CN105218544B - 一种阿哌沙班中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种阿哌沙班中间体的合成方法，合成步骤为：（1）将起始反应物2和3溶于有机溶剂中，在碱性试剂的作用下，发生3+2环加成反应，生成中间体4，中间体4经水洗、酸解；（2）分液，有机相经水洗、盐洗、干燥、浓缩后，加入甲基叔丁基醚，有固体析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，即得到式1所示的阿哌沙班中间体。本方法操作简单，采用一锅法合成阿哌沙班中间体1，操作简单，无苛刻的反应条件，连续反应，优化了后处理操作环节，减少了三废，有效降低了成本，且本发明收率高，中间体稳定，能有效地提高产品纯度；设备要求低，适合工业生产。

Description

一种阿哌沙班中间体的合成方法
技术领域
本发明属于医药中间体的合成领域，尤其是涉及一种阿哌沙班中间体的合成方法。
背景技术
阿哌沙班是第三个批准上市的口服Xa因子直接抑制剂，由辉瑞公司和百时美施贵宝公司联合开发，用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成。由于该药物安全性好、药物相互作用的可能性小及其多种消除方式，有望用于患有肝病或肾脏功能损伤的特殊人群。
目前，国际文献所公开的阿哌沙班的制备方法仅限于文献报道：1、WO2003049681；2、WO2010030983；3、CN101967145；4、US20060069258.
目前有文献报道的化合物1的合成方法是，化合物4经过酸脱除吗啉环得到5，中间体5再溶于有机溶剂中，加入碱水解，然后再加入酸游离出来。该方法操作繁琐，并且反复使用酸、碱试剂处理反应，增加了废液的产生，增加了生产成本，同时对环境也造成了很大压力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿哌沙班中间体的合成方法。
基于上述目的，本发明采取了如下技术方案：
一种阿哌沙班中间体的合成方法，所述阿哌沙班中间体为化合物1，化合物1的合成路线如下：
合成步骤为：
（1）将起始反应物2和3溶于二氯甲烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环中，在碱性试剂的作用下，发生3+2环加成反应，生成中间体4，中间体4经后处理获得式1所示的阿哌沙班中间体；
（2）当反应溶剂为二氯甲烷时，后处理为：分液，有机相经水洗、盐洗、干燥、浓缩后，加入甲基叔丁基醚，有固体析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，即得到式1所示的阿哌沙班中间体；当反应溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环时，后处理为：在搅拌下，向反应液中加入水，有大量固体析出，滤出固体，滤饼先水洗，然后将滤饼在甲基叔丁基醚打浆，过滤，干燥，即得到式1所示的阿哌沙班中间体。
进一步地，步骤（1）中，所述的碱性试剂为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，所述的3+2环加成反应温度为40~70℃，反应时间为2~6h。
步骤（1）中，酸解所用酸为盐酸，浓度为1mol/L-6 mol/L，反应温度为20-60℃，反应时间为3-12h。
本专利所发明的一种阿哌沙班中间体的合成方法，式1所示的中间体，经过一步氨解反应即可得到阿哌沙班6。
本方法操作简单，采用一锅法合成阿哌沙班中间体1，操作简单，无苛刻的反应条件，连续反应，优化了后处理操作环节，减少了三废，有效降低了成本，且本发明收率高，中间体稳定，能有效地提高产品纯度；设备要求低，适合工业生产。
附图说明
图1是实施例1制得的化合物1的1HNMR图谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
一种阿哌沙班中间体（即化合物1）的合成方法，
化合物1的合成路线如下：
合成步骤为：
（1）化合物2（5.0g,14.6mmol）、化合物3（3.8g,14.6mmol）和三乙胺（3.0g,29.3mmol）溶于50mL二氯甲烷中，加热到40℃，搅拌反应6小时，TLC监测，显示反应结束，降至室温，反应液分别用150mL水洗涤三次，直接进行下一步反应；
（2）将100mL 2M盐酸缓慢加入到上述反应液中，控制温度为25-30℃，搅拌反应2小时，TLC显示反应结束，然后升温到45℃，继续搅拌反应4小时，TLC显示反应结束，停止反应；
（3）后处理：分液，有机相分别用150mL水洗两次，再用150mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩到15mL，然后搅拌下缓慢倒入100mL甲基叔丁基醚中，有棕黄色固体析出，过滤，滤饼用30毫升甲基叔丁醚洗涤三次，在真空干燥箱60℃干燥，得到6.8g中间体1，收率87%。化合物1的1HNMR图谱见图1，H1NMR（500MHz,d6-DMSO）δ:13.17(br,1H),7.49(q,2H),7.35(q,2H),7.28(q,2H),7.01(q,2H),4.08(t,2H),3.60(s,3H),3.57(t,3H),3.18(t,2H),2.39(t,2H),1.83(m,4H).
实施例2
一种阿哌沙班中间体（即化合物1）的合成方法，
化合物1的合成路线如下：
合成步骤为：
（1）化合物2（10.0g,29.3mmol）、化合物2（7.5g,29.34mmol）和三乙胺（5.9g,58.6mmol）溶于50mL四氢呋喃中，加热到60℃，搅拌反应2小时，TLC显示反应结束，降至室温，用50毫升水洗涤反应一次，未经进一步处理直接进行下一步反应；
（2）把100mL4M盐酸缓慢加入到上述反应液中，控制温度在25-30℃，搅拌反应6小时，TLC显示反应结束；
（3）后处理，在搅拌下，向反应液中加入200mL水，有大量固体析出，滤出固体，滤饼用300mL水洗两次，然后将滤饼在100mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，在真空干燥箱60℃干燥，得到14.2g中间体1，收率92%。
实施例3
一种阿哌沙班中间体（即化合物1）的合成方法，
化合物1的合成路线如下：
合成步骤为：
（1）化合物2（8.0g,23.4mmol）、化合物3（6.0g,23.4mmol）和三乙胺（4.7g,46.8mmol）溶于50mL1,4-二氧六环中，加热到70℃，搅拌反应2小时，TLC显示反应结束，降至室温，未经进一步处理直接进行下一步反应；
（2）把100 mL 6M盐酸缓慢加入到上述反应液中，控制温度在35-40℃，搅拌反应6小时，TLC显示反应结束；
（3）后处理，在搅拌下，向反应液中加入200 mL水，有大量固体析出，滤出固体，滤饼用300 mL水洗两次，然后将滤饼在100mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，在真空干燥箱60℃干燥，得到11.2g中间体1，收率89%。

Claims (2)

1.一种阿哌沙班中间体的合成方法，其特征在于，所述阿哌沙班中间体为化合物1，化合物1的合成路线如下：
合成步骤为：
（1）将起始反应物2和3溶于二氯甲烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环中，在碱性试剂的作用下，发生3+2环加成反应，生成中间体4，中间体4酸解后经后处理获得式1所示的阿哌沙班中间体；酸解所用酸为盐酸，浓度为1mol/L-6 mol/L，反应温度为20-60℃，反应时间为3-12h；
（2）当反应溶剂为二氯甲烷时，后处理为：分液，有机相经水洗、盐洗、干燥、浓缩后，加入甲基叔丁基醚，有固体析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，即得到式1所示的阿哌沙班中间体；当反应溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环时，后处理为：在搅拌下，向反应液中加入水，有大量固体析出，滤出固体，滤饼先水洗，然后将滤饼在甲基叔丁基醚打浆，过滤，干燥，即得到式1所示的阿哌沙班中间体。
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班中间体的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的碱性试剂为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，所述的3+2环加成反应温度为40~70℃，反应时间为2~6h。
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