CN107400115A - 一种来那度胺的新结晶及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本申请涉及一种来那度胺的新结晶及其药物组合物。还涉及包含来那度胺新结晶的结晶组合物及其药物组合物，以及它们的用途。本申请提供的来那度胺新结晶具有纯度高、结晶度高、稳定性好、粒径变化小的优点。

Description

一种来那度胺的新结晶及其药物组合物

技术领域

本申请属于药物化学领域，具体而言，本申请涉及一种来那度胺的新结晶、包含该结晶的结晶组合物、包含该结晶或其结晶组合物的药物组合物、以及它们的用途。

背景技术

来那度胺(lenalidomide)，其化学名为3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，结构如式I所示。

它由celgene公司研发，是一种作为免疫调节药物的沙利度胺类似物。FDA批准来那度胺胶囊用于治疗骨髓增生异常综合征、与地塞米松联用治疗多发性骨髓瘤、以及经两轮治疗后复发或进一步发展的套细胞淋巴瘤其中一种疗法为使用硼替佐米。

WO2005023192公开了来那度胺的多种结晶。此外还有如下文献公开了来那度胺的其他结晶：WO2010061209、CN101696205、CN102060842、CN102127054、CN101817813、CN102453020、WO2011111053等。

不同结晶的来那度胺具有不同的物理性质等，这些性质对于临床用药有着重要影响，因此，需要不断地研究以期开发出适宜制备成药物的来那度胺新结晶。

发明内容

一方面，本申请提供一种来那度胺的结晶，其X-射线衍射图谱具有2θ为8.18、12.33、14.68、16.10和20.91±0.2°的衍射峰。

在本申请的部分实施方式中，所述来那度胺的结晶，其X-射线衍射图谱具有2θ为8.18、12.33、14.68、16.10、17.94、20.91、24.09和24.41±0.2°的衍射峰。

在本申请的部分实施方式中，所述来那度胺的结晶，其X-射线衍射图谱具有2θ为8.18、11.59、12.33、14.68、16.10、16.54、17.94、20.91、21.20、22.42、24.09、24.41、25.58、26.35、28.61和32.91±0.2°的衍射峰。

在本申请的部分实施方式中，所述来那度胺的结晶的X-射线衍射图谱具有如下特征：

序号	2θ±0.2(°)	相对强度(％)	序号	2θ±0.2(°)	相对强度(％)
						1	8.18	40.4％	19	20.47	3.8％
2	8.38	1.3％	20	20.91	29.9％
						3	10.54	2.7％	21	21.20	10.5％
4	10.95	1.3％	22	21.65	1.0％
						5	11.59	5.0％	23	22.42	7.7％
6	12.33	31.3％	24	22.88	2.4％
						7	13.43	1.3％	25	24.09	17.7％
8	14.18	3.0％	26	24.41	18.6％
						9	14.68	100.0％	27	24.80	1.2％
10	15.08	3.3％	28	25.14	1.1％
						11	15.54	2.7％	29	25.58	9.6％
12	16.10	49.5％	30	26.35	7.3％
						13	16.54	7.6％	31	26.93	4.8％
14	17.94	11.3％	32	27.81	2.0％
						15	18.34	1.2％	33	28.61	8.3％
16	18.72	0.7％	34	29.29	5.5％
						17	19.44	1.8％	35	29.56	3.2％
18	19.86	1.9％

在本申请的部分实施方式中，所述来那度胺的结晶的X-射线衍射图谱具有如下特征：

在本申请的部分实施方式中，所述来那度胺的结晶的X-射线衍射图谱如图1所示。

其中，上述来那度胺的结晶是基本上不含结晶水和/或其他溶剂的结晶。

需要说明的是，本申请不仅包括X-射线粉末衍射中峰的衍射角度完全一致或±0.2°的结晶，而且也包括衍射角度以±0.2°的误差一致的结晶。

本申请进一步提供上述来那度胺结晶的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)将来那度胺溶于90％乙醇，加热使溶清；以及

2)析晶和任选地过滤、洗涤和/或干燥。

其中，90％乙醇的配制方法例如：90mL乙醇和12mL水配制得到100mL的90％乙醇。

在本申请的部分实施方式中，每1g来那度胺对应的90％乙醇使用量选自50-200g，优选自80-150g，最优选自90-120g例如100g。自然降温后析晶，析晶时间可以是3-8h，优选5h。

在本申请的具体实施方式中，上述来那度胺结晶的制备方法包括：将每1g来那度胺溶于约每100g的90％乙醇中，加热使溶清，自然降温析晶5h，过滤。进一步地可在室温下干燥。

另一方面，本申请提供一种包含上述来那度胺结晶的结晶组合物。在本申请的部分实施方式中，上述来那度胺结晶占结晶组合物重量50％以上或80％以上或90％以上或95％以上或99％以上或99.5％以上。该结晶组合物可含有来那度胺的其他结晶或无定型物。

本申请还提供一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的来那度胺结晶或者上述结晶组合物。此外，该药物组合物还可以含有或不含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。

在本申请的部分实施方式中，所述药物组合物可以是胶囊的制剂形式，可以包含来那度胺结晶或者上述结晶组合物、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。制备工艺可以是：将来那度胺结晶或者上述结晶组合物、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁进行过筛预处理，后加入料斗混合机中总混，再应用胶囊充填机进行充填。

进一步，本申请提供上述来那度胺的结晶、或上述结晶组合物或上述药物组合物在制备治疗或预防癌症的药物中的用途。

在本申请的部分实施方式中，所述癌症优选实体瘤或血液肿瘤，例如骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤或与地塞米松联用治疗的多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤等。

本申请中，X-射线衍射图谱采用下述方法测定：使用D8ADVANCE的X射线粉末衍射仪，取供试品适量，照《X射线粉末衍射法操作规程》(Q/SOP ZL075-04)测定，供试品的X-射线粉末衍射图谱(X-射线衍射仪的盲区应不大于3°，测量范围为3°～40°)

需要说明的是，在X-射线衍射光谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在晶体学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种晶型结构时，应该将此误差考虑在内。在XRPD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRPD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。

附图说明

图1实施例1制备得到的来那度胺结晶的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。

具体实施方式

以下实施例对本申请技术方案作进一步非限制性的详细说明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本申请中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售化学纯或分析纯产品。

其中，90％乙醇的配制方法为：90mL乙醇和12mL水配制得到100mL的90％乙醇。

实施例1来那度胺新结晶的制备

将100g 90％乙醇加入反应瓶中，磁力搅拌，加热至回流，加入1g来那度胺，溶清后活性炭脱色15min，过滤，自然降温析晶5h，过滤，少量乙醇洗涤滤饼，室温下干燥得到来那度胺的结晶。经检测，其XRPD图谱如图1所示。

实施例2来那度胺新结晶的制备

将100g 90％乙醇加入反应瓶中，磁力搅拌，加热至回流，加入1g来那度胺，溶清后活性炭脱色15min，过滤，自然降温析晶5h，过滤，少量乙醇洗涤滤饼，室温下干燥得到来那度胺的结晶。经检测，其XRPD图谱与图1基本一致。

实施例3来那度胺新结晶的粒度考察

取实施例1所得的来那度胺结晶，进行气流粉粹。粉粹后的来那度胺结晶作为样品在一定考察条件下放置，分别在0个月、3个月、6个月和36个月检测其粒度。相应的具体结果见表1。

其中，一定考察条件为：25℃±2℃，RH60％±5％；使用药用低密度聚乙烯袋包装样品。

粒度检测方法：取相应样品适量(20～80mg)，应用德国新帕泰克公司RODOS/M型激光粒度仪，选择R2镜头，分散压力为3～5bar，照粒度和粒度分布测定法(中国药典2015年版通则0982第三法)检查。

表1不同时间下实施例1所得来那度胺结晶的粒度实验结果

实施例4实施例1所得来那度胺结晶胶囊的制备

(1)将来那度胺(即实施例3中经气流粉碎后的来那度胺结晶)1.00kg、乳糖2.54kg、交联羧甲基纤维素钠240.0g混合过60目筛后；再与剩余量的乳糖2.54kg混合过60目筛备用；

(2)取预处理原辅料、微晶纤维素1.64kg、硬脂酸镁40.0g加入料斗混合机中总混，取样检测中间产品；

(3)中间产品检验合格后，按中间产品含量，折算标准装量，应用胶囊充填机进行充填；

(4)应用自动泡罩包装机包装得到25mg规格的来那度胺胶囊。

实施例5实施例4制得的来那度胺胶囊的溶出度考察

规格为25mg的实施例4制得的来那度胺胶囊(共六组)，经双铝包装后放置于25℃±2℃，相对湿度60％±5％下，分别在0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月和36个月检测其溶出度。

溶出度：取各组样品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以0.01mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，经30分钟时取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取作为对照品实施例1所得来那度胺结晶适量，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml约含来那度胺0.5mg的溶液，作为对照品贮备液溶液；精密量取对照品贮备液适量，用0.01mol/L的盐酸溶液稀释制成每1ml中25μg(25mg规格)的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照品溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每粒的溶出量。

含量测定照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶(Waters XTerra C18，4.6mm×150mm，5μm或效能相当的色谱柱)为填充剂；以磷酸盐缓冲液-甲醇-乙腈(90:9:1)为流动相；检测波长为240nm。理论板数按来那度胺峰计算不低于2000。其中，磷酸盐缓冲液：取无水磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调pH值至3.5±0.05。

表2实施例4制得的来那度胺胶囊的溶出度考察结果

Claims (10)

1.一种来那度胺的结晶，其X-射线衍射图谱具有2θ为8.18、12.33、14.68、16.10和20.91±0.2°的衍射峰。

2.如权利要求1所述的来那度胺的结晶，其X-射线衍射图谱具有2θ为8.18、12.33、14.68、16.10、17.94、20.91、24.09和24.41±0.2°的衍射峰。

3.如权利要求1所述的来那度胺的结晶，其X-射线衍射图谱具有2θ为8.18、11.59、12.33、14.68、16.10、16.54、17.94、20.91、21.20、22.42、24.09、24.41、25.58、26.35、28.61和32.91±0.2°的衍射峰。

4.如权利要求1所述的来那度胺的结晶，其X-射线衍射图谱具有如下特征，

5.如权利要求1所述的来那度胺的结晶，其X-射线衍射图谱具有如下特征，

6.如权利要求1所述来那度胺的结晶，其X-射线衍射图谱如图1所示。

7.一种结晶组合物，所述结晶组合物含有权利要求1-6所述的来那度胺结晶，其中来那度胺的结晶占结晶组合物重量的50％以上或80％以上或90％以上或95％以上或99％以上或99.5％以上。

8.一种药物组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求1-6所述的来那度胺的结晶，或如权利要求7所述的结晶组合物，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。

9.如权利要求8所述的药物组合物，所述药物组合物是胶囊的制剂形式，包含乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。

10.权利要求1-6所述的来那度胺的结晶或权利要求7所述的结晶组合物或权利要求8所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。