CN103896940A - 一种阿哌沙班的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种新型阿哌沙班的合成方法，该方法包括：(i)阿哌沙班前体化合物(II)：经水解得到羧酸产物：(ii)将步骤(i)得到的羧酸产物与氯甲酸乙酯混合，在二异丙基乙胺的作用下，于0～5℃反应3～5小时，然后通入氨气，反应得到氨解产物：

Description

一种阿哌沙班的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种阿哌沙班的合成方法。

背景技术

阿哌沙班(apixaban)，化学名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，是由百时美-施贵宝公司和辉瑞公司联合开发的新型Xa因子直接抑制剂，美国化学文摘登记号CAS:503612-47-3，具有式I的结构：（I），现已经完成预防全髋关节和全膝关节成形术后静脉血栓栓塞(VTE)的相关临床试验，并在2011年5月得到欧盟对其用于此适应症的上市许可，2013年初中国批准了阿哌沙班2.5mg每日两次的方案用于成人髋或膝关节置换术患者术后静脉血栓栓塞症预。

WO2010/030983公开了如下合成阿哌沙班的路线：

。

上述合成方法中，阿哌沙班前体II与氨的乙丙醇溶液在120℃反应约7小时得到阿哌沙班，但阿哌沙班的收率仅有27.6%。此外，在得到阿哌沙班前体II的时，需经过重要的一步，即中间体III与IV的[3+2]环合反应，该环合反应须加入大量的有机碱，如在三乙胺的作用下发生[3+2]环合反应，不利于成本的降低，且增加产物分离和废液处理的难度，易造成污染，环合反应产物的收率只有49%，且环合中间体还需进一步与戊内酰胺反应才能得到阿哌沙班前体II，该步需使用价格昂贵的碘化铜催化剂，该步的产物收率同样也只能达到29%。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术阿哌沙班合成中存在的上述缺陷，提供一种产率更高的阿哌沙班合成方法。

本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：

一种阿哌沙班的合成方法，包括：

(i)阿哌沙班前体化合物(II)：

经水解得到羧酸产物：

(ii)将步骤(i)得到的羧酸产物与氯甲酸乙酯混合，在二异丙基乙胺的作用下，于0～5℃反应3～5小时，然后通入氨气，反应得到氨解产物：即阿哌沙班。

进一步，步骤(i)所述水解是在四氢呋喃溶剂中将所述阿哌沙班前体化合物(II)和氢氧化钾混合加热反应，反应后调节反应液至酸性，得到所述羧酸产物。

更进一步，上述阿哌沙班前体化合物(II)与氢氧化钾混合后，优选于50～60℃反应，阿哌沙班前体化合物(II)与氢氧化钾的摩尔比优选为1:(1～2)。反应后，反应液pH调节至5-6.5。

进一步，步骤(ii)中，所述羧酸产物与氯甲酸乙酯反应生成混合酸酐：优选羧酸产物与氯甲酸乙酯的摩尔比为1:(1～1.1)。通入氨气，使上述的混合酸酐发生氨解反应，即得到阿派沙班。

步骤(ii)中，二异丙基乙胺起缚酸剂的作用。

优选地，步骤(ii)中，二异丙基乙胺的摩尔用量为所述羧酸产物摩尔用量的1～1.1倍。

一种阿哌沙班前体化合物的合成方法，所述阿哌沙班前体化合物的结构式如下：

（II），合成步骤包括，

化合物7与对甲氧基苯肼盐酸盐在有机溶剂中，于温度为60～80℃反应1～4小时，得到所述阿哌沙班前体化合物，

所述化合物7的结构式为：

进一步，所述化合物7与对甲氧基苯肼盐酸盐的摩尔比为1:(1～1.2)，优选为1:(1.05～1.1)。

所述化合物7的合成方法，包括：

(1)化合物5与3-二氮杂-2-氧代丙酸乙酯在溶剂中，在二乙基胺作用下反应得到化合物6；

(2)所述化合物6在盐酸作用下于50～60℃反应得到化合物7；

其中，所述化合物5的结构式为：

所述化合物6的结构式为：

所述化合物7的结构式为：

进一步，步骤(1)中，所述化合物5与3-二氮杂-2-氧代丙酸乙酯的摩尔比为1:(1～1.2)，优选为1:(1.05～1.1)。

所述化合物5的合成方法，包括：

与草酸二乙酯在乙醇钠作用下反应得到化合物2，所述化合物2的结构式为：

(b)所述化合物2与铁粉、盐酸混合，于50-60℃反应得到化合物3，所述化合物3的结构式为：

(c)所述化合物3在三乙胺的作用下与5-氯戊酰氯反应得到化合物4，所述化合物4的结构式为：

(d)所述化合物4在叔丁醇钾的作用下发生关环反应得到所述化合物5；

所述化合物5的结构式为：

进一步，步骤(a)的反应温度为50-60℃。

进一步，在步骤(a)中，所述与草酸二乙酯的摩尔比为1:(1～1.2)，优选1:1.1。

步骤(b)中的铁粉起还原剂的作用，盐酸起到脱羧的作用。

进一步，步骤(c)的反应温度为0-5℃。

进一步，在步骤(c)中，所述化合物3与5-氯戊酰氯的摩尔比为1:(1～1.2)，优选为1:(1.05～1.1)。

进一步，步骤(d)的反应温度为45-55℃。

全合成路线如下：

与现有技术相比，采用本发明由阿哌沙班前体化合物(II)制阿哌沙班的方法，阿哌沙班的收率可达93%。而在制备阿哌沙班前体化合物(II)的[3+2]环合反应中，在无需添加催化（助）剂，从而降低了合成成本，简化了产物的分离纯化操作，且反应时间短，收率达76%。而在以对硝基苯胺为起始物的全合成路线中总过程中避免了使用贵重的催化剂或辅助试剂，污染小，易处理，而各步骤中最低的收率也达76%，总收率也达33%左右。

具体实施方式

实施例只是本发明的一种较佳方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

实施例1

化合物1：的合成

向反应瓶中加入138g（1mol）对硝基苯胺，700ml乙醇，163g（1.2mol）3-氯丙酸乙酯，于40℃下按少量多次加入82g（1mol）醋酸钠，保持该温度反应3～5小时，LCMS跟踪反应直至对硝基苯胺反应完全，反应液以冰水浴冷却至0-5oC，加入2L水搅拌析晶，抽滤，40℃真空干燥4h，得214g的化合物1，摩尔收率：90%。

化合物2：

的合成

向反应瓶中加入119g（0.5mol）化合物1，600ml乙醇，80.3g（0.55mol）草酸二乙酯，于52℃下按少量多次加入6.8g（0.1mol）乙醇钠，保持该温度反应2-3小时，LCMS跟踪反应直至化合物1反应完全，反应液以冰水浴冷却至0-5℃，加冰醋酸中和至pH=7，再加入1.5L水搅拌析晶，抽滤，40℃真空干燥4h，得124.1g的化合物2，摩尔收率：85%。

化合物3：

的合成

向反应瓶中加入200ml水，30ml浓盐酸，升温至50℃左右，在快速搅拌下加入33.6g（0.6mol）还原铁粉，保温搅拌5分钟后按少量多次加入58.4g（0.2mol）化合物2，升温至55-60℃保温搅拌反应1-2小时，LCMS跟踪反应直至化合物2反应完全，过滤，母液加Na₂CO₃中和至pH=8，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥4h，过滤，将滤液真空浓缩干，得36.1g的化合物3，摩尔收率：95%。

化合物4：

的合成

向反应瓶中加入19g（0.1mol）化合物3，100ml二氯甲烷，10.1g（0.1mol）三乙胺，控制温度在0-5℃左右，滴加16.2g（0.105mol）的5-氯戊酰氯，加毕，在此温度下反应1-2小时，LCMS跟踪反应直至化合物3反应完全。二氯甲烷层依次用50ml1mol/L稀盐酸、50ml水、50ml饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥4h，过滤，将滤液真空浓缩干，得29.3g的化合物4，摩尔收率：95%。

化合物5：

的合成

向反应瓶中加入15.4g（0.05mol）化合物4，70ml四氢呋喃中，升温至50℃左右，少量多次加入11.76g（0.105mol）叔丁醇钾，加毕，在此温度下反应2-3小时，LCMS跟踪反应直至化合物4反应完全。反应液以冰水浴冷却至0-5℃，用冰醋酸中和，过滤，将滤液真空浓缩干得12.2g的化合物5，摩尔收率：90%。

化合物6：

的合成

向反应瓶中加入6.53g（24mmol）化合物5，50ml乙醇，3.58g（25.2mmol）3-二氮杂-2-氧代丙酸乙酯，1.75g（24mmol）二乙基胺作用，控制温度在10℃左右反应2-3小时，LCMS跟踪反应直至化合物5反应完全，再向反应液加20ml水，用150ml二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥4h，过滤，将滤液真空浓缩干，得8.45g的化合物6，摩尔收率：85%。

化合物7：

的合成

向反应瓶中加入100ml水，15ml浓盐酸，升温至40℃左右，在快速搅拌下少量多次加入8g（19.3mol）化合物6，升温至55-60℃搅拌反应2-3小时，LCMS跟踪反应直至化合物6反应完全。反应液以冰水浴冷却至0-5℃，用100ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥4h，过滤，将滤液真空浓缩干，得6.5g的化合物7，摩尔收率：87%。

化合物II：

的合成

向反应瓶中加入6g（15.5mmol）化合物7，60ml乙醇，2.84g（16.28mmol）对甲氧基苯肼盐酸盐升温至70℃左右反应2-3小时，LCMS跟踪反应直至化合7反应完全。浓缩干有机溶剂，加70ml乙酸乙酯重结晶，50℃真空干燥，得到5.73g固体化合物II，摩尔收率：76%。

阿哌沙班：

（I）的合成

向反应瓶中加入4.88g（10mmol）化合物II，50ml THF、0.56g（10mmol）KOH，加毕，升温至50℃，反应3-5小时，LCMS跟踪反应直至化合物II反应完全。冰水浴降温至0-5℃，向反应液慢慢加入1mol/L HCl调pH至6左右，充分搅拌至沉淀物（即为相应的羧酸产物）析出，抽滤，50℃真空干燥；

将上述真空干燥后的化合物加入反应瓶中，再加入50ml CH₂Cl₂、1.29g（10mmol）二异丙基乙胺，加毕，将温度调至0-5℃滴加1.08g（10mmol）氯甲酸乙酯，保持0-5℃反应3-5小时生成混合酸酐，TLC跟踪反应直至反应完全，保持0-5℃，向反应瓶中通氨气，TLC跟踪反应直至反应完全。有机层依次用H₂O、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥4h，过滤，滤液真空浓缩干，得4.27g的固体化合物；摩尔收率：93%，纯度99.3%，即阿哌沙班，化学名称：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺。产物¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.92-1.94(m,4H),2.54-2.57(m,2H),3.36-3.39(t,J=6.4Hz,2H),3.58-3.59(m,2H),3.82(s,3H),4.11-4.13(t,J=6.4Hz,2H),5.58(brs,1H),6.85(brs,1H),6.91-6.95(d,J=8.8Hz,2H),7.24-7.26(d,J=8.0Hz,2H),7.32-7.36(d,J=8.4,2H),7.44-7.49(d,J=8.8Hz,2H)。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种阿哌沙班的合成方法，包括：

(i)阿哌沙班前体化合物(II)：

经水解得到羧酸产物：

(ii)将步骤(i)得到的羧酸产物与氯甲酸乙酯混合，在二异丙基乙胺的作用下，于0～5℃反应3～5小时，然后通入氨气，反应得到氨解产物：

即阿哌沙班。

2.根据权利要求1所述阿哌沙班的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述水解是在四氢呋喃溶剂中将所述阿哌沙班前体化合物(II)和氢氧化钾混合加热反应，反应后调节反应液至酸性，得到所述羧酸产物。

3.根据权利要求1所述阿哌沙班的合成方法，其特征在于，步骤(ii)中，所述羧酸产物与氯甲酸乙酯的摩尔比为1:(1～1.1)。

4.一种阿哌沙班前体化合物的合成方法，所述阿哌沙班前体化合物的结构式如下：

（II），合成步骤包括，

化合物7与对甲氧基苯肼盐酸盐在有机溶剂中，于温度为60～80℃反应1～4小时，得到所述阿哌沙班前体化合物，

所述化合物7的结构式为：

5.根据权利要求4所述阿哌沙班前体化合物的合成方法，其特征在于，所述化合物7与对甲氧基苯肼盐酸盐的摩尔比为1:(1～1.2)。

6.化合物7的合成方法，包括：

(1)化合物5与3-二氮杂-2-氧代丙酸乙酯在溶剂中，在二乙基胺作用下反应得到化合物6；

(2)所述化合物6在盐酸作用下于50～60℃反应得到化合物7；

其中，所述化合物5的结构式为：

所述化合物6的结构式为：

所述化合物7的结构式为：

7.根据权利要求6所述化合物7的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物5与3-二氮杂-2-氧代丙酸乙酯的摩尔比为1:(1～1.2)。

8.化合物5的合成方法，包括：

与草酸二乙酯在乙醇钠作用下反应得到化合物2，所述化合物2的结构式为：

(b)所述化合物2加入到铁粉与盐酸的混合物中，于50-60℃反应得到化合物3，所述化合物3的结构式为：

(c)所述化合物3在三乙胺的作用下与5-氯戊酰氯反应得到化合物4，所述化合物4的结构式为：

(d)所述化合物4在叔丁醇钾的作用下发生关环反应得到所述化合物5；

所述化合物5的结构式为：

9.根据权利要求8所述化合物5的合成方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述与草酸二乙酯的摩尔比为1:(1～1.2)，优选1:1.1。

10.根据权利要求8所述化合物5的合成方法，其特征在于，在步骤(c)中，所述化合物3与5-氯戊酰氯的摩尔比为1:(1～1.2)，优选为1:(1.05～1.1)。