CN102070606A - 一种雷利度胺a晶型新的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种LenalidomideA晶型的制备方法，即将Lenalidomide悬浮于异丁醇、异丙醇与二氯甲烷一种或多种溶剂中，然后搅拌结晶，得到上述LenalidomideA晶型。
Description
技术领域
本发明涉及多晶型药物制备技术领域，更具体的为涉及一种雷利度胺A晶型的制备方法
背景技术
雷利度胺(Lenalidomide)，又叫3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，其结构式如式I所示，是由美国cel-gene公司研发的用于治疗复发型难治性多发性骨髓瘤和致死性血液疾病及癌症的第二代免疫调节药物。它具有更稳定且更强的抑制血管生成和免疫调节作用、且神经毒性和致畸性减少。于2005年12月27日获美国FDA批准上市，商品名Revlimid。
式I
国际专利申请WO2005/023192公开了式I化合物的多晶型物A-H。该专利申请描述了多晶型物A-H的制备方法，并使用了XRPD，拉曼光谱，热重动力学DSC和TGA对多晶型物A-H进行了表征。这八个多晶型物包括无溶剂合物，水合物以及溶剂合物。多晶型物A-H的部分相关信息见表1。
表1WO2005/023192公开的雷利度胺的多晶型物
| 晶型 | 类型 | 制备方法 |
| A | 非溶剂合物 | 1-丁醇、乙酸丁酯、乙醇、EA、甲醇、甲乙酮、THF |
| B | 半水合物 | 己烷、甲苯、水 |
| C | 半溶剂合物 | 丙酮蒸发、浆化、缓慢冷却 |
| D | 溶剂合物 | ACN蒸发 |
| E | 二水合物 | 丙酮∶水9∶1 |
| F | 非溶剂合物 | E脱水 |
| G | 非溶剂合物 | THF浆化B和E |
| H | 部分水合物 | E室温和0％RH，7天 |
国际专利申请WO2010061209A1和WO2010056384A1分别公开了式I化合物的一种无水合物，DMF溶剂合物和DMSO溶剂合物。其中，WO2010061209A1还公开了制备B晶型的新的制备方法。
发明内容
本发明通过在有机溶剂中搅拌稳定制得Lenalidomide A晶型，同时该方法得到的A晶型结晶度好，成本低，可操作性强，具有重要的工业应用价值。
本发明采取的具体方案如下：(a)将Lenalidomide与醇或卤代烃混合；(b)搅拌；(c)过滤、干燥得到Lenalidomide A晶型。
优选地所述醇选自异丁醇、异丙醇、异丁醇与异丙醇混合物，所述卤代烃选自二氯甲烷；搅拌温度为0℃～80℃；时间为6-48小时；所述干燥是在真空环境下进行。
进一步优选地所述醇为异丁醇或异丙醇，所述卤代烃为二氯甲烷；搅拌温度为0～80℃；时间为6-48小时；真空干燥温度为20～65℃。
更进一步优选地所述醇为异丁醇或异丙醇，所述卤代烃为二氯甲烷；搅拌温度为5～45℃；时间为12-36小时；真空干燥温度为35～45℃。
进而优选地所述醇为异丁醇或异丙醇，所述卤代烃为二氯甲烷；搅拌温度为15～35℃；时间为20-28小时；真空干燥温度为38～42℃。
本发明具有的有益效果
本发明避免了在制备Lenalidomide A晶型过程中晶型不可控、步骤繁琐与成本高的问题，增加了操作的可控性与稳定性，适合工业化生产，具有重要的经济价值。
附图说明
图1表示的是异丁醇中重结晶得到的Lenalidomide A晶型的XRPD图谱
图2表示的是异丙醇中重结晶得到的Lenalidomide A晶型的XRPD图谱
图3表示的是二氯甲烷中重结晶得到的Lenalidomide A晶型的XRPD图谱
具体实施方式
通过下述实施例子将有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。
实施例1：Lenalidomide A晶型的制备
称取Lenalidomide(200mg)，然后加入到反应瓶中，加入4mL异丁醇，控制温度在35℃，搅拌约24小时，过滤，用异丁醇(3×1mL)洗涤，40℃真空干燥，得到Lenalidomide A晶型182mg，收率91％。
实施例2：Lenalidomide A晶型的制备
称取Lenalidomide(10g)，然后加入到反应瓶中，加入120mL异丙醇，控制温度在25℃，搅拌约24小时，过滤，用异丙醇(3×20mL)洗涤，40℃真空干燥，得到Lenalidomide A晶型9.6g，收率96％。
实施例3：Lenalidomide A晶型的制备
称取Lenalidomide(1g)，然后加入到反应瓶中，加入20mL二氯甲烷，控制温度在15℃，搅拌约24小时，过滤，用二氯甲烷(3×2mL)洗涤，40℃真空干燥，得到Lenalidomide A晶型920mg，收率92％。
Claims (10)
1.一种Lenalidomide A晶型的制备方法，包括以下步骤：
(a) 将Lenalidomide与醇或卤代烃混合；
(b) 搅拌；
(c) 过滤、干燥得到Lenalidomide A晶型。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于
(a) 所述醇选自异丁醇、异丙醇、异丁醇与异丙醇混合物，所述卤代烃为二氯甲烷；
(b) 搅拌温度为0～80℃，时间为6-48小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述醇为异丁醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述醇为异丙醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述卤代烃为二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于搅拌温度为5～45℃，时间为12-36小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于搅拌温度为15~35℃，时间为20-28小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述干燥是在真空环境下进行。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于干燥温度为20~65℃。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于干燥温度为38~42℃。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102838586A (zh) * | 2012-09-20 | 2012-12-26 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种制备来那度胺的方法 |
| CN107400115A (zh) * | 2017-08-04 | 2017-11-28 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种来那度胺的新结晶及其药物组合物 |
| CN108191826A (zh) * | 2018-01-08 | 2018-06-22 | 浙江省医学科学院 | 一种来那度胺晶体及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1871003A (zh) * | 2003-09-04 | 2006-11-29 | 细胞基因公司 | 3－(4－氨基－1－氧代－1,3二氢－异吲哚－2－基)－哌啶－2,6－二酮的多晶型物 |
| WO2010056384A1 (en) * | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Lenalidomide solvates and processes |
| WO2010061209A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-06-03 | Generics [Uk] Limited | A crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1871003A (zh) * | 2003-09-04 | 2006-11-29 | 细胞基因公司 | 3－(4－氨基－1－氧代－1,3二氢－异吲哚－2－基)－哌啶－2,6－二酮的多晶型物 |
| WO2010061209A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-06-03 | Generics [Uk] Limited | A crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation |
| WO2010056384A1 (en) * | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Lenalidomide solvates and processes |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 秦至臻等: "药物制备中晶型选择的影响因素", 《第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102838586A (zh) * | 2012-09-20 | 2012-12-26 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种制备来那度胺的方法 |
| CN107400115A (zh) * | 2017-08-04 | 2017-11-28 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种来那度胺的新结晶及其药物组合物 |
| CN112062751A (zh) * | 2017-08-04 | 2020-12-11 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种来那度胺的新结晶及其药物组合物 |
| CN108191826A (zh) * | 2018-01-08 | 2018-06-22 | 浙江省医学科学院 | 一种来那度胺晶体及其制备方法 |
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