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阿哌沙班(Apixaban),化学名:4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺,美国化学文摘登记号CAS:503612-47-3,具有式A结构式:
阿哌沙班是第三个批准上市的口服Ⅹa因子直接抑制剂,由辉瑞和百时美施贵宝联合开发,用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者,以预防静脉血栓形成。由于其药物安全性好、药物相互作用的可能性小及其多种消除方式,有望用于患有肝病或肾脏功能损伤的特殊人群。
目前,国际文献所公开的阿哌沙班的制备方法主要仅限于下列文献报道:1、WO2003049681;2、WO2010030983;3、CN101967145;4、US20060069258。
1、Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的世界专利WO2003049681中提供了两条阿哌沙班的合成路线;其中一条路线如Scheme1所示:
Scheme1路线以δ-戊内酰胺为原料,在五氯化磷的作用下发生α-活泼氢的二氯化得到化合物(1),化合物(1)在碳酸锂的作用下消去一分子氯化氢得到化合物(2),化合物(2)与吗啉在三乙胺存在下发生缩合反应得到化合物(3),化合物(3)与中间体Ⅱ在三乙胺存在下发生1,3-偶极环加成反应得[3+2]环合产物,环合产物在三氟乙酸作用下脱除吗啉环得化合物(4),化合物(4)与化合物(5)在碳酸钾作用下以碘化亚铜和8-羟基喹啉为催化剂经缩合反应得化合物G,化合物G与氯甲酸异丁酯反应形成混合酸酐再以过量氨水氨解得目标化合物A。此路线,总收率仅为5.2%,反应步骤繁琐,且反应过程需用到碘化物等昂贵试剂,限制了该路线的应用。
Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的世界专利WO2003049681中提出的另一条路线如Scheme2所示:
Scheme2路线直接使用中间体(6)在过量吗啉中回流得化合物(7),化合物(7)在碳酸铯和三苯基磷溴化亚酮存在下与δ-戊内酰胺缩合得化合物(8),化合物(8)与中间体Ⅱ经1,3-偶极环加成-消除反应得化合物F,化合物F在甲醇钠存在下与10倍当量的甲酰胺作用得目标化合物A。此路线使用昂贵的含碘化合物,辅助试剂三苯基磷溴化亚酮用量大且价格较贵,限制了该路线的应用。
2、Auspex Pharmaceuticals公司于2010年公开的世界专利WO2010030983中提供了一条阿哌沙班的合成路线,如Scheme3所示:
Scheme3路线以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料,经酰胺化-环合反应得化合物(5),化合物(5)依次经过二氯化、消除、缩合反应得化合物(7),化合物(7)和中间体Ⅱ经[3+2]环合-消除反应得化合物(9),化合物(9)与δ-戊内酰胺在碳酸钾作用下以碘化亚铜为催化剂经缩合反应得化合物F,化合物F在氨的乙二醇溶液中进行氨解得目标化合物A。
此路线中,昂贵碘化物的使用,以及化合物(9)与δ-戊内酰胺缩合反应的单步收率仅为29%,路线总收率仅有1.3%,使得这一条路线实际应用价值极低。
3、华东理工大学于2011年公开的中国专利CN101967145中提供了一条阿哌沙班的合成路线,如Scheme4所示:
Scheme4路线以对硝基苯胺和5-氯戊酰氯为原料,经酰胺化-环合反应得化合物(10),化合物(10)依次经过二氯化、消除、缩合反应得到化合物(11),化合物(11)经硫化钠还原为相应的氨基化合物(12),化合物(12)再和5-氯戊酰氯经酰胺化-环合反应得化合物(8),化合物(8)和中间体Ⅱ经[3+2]环合-消除反应得化合物F,化合物F在氨的甲醇溶液中进行氨解得目标化合物A。
此路线中,对硝基苯胺的酰胺化环合中,用到了易燃易爆的氢化钠,不适合工业化生产。
4、Bristol-Myers Squibb公司于2006年公开的美国专利US20060069258中提供了一条阿哌沙班的合成路线,如Scheme5所示:
Scheme5路线以对硝基苯胺和5-溴戊酰氯为原料,经酰胺化-环合反应得化合物(10),化合物(10)在五氯化磷作用下发生α-活泼氢的二氯化得化合物(13),化合物(13)在碳酸锂的作用下消去一分子氯化氢得化合物(14),化合物(14)和中间体Ⅱ经[3+2]环合-消除反应得化合物C,化合物C经催化加氢还原为相应的氨基物D,化合物D再和5-溴戊酰氯经酰胺化-环合反应得化合物F,化合物F在甲醇钠存在下与10倍当量的甲酰胺作用得目标化合物A或在无水氨作用下发生氨解得目标化合物A。
此路线中,对硝基苯胺和氨基物D的酰胺化-环合中,可使用5-溴戊酰氯,但相对于5-氯戊酰氯其价格较贵;也可使用5-氯戊酰氯,但在酰胺到内酰胺(化合物F)的环合反应中,酰胺与醇盐碱接触前需用原甲酸三乙酯和三氟乙酸等进行化学除水,以促进该环化反应,致使操作繁琐,且所用化学脱水试剂价格昂贵,不适合工业化生产。
综述上述路线,在制备阿哌沙班的过程中存在如下缺陷:使用昂贵的含碘有机物,直接使用的中间体不易得,辅助试剂用量较大且价格较为昂贵等。在化合物F氨解制备阿哌沙班这步反应中,采用氨的乙二醇或甲醇溶液或无水氨,在高压釜中进行氨解得目标产品,该方法存在反应进程不易监测,对设备要求高等缺陷;或采用在过量甲醇钠存在下化合物F与10倍当量的甲酰胺作用得目标产品,该方法中,在化合物F与碱接触之前需加入昂贵的化学脱水试剂,对水分含量要求较高,否则易发生酯的水解,使收率降低,不适合工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种成本低、稳定性较高的阿哌沙班的制备方法。
为解决上述技术问题,本发明式A所示阿哌沙班:
合成路线如下:
其制备方法为:(1)中间体Ⅰ和中间体Ⅱ在碱作用下发生[3+2]环合加成反
应得化合物B,化合物B在酸性条件下脱除吗啉环得化合物C:
将中间体Ⅰ和中间体Ⅱ加入到有机溶剂中,加入过量碱和相转移催化剂,搅拌下反应至[3+2]环合加成反应完成;滴加过量的酸,搅拌下反应至反应结束;分出有机层,经萃取、水洗、浓缩、重结晶后处理过程,得浅黄色固体粉末状的化合物C;
(2)化合物C用铁粉还原为相应的氨基化合物D:
依次加入还原铁粉、氯化铵、水及可与水混溶的有机溶剂,升温至回流,再加入化合物C,回流反应至结束;热抽滤,经萃取、水洗、浓缩、重结晶后处理过程,得浅黄色固体粉末状的氨基化合物D;
(3)氨基化合物D与5-氯戊酰氯在三乙胺作用下,经酰胺化反应得化合物E:
依次将氨基化合物D、三乙胺加入到无水有机溶剂中,低温状态下向反应混合液中缓慢滴加5-氯戊酰氯与无水有机溶剂的混合溶液,滴毕控温反应至结束,加入水搅拌后,经萃取、分液、水洗、浓缩、重结晶后处理过程,得白色固体粉末状的化合物E;
(4)化合物E在强碱作用下环合反应,得化合物F:
依次将化合物E、强碱和相转移催化剂加入到无水有机溶剂中,搅拌下进行环合反应至结束,加入水搅拌后,经萃取、分液、水洗、浓缩、重结晶后处理过程,得白色固体粉末状的化合物F;
(5)化合物F在强碱条件下水解反应成相应的羧基化合物G:
依次将化合物F、强碱加入到可与水混溶的有机溶剂与水的混合溶剂中,搅拌下进行水解反应至结束,经调酸、抽滤、水洗处理过程,得白色固体粉末状的羧基化合物G;
(6)羧基化合物G与CDI反应生成活性中间体H,再经氨水氨解得目标化合物A:
将羧基化合物G加至无水有机溶剂中,搅拌下加入CDI,羧基化合物G反应完全后加入过量氨水,搅拌下反应至结束;经抽滤、水洗、重结晶后处理过程得白色固体粉末状的式A所示阿哌沙班。
本发明优选步骤(1)中:所述[3+2]环合加成反应阶段中,反应温度为20~70℃;反应时间为3~10小时;所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾和三乙胺;所用相转移催化剂为四丁基溴化铵;所述中间体Ⅰ、中间体Ⅱ、碱与相转移催化剂的摩尔比为1.0:1.0~1.3:1.0~5.0:0.01~0.3;
在脱除吗啉环的反应阶段中,反应温度为0~40℃,反应时间为0.5~3小时;所述的酸选自三氟乙酸、硫酸和盐酸。
更优选的,所述[3+2]环合加成反应阶段中,有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯,碱为碳酸钠;反应温度为20~40℃;所述中间体Ⅰ、中间体Ⅱ、碱与相转移催化剂的摩尔比为1.0:1.1~1.3:2.5~3.5:0.1~0.2;
所述脱除吗啉环的反应阶段中,反应温度为10~30℃,酸为盐酸。
本发明优选步骤(2)中:所述还原反应在回流温度下进行,反应时间为1~3小时;化合物C、还原铁粉与氯化铵的摩尔比为1.0:2.3~4.0:2.0~5.0。
更优选的,所述可与水混溶的有机溶剂为小分子脂肪醇、乙酸乙酯或THF,化合物C、还原铁粉与氯化铵的摩尔比为1.0:2.5~3.5:2.5~3.5。
本发明优选步骤(3)中:所述酰胺化反应温度为-10~40℃,反应时间为0.5~2小时;化合物D、5-氯戊酰氯与三乙胺的摩尔比为:1.0:1.0~2.0:1.0~5.0。
更优选的,所述无水有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯,酰胺化反应温度为-5~10℃,化合物D、5-氯戊酰氯与三乙胺的摩尔比为:1.0:1.1~1.2:2.0~3.0。
本发明优选步骤(4)中:所述的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂;所述的环合体系pH范围为7~11;所述的环合反应温度为10~70℃,反应时间为1~5小时;所述化合物E、强碱与相转移催化剂的摩尔比为:1.0:1.0~5.0:0.05~0.5。
更优选的,所述无水有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或THF,强碱为氢氧化钠;所述相转移催化剂为四丁基溴化铵;环合体系pH范围为8~9;所述环合反应温度为20~40℃;所述化合物E、强碱与相转移催化剂的摩尔比为:1.0:2.0~3.0:0.1~0.2。
本发明优选步骤(5)中:所述的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂;
所述的水解反应体系pH范围为8~13;所述的水解反应温度为0~70℃,反应时间为1~5小时;所述化合物F与强碱的摩尔比为:1.0:1.0~5.0。
更优选的,所述可与水混溶的有机溶剂为小分子脂肪醇、THF、乙酸乙酯或DMF,强碱为氢氧化钠;所述水解反应体系pH范围为11~13,水解反应温度为20~40℃;所述化合物F与强碱的摩尔比为:1.0:2.0~3.0。
本发明优选步骤(6)中:所述形成活性中间体H的反应阶段,反应温度为10~70℃,反应时间为0.5~3小时;化合物G与CDI的摩尔比为1.0:1.0~5.0;
所述活性中间体H的氨解反应阶段,反应温度为-10~40℃,反应时间为0.5~2小时;化合物G与NH3·H2O的摩尔比为1.0:1.0~20.0。
更优选的,所述形成活性中间体H的反应阶段,无水有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、DMF或乙醇,反应温度为20~40℃,化合物G与CDI的摩尔比为1.0:1.1~3.0;
所述活性中间体H的氨解反应阶段,反应温度为-5~20℃,化合物G与NH3.H2O的摩尔比为1.0:10.0~15.0。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于:(1)本发明所采用的原料,中间体Ⅰ和中间体Ⅱ,根据已有的文献报道可高收率高质量的获得,且合成这两个中间体所需的起始原料成本均较低,无特殊反应步骤,固具有原料易得、生产成本低的特点。
(2)本发明的工艺路线设计合理,通过将化合物F水解为化合物G,再与廉价绿色试剂CDI形成活性中间体后经氨水氨解获得目标产品,从而避免传统方法中在高压釜进行化合物F的氨解,或经昂贵化学试剂脱水后化合物F在强碱催化下经甲酰胺氨解,从而有效的降低生产成本,提高产品收率。
(3)本发明操作简便,无苛刻的反应条件,设备要求较低,各步反应收率较高,且中间体稳定性好,解决了中间体的储存问题;可以此为依据对阿哌沙班中间体进行质量控制,从而能有效地提高产品的纯度,使之便于实现工业化生产。
综上所述,本发明具有生产成本低、设备要求低、工艺稳定性高、产品纯度高且易于跟踪监测的特点。
具体实施方式
实施例1:本阿哌沙班的制备方法采用下述具体工艺步骤。
(1)化合物C的合成:
将50mL二氯甲烷加入到反应瓶中,搅拌下依次加入中间体Ⅰ(5.00g,0.0165mol)、中间体Ⅱ(5.08g,0.0198mol)、碳酸钠(5.25g,0.0495mol)和四丁基溴化铵(1.06g,0.0033mol),室温搅拌反应10h后TLC确定反应完全。向反应瓶中缓慢滴加稀盐酸至体系pH为2~3,继续室温反应2h后TLC确定反应完全。停止反应,加入50mL水搅拌,分出有机层用水洗涤(2×50mL),有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤,滤液减压旋蒸除去溶剂得黄色固体,再以乙酸乙酯重结晶,干燥,得6.47g浅黄色固体化合物C;mp:206~211℃,收率89.9%,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):1.43(3H,t),3.38(2H,t),3.82(3H,s),4.20(2H,t),4.46(2H,q),6.92(2H,d),7.44(2H,d),7.50(2H,d),8.22(2H,d)。
(2)化合物D的合成:
将50mL水和50mL乙醇加入到反应瓶中,搅拌下加入还原铁粉(1.93g,0.0345mol)和氯化铵(1.85g,0.0345mol),加热回流1h,分批加入化合物C(5.00g,0.0115mol),继续回流反应2h后TLC确定反应完全。停止反应,趁热抽滤,滤液中加入50mL二氯甲烷,萃取,分出有机层用水洗涤(2×100mL),有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤,滤液减压旋蒸除去溶剂得浅黄色固体,再以乙酸乙酯重结晶,干燥,得4.17g浅黄色固体化合物D;mp:156~159℃,收率89.3%,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):1.42(3H,t),3.28(2H,t),3.67(2H,s),3.80(3H,s),4.03(2H,t),4.44(2H,q),6.63~6.66(2H,m),6.88~6.91(2H,m),7.05~7.08(2H,m),7.47(2H,d)。
(3)化合物E的合成:
将20mL二氯甲烷加入到反应瓶中,搅拌下加入化合物D(4.00g,0.0098mol)和三乙胺(1.98g,0.0196mol),冰水浴降温至5℃左右,缓慢滴加5-氯戊酰氯(1.67g,0.0108mol)的二氯甲烷(3mL)溶液,滴毕,控温反应1h后TLC确定反应完全。停止反应,加入20mL水搅拌,分出有机层用水洗涤(2×20mL),有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤,滤液减压旋蒸除去溶剂得米白色固体,再以乙酸乙酯重结晶,干燥,得4.35g白色固体化合物E;mp:159~164℃,收率84.7%,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):1.42(3H,t),1.77~1.80(4H,m),2.22(2H,t),3.31(2H,t),3.52(2H,q),3.80(3H,s),4.06(2H,t),4.45(2H,q),6.88~6.91(2H,m),7.17(2H,d),7.38(2H,d),7.45~7.48(2H,m),7.71(1H,s)。
(4)化合物F的合成:
将20mL二氯甲烷加入到反应瓶中,依次加入氢氧化钠(0.61g,0.0152mol),四丁基溴化铵(0.48g,0.0015mol)和化合物E(4.00g,0.0076mol),体系pH为8~9,室温搅拌反应3h后TLC确定反应完全。停止反应,加入30mL水搅拌,分出有机层用水洗涤(3×30mL),有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤,滤液减压旋蒸除去溶剂得白色固体,再以乙酸乙酯重结晶,干燥,得3.28g白色固体化合物F;mp:186~189℃,收率88.3%,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):1.43(3H,t),1.92(4H,t),2.54(2H,t),3.31(2H,t),3.58(2H,d),3.80(3H,s),4.12(2H,t),4.45(2H,q),6.90(2H,q),7.24(2H,q),7.33(2H,q),7.46(2H,q)。
(5)化合物G的合成:
将20mL四氢呋喃,20mL水加入到反应瓶中,加入氢氧化钠(0.73g,0.0183mol)和化合物F(3.00g,0.0061mol),体系pH约为12~13,室温搅拌反应4h后TLC确定反应完全。停止反应,滴加稀盐酸至pH为2~3,析出白色固体,抽滤,滤饼用水洗涤(3×20mL),干燥,得2.53g白色固体化合物G;mp:262~265℃,收率89.9%;1H-NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm):1.83(4H,q),2.38(2H,t),3.19(2H,t),3.58(2H,t),3.80(3H,s),4.06(2H,t),6.99(2H,q),7.27(2H,q),7.34(2H,q),7.47(2H,q)。
(6)化合物A-阿哌沙班的合成:
将10mL四氢呋喃加入到反应瓶中,加入化合物G(2.00g,0.0043mol),室温搅拌下分批加入N,N′-羰基二咪唑(CDI)(0.84g,0.0052mol),加热至65℃反应0.5h后TLC确定反应完全。冰水浴降温至10℃左右,加入10mL氨水(NH3·H2O,0.0645mol),控温反应1h后TLC确定反应完全,析出白色固体。停止反应,抽滤,滤饼用水洗涤(2×20mL),再以丙二醇重结晶,干燥,得1.75g白色固体化合物A-最终产物阿哌沙班;高效液相色谱(HPLC)如图1所示;mp:248~251℃,收率88.2%;MS(m/z):460.2[M+H]+;1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):1.82~1.86(4H,m),2.38(2H,t),3.20(2H,t),3.58(2H,t),3.80(3H,s),4.04(2H,t),6.99(2H,q),7.26(2H,d),7.33(2H,d),7.43(1H,s)7.49(2H,q),7.71(1H,s)。
实施例2:本阿哌沙班的制备方法采用下述具体工艺步骤。
(1)化合物C的合成:
将50mL二氯甲烷加入到反应瓶中,搅拌下依次加入中间体Ⅰ(5.00g,0.0165mol)、中间体Ⅱ(4.67g,0.0182mol)、碳酸钾(6.83g,0.0495mol)和四丁基溴化铵(1.06g,0.0033mol),控温20℃搅拌反应10h后TLC确定反应完全。冰水浴降温,0℃下向反应瓶中缓慢滴加稀盐酸至体系pH约为2~3,控温反应3h后TLC确定反应完全。停止反应,加入50mL水搅拌,分出有机层用水洗涤(2×50mL),有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤,滤液减压旋蒸除去溶剂得黄色固体,再以乙酸乙酯重结晶,干燥,得5.94g浅黄色固体化合物C,收率82.5%。
(2)化合物D的合成:
将50mL水和50mL乙酸乙酯加入到反应瓶中,搅拌下加入还原铁粉(1.93g,0.0345mol)和氯化铵(1.85g,0.0345mol),加热回流3h,分批加入化合物C(5.00g,0.0115mol),继续回流反应3h后TLC确定反应完全。停止反应,趁热抽滤,滤液中加入50mL二氯甲烷,萃取,分出有机层用水洗涤(2×100mL),有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤,滤液减压旋蒸除去溶剂得浅黄色固体,再以乙酸乙酯重结晶,干燥,得3.81g浅黄色固体化合物D,收率81.6%。
(3)化合物E的合成:
将20mL二氯甲烷加入到反应瓶中,搅拌下加入化合物D(4.00g,0.0098mol)和三乙胺(2.97g,0.0294mol),冰水浴降温至-10℃左右,缓慢滴加5-氯戊酰氯(1.83g,0.0118mol)的二氯甲烷(3mL)溶液,滴毕,控温反应2h后TLC确定反应完全。停止反应,加入20mL水搅拌,分出有机层用水洗涤(2×20mL),有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤,滤液减压旋蒸除去溶剂得米白色固体,再以乙酸乙酯重结晶,干燥,得4.28g白色固体化合物E,收率83.2%。
(4)化合物F的合成:
将20mL四氢呋喃(THF)加入到反应瓶中,依次加入氢氧化钾(0.85g,0.0152mol),四丁基溴化铵(0.48g,0.0015mol)和化合物E(4.00g,0.0076mol),体系pH为8~9,控温10℃反应5h后TLC确定反应完全。停止反应,加入30mL水搅拌,分出有机层用水洗涤(3×30mL),有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤,滤液减压旋蒸除去溶剂得白色固体,再以乙酸乙酯重结晶,干燥,得3.23g白色固体化合物F,收率87.1%。
(5)化合物G的合成:
将20mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF),20mL水加入到反应瓶中,加入氢氧化钾(0.73g,0.0183mol)和化合物F(3.00g,0.0061mol),体系pH约为12~13,控温0℃反应5h后TLC确定反应完全。停止反应,滴加稀盐酸至pH为3~4,析出白色固体,抽滤,滤饼用水洗涤(3×20mL),干燥,得2.53g白色固体化合物G,收率83.1%。
(6)化合物A-阿哌沙班的合成:
将10mL二氯甲烷加入到反应瓶中,加入化合物G(2.00g,0.0043mol),控温10℃下分批加入CDI(0.84g,0.0052mol),控温反应3h后TLC确定反应完全。再降温至-10℃左右,加入7mL氨水(NH3·H2O,0.0430mol),控温反应2h后TLC确定反应完全,析出白色固体。停止反应,抽滤,滤饼用水洗涤(2×20mL),再以丙二醇重结晶,干燥,得1.74g白色固体化合物A-最终产物阿哌沙班,收率87.9%。
实施例3:本阿哌沙班的制备方法采用下述具体工艺步骤。
(1)化合物C的合成:
将50mL乙酸乙酯加入到反应瓶中,搅拌下依次加入中间体Ⅰ(5.00g,0.0165mol)、中间体Ⅱ(4.66g,0.0182mol)、三乙胺(4.33g,0.0413)和四丁基溴化铵(0.80g,0.0025mol),加热至70℃反应5h后TLC确定反应完全。降至室温后向反应瓶中缓慢滴加稀硫酸至体系pH约为2~3,70℃继续反应0.5h后TLC确定反应完全。停止反应,加入50mL水搅拌,分出有机层用水洗涤(2×50mL),有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤,滤液减压旋蒸除去溶剂得黄色固体,再以乙酸乙酯重结晶,干燥,得6.28g浅黄色固体化合物C,收率87.2%。
(2)化合物D的合成,除下述不同之处,其余同实施例1:有机溶剂采用THF,还原反应时间为2小时,化合物C:还原铁粉:氯化铵=1.0:2.5:3.5(摩尔);得到收率87.9%的浅黄色固体化合物D。
(3)化合物E的合成:
将20mL乙酸乙酯加入到反应瓶中,搅拌下加入化合物D(4.00g,0.0098mol)和三乙胺(0.99g,0.0098mol),控温40℃左右,缓慢滴加5-氯戊酰氯(1.82g,0.0118mol)的乙酸乙酯(3mL)溶液,滴毕,控温反应0.5h后TLC确定反应完全。停止反应,加入20mL水搅拌,分出有机层用水洗涤(2×20mL),有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤,滤液减压旋蒸除去溶剂得米白色固体,再以乙酸乙酯重结晶,干燥,得4.19g白色固体化合物E;mp:159~164℃,收率81.5%。
(4)化合物F的合成:
将20mL乙酸乙酯加入到反应瓶中,依次加入氢氧化锂(0.91g,0.0228mol),四丁基溴化铵(0.24g,0.0008mol)和化合物E(4.00g,0.0076mol),体系pH为8~9,加热至70℃反应1h后TLC确定反应完全。停止反应,加入30mL水搅拌,分出有机层用水洗涤(3×30mL),有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤,滤液减压旋蒸除去溶剂得白色固体,再以乙酸乙酯重结晶,干燥,得3.07g白色固体化合物F,收率82.7%。
(5)化合物G的合成:
将20mL乙醇、20mL水加入到反应瓶中,加入氢氧化钠(0.49g,0.0122mol)和化合物F(3.00g,0.0061mol),体系pH约为11~12,加热至40℃反应2h后TLC确定反应完全。停止反应,滴加稀盐酸至pH为2~3,析出白色固体,抽滤,滤饼用水洗涤(3×20mL),干燥,得2.48g白色固体化合物G,收率88.4%。
(6)化合物A-阿哌沙班的合成:
将10mL无水乙醇加入到反应瓶中,加入化合物G(2.00g,0.0043mol),20℃下分批加入CDI(0.76g,0.0047mol),继续反应1.5h后TLC确定反应完全。加入10mL氨水(NH3·H2O,0.0645mol),20℃反应2h后TLC确定反应完全,析出白色固体。停止反应,抽滤,滤饼用水洗涤(2×20mL),再以丙二醇重结晶,干燥,得1.71g白色固体化合物A-最终产物阿哌沙班,收率86.5%。
实施例4:本阿哌沙班的制备方法采用下述具体工艺步骤。
(1)化合物C的合成,除下述不同之处,其余同实施例1:[3+2]环合加成反应温度为40℃,反应时间3h,中间体Ⅰ:中间体Ⅱ:碱与相转移催化剂=1.0:1.3:3.5:0.1(摩尔);脱除吗啉环的反应阶段中采用三氟乙酸,反应温度为10℃,反应时间为2.5小时;得到收率89.1%的浅黄色固体化合物C。
(2)化合物D的合成,除下述不同之处,其余同实施例1:有机溶剂采用正丙醇,还原反应时间为1小时,化合物C:还原铁粉:氯化铵=1.0:3.5:2.5(摩尔);得到收率88.6%的浅黄色固体化合物D。
(3)化合物E的合成,除下述不同之处,其余同实施例1:酰胺化反应温度为10℃,反应时间为1小时,化合物D:5-氯戊酰氯:三乙胺=1.0:1.0:2.5(摩尔);得到收率81.4%的白色固体化合物E。
(4)化合物F的合成,除下述不同之处,其余同实施例1:环合体系pH范围为10~11,环合反应温度为20℃,反应时间为2小时,化合物E:强碱:相转移催化剂=1.0:1.0:0.5(摩尔);得到收率86.1%的白色固体化合物F。
(5)化合物G的合成:
将20mL乙酸乙酯,20mL水加入到反应瓶中,加入氢氧化锂(1.28g,0.0305mol)和化合物F(31.00g,0.0061mol),体系pH约为11~13,加热至70℃反应1h后TLC确定反应完全。停止反应,滴加稀盐酸至pH为2~3,析出白色固体,抽滤,滤饼用水洗涤(3×20mL),干燥,得2.37g白色固体化合物G,收率84.5%。
(6)化合物A-阿哌沙班的合成:
将10mL乙酸乙酯加入到反应瓶中,加入化合物G(2.00g,0.0043mol),室温下分批加入CDI(2.08g,0.0129mol),加热至70℃反应0.5h后TLC确定反应完全。再降温至40℃,加入14mL氨水(NH3·H2O,0.0860mol),控温反应0.5h后TLC确定反应完全,析出白色固体。停止反应,抽滤,滤饼用水洗涤(2×20mL),再以丙二醇重结晶,干燥,得1.65g白色固体化合物A-最终产物阿哌沙班,收率83.3%。
实施例5:本阿哌沙班的制备方法采用下述具体工艺步骤。
(1)化合物C的合成,除下述不同之处,其余同实施例1:[3+2]环合加成反应温度为30℃,反应时间6h,中间体Ⅰ:中间体Ⅱ:碱与相转移催化剂=1.0:1.3:1.0:0.3(摩尔);得到收率85.7%的浅黄色固体化合物C。
(2)化合物D的合成,除下述不同之处,其余同实施例1:有机溶剂采用丙二醇,还原反应时间为2小时,化合物C:还原铁粉:氯化铵=1.0:2.3:5.0(摩尔);得到收率86.4%的浅黄色固体化合物D。
(3)化合物E的合成,除下述不同之处,其余同实施例1:酰胺化反应温度为-5℃,反应时间为1.5小时,化合物D:5-氯戊酰氯:三乙胺=1.0:2.0:2.5(摩尔);得到收率80.8%的白色固体化合物E。
(4)化合物F的合成,除下述不同之处,其余同实施例1:环合反应温度为40℃,反应时间为4小时,化合物E:强碱:相转移催化剂=1.0:5.0:0.05(摩尔);得到收率83.9%的白色固体化合物F。
(5)化合物G的合成,除下述不同之处,其余同实施例1:所述的有机溶剂为正丁醇,水解反应体系pH范围为8~10,水解反应温度为20℃,反应时间为3小时,化合物F:强碱=1.0:1.0(摩尔);得到收率86.2%的白色固体化合物G。
(6)化合物A-阿哌沙班的合成,除下述不同之处,其余同实施例1:形成活性中间体H的反应阶段,无水有机溶剂为二甲基甲酰胺(DMF),反应温度为40℃,反应时间为2.0小时,化合物G:CDI=1.0:1.0(摩尔);活性中间体H的氨解反应阶段,反应温度为0℃,反应时间为1.5小时,化合物G:NH3·H2O=1.0:1.0(摩尔);得到收率82.7%的白色固体化合物A-最终产物阿哌沙班。
实施例6:本阿哌沙班的制备方法采用下述具体工艺步骤。
步骤(1)~(3)同实施例5;(4)化合物G的合成:
将10mL二氯甲烷加入到反应瓶中,依次加入氢氧化钠(0.61g,0.0152mol),四丁基溴化铵(0.48g,0.0015mol)和化合物E(4.00g,0.0076mol),体系pH约为8~9,室温搅拌反应3h后TLC确定反应完全;停止反应,旋除二氯甲烷后加入10mL水和10mL THF,体系pH约为12~13,室温搅拌反应3h后TLC确定反应完全;停止反应,滴加浓HCl至体系pH约为2~3,析出白色固体,抽滤,滤饼用水洗涤(3×20mL),干燥,得2.99g白色固体化合物G,收率85.3%。
实施例7:本阿哌沙班的制备方法采用下述具体工艺步骤。
(1)化合物C的合成,除下述不同之处,其余同实施例1:中间体Ⅰ:中间体Ⅱ:碱与相转移催化剂=1.0:1.2:3.0:0.2(摩尔);得到收率84.5%的浅黄色固体化合物C。
(2)化合物D的合成,除下述不同之处,其余同实施例1:化合物C:还原铁粉:氯化铵=1.0:4.0:2.0(摩尔);得到收率83.1%的浅黄色固体化合物D。
(3)化合物E的合成,除下述不同之处,其余同实施例1:酰胺化反应温度为0℃,反应时间为1.2小时,化合物D:5-氯戊酰氯:三乙胺=1.0:1.5:5.0(摩尔);得到收率82.6%的白色固体化合物E。
(4)化合物F的合成,除下述不同之处,其余同实施例1:环合反应温度为30℃,反应时间为3小时,化合物E:强碱:相转移催化剂=1.0:2.5:0.35(摩尔);得到收率85.3%的白色固体化合物F。
(5)化合物G的合成,除下述不同之处,其余同实施例1:所述的有机溶剂为甲醇,水解反应体系pH范围为10~11,化合物F:强碱=1.0:2.5(摩尔);得到收率85.8%的白色固体化合物G。
(6)化合物A-阿哌沙班的合成,除下述不同之处,其余同实施例1:形成活性中间体H的反应阶段,室温反应2.0小时,化合物G:CDI=1.0:5.0(摩尔);活性中间体H的氨解反应阶段,化合物G:NH3·H2O=1.0:12(摩尔);得到收率86.2%的白色固体化合物A-最终产物阿哌沙班。