CN111423394B - 1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成及药物技术领域，具体涉及一种1,3,4‑恶二唑杂环化合物的合成方法。本发明是以酮酸衍生物和三价碘试剂作为原料，加入溶剂和光催化剂，在光照条件下，室温发生反应，得到1,3,4‑恶二唑杂环化合物。使用本发明提出的方法，在室温条件下，反应5‑10小时，一步法即可得到1,3,4‑恶二唑杂环衍生物，产率为75～96％。本反应用简单易得的原料，在光照条件下，一步简便快速地合成了1,3,4‑恶二唑杂环类衍生物，为合成1,3,4‑恶二唑杂环类衍生物提供了一条简单高效，温和的合成新方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成和药物合成技术领域，具体涉及一种1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法。
背景技术
1,3,4-恶二唑杂环存在于天然产物、药物以及具有生物活性的化合物中，在有机合成中得到广泛的应用，受到众多科学家的关注和研究[(a)Sharma,S.；Sharma,P.K.；Kumar,N.；Dudhe,R.Pharma.Chemica.,2010,2,253.(b)Khalilullah,H.；Ahsan,M.J.；Hedaitullah,M.；Khan,S.；Ahmed,B.Mini-Rev.Med.Chem.,2012,12,789.]。1,3,4-恶二唑为母核的多环化合物在止痛、抗惊厥效能、抗真菌、杀虫等方面具有良好的生物活性，市场上销售的几种药物包括抗艾滋药物拉替拉韦，抗高血压药物奈沙地尔和具有抗癌作用的多西他赛都含有1,3,4-恶二唑杂环母核。
目前合成1,3,4-恶二唑杂环的方法主要有酰肼的环化[(a)Chu,W.J.；Yang,Y.；Chen,C.F.Org.Lett.2010,12,3156；(b)Dolman,S.J；Gosselin F,O’Shea,P.D.；Davies,I.E.J.Org.Chem.2006；71:9548.]、N-苯基酰肼的C-H交叉氧化[Zhang,L.；Zhao,X.；Jing,X.；Zhang,X.；Lü,S.；Luo,L.；Jia,X.Tetrahedron Lett.2016,57,5669]以及酰肼与硝基烷烃在酸催化下的串联环化反应(Aksenov,A.V.；Khamraev,V.；Aksenov,N.A.；Kirilov,N.K.；Domenyuk,D.A.；Zelensky,V.A.；Rubin,M.RSC Advances 2019,9,6636)。但是这些方法都存在缺陷，如需分步反应，需要使用有毒的试剂，特别是底物普适性不够好等。因此开发一条简单高效的合成1,3,4-恶二唑杂环衍生物的新方法具有重要意义。
发明内容
本发明所解决的技术问题是：为了减少反应步骤，使用对环境友好的溶剂，提高反应产率，提供一种简单的，以α-酮酸衍生物和三价碘试剂为原料，一步反应，操作简单、高效快速地合成1,3,4-恶二唑衍生物的方法。
本发明提供一种合成1,3,4-恶二唑衍生物的方法，以α-酮酸衍生物和三价碘试剂为原料，加入溶剂和光催化剂，在光照条件下，反应生成1,3,4-恶二唑杂环衍生物。反应条件为：光照条件下，室温反应，反应时间为5-10小时。
所述的原料摩尔配比为α-酮酸和三价碘试剂1:1-1:1.5之间。
所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或甲醇。
所述光催化剂为，
其用量为10％mmol当量。
其中，光催化剂1的合成路线如下：
氮气保护下，将NaH(0.60g，15mmol)缓慢加入溶有咔唑(1.67g,10.0mmol)的THF(40mL)中，搅拌30分钟后，加入3,4,5,6-四氟邻苯二腈(0.40g,2.0mmol)。将反应液在室温下搅拌12小时，TLC点板跟踪反应，结束后加入2mL的水淬灭过量的NaH。旋干滤液,加入乙醇析出粗产品，粗产品用硅胶柱层析(展开剂:二氯甲烷:石油醚＝1:3)进一步分离提纯得到目标光催化剂1。
光催化剂2(CAS：60804-74-2)和光催化剂3(CAS：34426-19-3)均为市售产品。
所述原料α-酮酸的结构式如下式所示，
其中，R1基团是R1＝H,4-F,4-Cl,4-Br,4-OCH3,4-CF3,3-CH3,3-Cl,2-Cl，2,4-二甲氧基，3,4-二氟。
α-酮酸的合成按下述步骤进行：
向反应瓶中加入苯乙酮(1.0mmol)，二氧化锡(0.167g,1.5mmol)和干燥的吡啶溶液(10mL)，加热至90℃反应4小时。反应结束后，将含有剩余二氧化锡的反应液过滤，滤液倒入1M的稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水MgSO4干燥3小时，过滤，旋干滤液，粗产品用硅胶柱层析(展开剂:乙酸乙酯:石油醚＝9:1)进一步分离提纯得到2-氧代苯乙酸。其他的衍生物都参照该方法制备。
所述原料三价碘结构式如下式所示，
其中，R2基团是R2＝COOEt,SO3Et,COOCH2Ph都能顺利反应得到相应的1,3,4-恶二唑杂环衍生物。
其中，
三价碘试剂按下述步骤进行：
室温下，将1-甲氧基-1,2苯碘酰3-(1H)-酮(CAS：1829-25-0市售的)(4.0g,14.4mmol,1equiv)，三氟甲磺酸三甲基硅脂(2.6mL,14.4mmol,1equiv)和二氯甲烷(25mL)加入到100mL圆底烧瓶中。室温搅拌30分钟后，缓慢加入重氮乙酸乙酯(31.8mmol,2.2equiv)，搅拌3小时，反应结束后旋干滤液,粗产品用二乙醚/二氯甲烷(5:1)在低温泵下重结晶得纯重氮三价碘试剂，低温下保存。
1,3,4-恶二唑衍生物的制备：光照条件下，将上述所得的α-酮酸(1equiv)与重氮三价碘试剂(1-1.5equiv)在光催化剂(10％mmol)下，室温下搅拌5-10小时，TLC点板跟踪反应结束后，旋干滤液,粗产品用硅胶柱层析进一步分离提纯得到1,3,4-恶二唑。
所述的反应后处理简便，只需要简单的柱色谱分离方法，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的取代1,3,4-恶二唑衍生物。
本发明的优点：1,3,4-恶二唑是一类重要的生物和药物活性分子，在医学和药物学具有广泛的用途。本发明方法首次使用α-酮酸和重氮三价碘试剂衍生物为原料，在光照条件下无金属光催化剂催化下，室温中构建得到1,3,4-恶二唑杂环母核，产率达65-85％，本发明方法避免了反应过程中使用有毒的试剂，同时也解决了产物中金属残留的问题，是一种操作简单、绿色温和的合成方法。
具体实施方式
本发明反应过程及得到产物的结构式为
实施例1
光照条件下，将2-氧代苯乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应5小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3a的产率为85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝7.7Hz,2H),7.56-7.46(m,3H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例2
光照条件下，将2-(4-氟苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应8小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3b的产率为85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.09(m,2H),7.20-7.17(m,2H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例3
光照条件下，将2-(4-氯苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应8小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3c的产率为82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例4
光照条件下，将2-(4-溴苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应8小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3d的产率为80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),4.57(q,J＝7.1Hz,2H),1.50(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例5
光照条件下，将2-(4-三氟甲苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应8小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3e的产率为75％。
实施例6
将2-(4-甲氧基苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应8小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3f的产率为82％。
实施例7
光照条件下，将2-(3-氯苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应7小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3g的产率为76％。
实施例8
光照条件下，将2-(3-甲苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应7小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3h的产率为76％。
实施例9
光照条件下，将2-(2-氯苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应7小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3i的产率为76％。
实施例10
光照条件下，将2-(2-甲基苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应7小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3j的产率为76％。
实施例11
光照条件下，将2-(2，4-二甲氧基苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应7小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3k的产率为65％。
实施例12
光照条件下，将2-(3,4-二氟苯)-2氧代乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应7小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3l的产率为68％。
实施例13
光照条件下，将2-氧代苯乙酸(1mmol)，光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.0mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，加入，室温下反应8小时，得到3a的产率为65％。
实施例14
光照条件下，将2-氧代苯乙酸(1mmol)，光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.5mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，加入，室温下反应8小时，得到3a的产率为85％。
实施例15
光照条件下，将2-氧代苯乙酸(1mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，加入光催化剂2Ru(bpy)3PF6，室温下反应8小时，得到3a的产率为83％。但是Ru(bpy)3PF6非常昂贵，造成生产成本上升，并且存在产物中重金属残留问题。
实施例16
光照条件下，将2-氧代苯乙酸(1mmol)，光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1b)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，加入，室温下反应8小时，得到4的产率为72％。
对比实施例1
避光条件下，将2-氧代苯乙酸(1mmol)、光催化剂1(10％mmol)、重氮三价碘试剂(1a)(1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到15mL试管中，室温下反应8小时，不能得到目标化合物。
所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法，其特征在于，以α-酮酸衍生物和重氮三价碘试剂为原料，加入溶剂和光催化剂，在光照条件下，室温搅拌反应5-10小时，生成1,3,4-恶二唑杂环衍生物；
所述α-酮酸衍生物的结构式如下所示
其中，R1基团是R1＝H,4-F,4-Cl,4-Br,4-OCH3,4-CF3,3-CH3,3-Cl,2-Cl；
或α-酮酸衍生物为2-(2,4-二甲氧基苯)-2-氧代乙酸，2-(3,4-二氟苯)-2氧代乙酸；
所述的重氮三价碘的结构式如下所示，
其中，R2基团是R2＝COOEt,COOCH2Ph,SO3Et；
所述光催化剂为
1,3,4-恶二唑杂环衍生物的结构式如下：
R1基团是R1＝H,4-F,4-Cl,4-Br,4-OCH3,4-CF3,3-CH3,3-Cl,2-Cl；
或
2.根据权利要求1所述的1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或甲醇。
3.根据权利要求1所述的1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法，其特征在于，式1所述光催化剂的合成方法为：氮气保护下，将NaH缓慢加入溶有咔唑的THF中搅拌30分钟后，加入3,4,5,6-四氟邻苯二腈，将反应液在室温下搅拌12小时，TLC点板跟踪反应，结束后加入2mL的水淬灭过量的NaH，旋干滤液，加入乙醇析出粗产品，粗产品用硅胶柱层析进一步分离提纯得到目标光催化剂1。
4.根据权利要求1所述的1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法，其特征在于，所述的酮酸衍生物与三价碘试剂的摩尔比为1:1-1:1.5。
5.根据权利要求1所述的1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法，其特征在于，所述光催化剂的加入量为10％mmol。
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