酸、丙酸、三氟乙酸、稀盐酸、稀硫酸中一种或多种，优选稀盐酸。
步骤（1）中化合物I、化合物II、碱的摩尔比为1.0：1.0：1.0至1.5：1.0：2.0，优选1.1：1.0：1.5。
本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。
本发明所用的试剂和原料均市售可得。
本发明的有益效果在于提供了一种维格列汀工艺杂质的简便的制备方法。
 
实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1：1-[2-(3-Boc-氨基金刚烷-1-氧基)乙酰基]吡咯烷-2(S )-甲腈（化合物III）的制备
Figure 2014100188218100002DEST_PATH_IMAGE003
      化合物I                化合物II                                 化合物III
分别取18.9g化合物I（0.11mol）、26.7g化合物II（0.1mol）、15g三乙胺（0.15mol）、500mL二氯甲烷，置入1000mL三口烧瓶中，搅拌，升温至50℃，反应3h，TLC监控，反应完毕，加入100mL水，分液。取二氯甲烷相，无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂，有机相浓缩得白色固体，即化合物III 33.2g，收率82.5%。
MS（+1）：404。
1HNMR（DMSO）δ：1.40（s,9H,CH3×3），1.42-1.44(m，8H，CH，CH2×4)，1.48-1.52(m，4H，CH2×2)，1.98- 2.01(m，2H，CH×2)，2.13- 2.17(m，4H，CH2CH2)，3.30- 3.37(m，1H，CH2O)，3．4l- 3.46(m，1H，CH2O)，3.59-3.62(m，1H，CHO)，4.72- 4.74(m，1H，CHCN)，8.0(br s，1H，重水交换信号消失，NH)。
 
实施例2 维格列汀工艺杂质的制备
Figure 944786DEST_PATH_IMAGE004
取20g化合物III（0.05mol）、500mL1NHCl，置入1000mL三口烧瓶中，搅拌，常温反应5h，TLC监控，反应完毕，滤出固体，水洗至中性，干燥至恒重，即维格列汀工艺杂质 12.6g，收率87.1%。
MS（+1）：290。
1HNMR（DMSO）δ：1.41-1.43(m，8H，CH，CH2×4)，1.49-1.53(m，4H，CH2×2)，1.97- 2.0 (m，2H，CH×2)，2.15- 2.19(m，4H，CH2CH2)，3.30- 3.37(m，1H，CH2O)，3.43- 3.47(m，1H，CH2O)，3.59-3.62(m，1H，CHO)，4.73-4.75(m，1H，CHCN)，5.0(br s，2H，重水交换信号消失，NH2)。

Claims (6)

1.一种维格列汀工艺杂质的制备方法，其特征在于：
（1）（S）-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷（化合物I）与3-Boc-氨基-1-金刚烷醇（化合物II），在碱性条件下，反应得到化合物III；
（2）化合物III在酸性条件下脱保护得到维格列汀工艺杂质（TM）；
反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应步骤（1）、（2）温度为0～100℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，反应步骤（1）溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，反应步骤（1）所用碱为三乙胺、N，N-二乙基甲胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，反应步骤（2）所用酸为醋酸、甲酸、丙酸、三氟乙酸、稀盐酸、稀硫酸中一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中化合物I、化合物II、碱的摩尔比为1.0：1.0：1.0至1.5：1.0：2.0。
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