CN104130146A - (4s)-3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

<b/>本发明提供了一种（4S）-3,6,9-三氮杂-3,6,9-三（羧甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二酸的制备方法，该方法以（4S）-1-（4-乙氧基苄基）-3-氮杂戊烷-1，5-二胺或其盐酸盐为起始原料，在有机溶剂中与卤代乙腈在无水碳酸碱金属盐的催化作用下发生反应，得到（4S）-3,6,9-三氮杂-3,6,9-三（腈甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二腈固体，该固体可以用乙酸乙酯重结晶纯化，并能直接水解得到（4S）-3,6,9-三氮杂-3,6,9-三（羧甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二酸。本发明避免使用复杂的色谱处理以及离子交换柱层析纯化方法，比传统方法相比，降低了生产成本，操作简便，适合于工业化生产。

Description

(4S)-3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，更特别涉及(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法。
背景技术
磁共振成像(MRI)技术在生物及医学领域有着广泛的应用，已经成为一种常见的医疗诊断手段。为了增强图象的对比度和清晰度，临床MRI中经常选择使用合适的造影剂，30％左右的MRI需要使用造影剂。国际上磁共振造影剂的重要研究方向是发展具有器官、组织靶向性的造影剂，可使造影剂富集于特定的器官或组织，提高造影效果，降低用药量，降低毒性。钆塞酸二钠(Gadoxetic acid disodium)是由顺磁性钆离子与亲脂性的对乙氧基苄基二乙三胺五乙酸配体螯合而成，正常肝细胞选择性地吸收Gd-EOB-DTPA分子，明显提高组织的T1驰豫效率。有助于肝脏灶的检出，特别能提高小的肝脏肿瘤的检出率，从而有助于肝脏肿瘤的早期诊断和治疗。
(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸I是钆塞酸二钠的配体。美国专利US5695739及文献Inorg.Chem1999，38，1134～1144报道了合成路线。以(4S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5-二胺或其盐酸盐为中间体原料与溴乙酸叔丁酯在无水碳酸碱金属盐作催化剂下反应生成(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(叔丁氧基羰基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸-二叔丁酯。合成路线如下：
此合成路线中，五酯GSS2需要经过柱层析色谱法纯化后再水解。而且用酸(盐酸或三氟乙酸)或碱金属氢氧化物水溶液水解后得到的产品要经过离子交换树脂柱层析酸化得到。不适合工业生产。
发明内容
为了克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法，该方法避免了传统技术中的色谱纯化和冻干处理步骤，成本低，操作简便，适合于工业化生产。
本发明采用的技术方案是：一种(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法，包括以下步骤：
(a)式(II)化合物(4S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5-二胺或其盐酸盐在有机溶剂中，在无水碳酸碱金属盐的催化作用下，与卤代乙腈在回流温度下反应，得到式(III)化合物(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(腈甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二腈，所述反应的时间为5～8小时；
(b)式(III)化合物(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(腈甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二腈在碱金属氢氧化物水溶液中在回流温度下发生水解反应，所述水解反应的时间为20～30小时；
(c)浓缩步骤(b)中水解反应结束后得到的反应液，并将浓缩后得到的残余物溶解在水中，添加无机酸水溶液将所得溶液的pH值酸化到1.5～2.0，过滤沉淀，用热水进行重结晶得到固体目标产物式(I)化合物(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸；
该制备方法的反应路线如下：
进一步地，在步骤(a)中，还包括以下处理步骤：浓缩反应结束后得到的反应液，有机溶剂萃取，蒸干，重结晶得到固体产物(III)化合物(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(腈甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二腈。
更进一步地，在步骤(a)中，无水碳酸碱金属盐为无水碳酸钾或无水碳酸钠。
更进一步地，在步骤(a)中，卤代乙腈为氯乙腈或溴乙腈。
优选地，在步骤(a)中，(4S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5-二胺或其盐酸盐、无水碳酸碱金属盐及卤代乙腈的投料摩尔比为1∶9∶7.5～1∶11∶9。
进一步地，在步骤(a)中，有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、DMF、二氧六环中的一种或几种。
进一步地，在步骤(b)中，碱金属氢氧化物水溶液为氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液。
优选地，在步骤(c)中，无机酸为盐酸或硫酸。
优选地，(4S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5-二胺盐酸盐中的盐酸的个数为1～3个。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供的(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法采用卤代乙腈作为反应物，使得得到的配体不是吸湿性的，可采用重结晶的方法达到纯化的目的，避免了昂贵的色谱步骤以及难以工业化的冻干处理技术，更适合工业化生产。
专利CN103068790公开了一种制备结晶的3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的方法，公开了对水解后的产品五酸进行纯化，用硫酸调节pH值，过滤再用水重结晶的步骤，然而，在实践中，根据该专利公开的内容进行操作，完全依照其中的参数进行操作实际上并不能得到固体，必须经过柱层析才行。本发明将底物溴乙酸叔丁酯更换成溴乙腈，得到的产物可以重结晶纯化，避免了柱层析纯化。本发明的制备方法第一步得到固体，且可以利用重结晶方便地提纯，第二步水解反应后，就可以直接得到酸的产品。本发明的制备方法更简便，后处理简单，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，以便本领域技术人员可更好地理解本发明，从而对本发明的保护范围作出更为清楚明确的界定。
实施例1
合成(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(腈甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二腈
向1L三颈烧瓶中加入(4S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5-二胺三盐酸盐(34.6g，0.1moL，1.0eq.)、THF346mL，、水(70mL，2P)和碳酸钾(110.4g，0.8moL，8.0eq.)。溶液搅拌澄清后，室温滴加溴乙腈(89.96g，0.75moL，7.5eq.)，滴加完毕后，升温至80℃回流6个小时，反应结束后，浓缩除去THF，加水300mL，二氯甲烷萃取300mL×2，收集有机层，饱和食盐水洗200mL×1，无水硫酸钠干燥。过滤，水泵减压蒸干，乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(腈甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二腈(26g，60％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.31-1.35(t，3H，CH3)，2.30-2.73(m，8H，4CH2)，3.25(m，1H，CH)，3.48(s，10H，5CH2)，3.95-4.01(m，2H，CH2)，6.72-6.74(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.00-7.02(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)。
实施例2
合成(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(腈甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二腈
向1L三颈烧瓶中加入(4S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5-二胺(34.6g，0.1moL，1.0eq.)、THF346mL，水70mL，和碳酸钠(110g，0.8moL，8.0eq.)。溶液搅拌澄清后，室温滴加氯乙腈(56.2g，0.75moL，7.5eq.)，滴加完毕后，升温至80℃回流5个小时，反应结束后，浓缩除去THF，加水300mL，二氯甲烷萃取300mL×2，收集有机层，饱和食盐水洗200mL×1，无水硫酸钠干燥。过滤，水泵减压蒸干，乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(腈甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二腈(25g，57％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.31-1.35(t，3H，CH3)，2.302.73(m，8H，4CH2)，3.25(m，1H，CH)，3.48(s，10H，5CH2)，3.95-4.01(m，2H，CH2)，6.72-6.74(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.00-7.02(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)。
实施例3
合成(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸向装有(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(腈甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二腈(26g，0.06moL，1.0eq.)的1L三口烧瓶中加入甲醇(390mL，15P)溶解，再加入氢氧化钠(60g，1.5moL，25eq.)和水(13mL，0.5P)溶液，升温回流24小时。反应结束后，浓缩反应液，用乙醇打浆去除过量的氢氧化钠，然后溶解在80mL的水中，冰浴下用1N的HCl溶液调节溶液的pH值至2.0，过滤，水洗，干燥后用热水(100℃)重结晶得白色固体(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸(19g，60％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：＝1.31-1.35(t，3H，CH3)，2.34-2.83(m，8H，4CH2)，3.24(m，1H，CH)，3.12-3.37(s，10H，5CH2)，3.91-4.01(m，2H，CH2)，6.79-6.81(d，2H，J＝8.0Hz，ArH)，7.09-7.11(d，2H，J＝8.0Hz，ArH)。
实施例4
合成(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸向装有(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(腈甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二腈(26g，0.06moL，1.0eq.)的1L三口烧瓶中加入甲醇(390mL，15P)溶解，再加入氢氧化钾(84g，1.5moL，25eq.)和水(13mL，0.5P)溶液，升温回流30小时。反应结束后，浓缩反应液，用乙醇打浆去除过量的氢氧化钠，然后溶解在80mL的水中，冰浴下用2N的硫酸溶液调节溶液的pH值至1.5，过滤，水洗，干燥后用热水(100℃)重结晶得白色固体(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸(21g，66％，产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：＝1.31-1.35(t，3H，CH3)，2.34-2.83(m，8H，4CH2)，3.24(m，1H，CH)，3.12-3.37(s，10H，5CH2)，3.91-4.01(m，2H，CH2)，6.79-6.81(d，2H，J＝8.0Hz，ArH)，7.09-7.11(d，2H，J＝8.0Hz，ArH)。
具有合成路线简短、操作简便、产率高、成本低易于工业化生产的优点。
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。

Claims (9)

1.一种（4S）-3, 6, 9-三氮杂-3, 6, 9-三（羧甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）式（II）化合物（4S）-1-（4-乙氧基苄基）-3-氮杂戊烷-1，5-二胺或其盐酸盐在有机溶剂中，在无水碳酸碱金属盐的催化作用下，与卤代乙腈在回流温度下反应，得到式（III）化合物（4S）-3, 6, 9-三氮杂-3, 6, 9-三（腈甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二腈，所述反应的时间为5~8小时；
（b）式（III）化合物（4S）-3, 6, 9-三氮杂-3, 6, 9-三（腈甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二腈在碱金属氢氧化物水溶液中，在回流温度下发生水解反应，所述水解反应的时间为20~30小时；
（c）浓缩步骤（b）中水解反应结束后得到的反应液，并将浓缩后得到的残余物溶解在水中，添加无机酸水溶液将所得溶液的pH值酸化到1.5~2.0，过滤沉淀，用热水进行重结晶得到固体目标产物式（I）化合物（4S）-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三（羧甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二酸；
该制备方法的反应路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的（4S）-3, 6, 9-三氮杂-3, 6, 9-三（羧甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二酸的制备方法，其特征在于：在步骤（a）中，还包括以下处理步骤：浓缩反应结束后得到的反应液，有机溶剂萃取，蒸干，重结晶得到固体产物式（III）化合物（4S）-3, 6, 9-三氮杂-3, 6, 9-三（腈甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二腈。
3.根据权利要求1所述的（4S）-3, 6, 9-三氮杂-3, 6, 9-三（羧甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二酸的制备方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述无水碳酸碱金属盐为无水碳酸钾或无水碳酸钠。
4.根据权利要求1所述的（4S）-3, 6, 9-三氮杂-3, 6, 9-三（羧甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二酸的制备方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述卤代乙腈为氯乙腈或溴乙腈。
5.根据权利要求1所述的（4S）-3, 6, 9-三氮杂-3, 6, 9-三（羧甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二酸的制备方法，其特征在于：在步骤（a）中，（4S）-1-（4-乙氧基苄基）-3-氮杂戊烷-1，5-二胺或其盐酸盐、无水碳酸碱金属盐及卤代乙腈的投料摩尔比为1:9:7.5~1:11:9。
6.根据权利要求1所述的（4S）-3, 6, 9-三氮杂-3, 6, 9-三（羧甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二酸的制备方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、DMF、二氧六环中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的（4S）-3, 6, 9-三氮杂-3, 6, 9-三（羧甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二酸的制备方法，其特征在于：在步骤（b）中，所述碱金属氢氧化物水溶液为氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液。
8.根据权利要求1所述的（4S）-3, 6, 9-三氮杂-3, 6, 9-三（羧甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二酸的制备方法，其特征在于：在步骤（c）中，所述无机酸为盐酸或硫酸。
9.根据权利要求1所述的（4S）-3, 6, 9-三氮杂-3, 6, 9-三（羧甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二酸的制备方法，其特征在于：（4S）-1-（4-乙氧基苄基）-3-氮杂戊烷-1，5-二胺盐酸盐中的盐酸的个数为1~3个。
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