CN112409355B - 一种阿哌沙班的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿哌沙班的制备方法，属于医药领域，具体涉及以对溴苯胺为原料，经环合、氯化、环合、偶联以及氨化反应五步高效合成阿哌沙班前体，是一种原子经济性高、操作简单、三废少、产品纯度好的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种阿哌沙班的制备方法。
背景技术
阿哌沙班(rivaroxaban)，是由Bristol—Myers Squibb和Pfizer联合研发的一种口服Xa因子直接抑制剂。在2011年5月和2012年12月，欧盟和美国食品药品监督局分别批准将阿哌沙班用于接受择期膝关节或髋关节置换术的成年患者，这也是全球首个获批用于预防膝关节或髋关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症的药物。优势是：疗效好、出血等并发症少、可口服、固定剂量给药、无需定期监测等，开创了口服抗凝药物的新时代。目前合成阿哌沙班的合成路线有多种，其主要合成路线有以下四条路线，如下：
（1）路线如下：
此路线的缺点在于：起始原料对碘苯胺价格较高；戊内酰胺的Ullmarm偶联反应条件苛刻且单步收率极低(仅为29％)；总产量低。故该合成路线不适合工业化生产。
（2）合成路线如下：
此路线的缺点在于：对碘苯胺价格较贵；第二步的收率仅为27％；第三步环加成收率仅为62％；Ullmann偶联反应产率不高；此路线总收率低。故该合成路线不适合工业化生产。
（3）合成路线如下：
此路线的缺点在于：以氢化钠作为环合反应试剂的操作危险性大；硫化钠还原硝基步骤的反应，副产物多；高压氨解反应，设备要求高。
（4）合成路线如下：
此路线缺点在于：高压氨解反应，对设备要求较高，反应过程不易监测；反应路线较长；产品收率和纯度较低。
发明内容
针对上述问题，本发明公开了一种阿哌沙班的制备方法，具体涉及以对溴苯胺为原料，经两次环合，偶联以及氨化反应五步高效合成阿哌沙班，是一种步骤少、三废少、产品纯度好、无需高压氨解的制备方法。
反应方程式如下：
本发明具体反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入溶剂I、对溴苯胺和三乙胺，然后滴加5-溴戊酰氯，控温反应，中控跟踪，然后加入叔丁醇钾，控温反应，中控跟踪，反应完毕后，浓缩，淬灭，萃取，洗涤，干燥，浓缩，烘干得中间体I。
（2）在反应瓶中加入溶剂II、中间体I和五氯化磷，控温反应，中控跟踪，反应完毕后，淬灭，萃取，洗涤，干燥，浓缩，烘干得中间体。在此中间体中加入吗啉，控温反应，中控跟踪，反应完毕后，减压蒸馏，得到中间体II。
（3） 在反应瓶中加入溶剂III、中间体II、三乙胺、碘化钾和(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基) 亚联氨基)羧酸苯酯。控温反应，中控跟踪，反应完毕后，淬灭，萃取，洗涤，干燥，浓缩，重结晶，烘干得中间体III。
（4）在反应瓶中加入溶剂IV、CuI、配体、中间体III、戊内酰胺和碱。回流反应，中控跟踪，反应完毕后，过滤，浓缩，重结晶得到中间体IV。
（5）在反应瓶中加入溶剂V，中间体IV以及氨水。常温反应，中控跟踪，反应完毕后，浓缩，过滤，重结晶得到产物阿哌沙班。
本发明步骤（1）中所述溶剂I为甲基叔丁基醚或者四氢呋喃中的一种；所述控温温度为0℃~25℃；所述对溴苯胺：三乙胺：5-溴戊酰氯：叔丁醇钾的摩尔比为（1：2：1：2）- （1：3：1.2：3）。
本发明步骤（2）中所述控温反应温度为0℃~60℃；所述溶剂Ⅱ为氯仿或者二氯乙烷；所述中间体I：五氯化磷：吗啉的摩尔比为（1：1.5：2.25）- （1：2：6.67）。
本发明步骤（3）中所述溶剂Ⅲ为乙酸乙酯；所述碘化钾：中间体II：(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基) 亚联氨基)羧酸苯酯：三乙胺的摩尔比为（0.1：1：1：2）-（0.2：1：1.1：3）。
本发明步骤（4）中所述溶剂IV为甲苯或者氯苯；所述的碱为碳酸钾或者碳酸钠；配体为反式N、N -二甲基-1,2-环己二胺或者N、N -二甲基-乙二胺；所述CuI：配体：中间体III：戊内酰胺：碱的摩尔比为（0.02：0.04：1：1.2：2）- （0.05：0.1：1：1.5：3）。
本发明步骤（5）中所述溶剂V为甲醇或者乙醇；所述中间体IV：氨的摩尔比为（1：5）-（1：10）。
本发明制备方法的优点：
1）步骤少，收率高；
2）三废少；
3）该工艺得到的产品质量好；
4）无需高压氨化过程。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种阿哌沙班的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在对溴苯胺（6.89g, 40mmol)的四氢呋喃溶液(200mL)中，加入三乙胺 (8.1g,80mmol)。然后在0℃下滴加5-溴戊酰氯 (7.98g, 40mmol)的四氢呋喃溶液。滴加完后，在常温下反应10h。然后在0℃下缓慢分批加入叔丁醇钾 (8.96g, 80mmol) ，然后升至室温反应10h。减压下除去大部分四氢呋喃，然后用3N HCl (100mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取，用1N HCl洗涤，盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，打浆得到中间体I（8.13g, 收率80%）。
（2）在中间体I（7.65g,30mol)的氯仿(150mL)溶液中，加入五氯化磷(12.5g,60mol)。反应混合物加热65度回流3.5h，冷却，然后将反应混合物倒入冰水混合液中淬灭，然后用氯仿萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，得到半固态化合物。在半固体化合物中加入吗啉(7.8g, 90mmol)，然后加热130度回流10h。减压蒸馏出多余的吗啉，打浆得到中间体II（6.99g, 收率69%）。
（3） 将碘化钾(0.25g, 1.5mmol) 、中间体II (5.06g, 15mmol)、(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基) 亚联氨基)羧酸苯酯(4.58g, 15mmol)以及三乙胺(3.03g, 30mmol)加入到乙酸乙酯(150mL)中。搅拌回流下反应6h，然后冷却到0℃。缓慢滴加4.0 N盐酸(20mL,80mmol)，滴加后，恢复至室温反应2h。加入水(100mL)，分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，打浆得到中间体III（4.51g, 收率58%）。
(4) 在氮气保护下，将CuI (29mg, 0.15mmol) 、反式N、N -二甲基-1,2-环己二胺(43mg, 0.3mmol) 、中间体III (3.89g, 7.5mmol)，戊内酰胺(0.89g, 9mmol)和碳酸钾(2.07g, 15mmol)加入到40mL甲苯中。加热回流24h，然后冷却到室温，过滤，滤液浓缩，打浆得到中间体IV（2.42g, 收率60%）。
(5) 在反应瓶中加入乙醇（5mL），25%氨水（0.94mL, 12.5mmol）和中间体IV（1.34g, 2.5mmol）。常温反应，中控跟踪，反应完毕后，浓缩，过滤，重结晶得到相应的产物阿哌沙班（1.02g, 收率89%）。
实施例2
（1）在对溴苯胺（6.89g, 40mmol)的四氢呋喃溶液(200mL)中，加入三乙胺(12.3g, 120mmol)。然后在0 ℃下滴加5-溴戊酰氯(9.58g, 48mmol)的四氢呋喃溶液。滴加完后，在常温下反应10h。然后在0℃下缓慢分批加入叔丁醇钾 (13.5g, 120mmol) ，然后升至25 ℃反应10h。减压下除去大部分四氢呋喃，然后用3N HCl (100mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取，用1N HCl洗涤，盐水，硫酸钠干燥，浓缩，打浆得到中间体I（7.52g, 收率74%）。
（2）在中间体I（7.65g, 30mol)的氯仿(150mL)溶液中，加入五氯化磷(9.36g,45mol)。反应混合物加热65度回流3.5h，冷却，然后将反应混合物倒入冰水混合液中淬灭，然后用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，得到半固态化合物。在半固体化合物中加入吗啉(13.0g, 150mmol)，然后加热130度回流10h。减压蒸馏出多余的吗啉，打浆得到中间体II（6.38g, 收率63%）。
（3） 将碘化钾(0.5g, 3.0mmol) 、中间体II (5.06g, 15mmol)、(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基) 亚联氨基)羧酸苯酯(5.19g, 17mmol)以及三乙胺(4.55g, 45mmol)加入到乙酸乙酯(150mL)中。搅拌回流下反应6h，然后冷却到0℃。缓慢滴加4.0 N盐酸(20mL,100mmol)，滴加后，恢复至室温反应2h。加入水(100mL)，分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，打浆得到中间体III（4.82g, 收率62%）。
(4) 在氮气保护下，将CuI (71mg, 0.38mmol) 、反式N、N -二甲基-1,2-环己二胺(106mg, 0.75mmol) 、中间体III (3.89g, 7.5mmol)，戊内酰胺(1.12g, 11.3mmol)和碳酸钾 (3.11g, 22.5mmol)加入到50mL甲苯中。加热110度回流24h，然后冷却到室温，过滤，滤液浓缩，打浆得到中间体IV（2.22g, 收率55%）。
(5) 在反应瓶中加入乙醇（5mL），25%氨水（1.9mL, 25mmol）和中间体IV（1.34g,2.5mmol）。常温反应，中控跟踪，反应完毕后，浓缩，过滤，重结晶得到相应的产物阿哌沙班（1.05g, 收率91%）。
实施例3
（1）在对溴苯胺（6.89g, 40mmol)的甲基叔丁基醚溶液 (200mL)中，加入三乙胺(8.1g, 80mmol)。然后在0℃下滴加5-溴戊酰氯 (7.98g, 40mmol)的四氢呋喃溶液。滴加完后，在常温下反应10h。然后在0℃下缓慢分批加入叔丁醇钾 (8.96g, 80mmol) ，然后升至25℃反应10h。减压下除去大部分甲基叔丁基醚，然后用3N HCl (100mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取，用1N HCl洗涤，盐水，硫酸钠干燥，浓缩，打浆得到中间体I（7.14g, 收率72%）。
（2）在中间体I（7.65g, 30mol)的二氯乙烷(150mL)溶液中，加入五氯化磷(12.5g,60mol)。60℃ 下反应3.5h，冷却，然后将反应混合物倒入冰水混合液中淬灭，然后用二氯乙烷萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，得到半固态化合物。在半固体化合物中加入吗啉(7.8g, 90mmol)，然后加热130度回流10h。减压蒸馏出多余的吗啉，打浆得到中间体II（6.18g, 收率61 %）。
（3） 将碘化钾(0.33g, 2.0mmol) 、中间体II (5.06g, 15mmol)、(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基) 亚联氨基)羧酸苯酯(4.58g, 15mmol)以及三乙胺(3.30g, 30mmol)加入到乙酸乙酯(150mL)中。搅拌回流下反应6h，然后冷却到0℃。缓慢滴加4.0 N盐酸(20mL,80mmol)，滴加后，恢复至室温反应2h。加入水(100mL)，分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，打浆得到中间体III（5.21g, 收率67%）。
(4) 在氮气保护下，将CuI (29mg, 0.15mmol) 、N、N '-二甲基-乙二胺(27 mg,0.3mmol) 、中间体III (3.89g, 7.5mmol)，戊内酰胺(0.89g, 9mmol)和碳酸钠 (1.59g,15mmol)加入到40mL氯苯中。加热130度回流24h，然后冷却到室温，过滤，滤液浓缩，打浆得到中间体IV（2.42g, 收率60%）。
(5) 在反应瓶中加入甲醇（5mL），25%氨水（0.94mL, 12.5mmol）和中间体IV（1.34g, 2.5 mmol）。常温反应，中控跟踪，反应完毕后，浓缩，过滤，重结晶得到相应的产物阿哌沙班（0.98g, 收率85%）。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据发明的精神实质所做的等效变化或修饰，都应覆盖在本发明的覆盖范围内。
Claims (6)
1.一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入溶剂I、对溴苯胺和三乙胺，然后滴加5-溴戊酰氯，控温反应，中控跟踪，然后加入叔丁醇钾，控温反应，中控跟踪，反应完毕后，浓缩，淬灭，萃取，洗涤，干燥，浓缩，烘干得中间体I；
（2）在反应瓶中加入溶剂II、中间体I和五氯化磷，控温反应，中控跟踪，反应完毕后，淬灭，萃取，洗涤，干燥，浓缩，烘干得中间体；在此中间体中加入吗啉，控温反应，中控跟踪，反应完毕后，减压蒸馏，得到中间体II；
（3） 在反应瓶中加入溶剂III、中间体II、三乙胺、碘化钾和(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基) 亚联氨基)羧酸苯酯；回流反应，中控跟踪，反应完毕后，淬灭，萃取，洗涤，干燥，浓缩，重结晶，烘干得中间体III；
（4）在反应瓶中加入溶剂IV、CuI、配体、中间体III、戊内酰胺和碱；回流反应，中控跟踪，反应完毕后，过滤，浓缩，重结晶得到中间体IV；
（5）在反应瓶中加入溶剂V，中间体IV以及氨水；常温反应，中控跟踪，反应完毕后，浓缩，过滤，重结晶得到产物阿哌沙班。
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂I为甲基叔丁基醚或者四氢呋喃中的一种；所述控温温度为0℃~25℃；所述对溴苯胺：三乙胺：5-溴戊酰氯：叔丁醇钾的摩尔比为（1：2：1：2）- （1：3：1.2：3）。
3.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述控温反应温度为0℃~60℃；所述溶剂Ⅱ为氯仿或者二氯乙烷；所述中间体I：五氯化磷：吗啉的摩尔比为（1：1.5：2.25）- （1：2：6.67）。
4.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述溶剂III为乙酸乙酯；所述碘化钾：中间体II：(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基) 亚联氨基)羧酸苯酯：三乙胺的摩尔比为（0.1：1：1：2）- （0.2：1：1.1：3）。
5.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：步骤（4）中所述溶剂IV为甲苯或者氯苯；所述的碱为碳酸钾或者碳酸钠；配体为反式N、N -二甲基-1,2-环己二胺或者N、N -二甲基-乙二胺；所述CuI：配体：中间体III：戊内酰胺：碱的摩尔比为（0.02：0.04：1：1.2：2）- （0.05：0.1：1：1.5：3）。
6.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：步骤（5）中所述溶剂V为甲醇或者乙醇；所述中间体IV：氨的摩尔比为（1：5）- （1：10）。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010030983A2 (en) * | 2008-09-15 | 2010-03-18 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole carboxamide inhibitors of factor xa |
| CN103896940A (zh) * | 2014-03-25 | 2014-07-02 | 江苏弘和药物研发有限公司 | 一种阿哌沙班的合成方法 |
| WO2014108919A2 (en) * | 2013-01-09 | 2014-07-17 | Msn Laboratories Limited | NOVEL INTERMEDIATE AND POLYMORPHS OF 1-(4-METHOXYPHENYL)-7-OXO-6-[4-(2-OXOPIPERIDIN-1-YL)PHENYL]-4,5,6,7-TETRAHYDRO-1H-PYRAZOLO[3,4-c] PYRIDINE-3-CARBOXAMIDE AND PROCESS THEREOF |
| WO2015177801A1 (en) * | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Symed Labs Limited | Novel process for the preparation of a lactam-containing compound |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010030983A2 (en) * | 2008-09-15 | 2010-03-18 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole carboxamide inhibitors of factor xa |
| WO2014108919A2 (en) * | 2013-01-09 | 2014-07-17 | Msn Laboratories Limited | NOVEL INTERMEDIATE AND POLYMORPHS OF 1-(4-METHOXYPHENYL)-7-OXO-6-[4-(2-OXOPIPERIDIN-1-YL)PHENYL]-4,5,6,7-TETRAHYDRO-1H-PYRAZOLO[3,4-c] PYRIDINE-3-CARBOXAMIDE AND PROCESS THEREOF |
| CN103896940A (zh) * | 2014-03-25 | 2014-07-02 | 江苏弘和药物研发有限公司 | 一种阿哌沙班的合成方法 |
| WO2015177801A1 (en) * | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Symed Labs Limited | Novel process for the preparation of a lactam-containing compound |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Discovery of 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4- c]pyridine-3-carboxamide, a Highly Potent, Selective,Efficacious, and Orally Bioavailable Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa;Donald J. P. Pinto等;《J. Med. Chem.》;20071003;第50卷;第5339-5356页 * |
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