CN104072430B - 多取代的1，2，4‑三唑烷衍生物制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体为1，2，4‑三唑烷衍生物制备方法以β，γ‑不饱和酮酸酯、L‑苯丙氨酸和偶氮二甲酸二异丙酯为原料，在溶剂中混合反应时间7小时，反应温度60℃，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取分液，分离出的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再经过过滤、浓缩，残余物经柱层析分离得到产物。本发明提供的多取代的1，2，4‑三唑烷衍生物制备方法，不需要添加任何催化剂和添加剂，反应条件温和，操作简单，并且不需要金属等来引发，不会产生有毒的金属泄露，不产生污染环境的副产物。通过1，3‑偶极环加成串联反应，可以获得大于18∶1的非对映选择性，获得季碳手性中心产物最高达的可获得大于20∶1的非对映选择性产物。

Description

多取代的1，2，4-三唑烷衍生物制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体为1，2，4-三唑烷衍生物制备方法。
背景技术
1，2，4-三唑烷是许多天然产物、药物和生物活性物质的主要组成部分，广泛应用与生物学、工艺和分析领域，作为潜在的杀螨剂、抗癌剂、抗病毒剂、镇痉剂、降血脂药等生物活性化合物。多取代的1，2，4-三唑烷衍生物更是一类潜在的药物应用资源，因此一直受到化学家的广泛关注。
在1997年，Kemp他们小组首次用偶氮二甲酸二乙酯和α-氨基酸的亚胺反应生成1，2，4-三唑烷衍生物。从此利用偶氮二甲酸酯来合成1，2，4-三唑类化合物的研究不断增多，并取得很大的进展。这种合成1，2，4-三唑烷衍生物的方法。
在2012年，Buynak他们小组改进了合成路线，从简单的伯胺为原料，经过两步反应合成1，2，4-三唑烷衍生物，但最终产率比较低。
在2006年，支志明他们小组用α-重氮酯和亚胺在钌卟啉催化剂作用下原位产生甲亚胺叶立德，再与偶氮二甲羧酸酯发生1，3-偶极环加成反应一锅法生成了多取代的1，2，4-三唑烷，又用手性的α-重氮酯卡宾体通过三组分一锅法合成了手性的多取代的1，2，4-三唑烷。
以上方法中，反应过程复杂，需使用催化剂和添加剂，底物的适用范围较小，收率也低，或者原料比较昂贵难以获得，或者所得产品非对映选择性较低。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种工艺简单、原料易得成本低的多取代的1，2，4-三唑烷衍生物制备方法，具体的技术方案为：
多取代的1，2，4-三唑烷衍生物制备方法，其特征在于：以β，γ-不饱和酮酸酯、L-苯丙氨酸和偶氮二甲酸二异丙酯为原料，β，γ-不饱和酮酸酯、L-苯丙氨酸和偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为1∶1.1∶2，原料在溶剂中混合反应时间7小时，反应温度60℃，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取分液，分离出的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再经过过滤、浓缩，残余物经柱层析分离得到产物。
反应通式为：
反应使用的β，γ-不饱和酮酸酯的取代基R为：苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-硝基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基中的一种。
反应使用的溶剂为二甲基亚砜、1，4-二氧六环、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、水、乙腈、乙醇、四氢呋喃、氯仿、正丁醇中的一种或者多种。
本发明提供的多取代的1，2，4-三唑烷衍生物制备方法，使用廉价试剂β，γ-不饱和酮酸酯、L-苯丙氨酸和偶氮二甲酸二异丙酯混合，经过简单的制备即可获得产品，不需要添加任何催化剂和添加剂，反应条件温和，操作简单，并且不需要金属等来引发，不会产生有毒的金属泄露，不产生污染环境的副产物。通过1，3-偶极环加成串联反应，可以获得大于18∶1的非对映选择性，获得季碳手性中心产物最高达的可获得大于20∶1的非对映选择性产物。
具体实施方式
下面通过对实例对本发明给予进一步的说明，值得注意的是。本发明不仅限于下述的实例。
以下实施例中的β，γ-不饱和酮酸酯中取代基R分别为：1a为苯基；1b为3-甲基苯基；1c为3-氯苯基；1d为3-溴苯基；1e为3-硝基苯基；1f为4-甲基苯基；1g为4-氯苯基；1h为4-溴苯基；1i为4-硝基苯基；1j为4-氰基苯基；1k为4-三氟甲基苯基。
实施实例1
在干燥的反应试管中，依次加入0.10mmol的β，γ-不饱和酮酸酯1a，0.11mmol(18mg)L-苯丙氨酸，40mg(0.20mmol)偶氮二甲酸二异丙酯和0.5mL溶剂，60℃温度下搅拌。TLC跟踪检测，待反应完毕，加入2ml水，用10mL乙酸乙酯萃取3次分液，合并有机相，然后用5.0mL饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离得产物4a。
4a：产率60％，快速柱色谱洗脱液，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1。
氢核磁共振波谱检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)7.39-7.26(m，10H)，6.91(d，J＝15.7Hz，1H)，6.30(d，J＝15.7Hz，1H)，5.10-5.09(m，1H)，5.04-4.99(m，1H)，4.86-4.80(m，1H)，3.86(s，3H)，3.19(dd，J＝5.9，7.8Hz，1H)，3.05(dd，J＝6.1，7.8Hz，1H)，1.35-1.28(m，12H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：(ppm)166.7，153.8，134.9，134.6，132.1，128.7，127.5，127.2，126.0，125.9，123.4，81.8，69.7，69.2，52.5，39.7，21.1，20.9，20.8.HRMS calcd for C27H33N3NaO6(M+Na)：518.2267，Found：518.2263。
实施实例2
所用0.10mmol的β，γ-不饱和酮酸酯1b，其他实验方法和条件同实施实例1，得产物4b。
4b：产率60％，快速柱色谱洗脱液，石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1。
氢核磁共振波谱检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)7.36-7.31(m，4H)，7.30-7.26(m，1H)，7.22-7.15(m，3H)，7.08-7.06(m，1H)，6.88(d，J＝15.7Hz，1H)，6.28(d，J＝15.7Hz，1H)，5.12-5.06(m，1H)，5.05-4.98(m，1H)，4.86-4.80(m，1H)，3.86(s，3H)，3.19(dd，J＝5.9，7.8Hz，1H)，3.04(dd，J＝6.1，7.7Hz，1H)，2.33(s，3H)，1.36-1.28(m，12H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：(ppm)166.7，153.8，137.1，134.9，134.6，132.2，128.0，127.5，127.4，126.7，125.9，123.2，123.1，81.8，69.7，69.2，52.5，39.7，21.1，20.9，20.8，20.3.HRMScalcd for C28H35N3NaO6(M+Na)：532.2424，Found：532.2430。
实施实例3
所用0.10mmol的β，γ-不饱和酮酸酯1c，其他实验方法和条件同实施实例1，得产物4c。
4c：产率50％，快速柱色谱洗脱液，石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1。
氢核磁共振波谱检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)7.35-7.22(m，9H)，6.84(d，J＝15.6Hz，1H)，6.30(d，J＝15.7Hz，1H)，5.07-5.06(m，1H)，5.03-4.97(m，1H)，4.81-4.80(m，1H)，3.85(s，3H)，3.15-3.14(m，1H)，3.02(dd，J＝5.8，7.8Hz，1H)，1.33-1.26(m，12H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：(ppm)167.4，154.7，137.5，135.8，134.5，131.8，129.8，128.5，127.0，126.9，126.0，125.3，82.6，70.9，70.3，53.6，40.7，22.1，21.9，21.8.HRMScalcd for C27H32ClN3NaO6(M+Na)：552.1877，Found：552.1870。
实施实例4
所用0.10mmol的β，γ-不饱和酮酸酯1d，其他实验方法和条件同实施实例1，得产物4d。
4d：产率60％，快速柱色谱洗脱液，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1。
氢核磁共振波谱检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)7.39-7.24(m，8H)，7.19-7.15(m，1H)，6.85(d，J＝15.7Hz，1H)，6.31(d，J＝15.7Hz，1H)，5.10-5.06(m，1H)，5.05-4.98(m，1H)，4.86-4.80(m，1H)，3.87(s，3H)，3.18(dd，J＝6.0，7.8Hz，1H)，3.03(dd，J＝6.1，7.7Hz，1H)，1.35-1.28(m，12H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：(ppm)166.4，153.7，136.8，134.8，130.7，130.1，129.0，128.8，127.5，126.0，125.1，124.7，121.7，81.6，69.9，69.3，52.6，39.7，21.07，20.9，20.8.HRMS calcd for C27H32BrN3NaO6(M+Na)：596.1372，Found：596.1361。
实施实例5
所用0.10mmol的β，γ-不饱和酮酸酯1e，其他实验方法和条件同实施实例1，得产物4e。
4e：产率76％，快速柱色谱洗脱液，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1。
氢核磁共振波谱检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)8.24-8.23(m，1H)，8.13-8.10(m，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.36-7.30(m，5H)，6.99(d，J＝15.6Hz，1H)，6.46(d，J＝15.7Hz，1H)，5.11-5.07(m，1H)，5.06-4.98(m，1H)，4.86-4.80(m，1H)，3.89(s，3H)，3.19(dd，J＝6.0，7.7Hz，1H)，3.04(dd，J＝6.1，7.8Hz，1H)，1.36-1.28(m，12H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：(ppm)167.2，154.6，148.6，137.5，135.7，132.9，130.9，129.7，129.6，128.8，128.6，128.0，127.0，122.8，121.5，82.5，71.0，70.4，53.7，40.8，22.1，22.0，21.9，21.8.HRMS calcd for C27H32N4NaO8(M+Na)：563.2118，Found：563.2129。
实施实例6
所用0.10mmol的β，γ-不饱和酮酸酯1f，其他实验方法和条件同实施实例1，得产物4f。
4f：产率69％，快速柱色谱洗脱液，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1。
氢核磁共振波谱检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)7.35-7.33(m，4H)，7.27-7.25(m，3H)，7.12-7.10(m，2H)，6.87(d，J＝15.7Hz，1H)，6.24(d，J＝15.7Hz，1H)，5.11-5.06(m，1H)，5.04-4.98(m，1H)，4.86-4.80(m，1H)，3.85(s，3H)，3.21-3.16(m，1H)，3.04(dd，J＝6.1，7.7Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.34-1.28(m，12H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：(ppm)167.8，154.8，138.2，136.0，133.0，132.9，129.7，129.2，128.5，126.9，123.3，82.9，70.7，70.2，53.5，40.7，22.1，21.9，21.9.HRMS calcd for C28H35N3NaO6(M+Na)：532.2424，Found：532.2419。
实施实例7
所用0.10mmol的β，γ-不饱和酮酸酯1g，其他实验方法和条件同实施实例1，得产物4g。
4g：产率55％，快速柱色谱洗脱液，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1。
氢核磁共振波谱检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)7.33-7.32(m，4H)，7.29-7.24(m，5H)，6.84(d，J＝15.7Hz，1H)，6.26(d，J＝15.7Hz，1H)，5.08-5.06(m，1H)，5.03-4.96(m，1H)，4.83-4.77(m，1H)，3.85(s，3H)，3.16(dd，J＝6.0，7.8Hz，1H)，3.02(dd，J＝6.0，7.8Hz，1H)，1.33-1.26(m，12H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：(ppm)167.5，154.8，135.8，134.2，134.0，131.9，129.7，128.7，128.5，128.2，127.0，125.1，82.7，70.9，70.3，53.6，40.7，22.1，21.9，21.8.HRMS calcd for C27H32ClN3NaO6(M+Na)：552.1877，Found：552.1885。
实施实例8
所用0.10mmol的β，γ-不饱和酮酸酯1h，其他实验方法和条件同实施实例1，得产物4h。
4h：产率64％，快速柱色谱洗脱液，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1。
氢核磁共振波谱检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)7.42-7.40(m，2H)，7.33-7.29(m，4H)，7.28-7.25(m，1H)，7.22-7.20(m，2H)，6.83(d，J＝15.7Hz，1H)，6.27(d，J＝15.7Hz，1H)，5.08-5.06(m，1H)，5.02-4.96(m，1H)，4.83-4.77(m，1H)，3.84(s，3H)，3.18-3.13(m，1H)，3.01(dd，J＝6.0，7.8Hz，1H)，1.32-1.26(m，12H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：(ppm)167.5，154.7，135.8，134.6，131.9，131.7，129.7，128.5，127.0，125.3，122.2，82.7，70.9，70.3，53.6，40.7，22.1，21.9，21.8.HRMS calcd for C27H32BrN3NaO6(M+Na)：596.1372，Found：596.1376。
实施实例9
所用0.10mmol的β，γ-不饱和酮酸酯1i，其他实验方法和条件同实施实例1，得产物4i。
4i：产率61％，快速柱色谱洗脱液，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1。
所用β，γ-不饱和酮酸酯1i(0.10mmol)，其他实验方法和条件同实施实例1。
氢核磁共振波谱检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)8.23-8.17(m，2H)，7.56-7.50(m，2H)，7.46-7.42(m，2H)，7.35-7.34(m，3H)，6.99(d，J＝15.7Hz，1H)，6.49(d，J＝15.7Hz，1H)，5.05-5.01(m，1H)，4.94-4.88(m，1H)，4.85-4.79(m，1H)，3.88(s，3H)，3.21-3.16(m，1H)，3.04(dd，J＝6.0，7.8Hz，1H)，1.36-1.28(m，12H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：(ppm)167.3，154.7，148.6，137.5，135.7，132.9，130.9，129.7，129.6，128.8，128.6，128.0，127.0，122.8，121.5，82.5，71.0，70.4，53.7，40.8，22.1，21.9，21.8.HRMS calcd forC27H32N4NaO8(M+Na)：563.2118，Found：563.2116。
实施实例10
所用0.10mmol的β，γ-不饱和酮酸酯1j，其他实验方法和条件同实施实例1，得产物4j。
4j：产率64％，快速柱色谱洗脱液，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1。
氢核磁共振波谱检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)7.61-7.59(m，2H)，7.56-7.54(m，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.35-7.34(m，4H)，6.93(d，J＝15.7Hz，1H)，6.43(d，J＝15.7Hz，1H)，5.09-5.05(m，1H)，5.04-4.99(m，1H)，4.84-4.78(m，1H)，3.87(s，3H)，3.20-3.15(m，1H)，3.03(dd，J＝6.0，7.7Hz，1H)，1.35-1.32(m，12H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：(ppm)167.2，154.6，140.1，135.7，132.4，131.4，130.9，129.7，128.6，128.5，127.5，127.0，118.7，111.6，82.5，71.0，70.4，53.7，40.8，22.1，21.9，21.8，21.7.HRMS calcd forC28H32N4NaO6(M+Na)：543.2220，Found：543.2195。
实施实例11
所用0.10mmol的β，γ-不饱和酮酸酯1k，其他实验方法和条件同实施实例1，得产物4k。
4k：产率72％，快速柱色谱洗脱液，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1。
氢核磁共振波谱检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：(ppm)7.60-7.56(m，2H)，7.49-7.46(m，2H)，7.35-7.30(m，5H)，6.95(d，J＝15.7Hz，1H)，6.40(d，J＝15.7Hz，1H)，5.11-5.05(m，1H)，5.04-4.99(m，1H)，4.86-4.80(m，1H)，3.87(s，3H)，3.21-3.16(m，1H)，3.04(dd，J＝6.0，7.8Hz，1H)，1.35-1.28(m，12H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：(ppm)167.4，154.7，139.1，135.8，131.7，129.7，128.6，127.3，127.2，127.0，125.5，125.5，82.6，71.0，70.3，53.6，40.7，22.1，27.3，21.9，21.8.HRMS calcd for C28H32FN3NaO6(M+Na)：586.2141，Found：586.2125。

Claims (2)

1.多取代的1，2，4-三唑烷衍生物制备方法，其特征在于：以β，γ-不饱和酮酸酯、L-苯丙氨酸和偶氮二甲酸二异丙酯为原料，β，γ-不饱和酮酸酯、L-苯丙氨酸和偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为1∶1.1∶2，原料在溶剂内混合反应时间7小时，反应温度60℃，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取分液，分离出的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再经过过滤、浓缩，残余物经柱层析分离得到产物；
反应通式为：
所述的β，γ-不饱和酮酸酯的取代基R为：苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-硝基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基中的一种。
2.根据权利要求1所述的多取代的1，2，4-三唑烷衍生物制备方法，其特征在于：所述的溶剂为二甲基亚砜、1，4-二氧六环、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、水、乙腈、乙醇、四氢呋喃、氯仿、正丁醇中的一种或者多种。
CN201410351765.XA 2014-07-23 2014-07-23 多取代的1，2，4‑三唑烷衍生物制备方法 Expired - Fee Related CN104072430B (zh)

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New 1,3-dipolar cycloaddition/dehydrogenation of azomethines ylides and azodicarboxylates: direct and effective construction of unsaturated 1,2,4-triazolines;Qi-Lin Wang，et al.;《Tetrahedron Letters》;20121231(第53期);第2985-2988页 *
不饱和酮亚胺叶立德的分子内共轭加成;林敬等;《有机化学》;20140102(第34期);第735-740页 *

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