CN102643266A - 一种雷利度胺b晶型新的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种LenalidomideB晶型的制备方法，即将Lenalidomide溶解在甲醇、乙醇与四氢呋喃一种或多种溶剂中，溶清后降温结晶，得到上述LenalidomideB晶型。
Description
技术领域
本发明涉及多晶型药物制备技术领域，更具体的为涉及一种雷利度胺B晶型的制备方法。
背景技术
雷利度胺(Lenalidomide)，又叫3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，其结构式如式I所示，是由美国cel-gene公司研发的用于治疗复发型难治性多发性骨髓瘤和致死性血液疾病及癌症的第二代免疫调节药物。它具有更稳定且更强的抑制血管生成和免疫调节作用、且神经毒性和致畸性减少。于2005年12月27日获美国FDA批准上市，商品名Revlimid。
式I
国际专利申请WO2005/023192公开了式I化合物的多晶型物A-H。该专利申请描述了多晶型物A-H的制备方法，并使用了XRPD，拉曼光谱，热重动力学DSC和TGA对多晶型物A-H进行了表征。这八个多晶型物包括无溶剂合物，水合物以及溶剂合物。同时，该专利也保护了含有晶型B的药物组合物和单一单位剂型。多晶型物A-H的部分相关信息见表1。
表1WO2005/023192公开的来那度胺的多晶型物
国际专利申请WO2010061209A1和WO2010056384A1分别公开了式I化合物的一种无水合物，DMF溶剂合物和DMSO溶剂合物。其中，WO2010061209A1还公开了制备B晶型的新的制备方法。
发明内容
本发明摒弃了工艺放大晶型不可控的打浆方法，通过在有机溶剂与水的混合溶剂中溶解析晶稳定制得Lenalidomide B晶型，同时该方法得到的B晶型结晶度好，成本低，可操作性强，具有重要的工业应用价值。
本发明采取的具体方案如下：
一种Lenalidomide B晶型的制备方法，其特征在于将Lenalidomide溶解在有机溶剂和水的混合溶剂中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃的一种或多种；析晶得到Lenalidomide B晶型。
优选地所述混合溶剂中有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃的一种，溶解时温度维持在45～100℃；溶清后通过降温析晶得到Lenalidomide B晶型；得到的LenalidomideB晶型可以通过过滤、干燥进一步后处理。
所述溶解时温度进一步优选为50℃～85℃。
所述混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为1∶1～4∶1；优选体积比优选1.5∶1～3∶1。
所述干燥优选为真空干燥，干燥温度为20～65℃；进一步优选为38～42℃。
本发明具有的有益效果
本发明避免了在制备Lenalidomide B晶型过程中晶型不可控、步骤繁琐与成本高的问题，增加了操作的可控性与稳定性，降低了成本，适合工业化生产，具有重要的经济价值。
附图说明
图1表示的是甲醇中重结晶得到的Lenalidomide B晶型的XRPD图谱
图2表示的是乙醇中重结晶得到的Lenalidomide B晶型的XRPD图谱
图3表示的是四氢呋喃中重结晶得到的Lenalidomide B晶型的XRPD图谱
具体实施方式
通过下述实施例子将有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。
实施例1：Lenalidomide B晶型的制备
称取Lenalidomide(200mg)，然后加入到反应瓶中，加入15mL甲醇与水的混合溶剂(1.5∶1)，控制温度在75℃，搅拌，溶清，缓慢降至20℃析晶，过滤，用甲醇(3×1mL)洗涤，40℃真空干燥，得到Lenalidomide B晶型168mg，收率84％。实施例2：Lenalidomide B晶型的制备
称取Lenalidomide(3g)，然后加入到反应瓶中，加入20mL乙醇与水的混合溶剂(2∶1)，控制温度在75℃，搅拌，溶清，缓慢降至20℃析晶，过滤，用乙醇(3×5mL)洗涤，40℃真空干燥，得到Lenalidomide B晶型2.6g，收率86.6％。
实施例3：Lenalidomide B晶型的制备
称取Lenalidomide(200mg)，然后加入到反应瓶中，加入5mL四氢呋喃与水的混合溶剂(3∶1)，控制温度在55℃，搅拌，溶清，缓慢降至20℃析晶，过滤，用四氢呋喃(3×1mL)洗涤，40℃真空干燥，得到Lenalidomide B晶型177mg，收率88.5％。
Claims (10)
1.一种Lenalidomide B晶型的制备方法，其特征在于：
(a) 将Lenalidomide溶解在有机溶剂和水的混合溶剂中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃的一种或多种；
(b) 析晶得到lenalidomide B晶型。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
(a) 所述混合溶剂中有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃的一种，溶解时温度维持在45℃～100℃；
(b) 溶清后通过降温析晶得到lenalidomide B晶型；
(c) 得到的lenalidomide B晶型通过过滤、干燥进行后处理。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为甲醇。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为乙醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为四氢呋喃。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述混合溶剂中有机溶剂与水的体积比的范围为1:1～4:1。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述混合溶剂中有机溶剂与水的体积比优选1.5:1~3:1。
8. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于溶解的温度为50℃～85℃。
9. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于干燥是在真空环境下进行，干燥的温度为20~65℃。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于干燥的温度为38~42℃。
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