CN104045637A - 一种阿哌沙班的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿哌沙班的制备方法，其步骤为：（1；中间体Ⅰ和中间体Ⅱ在碱作用下发生[3+2]环合加成反应得化合物B，化合物B在酸性条件下脱除吗啉环得化合物C；（2）化合物C用铁粉还原为相应的氨基化合物D；（3）氨基化合物D与5-氯戊酰氯在三乙胺作用下，经酰胺化反应得化合物E；（4）化合物E在强碱作用下环合反应，得化合物F；（5）化合物F在强碱条件下水解反应成相应的羧基化合物G；（6）羧基化合物G与CDI反应生成活性中间体H，再经氨水氨解得目标化合物A。本发明操作简便，无苛刻的反应条件，设备要求较低，各步反应收率较高，且中间体稳定性好，解决了中间体的储存问题；能有效地提高产品的纯度。
Description
技术领域
本发明属于医药制备领域，尤其是一种阿哌沙班的制备方法。
背景技术
阿哌沙班（Apixaban），化学名：4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺，美国化学文摘登记号CAS：503612-47-3，具有式A结构式：
阿哌沙班是第三个批准上市的口服Ⅹa因子直接抑制剂，由辉瑞和百时美施贵宝联合开发，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成。由于其药物安全性好、药物相互作用的可能性小及其多种消除方式，有望用于患有肝病或肾脏功能损伤的特殊人群。
目前，国际文献所公开的阿哌沙班的制备方法主要仅限于下列文献报道：1、WO2003049681；2、WO2010030983；3、CN101967145；4、US20060069258。
1、Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的世界专利WO2003049681中提供了两条阿哌沙班的合成路线；其中一条路线如Scheme1所示：
Scheme1路线以δ-戊内酰胺为原料，在五氯化磷的作用下发生α-活泼氢的二氯化得到化合物（1），化合物（1）在碳酸锂的作用下消去一分子氯化氢得到化合物（2），化合物（2）与吗啉在三乙胺存在下发生缩合反应得到化合物（3），化合物（3）与中间体Ⅱ在三乙胺存在下发生1,3-偶极环加成反应得[3+2]环合产物，环合产物在三氟乙酸作用下脱除吗啉环得化合物（4），化合物（4）与化合物（5）在碳酸钾作用下以碘化亚铜和8-羟基喹啉为催化剂经缩合反应得化合物G，化合物G与氯甲酸异丁酯反应形成混合酸酐再以过量氨水氨解得目标化合物A。此路线，总收率仅为5.2%，反应步骤繁琐，且反应过程需用到碘化物等昂贵试剂，限制了该路线的应用。
Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的世界专利WO2003049681中提出的另一条路线如Scheme2所示：
Scheme2路线直接使用中间体（6）在过量吗啉中回流得化合物（7），化合物（7）在碳酸铯和三苯基磷溴化亚酮存在下与δ-戊内酰胺缩合得化合物（8），化合物（8）与中间体Ⅱ经1,3-偶极环加成-消除反应得化合物F，化合物F在甲醇钠存在下与10倍当量的甲酰胺作用得目标化合物A。此路线使用昂贵的含碘化合物，辅助试剂三苯基磷溴化亚酮用量大且价格较贵，限制了该路线的应用。
2、Auspex Pharmaceuticals公司于2010年公开的世界专利WO2010030983中提供了一条阿哌沙班的合成路线，如Scheme3所示：
Scheme3路线以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料，经酰胺化-环合反应得化合物（5），化合物（5）依次经过二氯化、消除、缩合反应得化合物（7），化合物（7）和中间体Ⅱ经[3+2]环合-消除反应得化合物（9），化合物（9）与δ-戊内酰胺在碳酸钾作用下以碘化亚铜为催化剂经缩合反应得化合物F，化合物F在氨的乙二醇溶液中进行氨解得目标化合物A。
此路线中，昂贵碘化物的使用，以及化合物（9）与δ-戊内酰胺缩合反应的单步收率仅为29%，路线总收率仅有1.3%，使得这一条路线实际应用价值极低。
3、华东理工大学于2011年公开的中国专利CN101967145中提供了一条阿哌沙班的合成路线，如Scheme4所示：
Scheme4路线以对硝基苯胺和5-氯戊酰氯为原料，经酰胺化-环合反应得化合物（10），化合物（10）依次经过二氯化、消除、缩合反应得到化合物（11），化合物（11）经硫化钠还原为相应的氨基化合物（12），化合物（12）再和5-氯戊酰氯经酰胺化-环合反应得化合物（8），化合物（8）和中间体Ⅱ经[3+2]环合-消除反应得化合物F，化合物F在氨的甲醇溶液中进行氨解得目标化合物A。
此路线中，对硝基苯胺的酰胺化环合中，用到了易燃易爆的氢化钠，不适合工业化生产。
4、Bristol-Myers Squibb公司于2006年公开的美国专利US20060069258中提供了一条阿哌沙班的合成路线，如Scheme5所示：
Scheme5路线以对硝基苯胺和5-溴戊酰氯为原料，经酰胺化-环合反应得化合物（10），化合物（10）在五氯化磷作用下发生α-活泼氢的二氯化得化合物（13），化合物（13）在碳酸锂的作用下消去一分子氯化氢得化合物（14），化合物（14）和中间体Ⅱ经[3+2]环合-消除反应得化合物C，化合物C经催化加氢还原为相应的氨基物D，化合物D再和5-溴戊酰氯经酰胺化-环合反应得化合物F，化合物F在甲醇钠存在下与10倍当量的甲酰胺作用得目标化合物A或在无水氨作用下发生氨解得目标化合物A。
此路线中，对硝基苯胺和氨基物D的酰胺化-环合中，可使用5-溴戊酰氯，但相对于5-氯戊酰氯其价格较贵；也可使用5-氯戊酰氯，但在酰胺到内酰胺（化合物F）的环合反应中，酰胺与醇盐碱接触前需用原甲酸三乙酯和三氟乙酸等进行化学除水，以促进该环化反应，致使操作繁琐，且所用化学脱水试剂价格昂贵，不适合工业化生产。
综述上述路线，在制备阿哌沙班的过程中存在如下缺陷：使用昂贵的含碘有机物，直接使用的中间体不易得，辅助试剂用量较大且价格较为昂贵等。在化合物F氨解制备阿哌沙班这步反应中，采用氨的乙二醇或甲醇溶液或无水氨，在高压釜中进行氨解得目标产品，该方法存在反应进程不易监测，对设备要求高等缺陷；或采用在过量甲醇钠存在下化合物F与10倍当量的甲酰胺作用得目标产品，该方法中，在化合物F与碱接触之前需加入昂贵的化学脱水试剂，对水分含量要求较高，否则易发生酯的水解，使收率降低，不适合工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种成本低、稳定性较高的阿哌沙班的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明式A所示阿哌沙班：
合成路线如下：
其制备方法为：（1）中间体Ⅰ和中间体Ⅱ在碱作用下发生[3+2]环合加成反
应得化合物B，化合物B在酸性条件下脱除吗啉环得化合物C：
将中间体Ⅰ和中间体Ⅱ加入到有机溶剂中，加入过量碱和相转移催化剂，搅拌下反应至[3+2]环合加成反应完成；滴加过量的酸，搅拌下反应至反应结束；分出有机层，经萃取、水洗、浓缩、重结晶后处理过程，得浅黄色固体粉末状的化合物C；
（2）化合物C用铁粉还原为相应的氨基化合物D：
依次加入还原铁粉、氯化铵、水及可与水混溶的有机溶剂，升温至回流，再加入化合物C，回流反应至结束；热抽滤，经萃取、水洗、浓缩、重结晶后处理过程，得浅黄色固体粉末状的氨基化合物D；
（3）氨基化合物D与5-氯戊酰氯在三乙胺作用下，经酰胺化反应得化合物E：
依次将氨基化合物D、三乙胺加入到无水有机溶剂中，低温状态下向反应混合液中缓慢滴加5-氯戊酰氯与无水有机溶剂的混合溶液，滴毕控温反应至结束，加入水搅拌后，经萃取、分液、水洗、浓缩、重结晶后处理过程，得白色固体粉末状的化合物E；
（4）化合物E在强碱作用下环合反应，得化合物F：
依次将化合物E、强碱和相转移催化剂加入到无水有机溶剂中，搅拌下进行环合反应至结束，加入水搅拌后，经萃取、分液、水洗、浓缩、重结晶后处理过程，得白色固体粉末状的化合物F；
（5）化合物F在强碱条件下水解反应成相应的羧基化合物G：
依次将化合物F、强碱加入到可与水混溶的有机溶剂与水的混合溶剂中，搅拌下进行水解反应至结束，经调酸、抽滤、水洗处理过程，得白色固体粉末状的羧基化合物G；
（6）羧基化合物G与CDI反应生成活性中间体H，再经氨水氨解得目标化合物A：
将羧基化合物G加至无水有机溶剂中，搅拌下加入CDI，羧基化合物G反应完全后加入过量氨水，搅拌下反应至结束；经抽滤、水洗、重结晶后处理过程得白色固体粉末状的式A所示阿哌沙班。
本发明优选步骤（1）中：所述[3+2]环合加成反应阶段中，反应温度为20～70℃；反应时间为3～10小时；所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾和三乙胺；所用相转移催化剂为四丁基溴化铵；所述中间体Ⅰ、中间体Ⅱ、碱与相转移催化剂的摩尔比为1.0:1.0～1.3:1.0～5.0:0.01～0.3；
在脱除吗啉环的反应阶段中，反应温度为0～40℃，反应时间为0.5～3小时；所述的酸选自三氟乙酸、硫酸和盐酸。
更优选的，所述[3+2]环合加成反应阶段中，有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，碱为碳酸钠；反应温度为20～40℃；所述中间体Ⅰ、中间体Ⅱ、碱与相转移催化剂的摩尔比为1.0:1.1～1.3:2.5～3.5:0.1～0.2；
所述脱除吗啉环的反应阶段中，反应温度为10～30℃，酸为盐酸。
本发明优选步骤（2）中：所述还原反应在回流温度下进行，反应时间为1～3小时；化合物C、还原铁粉与氯化铵的摩尔比为1.0:2.3～4.0:2.0～5.0。
更优选的，所述可与水混溶的有机溶剂为小分子脂肪醇、乙酸乙酯或THF，化合物C、还原铁粉与氯化铵的摩尔比为1.0:2.5～3.5:2.5～3.5。
本发明优选步骤（3）中：所述酰胺化反应温度为-10～40℃，反应时间为0.5～2小时；化合物D、5-氯戊酰氯与三乙胺的摩尔比为：1.0:1.0～2.0:1.0～5.0。
更优选的，所述无水有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，酰胺化反应温度为-5～10℃，化合物D、5-氯戊酰氯与三乙胺的摩尔比为：1.0:1.1～1.2:2.0～3.0。
本发明优选步骤（4）中：所述的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；所述的环合体系pH范围为7～11；所述的环合反应温度为10～70℃，反应时间为1～5小时；所述化合物E、强碱与相转移催化剂的摩尔比为：1.0:1.0～5.0:0.05～0.5。
更优选的，所述无水有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或THF，强碱为氢氧化钠；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵；环合体系pH范围为8～9；所述环合反应温度为20～40℃；所述化合物E、强碱与相转移催化剂的摩尔比为：1.0:2.0～3.0:0.1～0.2。
本发明优选步骤（5）中：所述的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；
所述的水解反应体系pH范围为8～13；所述的水解反应温度为0～70℃，反应时间为1～5小时；所述化合物F与强碱的摩尔比为：1.0:1.0～5.0。
更优选的，所述可与水混溶的有机溶剂为小分子脂肪醇、THF、乙酸乙酯或DMF，强碱为氢氧化钠；所述水解反应体系pH范围为11～13，水解反应温度为20～40℃；所述化合物F与强碱的摩尔比为：1.0:2.0～3.0。
本发明优选步骤（6）中：所述形成活性中间体H的反应阶段，反应温度为10～70℃，反应时间为0.5～3小时；化合物G与CDI的摩尔比为1.0:1.0～5.0；
所述活性中间体H的氨解反应阶段，反应温度为-10～40℃，反应时间为0.5～2小时；化合物G与NH3·H2O的摩尔比为1.0:1.0～20.0。
更优选的，所述形成活性中间体H的反应阶段，无水有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、DMF或乙醇，反应温度为20～40℃，化合物G与CDI的摩尔比为1.0:1.1～3.0；
所述活性中间体H的氨解反应阶段，反应温度为-5～20℃，化合物G与NH3.H2O的摩尔比为1.0:10.0～15.0。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：（1）本发明所采用的原料，中间体Ⅰ和中间体Ⅱ，根据已有的文献报道可高收率高质量的获得，且合成这两个中间体所需的起始原料成本均较低，无特殊反应步骤，固具有原料易得、生产成本低的特点。
（2）本发明的工艺路线设计合理，通过将化合物F水解为化合物G，再与廉价绿色试剂CDI形成活性中间体后经氨水氨解获得目标产品，从而避免传统方法中在高压釜进行化合物F的氨解，或经昂贵化学试剂脱水后化合物F在强碱催化下经甲酰胺氨解，从而有效的降低生产成本，提高产品收率。
（3）本发明操作简便，无苛刻的反应条件，设备要求较低，各步反应收率较高，且中间体稳定性好，解决了中间体的储存问题；可以此为依据对阿哌沙班中间体进行质量控制，从而能有效地提高产品的纯度，使之便于实现工业化生产。
综上所述，本发明具有生产成本低、设备要求低、工艺稳定性高、产品纯度高且易于跟踪监测的特点。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细地说明。
图1是本发明阿哌沙班的HPLC图。
具体实施方式
实施例1：本阿哌沙班的制备方法采用下述具体工艺步骤。
（1）化合物C的合成：
将50mL二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌下依次加入中间体Ⅰ（5.00g，0.0165mol）、中间体Ⅱ（5.08g，0.0198mol）、碳酸钠（5.25g，0.0495mol）和四丁基溴化铵（1.06g，0.0033mol），室温搅拌反应10h后TLC确定反应完全。向反应瓶中缓慢滴加稀盐酸至体系pH为2～3，继续室温反应2h后TLC确定反应完全。停止反应，加入50mL水搅拌，分出有机层用水洗涤（2×50mL），有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得黄色固体，再以乙酸乙酯重结晶，干燥，得6.47g浅黄色固体化合物C；mp：206～211℃，收率89.9%，1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):1.43(3H,t)，3.38(2H,t)，3.82(3H,s)，4.20(2H,t)，4.46(2H,q)，6.92(2H,d)，7.44(2H,d)，7.50(2H,d)，8.22(2H,d)。
（2）化合物D的合成：
将50mL水和50mL乙醇加入到反应瓶中，搅拌下加入还原铁粉（1.93g，0.0345mol）和氯化铵（1.85g，0.0345mol），加热回流1h，分批加入化合物C（5.00g，0.0115mol），继续回流反应2h后TLC确定反应完全。停止反应，趁热抽滤，滤液中加入50mL二氯甲烷，萃取，分出有机层用水洗涤（2×100mL），有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得浅黄色固体，再以乙酸乙酯重结晶，干燥，得4.17g浅黄色固体化合物D；mp：156～159℃，收率89.3%，1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):1.42(3H,t)，3.28(2H,t)，3.67(2H,s)，3.80(3H,s)，4.03(2H,t)，4.44(2H,q)，6.63～6.66(2H,m)，6.88～6.91(2H,m)，7.05～7.08(2H,m)，7.47(2H,d)。
（3）化合物E的合成：
将20mL二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌下加入化合物D（4.00g，0.0098mol）和三乙胺（1.98g，0.0196mol），冰水浴降温至5℃左右，缓慢滴加5-氯戊酰氯（1.67g，0.0108mol）的二氯甲烷（3mL）溶液，滴毕，控温反应1h后TLC确定反应完全。停止反应，加入20mL水搅拌，分出有机层用水洗涤（2×20mL），有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得米白色固体，再以乙酸乙酯重结晶，干燥，得4.35g白色固体化合物E；mp：159～164℃，收率84.7%，1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):1.42(3H,t)，1.77～1.80(4H,m)，2.22(2H,t)，3.31(2H,t)，3.52(2H,q)，3.80(3H,s)，4.06(2H,t)，4.45(2H,q)，6.88～6.91(2H,m)，7.17(2H,d)，7.38(2H,d)，7.45～7.48(2H,m)，7.71(1H,s)。
（4）化合物F的合成：
将20mL二氯甲烷加入到反应瓶中，依次加入氢氧化钠（0.61g，0.0152mol），四丁基溴化铵（0.48g，0.0015mol）和化合物E（4.00g，0.0076mol），体系pH为8～9，室温搅拌反应3h后TLC确定反应完全。停止反应，加入30mL水搅拌，分出有机层用水洗涤（3×30mL），有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得白色固体，再以乙酸乙酯重结晶，干燥，得3.28g白色固体化合物F；mp：186～189℃，收率88.3%，1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):1.43(3H,t)，1.92(4H,t)，2.54(2H,t)，3.31(2H,t)，3.58(2H,d)，3.80(3H,s)，4.12(2H,t)，4.45(2H,q)，6.90(2H,q)，7.24(2H,q)，7.33(2H,q)，7.46(2H,q)。
（5）化合物G的合成：
将20mL四氢呋喃，20mL水加入到反应瓶中，加入氢氧化钠（0.73g，0.0183mol）和化合物F（3.00g，0.0061mol），体系pH约为12～13，室温搅拌反应4h后TLC确定反应完全。停止反应，滴加稀盐酸至pH为2～3，析出白色固体，抽滤，滤饼用水洗涤（3×20mL），干燥，得2.53g白色固体化合物G；mp：262～265℃，收率89.9%；1H-NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm):1.83(4H,q)，2.38(2H,t)，3.19(2H,t)，3.58(2H,t)，3.80(3H,s)，4.06(2H,t)，6.99(2H,q)，7.27(2H,q)，7.34(2H,q)，7.47(2H,q)。
（6）化合物A－阿哌沙班的合成：
将10mL四氢呋喃加入到反应瓶中，加入化合物G（2.00g，0.0043mol），室温搅拌下分批加入N,N′-羰基二咪唑（CDI）（0.84g，0.0052mol），加热至65℃反应0.5h后TLC确定反应完全。冰水浴降温至10℃左右，加入10mL氨水（NH3·H2O，0.0645mol），控温反应1h后TLC确定反应完全，析出白色固体。停止反应，抽滤，滤饼用水洗涤（2×20mL），再以丙二醇重结晶，干燥，得1.75g白色固体化合物A－最终产物阿哌沙班；高效液相色谱（HPLC）如图1所示；mp：248～251℃，收率88.2%；MS(m/z):460.2[M+H]+；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):1.82～1.86(4H,m)，2.38(2H,t)，3.20(2H,t)，3.58(2H,t)，3.80(3H,s)，4.04(2H,t)，6.99(2H,q)，7.26(2H,d)，7.33(2H,d)，7.43(1H,s)7.49(2H,q)，7.71(1H,s)。
实施例2：本阿哌沙班的制备方法采用下述具体工艺步骤。
（1）化合物C的合成：
将50mL二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌下依次加入中间体Ⅰ（5.00g，0.0165mol）、中间体Ⅱ（4.67g，0.0182mol）、碳酸钾（6.83g，0.0495mol）和四丁基溴化铵（1.06g，0.0033mol），控温20℃搅拌反应10h后TLC确定反应完全。冰水浴降温，0℃下向反应瓶中缓慢滴加稀盐酸至体系pH约为2～3，控温反应3h后TLC确定反应完全。停止反应，加入50mL水搅拌，分出有机层用水洗涤（2×50mL），有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得黄色固体，再以乙酸乙酯重结晶，干燥，得5.94g浅黄色固体化合物C，收率82.5%。
（2）化合物D的合成：
将50mL水和50mL乙酸乙酯加入到反应瓶中，搅拌下加入还原铁粉（1.93g，0.0345mol）和氯化铵（1.85g，0.0345mol），加热回流3h，分批加入化合物C（5.00g，0.0115mol），继续回流反应3h后TLC确定反应完全。停止反应，趁热抽滤，滤液中加入50mL二氯甲烷，萃取，分出有机层用水洗涤（2×100mL），有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得浅黄色固体，再以乙酸乙酯重结晶，干燥，得3.81g浅黄色固体化合物D，收率81.6%。
（3）化合物E的合成：
将20mL二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌下加入化合物D（4.00g，0.0098mol）和三乙胺（2.97g，0.0294mol），冰水浴降温至-10℃左右，缓慢滴加5-氯戊酰氯（1.83g，0.0118mol）的二氯甲烷（3mL）溶液，滴毕，控温反应2h后TLC确定反应完全。停止反应，加入20mL水搅拌，分出有机层用水洗涤（2×20mL），有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得米白色固体，再以乙酸乙酯重结晶，干燥，得4.28g白色固体化合物E，收率83.2%。
（4）化合物F的合成：
将20mL四氢呋喃（THF）加入到反应瓶中，依次加入氢氧化钾（0.85g，0.0152mol），四丁基溴化铵（0.48g，0.0015mol）和化合物E（4.00g，0.0076mol），体系pH为8～9，控温10℃反应5h后TLC确定反应完全。停止反应，加入30mL水搅拌，分出有机层用水洗涤（3×30mL），有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得白色固体，再以乙酸乙酯重结晶，干燥，得3.23g白色固体化合物F，收率87.1%。
（5）化合物G的合成：
将20mL N,N-二甲基甲酰胺（DMF），20mL水加入到反应瓶中，加入氢氧化钾（0.73g，0.0183mol）和化合物F（3.00g，0.0061mol），体系pH约为12～13，控温0℃反应5h后TLC确定反应完全。停止反应，滴加稀盐酸至pH为3～4，析出白色固体，抽滤，滤饼用水洗涤（3×20mL），干燥，得2.53g白色固体化合物G，收率83.1%。
（6）化合物A－阿哌沙班的合成：
将10mL二氯甲烷加入到反应瓶中，加入化合物G（2.00g，0.0043mol），控温10℃下分批加入CDI（0.84g，0.0052mol），控温反应3h后TLC确定反应完全。再降温至-10℃左右，加入7mL氨水（NH3·H2O，0.0430mol），控温反应2h后TLC确定反应完全，析出白色固体。停止反应，抽滤，滤饼用水洗涤（2×20mL），再以丙二醇重结晶，干燥，得1.74g白色固体化合物A－最终产物阿哌沙班，收率87.9%。
实施例3：本阿哌沙班的制备方法采用下述具体工艺步骤。
（1）化合物C的合成：
将50mL乙酸乙酯加入到反应瓶中，搅拌下依次加入中间体Ⅰ（5.00g，0.0165mol）、中间体Ⅱ（4.66g，0.0182mol）、三乙胺（4.33g，0.0413）和四丁基溴化铵（0.80g，0.0025mol），加热至70℃反应5h后TLC确定反应完全。降至室温后向反应瓶中缓慢滴加稀硫酸至体系pH约为2～3，70℃继续反应0.5h后TLC确定反应完全。停止反应，加入50mL水搅拌，分出有机层用水洗涤（2×50mL），有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得黄色固体，再以乙酸乙酯重结晶，干燥，得6.28g浅黄色固体化合物C，收率87.2%。
（2）化合物D的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：有机溶剂采用THF，还原反应时间为2小时，化合物C:还原铁粉:氯化铵=1.0:2.5:3.5（摩尔）；得到收率87.9%的浅黄色固体化合物D。
（3）化合物E的合成：
将20mL乙酸乙酯加入到反应瓶中，搅拌下加入化合物D（4.00g，0.0098mol）和三乙胺（0.99g，0.0098mol），控温40℃左右，缓慢滴加5-氯戊酰氯（1.82g，0.0118mol）的乙酸乙酯（3mL）溶液，滴毕，控温反应0.5h后TLC确定反应完全。停止反应，加入20mL水搅拌，分出有机层用水洗涤（2×20mL），有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得米白色固体，再以乙酸乙酯重结晶，干燥，得4.19g白色固体化合物E；mp：159～164℃，收率81.5%。
（4）化合物F的合成：
将20mL乙酸乙酯加入到反应瓶中，依次加入氢氧化锂（0.91g，0.0228mol），四丁基溴化铵（0.24g，0.0008mol）和化合物E（4.00g，0.0076mol），体系pH为8～9，加热至70℃反应1h后TLC确定反应完全。停止反应，加入30mL水搅拌，分出有机层用水洗涤（3×30mL），有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得白色固体，再以乙酸乙酯重结晶，干燥，得3.07g白色固体化合物F，收率82.7%。
（5）化合物G的合成：
将20mL乙醇、20mL水加入到反应瓶中，加入氢氧化钠（0.49g，0.0122mol）和化合物F（3.00g，0.0061mol），体系pH约为11～12，加热至40℃反应2h后TLC确定反应完全。停止反应，滴加稀盐酸至pH为2～3，析出白色固体，抽滤，滤饼用水洗涤（3×20mL），干燥，得2.48g白色固体化合物G，收率88.4%。
（6）化合物A－阿哌沙班的合成：
将10mL无水乙醇加入到反应瓶中，加入化合物G（2.00g，0.0043mol），20℃下分批加入CDI（0.76g，0.0047mol），继续反应1.5h后TLC确定反应完全。加入10mL氨水（NH3·H2O，0.0645mol），20℃反应2h后TLC确定反应完全，析出白色固体。停止反应，抽滤，滤饼用水洗涤（2×20mL），再以丙二醇重结晶，干燥，得1.71g白色固体化合物A－最终产物阿哌沙班，收率86.5%。
实施例4：本阿哌沙班的制备方法采用下述具体工艺步骤。
（1）化合物C的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：[3+2]环合加成反应温度为40℃，反应时间3h，中间体Ⅰ:中间体Ⅱ:碱与相转移催化剂=1.0:1.3:3.5:0.1（摩尔）；脱除吗啉环的反应阶段中采用三氟乙酸，反应温度为10℃，反应时间为2.5小时；得到收率89.1%的浅黄色固体化合物C。
（2）化合物D的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：有机溶剂采用正丙醇，还原反应时间为1小时，化合物C:还原铁粉:氯化铵=1.0:3.5:2.5（摩尔）；得到收率88.6%的浅黄色固体化合物D。
（3）化合物E的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：酰胺化反应温度为10℃，反应时间为1小时，化合物D:5-氯戊酰氯:三乙胺=1.0:1.0:2.5（摩尔）；得到收率81.4%的白色固体化合物E。
（4）化合物F的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：环合体系pH范围为10～11，环合反应温度为20℃，反应时间为2小时，化合物E:强碱:相转移催化剂=1.0:1.0:0.5（摩尔）；得到收率86.1%的白色固体化合物F。
（5）化合物G的合成：
将20mL乙酸乙酯，20mL水加入到反应瓶中，加入氢氧化锂（1.28g，0.0305mol）和化合物F（31.00g，0.0061mol），体系pH约为11～13，加热至70℃反应1h后TLC确定反应完全。停止反应，滴加稀盐酸至pH为2～3，析出白色固体，抽滤，滤饼用水洗涤（3×20mL），干燥，得2.37g白色固体化合物G，收率84.5%。
（6）化合物A－阿哌沙班的合成：
将10mL乙酸乙酯加入到反应瓶中，加入化合物G（2.00g，0.0043mol），室温下分批加入CDI（2.08g，0.0129mol），加热至70℃反应0.5h后TLC确定反应完全。再降温至40℃，加入14mL氨水（NH3·H2O，0.0860mol），控温反应0.5h后TLC确定反应完全，析出白色固体。停止反应，抽滤，滤饼用水洗涤（2×20mL），再以丙二醇重结晶，干燥，得1.65g白色固体化合物A－最终产物阿哌沙班，收率83.3%。
实施例5：本阿哌沙班的制备方法采用下述具体工艺步骤。
（1）化合物C的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：[3+2]环合加成反应温度为30℃，反应时间6h，中间体Ⅰ:中间体Ⅱ:碱与相转移催化剂=1.0:1.3:1.0:0.3（摩尔）；得到收率85.7%的浅黄色固体化合物C。
（2）化合物D的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：有机溶剂采用丙二醇，还原反应时间为2小时，化合物C:还原铁粉:氯化铵=1.0:2.3:5.0（摩尔）；得到收率86.4%的浅黄色固体化合物D。
（3）化合物E的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：酰胺化反应温度为-5℃，反应时间为1.5小时，化合物D:5-氯戊酰氯:三乙胺=1.0:2.0:2.5（摩尔）；得到收率80.8%的白色固体化合物E。
（4）化合物F的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：环合反应温度为40℃，反应时间为4小时，化合物E:强碱:相转移催化剂=1.0:5.0:0.05（摩尔）；得到收率83.9%的白色固体化合物F。
（5）化合物G的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：所述的有机溶剂为正丁醇，水解反应体系pH范围为8～10，水解反应温度为20℃，反应时间为3小时，化合物F:强碱=1.0:1.0（摩尔）；得到收率86.2%的白色固体化合物G。
（6）化合物A－阿哌沙班的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：形成活性中间体H的反应阶段，无水有机溶剂为二甲基甲酰胺（DMF），反应温度为40℃，反应时间为2.0小时，化合物G:CDI=1.0:1.0（摩尔）；活性中间体H的氨解反应阶段，反应温度为0℃，反应时间为1.5小时，化合物G:NH3·H2O=1.0:1.0（摩尔）；得到收率82.7%的白色固体化合物A－最终产物阿哌沙班。
实施例6：本阿哌沙班的制备方法采用下述具体工艺步骤。
步骤（1）～（3）同实施例5；（4）化合物G的合成：
将10mL二氯甲烷加入到反应瓶中，依次加入氢氧化钠（0.61g，0.0152mol），四丁基溴化铵（0.48g，0.0015mol）和化合物E（4.00g，0.0076mol），体系pH约为8～9，室温搅拌反应3h后TLC确定反应完全；停止反应，旋除二氯甲烷后加入10mL水和10mL THF，体系pH约为12～13，室温搅拌反应3h后TLC确定反应完全；停止反应，滴加浓HCl至体系pH约为2～3，析出白色固体，抽滤，滤饼用水洗涤（3×20mL），干燥，得2.99g白色固体化合物G，收率85.3%。
实施例7：本阿哌沙班的制备方法采用下述具体工艺步骤。
（1）化合物C的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：中间体Ⅰ:中间体Ⅱ:碱与相转移催化剂=1.0:1.2:3.0:0.2（摩尔）；得到收率84.5%的浅黄色固体化合物C。
（2）化合物D的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：化合物C:还原铁粉:氯化铵=1.0:4.0:2.0（摩尔）；得到收率83.1%的浅黄色固体化合物D。
（3）化合物E的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：酰胺化反应温度为0℃，反应时间为1.2小时，化合物D:5-氯戊酰氯:三乙胺=1.0:1.5:5.0（摩尔）；得到收率82.6%的白色固体化合物E。
（4）化合物F的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：环合反应温度为30℃，反应时间为3小时，化合物E:强碱:相转移催化剂=1.0:2.5:0.35（摩尔）；得到收率85.3%的白色固体化合物F。
（5）化合物G的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：所述的有机溶剂为甲醇，水解反应体系pH范围为10～11，化合物F:强碱=1.0:2.5（摩尔）；得到收率85.8%的白色固体化合物G。
（6）化合物A－阿哌沙班的合成，除下述不同之处，其余同实施例1：形成活性中间体H的反应阶段，室温反应2.0小时，化合物G:CDI=1.0:5.0（摩尔）；活性中间体H的氨解反应阶段，化合物G:NH3·H2O=1.0:12（摩尔）；得到收率86.2%的白色固体化合物A－最终产物阿哌沙班。
Claims (9)
1.一种式A所示阿哌沙班的制备方法，
其特征在于：（1）中间体Ⅰ和中间体Ⅱ在碱作用下发生[3+2]环合加成反应得化合物B，化合物B在酸性条件下脱除吗啉环得化合物C：
将中间体Ⅰ和中间体Ⅱ加入到有机溶剂中，加入过量碱和相转移催化剂，搅拌下反应至[3+2]环合加成反应完成；滴加过量的酸，搅拌下反应至反应结束；分出有机层，经萃取、水洗、浓缩、重结晶后处理过程，得浅黄色固体粉末状的化合物C；
（2）化合物C用铁粉还原为相应的氨基化合物D：
依次加入还原铁粉、氯化铵、水及可与水混溶的有机溶剂，升温至回流，再加入化合物C，回流反应至结束；热抽滤，经萃取、水洗、浓缩、重结晶后处理过程，得浅黄色固体粉末状的氨基化合物D；
（3）氨基化合物D与5-氯戊酰氯在三乙胺作用下，经酰胺化反应得化合物E：
依次将氨基化合物D、三乙胺加入到无水有机溶剂中，低温状态下向反应混合液中缓慢滴加5-氯戊酰氯与无水有机溶剂的混合溶液，滴毕控温反应至结束，加入水搅拌后，经萃取、分液、水洗、浓缩、重结晶后处理过程，得白色固体粉末状的化合物E；
（4）化合物E在强碱作用下环合反应，得化合物F：
依次将化合物E、强碱和相转移催化剂加入到无水有机溶剂中，搅拌下进行环合反应至结束，加入水搅拌后，经萃取、分液、水洗、浓缩、重结晶后处理过程，得白色固体粉末状的化合物F；
（5）化合物F在强碱条件下水解反应成相应的羧基化合物G：
依次将化合物F、强碱加入到可与水混溶的有机溶剂与水的混合溶剂中，搅拌下进行水解反应至结束，经调酸、抽滤、水洗处理过程，得白色固体粉末状的羧基化合物G；
（6）羧基化合物G与CDI反应生成活性中间体H，再经氨水氨解得目标化合物A：
将羧基化合物G加至无水有机溶剂中，搅拌下加入CDI，羧基化合物G反应完全后加入过量氨水，搅拌下反应至结束；经抽滤、水洗、重结晶后处理过程得白色固体粉末状的式A所示阿哌沙班。
2.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中：所述[3+2]环合加成反应阶段中，反应温度为20～70℃；反应时间为3～10小时；所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾和三乙胺；所用相转移催化剂为四丁基溴化铵；所述中间体Ⅰ、中间体Ⅱ、碱与相转移催化剂的摩尔比为1.0:1.0～1.3:1.0～5.0:0.01～0.3；
所述脱除吗啉环的反应阶段中，反应温度为0～40℃，反应时间为0.5～3小时；所述的酸选自三氟乙酸、硫酸和盐酸。
3.根据权利要求2所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述[3+2]环合加成反应阶段中，有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，碱为碳酸钠；反应温度为20～40℃；所述中间体Ⅰ、中间体Ⅱ、碱与相转移催化剂的摩尔比为1.0:1.1～1.3:2.5～3.5:0.1～0.2；
所述脱除吗啉环的反应阶段中，反应温度为10～30℃，酸为盐酸。
4.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中：所述还原反应在回流温度下进行，反应时间为1～3小时；化合物C、还原铁粉与氯化铵的摩尔比为1.0:2.3～4.0:2.0～5.0；
所述步骤（3）中：所述酰胺化反应温度为-10～40℃，反应时间为0.5～2小时；化合物D、5-氯戊酰氯与三乙胺的摩尔比为：1.0:1.0～2.0:1.0～5.0；
所述步骤（4）中：所述的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；所述的环合体系pH范围为7～11；所述的环合反应温度为10～70℃，反应时间为1～5小时；所述化合物E、强碱与相转移催化剂的摩尔比为：1.0:1.0～5.0:0.05～0.5。
5.根据权利要求4所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中：所述可与水混溶的有机溶剂为小分子脂肪醇、乙酸乙酯或THF，化合物C、还原铁粉与氯化铵的摩尔比为1.0:2.5～3.5:2.5～3.5；
所述步骤（3）中：无水有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，酰胺化反应温度为-5～10℃，化合物D、5-氯戊酰氯与三乙胺的摩尔比为：1.0:1.1～1.2:2.0～3.0；
所述步骤（4）中：所述无水有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或THF，强碱为氢氧化钠；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵；环合体系pH范围为8～9；所述环合反应温度为20～40℃；所述化合物E、强碱与相转移催化剂的摩尔比为：1.0:2.0～3.0:0.1～0.2。
6.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中：所述的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；
所述的水解反应体系pH范围为8～13；
所述的水解反应温度为0～70℃，反应时间为1～5小时；所述化合物F与强碱的摩尔比为：1.0:1.0～5.0。
7.根据权利要求6所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述可与水混溶的有机溶剂为小分子脂肪醇、THF、乙酸乙酯或DMF，强碱为氢氧化钠；所述水解反应体系pH范围为11～13，水解反应温度为20～40℃；所述化合物F与强碱的摩尔比为：1.0:2.0～3.0。
8.根据权利要求1－7任意一项所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤（6）中：所述形成活性中间体H的反应阶段，反应温度为10～70℃，反应时间为0.5～3小时；化合物G与CDI的摩尔比为1.0:1.0～5.0；
所述活性中间体H的氨解反应阶段，反应温度为-10～40℃，反应时间为0.5～2小时；化合物G与NH3·H2O的摩尔比为1.0:1.0～20.0。
9.根据权利要求8所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述形成活性中间体H的反应阶段，无水有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、DMF或乙醇，反应温度为20～40℃，化合物G与CDI的摩尔比为1.0:1.1～3.0；
所述活性中间体H的氨解反应阶段，反应温度为-5～20℃，化合物G与NH3.H2O的摩尔比为1.0:10.0～15.0。
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