CN111233843B - 一种γ-丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种γ-丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种γ‑丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法和应用。其结构如式(1)所示；其中所述Ar1和Ar2各自独立地为苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、取代或非取代杂环芳基；所述Ar3为C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基、取代或非取代咪唑。本发明所述化合物含有抗癌、抗菌的核心结构单元γ‑丁烯酸内酯，对于人乳腺癌细胞(MCF‑7)和人肺腺癌细胞(A549)具有较好的抑制作用，可以制备成为抗乳腺癌或肺腺癌药物进行应用；且其制备方法简单，其原料廉价易得、反应条件温和、步骤少、产生的废弃物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高、收率高。
Figure DDA0002375685590000011

Description

一种γ-丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及合成医药化工领域，更具体地，涉及一种γ-丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
γ-丁烯酸内酯衍生物在天然产物和药物活性分子中广泛存在，基于其重要的生理活性，发展这类化合物的高效合成方法一直是合成化学的研究热点。
传统的合成方法主要集中在对γ-丁烯酸内酯环的修饰，利用它们作为亲核试剂对亲电试剂进行加成，从而得到γ-位官能团化的衍生物，反之亦然。γ-丁烯酸内酯合成比较困难，使得合成结构多样性多官能团类似物比较受限。另外一种比较高效的合成策略是通过一步反应构建这类环系骨架，但是这类方法研究比较少，因此发展这类高效快速的γ-丁烯酸内酯合成方法具有重要的意义。
近几年，胡文浩教授课题组发展了利用亚胺对羧基叶立德捕捉的多组分反应策略构建多官能团化合物。但是，羧基叶立德活性较低，且烯醇化过程难以控制，捕捉羧基叶立德仍存在一定的挑战性。并且，前期研究所采用的金属卡宾源主要集中在含有α-羰基的重氮化合物，卡宾类型也仅受限于α-羰基卡宾，使得产物的结构有一定的局限性。本发明基于该研究的基础上，开创了一种非重氮源卡宾参与的羧基叶立德捕捉反应，高效快速合成γ-丁烯酸内酯类化合物的方法，该方法具有高的非对映选择性。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的不足和缺陷，提供一种γ-丁烯酸内酯类衍生物。本发明所述衍生物含有抗癌、抗菌的核心结构单元γ-丁烯酸内酯，对于人乳腺癌细胞(MCF-7)和人肺腺癌细胞(A549)具有较好的抑制作用，可以制备成为抗乳腺癌或肺腺癌药物进行应用。
本发明的另一目的在于提供所述γ-丁烯酸内酯类衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述γ-丁烯酸内酯类衍生物的应用。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
一种γ-丁烯酸内酯类衍生物，其结构如式(1)所示：
Figure BDA0002375685570000021
其中所述Ar1和Ar2各自独立地为苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、取代或非取代杂环芳基；所述Ar3为C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、取代或非取代咪唑；
其中取代苯基、取代萘基、取代杂环芳基或取代咪唑中的取代基为卤素、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或苯基中的一种或几种；所述杂环芳基为C5-10且含有O、S或N原子的芳基。
优选地，述Ar1和Ar2各自独立地为苯基、卤代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、C1～3烷基取代苯基、C1～3烷氧基取代苯基、C1～3卤代烷基取代苯基、萘基、卤代萘基或C5～8含N杂环基；
所述Ar3为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟乙基或咪唑。
优选地，所述Ar1和Ar2各自独立地为苯基、卤代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、C1～3烷基取代苯基、C1～3烷氧基取代苯基、萘基或2,3-二氢苯并呋喃；
所述Ar3为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或咪唑。
优选地，所述Ar1和Ar2各自独立地为苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-硝基-苯基、2-硝基-苯基、4-氰基-苯基、2-氰基-苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙基苯基、4-乙氧基苯基、萘基或2,3-二氢苯并呋喃。
优选地，所述Ar1还可与取代位点所在的杂环成环，其结构如式(4)所示：
Figure BDA0002375685570000022
其中所述Ar2为苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、取代或非取代杂环芳基；所述Ar3为C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、取代或非取代咪唑；；所述Ar4为苯基或取代苯基；
其中取代苯基、取代萘基、取代杂环芳基或取代咪唑中的取代基为卤素、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或苯基中的一种或几种；所述杂环芳基为C5-10且含有O、S或N原子的芳基。
优选地，Ar2各自独立地为苯基、卤代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、C1～3烷基取代苯基、C1～3烷氧基取代苯基、萘基或2,3-二氢苯并呋喃；
所述Ar3为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或咪唑；
所述Ar4为苯基、卤代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、C1～3烷基取代苯基或C1～3烷氧基取代苯基。
优选地，所述Ar4为苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、2,4-二溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-乙基苯基、4-乙氧基苯基或2-乙氧基苯基。
更优选地，所述γ-丁烯酸内酯类衍生物的结构如下之一结构式所示：
Figure BDA0002375685570000031
本发明同时还保护所述γ-丁烯酸内酯类衍生物的制备方法，以式(2)和式(3)所述化合物为原料，在催化剂作用下发生Michael加成反应，制备得到式(1)所示产物，其中式(2)和式(3)的结构为：
Figure BDA0002375685570000032
所述反应的过程如下所示：
Figure BDA0002375685570000041
反应原理如下：
Figure BDA0002375685570000042
本发明所述制备方法式(2)和式(3)所述化合物为原料，只经一步反应即可制备得到所述γ-丁烯酸内酯类衍生物；相较于现有报道的合成方法，本发明以市场可购或者容易合成的化合物为原料，反应具有操作简单、条件温和、步骤少、成本低、产生的废弃物少、原子经济性高等特点。
优选地，所述催化剂为双[(α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]。
优选地，式(2)和式(3)所述化合物和催化剂的反应摩尔比为1.1～1.5:1.0～1.5:0.02～0.1；更优选地，反应摩尔比为1.5:1.0:0.02。
在反应过程中，当式(2)所述化合物的用量过少，则式(3)所述化合物将剩余，导致目标产物收率降低；当式(2)所述化合物的用量过多，则导致副产物增多，不符合原子经济性；当反应原料的用量比例在上述范围内时，副产物最少，最终目标产物产率更高，符合原子经济性。
优选地，所述反应在二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈等有机溶剂中进行。
更优选地，以式(3)所述化合物的用量为基准，所述有机溶剂用量为1.0mL-1.5mL/0.1mmol；更优选地，为1.5mL/0.1mmol。
优选地，所述反应的温度为25℃～40℃；更优选地，反应温度为40℃。
优选地，所述反应时间为5.5～72h；更优选地，反应的时间为6.0h。
更优选地，所述有机溶剂为甲苯，反应温度为40℃时，目标产物的产率更高，操作简单、原子经济性高。
所述γ-丁烯酸内酯类衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用也在本发明的保护范围之内。
优选地，所述抗癌药物为抗乳腺癌和肺腺癌的药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所述化合物含有抗癌、抗菌的核心结构单元γ-丁烯酸内酯，对于人乳腺癌细胞(MCF-7)和人肺腺癌细胞(A549)具有较好的抑制作用，可以制备成为抗乳腺癌或肺腺癌药物进行应用。
同时，本发明化合物的制备方法简单，以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、产生的废弃物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高、收率高等有益效果。
所述化合物制备简单、成本低廉，而且对于乳腺癌细胞和肺腺癌具有较好的抑制作用，在制备乳腺癌或肺腺癌治疗药物方面具有极大的应用前景。
附图说明
图1是本发明实施例1的(S)-5-((S)-1-(4-溴苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代丙基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮的单晶衍射图。
图2为实施例1所得产物的1H NMR示意图。
图3为实施例1所得产物的13C NMR示意图。
图4为实施例2所得产物的1H NMR示意图。
图5为实施例2所得产物的13C NMR示意图。
图6为实施例3所得产物的1H NMR示意图。
图7为实施例3所得产物的13C NMR示意图。
图8为实施例3所得产物的19F NMR示意图。
图9为实施例4所得产物的1H NMR示意图。
图10为实施例4所得产物的13C NMR示意图。
图11为实施例5所得产物的1H NMR示意图。
图12为实施例5所得产物的13C NMR示意图。
图13为实施例6所得产物的1H NMR示意图。
图14为实施例6所得产物的13C NMR示意图。
图15为实施例7所得产物的1H NMR示意图。
图16为实施例7所得产物的13C NMR示意图。
图17为实施例8所得产物的1H NMR示意图。
图18为实施例8所得产物的13C NMR示意图。
图19为实施例9所得产物的1H NMR示意图。
图20为实施例9所得产物的13C NMR示意图。
图21为实施例10所得产物的1H NMR示意图。
图22为实施例10所得产物的13C NMR示意图。
图23为实施例11所得产物的1H NMR示意图。
图24为实施例11所得产物的13C NMR示意图。
图25为实施例12所得产物的1H NMR示意图。
图26为实施例12所得产物的13C NMR示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1化合物a的制备
化合物a的结构如下所示：
Figure BDA0002375685570000061
制备过程为：
将3-苯基-环丙烯-3-羧酸(48.0mg,0.3mmol,1.5equiv.)、3-(4-溴苯基)-1-(1-甲基咪唑基)-丙烯酮(29.1mg,0.2mmol,1.0equiv.)和Rh2(esp)2(3.0mg,2.0mol％)，溶于3.0mL甲苯，40℃油浴搅拌；
待反应结束后，将反应液浓缩得到粗产物，然后将将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:1为洗脱剂)得到纯产品，为白色固体。其结构如式(a)所示，产物分离产率为89％，dr>95:5。该产物的1H NMR示意图如图2所示，其13C NMR示意图如图3所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75–7.71(m,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.39–7.35(m,3H),7.34(d,J＝1.7Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.12–7.10(m,1H),6.98–6.97(m,1H),5.21–5.16(dd,J＝6.6-1.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.75–3.71(m,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ189.5,171.0,146.1,142.8,138.1,132.5,131.9,130.1,129.5,129.3,129.2,128.6,127.4,127.0,121.6,82.6,44.5,40.4,36.0.
实施例2化合物b的制备
化合物b的结构如下所示：
Figure BDA0002375685570000071
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用3-(4-氯苯基)-1-(1-甲基咪唑基)-丙烯酮替代3-(4-溴苯基)-1-(1-甲基咪唑基)-丙烯酮，即可制备得到化合物b，为米白色固体，产物分离产率为77％，dr>95:5。该产物的1H NMR示意图如图4所示，其13C NMR示意图如图5所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77–7.69(m,2H),7.40–7.34(m,3H),7.34–7.33(m,1H),7.32–7.27(m,4H),7.14–7.10(m,1H),7.01–6.96(m,1H),5.23–5.15(m,1H),3.88(s,3H),3.79–3.70(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.6,171.0,146.1,142.8,137.6,133.5,132.6,129.8,129.5,129.3,129.2,129.0,128.6,127.3,127.1,82.7,44.5,40.5,36.1.
实施例3化合物c的制备
化合物c的结构如下所示：
Figure BDA0002375685570000072
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基咪唑基)-丙烯酮替代3-(4-溴苯基)-1-(1-甲基咪唑基)-丙烯酮，即可制备得到化合物c，为白色固体，产物分离产率为61％，dr>95:5。该产物的1H NMR示意图如图6所示，其13C NMR示意图如图7所示，19F NMR示意图如图8所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75–7.69(m,2H),7.38–7.31(m,6H),7.14–7.10(m,1H),7.04–6.97(m,3H),5.21–5.17(m,1H),3.88(s,3H),3.74(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.7,171.0,162.1(d,J＝246.2Hz),146.2,142.8,134.7(d,J＝3.1Hz),132.5,130.0(d,J＝8.1Hz),129.5,129.29,129.25,128.6,127.3,127.0,115.7(d,J＝21.3Hz),82.9,44.4,40.7,36.1；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-114.6.
实施例4化合物d的制备
化合物d的结构如下所示：
Figure BDA0002375685570000081
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用3-(4-氰基苯基)-1-(1-甲基咪唑基)-丙烯酮替代3-(4-溴苯基)-1-(1-甲基咪唑基)-丙烯酮，即可制备得到化合物d，为白色固体，产物分离产率为98％，dr>95:5。该产物的1H NMR示意图如图9所示，其13C NMR示意图如图10所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67–7.62(m,2H),7.57–7.52(m,2H),7.46–7.41(m,2H),7.33–7.27(m,4H),7.05–7.03(m,1H),6.91(s,1H),5.16(dd,J＝6.3,1.7Hz,1H),3.85–3.78(m,4H),3.70–3.62(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ188.1,169.7,144.4,143.6,141.6,131.9,131.5,128.6,128.41,128.35,128.0,127.6,126.5,126.0,117.5,110.6,81.1,43.7,38.6,35.0.
实施例5化合物e的制备
化合物e的结构如下所示：
Figure BDA0002375685570000082
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用3-(4-硝基苯基)-1-(1-甲基咪唑基)-丙烯酮替代3-(4-溴苯基)-1-(1-甲基咪唑基)-丙烯酮，即可制备得到化合物e，为米白色固体，产物分离产率为96％，dr>95:5。该产物的1H NMR示意图如图11所示，其13C NMR示意图如图12所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20–8.16(m,2H),7.76–7.71(m,2H),7.60–7.55(m,2H),7.41–7.36(m,4H),7.14–7.09(m,1H),7.01–6.97(m,1H),5.26(dd,J＝6.2,1.5Hz,1H),3.99–3.93(m,1H),3.87(s,3H),3.80–3.72(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.0,170.7,147.4,146.7,145.3,142.6,133.0,129.7,129.54,129.48,129.0,128.7,127.6,127.0,123.9,82.0,44.5,39.6,36.0.
实施例6化合物f的制备
化合物f的结构如下所示：
Figure BDA0002375685570000091
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用3-(4-甲氧基苯基)-1-(1-甲基咪唑基)-丙烯酮替代3-(4-溴苯基)-1-(1-甲基咪唑基)-丙烯酮，且3-苯基-环丙烯-3-羧酸投料为3当量，即可制备得到化合物f，为米白色固体，产物分离产率为92％，dr>95:5。该产物的1H NMR示意图如图13所示，其13C NMR示意图如图14所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(dd,J＝7.3,2.1Hz,2H),7.38–7.34(m,1H),7.34–7.32(m,1H),7.28–7.27(m,1H),7.27–7.25(m,1H),7.13–7.10(m,1H),6.98–6.96(m,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),5.17(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.78(s,3H),3.76–3.63(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.1,171.2,158.9,146.8,143.0,132.2,130.9,129.5,129.4,129.3,129.2,128.6,127.12,127.06,114.2,83.3,55.3,44.6,41.2,36.1.
实施例7化合物g的制备
化合物g的结构如下所示：
Figure BDA0002375685570000092
Figure BDA0002375685570000101
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用3-苯基-1-(1-甲基咪唑基)-丙烯酮替代3-(4-溴苯基)-1-(1-甲基咪唑基)-丙烯酮，且3-苯基-环丙烯-3-羧酸投料为3当量，即可制备得到化合物g，为白色固体，产物分离产率为99％，dr>95:5。该产物的1H NMR示意图如图15所示，其13C NMR示意图如图16所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝5.1Hz,2H),7.34–7.23(m,8H),7.21–7.18(m,1H),7.08–7.01(m,1H),6.93–6.87(m,1H),5.19–5.10(m,1H),3.81(s,3H),3.76–3.61(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.9,170.1,145.7,141.9,138.0,131.2,128.4,128.3,128.1,127.8,127.5,127.3,126.6,126.1,126.0,82.1,44.3,40.0,35.0.
实施例8化合物h的制备
化合物h的结构如下所示：
Figure BDA0002375685570000102
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用3-(2,3-二氢苯并呋喃基)-1-(1-甲基咪唑基)-丙烯酮替代3-(4-溴苯基)-1-(1-甲基咪唑基)-丙烯酮，且3-苯基-环丙烯-3-羧酸投料为3当量，即可制备得到化合物h，为浅黄色固体，产物分离产率为97％，dr>95:5。该产物的1H NMR示意图如图17所示，其13C NMR示意图如图18所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77–7.70(m,2H),7.40–7.33(m,4H),7.23–7.19(m,1H),7.13–7.10(m,1H),7.08–7.04(m,1H),6.99–6.95(m,1H),6.74–6.69(m,1H),5.19–5.12(m,1H),4.59–4.51(m,2H),3.90(s,3H),3.75–3.62(m,3H),3.22–3.15(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.1,171.3,159.5,147.0,143.0,132.2,131.0,129.5,129.3,129.1,128.6,128.0,127.7,127.11,127.07,124.9,109.3,83.5,71.6,44.8,41.4,36.1,29.7.
实施例9化合物i的制备
化合物i的结构如下所示：
Figure BDA0002375685570000111
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用3-(4-溴苯基)-环丙烯-3-羧酸替代3-苯基-环丙烯-3-羧酸，3-(4-氰基苯基)-1-(1-甲基咪唑基)-丙烯酮替代3-(4-溴苯基)-1-(1-甲基咪唑基)-丙烯酮，即可制备得到化合物i，为白色固体，产物分离产率为72％，dr>95:5。该产物的1H NMR示意图如图19所示，其13C NMR示意图如图20所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(dd,J＝8.5,2.7Hz,4H),7.53–7.48(m,4H),7.40–7.38(m,1H),7.13–7.10(m,1H),7.01–6.99(m,1H),5.23(dd,J＝6.3,1.7Hz,1H),3.91–3.85(m,4H),3.72(d,J＝7.1Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.0,170.4,145.7,144.5,142.5,132.6,131.91,131.88,129.5,129.3,128.5,127.8,127.6,124.1,118.5,111.7,82.2,44.6,39.6,36.1.
实施例10化合物j的制备
化合物j的结构如下所示：
Figure BDA0002375685570000112
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用3-(2-萘基)-环丙烯-3-羧酸替代3-苯基-环丙烯-3-羧酸，3-(4-氰基苯基)-1-(1-甲基咪唑基)-丙烯酮替代3-(4-溴苯基)-1-(1-甲基咪唑基)-丙烯酮，即可制备得到化合物j，为白色固体，产物分离产率为93％，dr>95:5。该产物的1H NMR示意图如图21所示，其13C NMR示意图如图22所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.48–8.44(m,1H),7.91–7.87(m,1H),7.84–7.80(m,2H),7.66–7.62(m,3H),7.55–7.54(m,1H),7.53–7.49(m,3H),7.48–7.47(m,1H),7.13–7.09(m,1H),6.98–6.94(m,1H),5.30–5.26(m,1H),3.95–3.90(m,1H),3.87(s,3H),3.78–3.74(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ188.1,169.7,144.3,143.7,141.6,132.5,132.0,131.7,131.5,128.43,128.36,127.8,127.4,126.6,126.5,126.1,126.0,125.6,125.1,122.9,117.5,110.7,81.1,43.8,38.6,35.0.
实施例11化合物k的制备
化合物k的结构如下所示：
Figure BDA0002375685570000121
制备过程为：
将化合物d(39.7mg,0.1mmol,1.0equiv.)和
Figure BDA0002375685570000122
分子筛(50mg/0.1mmol of g)装入干燥的试管中，抽真空换气，氩气保护下，往试管中再加入1.0mL超干乙腈中，室温搅拌2.5h后再加入三氟甲磺酸甲酯(30μL,0.26mmol,2.6equiv.)，搅拌过夜；
待反应结束后，往试管中加入超干甲醇(250μL)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(19.5μL,0.13mmol,1.3equiv.)，室温下搅拌1h。待反应结束后，将反应液浓缩得到粗产物，然后将将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:1为洗脱剂)得到纯产品，为白色固体。其结构如式(k)所示，产物分离产率为87％，dr>95:5。该产物的1H NMR示意图如图23所示，其13C NMR示意图如图24所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82–7.75(m,2H),7.71–7.65(m,2H),7.50–7.45(m,2H),7.43–7.37(m,3H),7.34–7.31(m,1H),5.24–5.16(m,1H),3.63–3.50(m,4H),3.00–2.92(m,1H),2.81–2.70(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.4,169.8,144.3,143.5,131.8,131.7,128.8,128.0,127.8,127.7,126.0,117.4,110.9,80.7,51.0,44.5,34.1.
实施例12化合物l的制备
化合物l的结构如下所示：
Figure BDA0002375685570000123
制备过程为：
将化合物d(39.7mg,0.1mmol,1.0equiv.)和N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺(154μL,0.6mmol,6.0equiv.)溶于1.0mL二氯甲烷中，室温下搅拌10min。然后将三氟乙酸(2.2mg,20mol％)打入反应体系，室温搅拌，薄层层析色谱法监测反应。
待反应结束后，将反应液浓缩得到粗产物，然后将将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:1为洗脱剂)得到纯产品，为白色固体。其结构如式(l)所示，产物分离产率为70％，dr>95:5。该产物的1H NMR示意图如图25所示，其13C NMR示意图如图26所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.40(m,2H),7.33–7.27(m,5H),7.26–7.18(m,7H),7.11–7.07(m,1H),7.00–6.97(m,1H),4.49(dd,J＝7.7,3.1Hz,1H),3.88(s,3H),3.72–3.49(m,6H),2.79(dd,J＝6.2,2.4Hz,1H),2.72(d,J＝9.6Hz,1H),2.53–2.45(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ189.2,178.2,144.1,142.7,138.3,137.9,132.4,129.5,129.3,128.8,128.42,128.39,127.5,127.4,127.3,126.3,118.4,111.5,87.0,67.1,61.6,59.6,58.6,49.0,45.8,40.7,36.1.
实施例13化合物m的制备
化合物m的结构如下所示：
Figure BDA0002375685570000131
制备过程参照实施例12，不同之处在于采用化合物a替代化合物d，即可制备得到化合物m，为黄色油状液，产物分离产率为58％，dr>95:5。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33–7.28(m,6H),7.26–7.21(m,6H),7.09–7.07(m,1H),7.03–6.99(m,2H),6.98–6.96(m,1H),4.46(d,J＝8.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.66–3.49(m,6H),2.85–2.79(m,1H),2.71–2.66(m,1H),2.51–2.44(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ188.7,177.5,141.9,137.5,137.0,136.7,130.9,129.3,128.1,127.7,127.4,126.4,126.2,126.1,125.4,120.4,86.3,65.8,60.6,58.6,57.6,47.8,44.5,40.4,35.0.
实施例14化合物n的制备
化合物n的结构如下所示：
Figure BDA0002375685570000141
制备过程参照实施例12，不同之处在于采用化合物e替代化合物d，即可制备得到化合物n，为白色固体，产物分离产率为95％，dr>95:5。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98–7.93(m,2H),7.32–7.28(m,3H),7.27–7.21(m,8H),7.21–7.18(m,2H),7.11–7.08(m,1H),7.01–6.97(m,1H),4.54–4.50(m,1H),3.88(s,3H),3.77–3.69(m,2H),3.64–3.48(m,4H),2.84–2.79(m,1H),2.77–2.73(m,1H),2.56–2.50(m,1H),2.48–2.44(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ189.1,178.1,147.2,146.03 142.6,138.2,137.9,129.6,129.3,128.7,128.43,128.40,127.5,127.4,127.3,126.3,123.8,86.9,67.3,61.7,59.6,58.5,49.0,45.5,40.6,36.1.
实施例15化合物o的制备
化合物o的结构如下所示：
Figure BDA0002375685570000142
制备过程参照实施例12，不同之处在于采用化合物k替代化合物d，即可制备得到化合物o，为白色固体，产物分离产率为88％，dr>95:5。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.7Hz,2H),7.37–7.28(m,7H),7.26–7.24(m,3H),7.22–7.18(m,2H),4.44(d,J＝8.6Hz,1H),3.64–3.59(m,2H),3.54–3.49(m,4H),3.34–3.27(m,1H),2.98–2.92(m,1H),2.76–2.62(m,3H),2.50–2.44(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ178.1,171.3,144.0,138.2,137.8,132.7,129.2,129.0,128.5,128.4,127.7,127.3,126.3,118.3,111.8,86.5,66.9,61.4,59.5,58.6,51.9,49.1,47.3,36.8.
实施例16活性测试
(一)采用CCK-8法测定化合物对于人乳腺癌细胞(MCF-7)增殖抑制效果。
具体测试过程如下：
(1)将MCF-7细胞株制成单细胞悬液，100μL接种于96孔培养板中，单细胞悬液的浓度为6000细胞/孔，CO2培养箱(37℃，5％CO2，95％空气)过夜培养；
(2)化合物分别用DMSO溶解，配制成3.3mM的母液，取0.3μL加入到上述每孔细胞中，使终浓度为10μM。对照组加入0.3μL的DMSO使终浓度为0.3％，CO2培养箱中培养48小时；其中，MCF-7细胞采用DMEM培养基(10％含新生牛血清、1％双抗)；
(3)培养48h后每孔细胞加入10μL的CCK-8试剂，37℃孵育2小时后，使用Biotek多功能酶标仪测450nm处吸光度A，计算对肿瘤细胞生长的抑制率；
(4)抑制率的计算方法为[1-(A药物处理组-A空白对照)/(A无药物处理组-A空白对照)]x100％，A为吸光度。
(二)采用CCK-8法测定化合物对于人肺腺癌细胞(A549)增殖抑制效果。
具体测试过程如下：
(1)将A549细胞株制成单细胞悬液，100μL接种于96孔培养板中，单细胞悬液的浓度为6000细胞/孔，CO2培养箱(37℃，5％CO2，95％空气)过夜培养；
(2)化合物分别用DMSO溶解，配制成3.3mM的母液，取0.3μL加入到上述每孔细胞中，使终浓度为10μM。对照组加入0.3μL的DMSO使终浓度为0.3％，CO2培养箱中培养48小时；其中，A549细胞采用1640培养基(10％含新生牛血清、1％双抗)
(3)培养48h后每孔细胞加入10μL的CCK-8试剂，37℃孵育1小时后，使用Biotek多功能酶标仪测450nm处吸光度A，计算对肿瘤细胞生长的抑制率；
(4)抑制率的计算方法为[1-(A药物处理组-A空白对照)/(A无药物处理组-A空白对照)]x100％，A为吸光度。
表1实验结果
Figure BDA0002375685570000151
从表1中具有代表性的化合物的活性检测结果来看，上述化合物对于人乳腺癌MCF-7细胞或人肺腺癌A549细胞均表现出较好的抑制癌细胞的活性，尤其是化合物e、f、g和h，对于两种肿瘤细胞都具有抑制活性，且对于人肺腺癌A549细胞的抑制作用更佳；此可见本发明化合物及其衍生物具有较好的应用前景。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种γ-丁烯酸内酯类衍生物，其特征在于，其结构如式(1)所示：
Figure FDA0002993840990000011
其中所述Ar1和Ar2各自独立地为苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、取代或非取代杂环芳基；所述Ar3为C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、取代或非取代咪唑；
其中取代苯基、取代萘基、取代杂环芳基或取代咪唑中的取代基为卤素、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或苯基中的一种或几种；所述杂环芳基为C5-10且含有O、S或N原子的芳基。
2.根据权利要求1所述γ-丁烯酸内酯类衍生物，其特征在于，所述Ar1和Ar2各自独立地为苯基、卤代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、C1～3烷基取代苯基、C1～3烷氧基取代苯基、C1～3卤代烷基取代苯基、萘基、卤代萘基或C5-10且含有O或N原子的芳基；
所述Ar3为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟乙基或咪唑。
3.根据权利要求2所述γ-丁烯酸内酯类衍生物，其特征在于，所述Ar1和Ar2各自独立地为苯基、卤代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、C1～3烷基取代苯基、C1～3烷氧基取代苯基、萘基或2,3-二氢苯并呋喃；
所述Ar3为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或咪唑。
4.根据权利要求3所述γ-丁烯酸内酯类衍生物，其特征在于，所述Ar1和Ar2各自独立地为苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-硝基-苯基、2-硝基-苯基、4-氰基-苯基、2-氰基-苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙基苯基、4-乙氧基苯基、萘基或2,3-二氢苯并呋喃。
5.一种γ-丁烯酸内酯类衍生物，其特征在于，所述权利要求1中的Ar1还可与取代位点所在的杂环成环，其结构如式(4)所示：
Figure FDA0002993840990000021
其中所述Ar2为苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、取代或非取代杂环芳基；所述Ar3为C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、取代或非取代咪唑；所述Ar4为苯基或取代苯基；
其中取代苯基、取代萘基、取代杂环芳基或取代咪唑中的取代基为卤素、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或苯基中的一种或几种；所述杂环芳基为C5-10且含有O、S或N原子的芳基。
6.权利要求1至4任一所述γ-丁烯酸内酯类衍生物的制备方法，其特征在于，以式(2)和式(3)所述化合物为原料，在催化剂作用下发生Michael加成反应，制备得到式(1)所示产物，其中式(2)和式(3)的结构为：
Figure FDA0002993840990000022
Figure FDA0002993840990000023
式(2)和式(3)的取代基Ar1、Ar2和Ar3含义同对应的权利要求1～4。
7.根据权利要求6所述γ-丁烯酸内酯类衍生物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为双[(α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]。
8.根据权利要求7所述γ-丁烯酸内酯类衍生物的制备方法，其特征在于，式(2)和式(3)所述化合物和催化剂的反应摩尔比为1.1～1.5:1.0～1.5:0.02～0.1。
9.权利要求1至5任一所述γ-丁烯酸内酯类衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用，其特征在于，所述抗癌药物为抗乳腺癌和肺腺癌的药物。
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