CN114181133B - 一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成和药物合成技术领域，尤其是涉及一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法。本发明以对氨基苯磺酰胺为起始原料，与苯乙醇发生取代反应，紧接着再与2‑(1,3‑二氧异吲哚‑2‑基)‑乙酰氯发生反应，首次合成甘氨酸衍生乙酰胺化合物。本发明的甘氨酸衍生乙酰胺化合物为2‑(1,3‑二氧异吲哚‑2‑基)‑N‑(4‑(N‑苯乙基氨磺酰)苯基)乙酰胺；本发明采用价廉易得的原料，整个反应路线温和，操作简单，不需要严苛的反应条件，而且大部分反应过程均在0‑30℃进行，产物的收率较高，制备得到的甘氨酸衍生乙酰胺化合物具有潜在的BTK抑制活性，在药物化学领域具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和药物合成技术领域，尤其是涉及一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法。
背景技术
许多B细胞源性恶性肿瘤是由于酪氨酸激酶功能失调所致，非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套膜细胞性淋巴瘤(MCL)、巨球华登氏菌病(WM)和多发性骨髓瘤(MM)。由于 BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶)具有完整的功能和受限的表达模式，作为B细胞恶性肿瘤的治疗靶点受到了广泛关注(Seiler T,Dreyling M.Bruton's tyrosine kinase inhibitors in B-cell lymphoma：currentexperience and future perspectives.Expert Opin Investig Drugs.2017；26(8):909–915.)。BTK抑制剂具有广泛的研究，Ibrutinib作为唯一被批准用于治疗CLL的BTK抑制剂，虽然具有不错的临床疗效，但是因为它对BTK的选择性不够好，在临床上表现出较多副作用。例如Ibrutinib能同时抑制内皮生长因子受体(EGFR)，肝细胞癌表达酪氨酸激酶(TEC)，白细胞-2-诱导-T 细胞激酶(ITK)等其它酪氨酸激酶，Ibrutinib较差的选择性被认为是临床上出现的皮疹，感染和大出血等副作用的主要原因，而这些副作用造成了15.6％的病人不得不中止用药(Moyo T K,Wilson C S,Moore D J,et al.My cenhances B-cellreceptor signaling in precancerous B cells and confers resistance to Btkinhibition[J].Oncogene,2017,36(32):4653.)。
虽然Ibrutinib仍存在一些不足，但改变了CLL的治疗方式，并证明了靶向不可逆抑制剂治疗的潜力。Acalabrutinib和Zanubrutinib也同样存在严重的不良反应问题。为了实现良好的治疗效果并且降低治疗药物的副作用，更多BTK抑制剂不断被发现和研究，例如RN-486、Dasatinib、LFM-A13、CC-292和ONO-WG-307 等正处在临床研究阶段，尚未被FDA批准上市。研发具有更高选择性的新型BTK 抑制剂，对发现更多高效安全的药物对相关疾病的治疗具有重要的理论意义和应用价值。
本课题组利用基于结构的药物设计(SBDD)的方法，针对BTK蛋白构建了专一性较好的药效团模型，从数据库中筛选出26000化合物，并对其进一步进行分子对接，筛选出筛选出4500个较有潜力的化合物，再对这些化合物进行了ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄和毒性)预测，筛选出了一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物即2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-N-(4-(N-苯乙基氨磺酰)苯基)乙酰胺 (2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-N-(4-(N-phenethylsulfamoyl)phenyl)acetamide)，表明其具有潜在的BTK抑制活性，但其合成方法未见报道，限制了对其进行进一步的BTK 抑制活性研究。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，为相关抑制剂的活性研究打下基础。本发明的甘氨酸衍生乙酰胺化合物即2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-N-(4-(N-苯乙基氨磺酰)苯基)乙酰胺；经过计算机辅助筛选技术表明其对BTK具有一定的抑制活性，有望被开发为BTK抑制剂药物。
本发明的一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法以对氨基苯磺酰胺为起始原料，与苯乙醇发生取代反应，紧接着再与2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-乙酰氯发生反应，生成甘氨酸衍生乙酰胺化合物即2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-N-(4-(N-苯乙基氨磺酰)苯基)乙酰胺(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-N-(4-(N-phenethylsulfamoyl)phenyl)acetamide)。本发明采用价廉易得的原料，整个反应路线温和，操作简单，不需要严苛的反应条件，而且大部分反应过程均在0-30℃下进行，甘氨酸衍生乙酰胺化合物的收率较高，且计算机辅助筛选技术表明甘氨酸衍生乙酰胺化合物具有潜在的 BTK抑制活性，在药物化学领域具有很好的应用前景。
本发明一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，其反应路线如下式所示：
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的目的是提供一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将对氨基苯磺酰胺和苯乙醇溶解于氢氧化钾溶液中，并在催化剂 [Cp*IrCl2]2的作用下反应，得到4-氨基-N-苯乙基苯磺酰胺；
(2)将邻苯二甲酰甘氨酸溶于有机溶剂中，与DMF和(COCl)2反应后减压蒸馏，得到2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-乙酰氯；
(3)将步骤(1)得到的4-氨基-N-苯乙基苯磺酰胺与步骤(2)得到的2-(1,3- 二氧异吲哚-2-基)-乙酰氯溶于有机溶剂后，加入三乙胺，反应后得到甘氨酸衍生乙酰胺化合物；
整个制备过程处于惰性气体保护下。
在本发明的一个实施方式中，甘氨酸衍生乙酰胺化合物的化学结构式如式(I) 所示：
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，对氨基苯磺酰胺、苯乙醇、氢氧化钾、催化剂[Cp*IrCl2]2的摩尔比为1：(5-10)：(1.0-2.0)：(0.005-0.05)；
优选地，对氨基苯磺酰胺、苯乙醇、氢氧化钾、催化剂[Cp*IrCl2]2的摩尔比为 1：5.4：1.1：0.01。
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，反应温度为100-140℃，反应时间为10-24h；
优选地，反应温度为120℃，反应时间为12h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，邻苯二甲酰甘氨酸、DMF、(COCl)2的摩尔比为1：(0.10-0.20)：(1.1-1.5)；
优选地，邻苯二甲酰甘氨酸、DMF、(COCl)2的摩尔比为1：0.20：1.2；
所述有机溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，反应温度为0-30℃，反应时间为 10-24h；
优选地，反应温度为0℃；反应时间为12h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，减压蒸馏过程直至完全去除(COCl)2。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，所述有机溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种；
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，4-氨基-N-苯乙基苯磺酰胺、2-(1,3- 二氧异吲哚-2-基)-乙酰氯、Et3N的摩尔比为1：(2.0-3.0)：(2.0-20.0)；
优选地，4-氨基-N-苯乙基苯磺酰胺、2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-乙酰氯、Et3N的摩尔比为1：2.5：14.25。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，反应温度为0-30℃，反应时间为 10-24h；
优选地，反应温度为25℃，反应时间为24h。
在本发明的一个实施方式中，所述惰性气体选自氦气、氖气、氩气、氪气、氙气、氡气或氮气中的一种；
优选地，所述惰性气体为氮气。
本发明中，EA为乙酸乙酯；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；(COCl)2为草酰氯； CH2Cl2为二氯甲烷；THF为四氢呋喃；Et3N为三乙胺。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明首次合成2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-N-(4-(N-苯乙基氨磺酰)苯基)乙酰胺；本发明通过常见易操作的化学转化方法制备，以对氨基苯磺酰胺为起始原料，与苯乙醇发生取代反应，紧接着再与2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-乙酰氯发生反应，生成2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-N-(4-(N-苯乙基氨磺酰)苯基)乙酰胺；利于对其进行进一步的BTK抑制活性研究，具有较好的应用前景。
(2)本发明中采用的是价廉易得的原料，整个反应路线温和，操作简单，不需要严苛的反应条件，而且大部分反应过程均在0-30℃下进行，2-(1,3-二氧异吲哚 -2-基)-N-(4-(N-苯乙基氨磺酰)苯基)乙酰胺的收率较高。
具体实施方式
本发明提供一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将对氨基苯磺酰胺和苯乙醇溶解于氢氧化钾溶液中，并在催化剂 [Cp*IrCl2]2的作用下反应，得到4-氨基-N-苯乙基苯磺酰胺；
(2)将邻苯二甲酰甘氨酸溶于有机溶剂中，与DMF和(COCl)2反应后减压蒸馏，得到2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-乙酰氯；
(3)将步骤(1)得到的4-氨基-N-苯乙基苯磺酰胺与步骤(2)得到的2-(1,3- 二氧异吲哚-2-基)-乙酰氯溶于有机溶剂后，加入三乙胺，反应后得到甘氨酸衍生乙酰胺化合物；
整个制备过程处于惰性气体保护下。
在本发明的一个实施方式中，甘氨酸衍生乙酰胺化合物的化学结构式如式(I) 所示：
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，对氨基苯磺酰胺、苯乙醇、氢氧化钾、催化剂[Cp*IrCl2]2的摩尔比为1：(5-10)：(1.0-2.0)：(0.005-0.05)；
优选地，对氨基苯磺酰胺、苯乙醇、氢氧化钾、催化剂[Cp*IrCl2]2的摩尔比为1：5.4：1.1：0.01。
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，反应温度为100-140℃，反应时间为10-24h；
优选地，反应温度为120℃，反应时间为12h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，邻苯二甲酰甘氨酸、DMF、(COCl)2的摩尔比为1：(0.10-0.20)：(1.1-1.5)；
优选地，邻苯二甲酰甘氨酸、DMF、(COCl)2的摩尔比为1：0.20：1.2；
所述有机溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，反应温度为0-30℃，反应时间为 10-24h；
优选地，反应温度为0℃；反应时间为12h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，减压蒸馏过程直至完全去除(COCl)2。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，所述有机溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种；
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，4-氨基-N-苯乙基苯磺酰胺、2-(1,3- 二氧异吲哚-2-基)-乙酰氯、Et3N的摩尔比为1：(2.0-3.0)：(2.0-20.0)；
优选地，4-氨基-N-苯乙基苯磺酰胺、2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-乙酰氯、Et3N的摩尔比为1：2.5：14.25。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，反应温度为0-30℃，反应时间为 10-24h；
优选地，反应温度为25℃，反应时间为24h。
在本发明的一个实施方式中，所述惰性气体选自氦气、氖气、氩气、氪气、氙气、氡气或氮气中的一种；
优选地，所述惰性气体为氮气。
本发明中，EA为乙酸乙酯；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；(COCl)2为草酰氯； CH2Cl2为二氯甲烷；THF为四氢呋喃；Et3N为三乙胺。
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例中所用的各种原料，如无特殊说明，均为市售。
实施例1
本实施例提供一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物即2-(1,3-二氧异吲哚-2- 基)-N-(4-(N-苯乙基氨磺酰)苯基)乙酰胺的制备方法。
(1)在惰性气体氮气保护下，在25mL的反应管中，依次加入对氨基苯磺酰胺(172mg，1mmol)，苯乙醇(0.65mL，5.4mmol)，催化剂[Cp*IrCl2]2(8mg， 0.01mmol)，氢氧化钾(61.7mg，1.1mmol)，加入完毕加热至120℃搅拌12h，冷却至25℃，并用EA(2×40mL，即用40mL CH2Cl2进行两次萃取)萃取、无水硫酸钠干燥，用柱层析纯化(洗脱剂为是石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到淡黄色油状物 4-氨基-N-苯乙基苯磺酰胺(产物147mg，收率53％)。其反应方程式如下：
(2)在惰性气体氮气保护下，在0℃下，将5mL的CH2Cl2加入反应瓶中，再将邻苯二甲酰甘氨酸214mg，1mmol)加入到反应瓶中，再依次加入DMF(15ul， 0.2mmol)和(COCl)2(0.15mL，1.2mmol)，反应12h；然后通过减压蒸馏除去(COCl)2，得到淡黄色油状物2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-乙酰氯，无需纯化，加入CH2Cl2直接用于下一步反应。其反应方程式如下：
(3)在惰性气体氮气保护下，在反应瓶内加入4-氨基-N-苯乙基苯磺酰胺(117 mg0.4mmol)，再加入2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-乙酰氯(224mg 1mmol)，再加入 THF(8mL)和Et3N(0.8mL 5.7mmol)，在0℃反应10min后，再加入CH2Cl2中的 2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-乙酰氯溶液，在25℃下反应24h，反应完成后，减压除去 THF，再用柱层析纯化，得到淡黄色固体2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-N-(4-(N-苯乙基氨磺酰)苯基)乙酰胺(产物136mg，收率73％)。其反应式如下：
2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-N-(4-(N-苯乙基氨磺酰)苯基)乙酰胺的核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),7.93(ddd,J＝26.6,5.5,4H),7.73 (s,4H),7.62(t,J＝5.8Hz,1H),7.29–7.12(m,5H),4.49(s,2H),2.93(dd,J＝8.0,5.9Hz,2H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ167.97,166.01,142.32,139.17,135.20,132.06,129.10,128.78,128.26,126.68,123.81,119.54,44.55,41.33,35.70.
HRMS:(ESI)calcd for C24H22N3O5S[M+H]+:464.1280,Found:464.1274.
本实施例仅为一个具体案例，但是在下述条件范围内均可以通过本发明的一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法制备得到甘氨酸衍生乙酰胺化合物(2-(1,3- 二氧异吲哚-2-基)-N-(4-(N-苯乙基氨磺酰)苯基)乙酰胺)，仅产物收率稍有差异；
各条件范围：
(1)对氨基苯磺酰胺、苯乙醇、氢氧化钾、催化剂[Cp*IrCl2]2的摩尔比为1： (5-10)：(1.0-2.0)：(0.005-0.05)；
(2)对氨基苯磺酰胺和苯乙醇溶解于氢氧化钾溶液中，并在催化剂[Cp*IrCl2]2的作用下反应：反应温度为100-140℃，反应时间为10-24h；
(3)邻苯二甲酰甘氨酸、DMF、(COCl)2的摩尔比为1：(0.10-0.20)：(1.1-1.5)；
(4)邻苯二甲酰甘氨酸溶于有机溶剂，所述有机溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种；
(5)邻苯二甲酰甘氨酸溶于有机溶剂中，与DMF和(COCl)2反应：反应温度为0-30℃，反应时间为10-24h；
(6)4-氨基-N-苯乙基苯磺酰胺与2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-乙酰氯溶于有机溶剂，所述有机溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种；
(7)4-氨基-N-苯乙基苯磺酰胺、2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-乙酰氯、Et3N的摩尔比为1：(2.0-3.0)：(2.0-20.0)；
(8)4-氨基-N-苯乙基苯磺酰胺与2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-乙酰氯溶于有机溶剂后，加入三乙胺后反应：反应温度为0-30℃，反应时间为10-24h。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将对氨基苯磺酰胺和苯乙醇溶解于氢氧化钾溶液中，并在催化剂[Cp*IrCl2]2的作用下反应，得到4-氨基-N-苯乙基苯磺酰胺；
(2)将邻苯二甲酰甘氨酸溶于有机溶剂中，与DMF和(COCl)2反应后减压蒸馏，得到2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-乙酰氯；
(3)将步骤(1)得到的4-氨基-N-苯乙基苯磺酰胺与步骤(2)得到的2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-乙酰氯溶于有机溶剂后，加入三乙胺，反应后得到甘氨酸衍生乙酰胺化合物；
整个制备过程处于惰性气体保护下。
2.根据权利要求1所述的一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，其特征在于，甘氨酸衍生乙酰胺化合物的化学结构式如式(I)所示：
3.根据权利要求1所述的一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，对氨基苯磺酰胺、苯乙醇、氢氧化钾、催化剂[Cp*IrCl2]2的摩尔比为1：(5-10)：(1.0-2.0)：(0.005-0.05)。
4.根据权利要求1所述的一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为100-140℃，反应时间为10-24h。
5.根据权利要求1所述的一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，邻苯二甲酰甘氨酸、DMF、(COCl)2的摩尔比为1：(0.10-0.20)：(1.1-1.5)；
所述有机溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为0-30℃，反应时间为10-24h。
7.根据权利要求1所述的一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，减压蒸馏过程直至完全去除(COCl)2。
8.根据权利要求1所述的一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，4-氨基-N-苯乙基苯磺酰胺、2-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-乙酰氯、Et3N的摩尔比为1：(2.0-3.0)：(2.0-20.0)。
10.根据权利要求1所述的一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为0-30℃，反应时间为10-24h。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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