CN104610267B

CN104610267B - 无催化条件下高效的合成6-烷基吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物的方法

Info

Publication number: CN104610267B
Application number: CN201510064262.9A
Authority: CN
Inventors: 王涛; 邵爱龙; 高梦; 陈松涛; 冯海燕; 黄阳妃; 唐小丽
Original assignee: Jiangxi Normal University
Current assignee: Jiangxi Normal University
Priority date: 2015-02-09
Filing date: 2015-02-09
Publication date: 2020-03-20
Anticipated expiration: 2035-02-09
Also published as: CN104610267A

Abstract

本发明属于有机化学技术领域，具体为在无催化的条件下高效的合成吡唑并[1,5‑c]喹唑啉骨架化合物的方法。该类化合物的结构经¹H NMR、¹³C NMR、MS等方法表征并得以确认。本发明使用邻硝基苯甲醛和原甲酸三乙酯一系列化合物反应制得的1,3‑偶极喹唑啉偶极子与β‑硝基苯乙烯在无任何催化剂的条件下反应，并DMSO为溶剂，在温度为110℃的条件下反应生成一系列吡唑并[1,5‑c]喹唑啉衍生物。本反应可以高效制得吡唑并[1,5‑c]喹唑啉类化合物。本发明方法反应条件温和，操作简便，成本相对于之前1,3‑偶极喹唑啉偶极子与端炔的反应成本大大降低，反应条件绿色环保，对环境友好，产品纯度高，便于分离提纯，可适合于较大规模的制备，而且由于喹唑啉类化合物骨架具有广普的生物活性，在新药研发中有非常好的应用前景。

Description

无催化条件下高效的合成6-烷基吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物的方法

技术领域

本发明属有机化学技术领域，具体涉及吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物的制备方法。

背景技术

喹唑啉衍生物由于结构中含有氮原子，故喹唑啉衍生物也表现出一定的含氮杂环化合物的特征。喹唑啉类衍生物因其结构的可变性和高效光谱的生物活性，喹唑啉类衍生物在农药，医药和农业生产领域具有广泛的应用。如具有杀菌，除草，杀虫及抑制等医药活性，具有重要的研究和应用价值。比如：杀菌剂氟喹唑，杀螨剂喹螨醚，抗癌药物4-苯氨基喹唑啉类化合物易瑞沙等.正是由于喹唑啉衍生物的这种特殊结构及表现出来的众多生物活性，已经引起了研究人员的极大兴趣，比如，2007年，Flavia Varano等人研究了新型的AMPA新型受体和红藻氨酸受体拮抗剂吡唑并[1,5-c]喹唑啉环体系的合成和构效关系,得到的喹唑啉化合物绑定到AMPA受体具有良好的亲和性和选择性。探索这类衍生物的合成方法及其应用价值，以便更好的为人类造福。我们注意到：从大多数文献报道来看，喹唑啉衍生物中稠杂环并喹唑啉的合成报道比较少，尤其是吡唑并[1,5-c]喹唑啉衍生物合成方面。因此我们课题组近几年来对吡唑并[1,5-c]喹唑啉结构类化合物的合成方法及农药学活性展开了探索性的研究并获得了很好的进展。为了对此类新型化合物的农药活性进行探索性的研究，我们对此类化合物的合成方法进行了研究，发明了一种未见文献报道的，新颖的，绿色环保的合成方法合成了6-烷基吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物。由于此类化合物不仅是众多天然分子及合成分子的亚结构单元，也是生物碱全合成的重要中间体，因此化学家不断努力开发基于吡唑并喹唑啉骨架的新型结构及其全新的合成方法。

发明内容

本发明目的在于提供一种在无催化剂的条件高效的合成吡唑并[1,5c]喹唑啉骨架化合物的方法，优于采用端基炔和含喹唑啉骨架的N,N-偶极化合物在CuSO₄·5H₂O催化下以DBU为碱的作用下70 ^oC反应得到吡唑并[1,5c]喹唑啉骨架化合物，相比于之前的条件，我们现在的条件更问简单、绿色、大大降低反应所需的成本。

本发明是用本课题组合成的含喹唑啉骨架的1,3-偶极化合物A与β-硝基苯乙烯（1）通过[3+2]环加成得到化合物3，化合物3在一定温度下经过芳构化脱去-Ts和-NO₂得到吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物，机理如下。

具体步骤：

（1）在干净的反应管中加入含喹唑啉骨架的N,N-偶极化合物（0.24 mmol）和固态的β-硝基乙烯（0.2 mmol），在经过N₂的氛围下抽排3次后，加入2 mL DMSO作溶剂，在110 ^oC下反应24小时，TLC点板检测；

（2）反应结束后，反应液通过3-5次萃取，有机层浓缩并经过柱层析得到纯的吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物2。

本发明方法的反应条件较之之前更为绿色环保，成本大大降低，底物适用范围特别广（R¹为H或者-OCH₃的供电子基团或者-Br、-Cl的吸电子基团；R²为苯环或者苯环上含有供电子基团（如-OCH₃，-CH₃）或者是下电子基团（如-CF₃，-CN，-F ,-Br）或者烷基（环己基，异丙基）；R³为H或者甲基或者乙基），具有非常好的应用前景。

本发明的最佳条件：

（1）1,3-偶极喹唑啉偶极子（A）与β-硝基乙烯（1）反应的投料比为1.2:1；

（2）反应体系所用溶剂为普通DMSO；

（3）反应温度为110 ^oC；

（4）反应时间为24 h。

具体实施方式

实例1

在干净的25 mL Schlenk管中加入无取代的含喹唑啉骨架的N,N-偶极化合物（0.24 mmol）和固态的1-甲基-2-苯基硝基乙烯（0.2 mmol），在经过N₂的氛围抽排3次后，加入2 mLDMSO作溶剂，在110 ^oC下反应24小时，TLC点板检测,反应结束后将反应液冷却至室温，反应液加入适量的水，通过乙酸乙酯（3×10 mL）萃取，合并有机相并用无水Na₂SO₄干燥，有机层再经过浓缩并柱层析得到纯的6-甲基-5-苯基吡唑并[1,5-c]喹唑啉，白色固体，收率90%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.05 (s, 1H), 8.23 – 8.20 (m, 1H), 7.98 –7.68 (m, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 2H), 7.66 – 7.43 (m, 5H), 2.66 (s, 3H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 155.83, 139.98, 139.53, 135.58, 132.43,129.03, 128.97, 128.71, 128.67, 127.81, 122.79, 121.48, 108.32, 10.91.

HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₃N₃ [M+H]⁺: 260.1179; found: 260.1182.

实例2

在干净的25 mL Schlenk管中加入无取代的含喹唑啉骨架的N,N-偶极化合物（0.24 mmol）和固态的1-甲基-2-（4-甲氧基苯基）硝基乙烯（0.2 mmol），在经过N₂的氛围抽排3次后，加入2 mL DMSO作溶剂，在110 ^oC下反应24小时，TLC点板检测,反应结束后将反应液冷却至室温，反应液加入适量的水，通过乙酸乙酯（3×10 mL）萃取，合并有机相并用无水Na₂SO₄干燥，有机层再经过浓缩并柱层析得到纯的5-（4’-甲氧基苯基）-6-甲基吡唑并[1,5-c]喹唑啉，白色固体，收率60%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.04 (s, 1H), 8.24 – 8.17 (m, 1H), 7,98 –7.90 (m, 1H), 7.71 – 7.56 (m, 4H), 7.08 – 7.01 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.66(s, 3H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 160.02, 155.72, 140.07, 139.57, 135.58,130.29, 128.96, 128.72, 127.78, 124.87, 122.84, 121.52, 114.16, 108.11,55.39, 11.00.

HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₅N₃O [M+H]⁺: 290.1283; found: 290.1288.

实例3

在干净的25 mL Schlenk管中加入无取代的含喹唑啉骨架的N,N-偶极化合物（0.24 mmol），在经过N₂的氛围抽排3次后，加入2 mL DMSO作溶剂，并用100μL注射器打入1-甲基-2-（2-氯苯基）硝基乙烯（0.2 mmol），在110 ^oC下反应24小时，TLC点板检测,反应结束后将反应液冷却至室温，反应液加入适量的水，通过乙酸乙酯（3×10 mL）萃取，合并有机相并用无水Na₂SO₄干燥，有机层再经过浓缩并柱层析得到纯的5-（2’-氯苯基）-6-甲基吡唑并[1,5-c]喹唑啉，白色固体，收率70%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.07 (s, 1H), 8.24 – 8.19 (m, 1H), 8.00 –7.94 (m, 1H), 7.70 – 7.59 (m, 2H), 7.57 – 7.53 (m, 1H), 7.52 – 7.48 (m, 1H),7.47 – 7.37 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 154.63, 140.00, 139.56, 135.10, 134.22,132.21, 131.63, 130.37, 129.80, 129.14, 128.78, 128.01, 126.84, 122.95,121.55, 110.23, 10.79.

HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₂ClN₃ [M+H]⁺: 294.0788; found: 294.0793.

如上为实例3的单晶化学结构式

实例4

在干净的25 mL Schlenk管中加入无取代的含喹唑啉骨架的N,N-偶极化合物（0.24 mmol），在经过N₂的氛围抽排3次后，加入2 mL DMSO作溶剂，并用100μL注射器打入1-乙基-2-苯基硝基乙烯（0.2 mmol），在110 ^oC下反应24小时，TLC点板检测,反应结束后将反应液冷却至室温，反应液加入适量的水，通过乙酸乙酯（3×10 mL）萃取，合并有机相并用无水Na₂SO₄干燥，有机层再经过浓缩并柱层析得到纯的5-苯基-6-乙基吡唑并[1,5-c]喹唑啉，白色固体，收率40%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.08 (s, 1H), 8.21 – 8.15 (m, 1H), 8.00 –7.93 (m, 1H), 7.74 – 7.69 (m, 2H), 7.69 – 7.60 (m, 2H), 7.56 – 7.44 (m, 3H),3.10 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 155.59, 140.12, 139.71, 135.26, 132.66,129.08, 128.94, 128.77, 128.74, 128.09, 122.88, 121.22, 115.46, 17.70, 14.78.

HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₅N₃ [M+H]⁺: 274.1336; found: 274.1339.

实例5

在干净的25 mL Schlenk管中加入无取代的含喹唑啉骨架的N,N-偶极化合物（0.24 mmol），在经过N₂的氛围抽排3次后，加入2 mL DMSO作溶剂，并用100μL注射器打入1-甲基-2-环己基硝基乙烯（0.2 mmol），在110 ^oC下反应24小时，TLC点板检测,反应结束后将反应液冷却至室温，反应液加入适量的水，通过乙酸乙酯（3×10 mL）萃取，合并有机相并用无水Na₂SO₄干燥，有机层再经过浓缩并柱层析得到纯的5-环己基-6-甲基吡唑并[1,5-c]喹唑啉，白色固体，收率40%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.96 (s, 1H), 8.15 – 8.07 (m, 1H), 7.91 –7.84 (m, 1H), 7.62 – 7.48 (m, 2H), 2.91 – 2.81 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.99(d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 11.6 Hz, 1H),1.75 – 1.61 (m, 2H), 1.53 – 1.28 (m, 3H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 161.58, 139.98, 139.64, 134.71, 128.64,128.44, 127.47, 122.78, 121.44, 107.62, 36.20, 32.27, 26.67, 26.08, 9.75.

HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₉N₃ [M+H]⁺: 266.1648; found: 266.1652.

实例6

在干净的25 mL Schlenk管中加入6,7位甲氧基取代的含喹唑啉骨架的N,N-偶极化合物（0.24 mmol）和固态的1-甲基-2-（4-溴苯基）硝基乙烯（0.2 mmol），在经过N₂的氛围抽排3次后，加入2 mL DMSO作溶剂，在110 ^oC下反应24小时，TLC点板检测,反应结束后将反应液冷却至室温，反应液加入适量的水，通过乙酸乙酯（3×10 mL）萃取，合并有机相并用无水Na₂SO₄干燥，有机层再经过浓缩并柱层析得到纯的5-（4’-溴苯基）-10,11-二甲氧基-6-甲基吡唑并[1,5-c]喹唑啉，白色固体，收率45%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.98 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.03 (s, 3H),2.64 (s, 3H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 154.49, 150.49, 149.58, 138.07, 135.92,135.46, 131.87, 131.60, 130.55, 122.99, 115.15, 109.68, 105.92, 102.90,56.18, 56.15, 10.79.

HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₆BrN₃O₂ [M+H]⁺: 398.0491; found: 398.0499.

实例7

在干净的25 mL Schlenk管中加入6位为Cl取代的含喹唑啉骨架的N,N-偶极化合物（0.24 mmol）和固态的1-甲基-2-（4-溴苯基）硝基乙烯（0.2 mmol），在经过N₂的氛围抽排3次后，加入2 mL DMSO作溶剂，在110 ^oC下反应24小时，TLC点板检测,反应结束后将反应液冷却至室温，反应液加入适量的水，通过乙酸乙酯（3×10 mL）萃取，合并有机相并用无水Na₂SO₄干燥，有机层再经过浓缩并柱层析得到纯的5-（4’-溴苯基）-10-氯-6-甲基吡唑并[1,5-c]喹唑啉，白色固体，收率60%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.99 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7. 59 (d, J = 8.8 Hz, 2H),7.56 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 154.85, 139.52, 138.41, 134.67, 133.66,131.96, 131.10, 130.54, 130.22, 129.47, 123.31, 122.35, 122.21, 108.87,10.84.

HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₁BrClN₃ [M+H]⁺: 371.9892; found: 371.9898.

实例8

在干净的25 mL Schlenk管中加入6位为Br取代的含喹唑啉骨架的N,N-偶极化合物（0.24 mmol）和固态的1-甲基-2-（4-溴苯基）硝基乙烯（0.2 mmol），在经过N₂的氛围抽排3次后，加入2 mL DMSO作溶剂，在110 ^oC下反应24小时，TLC点板检测,反应结束后将反应液冷却至室温，反应液加入适量的水，通过乙酸乙酯（3×10 mL）萃取，合并有机相并用无水Na₂SO₄干燥，有机层再经过浓缩并柱层析得到纯的5-（4’-溴苯基）-10-溴-6-甲基吡唑并[1,5-c]喹唑啉，白色固体，收率40%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.04 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 154.98, 139.72, 138.83, 134.58, 132.36,132.00, 131.13, 130.58, 130.46, 125.37, 123.34, 122.84, 121.77, 108.96,10.89.

HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₁Br₂N₃ [M+H]⁺: 415.9384; found: 415.9392.

Claims

1.一种在无催化的条件下合成吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物的方法，

其特征在于：使用1,3-偶极喹唑啉偶极子A与β-硝基乙烯1在无任何催化剂的条件下反应，并DMSO为溶剂，在温度为110℃的条件下反应生成一系列吡唑并[1,5-c]喹唑啉衍生物；

式A所示是喹唑啉N,N-偶极化合物，式1所示是不同取代的β-硝基乙烯化合物，式2所示是吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物，Ts为对甲苯磺酰基；

反应具体条件：

(1)1,3-偶极喹唑啉偶极子A与β-硝基乙烯1反应的投料比为1.2:1；

(2)反应体系所用溶剂为普通DMSO；

(3)反应温度为110℃；

(4)反应时间为24h；

(5)其中R¹为H或者-OCH₃的供电子基团或者-Br、-Cl的吸电子基团；R²为环己基，异丙基或苯环或者苯环上含有供电子基团-OCH₃，-CH₃或者是苯环上含有下电子基团-CF₃，-CN，-F，-Br；R³为H或者甲基或者乙基。