JP2023511675A - アリールアミノプリン誘導体の塩、その調製方法ならびその用途 - Google Patents
アリールアミノプリン誘導体の塩、その調製方法ならびその用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023511675A JP2023511675A JP2022544790A JP2022544790A JP2023511675A JP 2023511675 A JP2023511675 A JP 2023511675A JP 2022544790 A JP2022544790 A JP 2022544790A JP 2022544790 A JP2022544790 A JP 2022544790A JP 2023511675 A JP2023511675 A JP 2023511675A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- represented
- salt
- powder
- ray diffraction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 119
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 53
- 239000013078 crystal Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 180
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 33
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 28
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 27
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical group [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 19
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 17
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 17
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 17
- 159000000021 acetate salts Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003890 succinate salts Chemical group 0.000 claims description 17
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 claims description 15
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 claims description 15
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 15
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 15
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 14
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 11
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- -1 Yes Proteins 0.000 claims description 9
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 claims description 7
- 102000001393 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Human genes 0.000 claims description 7
- 108010068588 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Proteins 0.000 claims description 7
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 claims description 7
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 6
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 claims description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 14
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 13
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100268648 Mus musculus Abl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N endosulfan Chemical compound C12COS(=O)OCC2C2(Cl)C(Cl)=C(Cl)C1(Cl)C2(Cl)Cl RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000001027 hydrothermal synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000011003 system suitability test Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/08—Acetic acid
- C07C53/10—Salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
- C07C55/06—Oxalic acid
- C07C55/07—Salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
- C07C55/10—Succinic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/255—Tartaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩、その調製方法、及びその用途を提供するものである。本発明で得られる塩は、結晶性が良好であり、遊離形のものに比べて溶解性が著しく向上し、好ましい塩及び結晶形は吸湿性が低く、安定に存在することができる。したがって、遊離型のアリールアミノプリン誘導体や他の塩と比較して、医薬として調製することが容易である。【化１】JPEG2023511675000121.jpg63166
Description
（技術分野）
本発明は、医薬化学の分野に属し、特に、アリールアミノプリン誘導体の塩及びその調製方法ならびにその用途に関する。
本発明は、医薬化学の分野に属し、特に、アリールアミノプリン誘導体の塩及びその調製方法ならびにその用途に関する。
（背景技術）
化合物１は、９－イソプロピル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリノ）－８－（ピリジン－３－アミノ）－９Ｈ－プリンという化学名を持ち、アリールアミノプリン誘導体としての新規マルチターゲット型タンパク質キナーゼ阻害剤で、その主要標的にはＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓなどがある。前臨床薬理試験では、白血病、非小細胞肺癌などの腫瘍、特にＦＬＴ３－ＩＴＤ（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｔａｎｄｅｍ ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ、内部タンデム重複）を有する急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）やＥＧＦＲ活性化変異を有する非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などＦＬＴ３変異陽性腫瘍に対して良好な阻害効果と忍容性を有することが確認されている。その作用機構は、複数の標的又はシグナル伝達経路を阻害することにより抗腫瘍効果を発揮するものである。特に、ＡＭＬに対しては、主にＦＬＴ３シグナル経路を阻害することにより抗白血病効果を発揮し、ＮＳＣＬＣに対しては、主にＥＧＦＲシグナル経路を阻害することにより抗腫瘍効果を発揮することが確認されている。ヒト白血病（ＭＶ４－１１、Ｋ５６２）及び肺がん（ＨＣＣ８２７、ＰＣ－９）を移植したヌードマウスにおける腫瘍に対して顕著な有効性を示した。抗白血病において、スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）より優れており、抗肺癌において、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）と同程度の活性を有している。
化合物１は、９－イソプロピル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリノ）－８－（ピリジン－３－アミノ）－９Ｈ－プリンという化学名を持ち、アリールアミノプリン誘導体としての新規マルチターゲット型タンパク質キナーゼ阻害剤で、その主要標的にはＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓなどがある。前臨床薬理試験では、白血病、非小細胞肺癌などの腫瘍、特にＦＬＴ３－ＩＴＤ（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｔａｎｄｅｍ ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ、内部タンデム重複）を有する急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）やＥＧＦＲ活性化変異を有する非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などＦＬＴ３変異陽性腫瘍に対して良好な阻害効果と忍容性を有することが確認されている。その作用機構は、複数の標的又はシグナル伝達経路を阻害することにより抗腫瘍効果を発揮するものである。特に、ＡＭＬに対しては、主にＦＬＴ３シグナル経路を阻害することにより抗白血病効果を発揮し、ＮＳＣＬＣに対しては、主にＥＧＦＲシグナル経路を阻害することにより抗腫瘍効果を発揮することが確認されている。ヒト白血病（ＭＶ４－１１、Ｋ５６２）及び肺がん（ＨＣＣ８２７、ＰＣ－９）を移植したヌードマウスにおける腫瘍に対して顕著な有効性を示した。抗白血病において、スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）より優れており、抗肺癌において、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）と同程度の活性を有している。
ＷＯ２０１１／１４７０６６は、アリールアミノプリン誘導体に関するものであり、誘導体の遊離型の調製方法及び医薬用途を開示しているが、一般式で表される化合物の塩及び化合物の特定塩については記載と調製がされていない。
本発明者らは、式１で表される化合物が水に不溶であり、このことが製剤調製に重大な影響を及ぼすことを見出した。したがって、式１で表される化合物の構造を改良し、医薬のニーズに対応することが必要である。
（発明の概要）
本発明者らは、上記課題を解決するために、式１で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩について鋭意検討を行った結果、良好な溶解性、低吸湿性、良好な安定性を満足する医薬形態を見出し、本発明を完成させた。
本発明者らは、上記課題を解決するために、式１で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩について鋭意検討を行った結果、良好な溶解性、低吸湿性、良好な安定性を満足する医薬形態を見出し、本発明を完成させた。
したがって、本発明の一態様では、式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩を提供する。
式中、
ＨＡが酸であり、
Ｈ２Ｏが結晶水であり、
ｍが１～４の整数又は半整数、すなわちｍ＝１、１．５、２、２．５、３、３．５又は４であり、
ｎが０～５の整数又は半整数、すなわちｎ＝０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５である。
ＨＡが酸であり、
Ｈ２Ｏが結晶水であり、
ｍが１～４の整数又は半整数、すなわちｍ＝１、１．５、２、２．５、３、３．５又は４であり、
ｎが０～５の整数又は半整数、すなわちｎ＝０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５である。
好ましくは、前記の酸は、塩酸、メタンスルホン酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－酒石酸、シュウ酸、コハク酸、酢酸及び硫酸からなる群から選択されるものである。好ましくは塩酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－酒石酸、シュウ酸、コハク酸、酢酸又は硫酸であり、より好ましくは塩酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－酒石酸、シュウ酸、コハク酸又は酢酸であり、更に好ましくは塩酸である。
本発明の一実施形態において、アリールアミノプリン誘導体の塩は、式３で表される塩酸塩であることを特徴とする。
ｎが０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５である。
好ましくは、前記塩が式３’で表される塩酸塩である。
好ましくは、前記塩が式３’で表される塩酸塩である。
好ましくは、式３又は式３’で表される塩酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．５±０．２o、１１．８±０．２o、１９．６±０．２o、２５．２±０．２o、２７．２±０．２oにピークを有し、より好ましくは、式３又は式３’で表される塩酸は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．５±０．２o、１１．８±０．２o、１２．６±０．２o、１９．６±０．２o、２０．０±０．２o、２３．７±０．２o、２５．２±０．２o、２７．２±０．２oにピークを有し、更に好ましくは、式３又は式３’により表される塩酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．３±０．２o、８．５±０．２o、９．０±０．２o、１１．８±０．２o、１２．６±０．２o、１４．３±０．２o、１８．１±０．２o、１９．６±０．２o、２０．０±０．２o、２１．１±０．２o、２１．９±０．２o、２３．７±０．２o、２５．２±０．２o、２６．１±０．２o、２７．２±０．２o又は２θ値＝７．３±０．２o、８．５±０．２o、９．１±０．２o、１１．８±０．２o、１２．６±０．２o、１４．３±０．２o、１８．１±０．２o、１９．６±０．２o、２０．０±０．２o、２１．１±０．２o、２１．９±０．２o、２３．７±０．２o、２５．２±０．２o、２６．１±０．２o、２７．２±０．２oにピークを有し、より好ましくは、式３又は式３’で表される塩酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１又は図３に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
好ましくは、式３又は式３’で表される塩酸塩の単結晶は、ＣｕＫα線で測定した場合、三斜晶系に属し、
本発明の一実施形態では、前記アリールアミノプリン誘導体の塩は、式４、式５又は式６で表されるメシル酸塩である。
ｎは０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５である。
好ましくは、前記塩が式４’、式５’又は式６’で表されるメシル酸塩である。
好ましくは、式４又は式４’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．８±０．２o、１５．１±０．２o、１６．３±０．２o、２１．０±０．２o、２５．０±０．２oにピークを有し、より好ましくは、式４又は式４’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．８±０．２o、８．６±０．２o、１０．７±０．２o、１２．６±０．２o、１３．１±０．２o、１３．４±０．２o、１５．１±０．２o、１６．３±０．２o、１７．７±０．２o、１９．０±０．２o、１９．９±０．２o、２１．０±０．２o、２５．０±０．２oにピークを有し、さらに好ましくは、式４又は式４’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図４に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
又は、式５又は式５’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．１±０．２o、６．４±０．２o、１７．４±０．２o、１８．９±０．２o、１９．３±０．２o、２４．４±０．２o、２６．４±０．２o又は２θ値＝６．１±０．２o、６．４±０．２o、１７．５±０．２o、１８．９±０．２o、１９．３±０．２o、２４．４±０．２o、２６．４±０．２oにピークを有し、好ましくは、式５又は式５’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．１±０．２o、６．４±０．２o、１１．７±０．２o、１２．４±０．２o、１６．０±０．２o、１６．６±０．２o、１６．９±０．２o、１７．４±０．２o、１８．０±０．２o、１８．９±０．２o、１９．３±０．２o、１９．９±０．２o、２０．２±０．２o、２３．４±０．２o、２４．４±０．２o、２６．４±０．２o、２７．３±０．２o又は２θ値＝６．１±０．２o、６．４±０．２o、１１．７±０．２o、１２．４±０．２o、１６．０±０．２o、１６．６±０．２o、１６．９±０．２o、１７．５±０．２o、１８．０±０．２o、１８．９±０．２o、１９．３±０．２o、１９．９±０．２o、２０．２±０．２o、２３．４±０．２o、２４．４±０．２o、２６．４±０．２o、２７．３±０．２oにピークを有し、より好ましくは、式５又は式５’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図５に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
又は、式６又は式６’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝４．９±０．２o、１１．５±０．２o、１４．５±０．２o、１８．５±０．２o、１８．９±０．２oにピークを有し、好ましくは、式６又は式６’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝４．９±０．２o、６．０±０．２o、９．７±０．２o、１０．５±０．２o、１１．５±０．２o、１２．３±０．２o、１４．５±０．２o、１５．１±０．２o、１６．８±０．２o、１８．５±０．２o、１８．９±０．２o、２１．６±０．２o、２２．０±０．２o、２２．３±０．２o、２２．８±０．２o、２３．４±０．２o、２４．３±０．２o、２５．４±０．２o、２６．７±０．２o、２７．３±０．２oにピークを有し、より好ましくは、式６又は式６’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図６に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明の一実施形態では、前記アリールアミノプリン誘導体の塩は、式７で表されるＬ－リンゴ酸塩である。
ｎは０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５である。
好ましくは、前記塩が式７’で表されるＬ－リンゴ酸塩である。
好ましくは、式７又は式７’で表されるＬ－リンゴ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．３±０．２o、１７．６±０．２o、１９．７±０．２o、２５．９±０．２oにピークを有し、より好ましくは、式７又は式７’で表されるＬ－リンゴ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．３±０．２o、１２．０±０．２o、１２．９±０．２o、１４．０±０．２o、１６．６±０．２o、１７．６±０．２o、１８．５±０．２o、１９．７±０．２o、２４．２±０．２o、２５．２±０．２o、２５．９±０．２o、２７．５±０．２o又は２θ値＝７．０±０．２o、９．３±０．２o、１２．０±０．２o、１２．９±０．２o、１４．０±０．２o、１６．６±０．２o、１７．６±０．２o、１８．５±０．２o、１９．７±０．２o、２３．０±０．２o、２４．２±０．２o、２５．２±０．２o、２５．９±０．２o、２７．５±０．２oにピークを有し、さらに好ましくは、式７又は式７’で表されるＬ－リンゴ酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図７に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明の一実施形態では、前記アリールアミノプリン誘導体の塩は、式８、式９又は式１０で表されるＬ－酒石酸塩である。
ｎは０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５である。
好ましくは、前記塩が式８’、式９’又は式１０’で表されるＬ－酒石酸塩である。
好ましくは、式８又は式８’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．９±０．２o、９．１±０．２o、１７．８±０．２o、１９．４±０．２o、２５．５±０．２oにピークを有し、より好ましくは、式８又は式８’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．９±０．２o、９．１±０．２o、１２．９±０．２o、１３．８±０．２o、１６．５±０．２o、１７．８±０．２o、１９．４±０．２o、２０．１±０．２o、２５．５±０．２o、２６．９±０．２oにピークを有し、さらに好ましくは、式８又は式８’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図８に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
又は、式９又は式９’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．５±０．２o、１４．８±０．２o、１７．１±０．２o、１８．８±０．２o、２４．６±０．２o、２６．１±０．２oにピークを有し、より好ましくは、式９又は式９’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．５±０．２o、９．８±０．２o、１０．１±０．２o、１１．３±０．２o、１３．７±０．２o、１４．８±０．２o、１５．４±０．２o、１６．３±０．２o、１７．１±０．２o、１７．６±０．２o、１８．８±０．２o、２０．５±０．２o、２２．３±０．２o、２４．６±０．２o、２６．１±０．２oにピークを有し、さらに好ましくは、式９又は式９’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図９に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
又は、式１０又は式１０’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．３±０．２o、８．９±０．２o、９．５±０．２o、１４．８±０．２o、１７．７±０．２o、２１．０±０．２o、２４．０±０．２oにピークを有し、より好ましくは、式１０又は式１０’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、８．３±０．２o、８．９±０．２o、９．５±０．２o、１２．５±０．２o、１３．１±０．２o、１４．８±０．２o、１６．０±０．２o、１７．７±０．２o、１８．１±０．２o、１９．２±０．２o、２１．０±０．２o、２３．６±０．２o、２４．０±０．２o、２５．３±０．２o、２６．７±０．２oにピークを有し、さらに好ましくは、式１０又は式１０’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１０に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明の一実施形態では、前記アリールアミノプリン誘導体の塩は、式１１又は式１２で表されるシュウ酸塩である。
ｎは０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５である。
好ましくは、前記塩が式１１’又は式１２’で表されるシュウ酸塩である。
好ましくは、式１１又は式１１’で表されるシュウ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．１±０．２o、８．４±０．２o、９．０±０．２o、１４．１±０．２o、１６．７±０．２o、２５．６±０．２oにピークを有し、より好ましくは、式８又は式８’で表されるシュウ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．１±０．２o、８．４±０．２o、９．０±０．２o、１４．１±０．２o、１４．８±０．２o、１６．７±０．２o、１７．９±０．２o、１８．５±０．２o、１９．６±０．２o、２３．６±０．２o、２５．６±０．２oにピークを有し、さらに好ましくは、式１１又は式１１’で表されるシュウ酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１１に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
又は、式１２又は式１２’で表されるシュウ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．１±０．２o、１２．２±０．２o、１４．２±０．２o、１６．４±０．２o、１７．７±０．２o、１９．０±０．２o、２４．４±０．２oにピークを有し、より好ましくは、式１２又は式１２’で表されるシュウ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．１±０．２o、８．３±０．２o、１２．２±０．２o、１４．２±０．２o、１６．４±０．２o、１７．７±０．２o、１８．６±０．２o、１９．０±０．２o、２４．４±０．２oにピークを有し、さらに好ましくは、式１２又は式１２’で表されるシュウ酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１２に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明の一実施形態では、前記アリールアミノプリン誘導体の塩は、式１３又は式１４で表されるコハク酸塩である。
ｎは０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５である。
好ましくは、前記塩が式１３’又は式１４’で表されるコハク酸塩である。
好ましくは、式１３又は式１３’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．１±０．２o、１１．３±０．２o、１６．８±０．２o、２０．４±０．２o、２１．０±０．２o、２２．４±０．２o又は２θ値＝７．０±０．２o、９．１±０．２o、１８．５±０．２o、２０．４±０．２o、２１．０±０．２o、２２．４±０．２o、２７．１±０．２oにピークを有し、より好ましくは、式１３又は式１３’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．１±０．２o、１１．３±０．２o、１３．１±０．２o、１３．８±０．２o、１４．４±０．２o、１６．０±０．２o、１６．８±０．２o、１７．７±０．２o、１８．５±０．２o、２０．４±０．２o、２１．０±０．２o、２２．４±０．２o、２４．２±０．２o、２５．９±０．２o、２７．１±０．２oにピークを有し、さらに好ましくは、式１３又は式１３’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１３に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
又は、式１４又は式１４’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．２±０．２o、１７．６±０．２o、１８．４±０．２o、１９．７±０．２o、２５．８±０．２o、２７．３±０．２oにピークを有し、より好ましくは、式１４又は式１４’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．２±０．２o、１１．９±０．２o、１６．７±０．２o、１７．６±０．２o、１８．４±０．２o、１９．７±０．２o、２３．０±０．２o、２４．１±０．２o、２５．２±０．２o、２５．８±０．２o、２７．３±０．２o又は２θ値＝７．０±０．２o、９．２±０．２o、１１．９±０．２o、１６．７±０．２o、１７．６±０．２o、１８．４±０．２o、１９．７±０．２o、２０．３±０．２o、２３．０±０．２o、２４．１±０．２o、２５．２±０．２o、２５．８±０．２o、２７．３±０．２oにピークを有し、さらに好ましくは、式１４又は式１４’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１４に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明の一実施形態では、前記アリールアミノプリン誘導体の塩は、式１５又は式１６で表される酢酸塩である。
ｎは０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５である。
好ましくは、前記塩が式１５’又は式１６’で表される酢酸塩である。
好ましくは、式１５又は式１５’で表される酢酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝１０．９±０．２o、１２．６±０．２o、１５．１±０．２o、１７．８±０．２o、１９．２±０．２o、１９．６±０．２o、２１．０±０．２o、２１．８±０．２o、２２．３±０．２o、２４．６±０．２o、２５．４±０．２oにピークを有し、より好ましくは、式１５又は式１５’で表される酢酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．３±０．２o、８．９±０．２o、１０．９±０．２o、１１．５±０．２o、１２．２±０．２o、１２．６±０．２o、１５．１±０．２o、１７．８±０．２o、１９．２±０．２o、１９．６±０．２o、２１．０±０．２o、２１．８±０．２o、２２．３±０．２o、２４．６±０．２o、２５．４±０．２oにピークを有し、さらに好ましくは、式１５又は式１５’で表される酢酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１５に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
又は、式１６又は式１６’で表される酢酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．２±０．２o、１２．２±０．２o、１６．１±０．２o、１７．５±０．２o、２３．４±０．２o、２４．８±０．２o或者６．２±０．２o、１２．２±０．２o、１７．５±０．２o、２１．５±０．２o、２３．４±０．２o、２４．８±０．２oにピークを有し、より好ましくは、式１６又は式１６’で表される酢酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．２±０．２o、８．１±０．２o、９．１±０．２o、１２．２±０．２o、１５．０±０．２o、１６．１±０．２o、１７．５±０．２o、１８．２±０．２o、２０．７±０．２o、２１．５±０．２o、２３．４±０．２o、２４．８±０．２o、２８．８±０．２oにピークを有し、さらに好ましくは、式１６又は式１６’で表される酢酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１６に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明の一実施形態では、前記アリールアミノプリン誘導体の塩は、式１７又は式１８で表される硫酸塩である。
ｎは０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５である。
好ましくは、前記塩が式１７’又は式１８’で表される硫酸塩である。
好ましくは、式１７又は式１７’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝４．８±０．２o、７．０±０．２o、９．５±０．２o、１３．６±０．２o、１５．７±０．２o、１８．６±０．２o、２１．６±０．２o、２５．７±０．２o又は２θ値＝４．８±０．２o、７．０±０．２o、９．２±０．２o、９．５±０．２o、１３．６±０．２o、１５．７±０．２o、１８．６±０．２o、２１．６±０．２o、２５．７±０．２oにピークを有し、より好ましくは、式１７又は式１７’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝４．８±０．２o、７．０±０．２o、８．６±０．２o、９．２±０．２o、９．５±０．２o、１１．６±０．２o、１２．８±０．２o、１３．６±０．２o、１５．７±０．２o、１７．６±０．２o、１８．６±０．２o、２０．５±０．２o、２１．６±０．２o、２３．８±０．２o、２５．７±０．２oにピークを有し、さらに好ましくは、式１７又は式１７’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１７に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
又は、式１８又は式１８’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．６±０．２o、９．６±０．２o、１５．７±０．２o、１９．３±０．２o、２０．０±０．２o、２１．９±０．２o、２６．６±０．２o又は２θ値＝８．６±０．２o、９．６±０．２o、１５．７±０．２o、１７．１±０．２o、１９．３±０．２o、２０．０±０．２o、２６．６±０．２oにピークを有し、より好ましくは、式１８又は式１８’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．６±０．２o、９．６±０．２o、１５．７±０．２o、１６．５±０．２o、１７．１±０．２o、１９．３±０．２o、２０．０±０．２o、２１．９±０．２o、２３．５±０．２o、２４．４±０．２o、２６．６±０．２oにピークを有し、さらに好ましくは、式１８又は式１８’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１８に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明の一実施形態では、前記式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明の一実施形態では、前記式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩と医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の一実施形態では、医薬上許容される賦形剤と共に、前記式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩を医薬組成物の合計重量に対して有効量として０．１－９９．９ｗｔ％（例えば１－９０ｗｔ％、５－８０ｗｔ％、５－６５ｗｔ％、５－５５ｗｔ％、５－４５ｗｔ％又は５－４０ｗｔ％）で含む医薬組成物を提供する。
本発明の文脈において、用語「医薬上許容される賦形剤」は、溶媒、噴霧剤、可溶化剤、共溶媒、乳剤、着色料、結合剤、崩壊剤、充填剤、潤滑剤、湿潤剤、浸透圧調整剤、安定剤、流動促進剤、香料、保存剤、懸濁剤、コーティング材、芳香剤、粘着防止剤、酸化防止剤、キレート剤、浸透促進剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、可塑剤、界面活性剤、発泡剤、消泡剤、増粘剤、封入剤、保水剤、吸収剤、希釈剤、凝集剤及び凝集防止剤、ろ過助剤、放出遅延剤などからなっている。具体的な薬学的に許容される賦形剤は、実用上の必要性に応じて当業者が選択することができる。 賦形剤に関する知識は当業者によく知られており、例えば、薬剤学（崔福徳編、第５版、人民健康出版社、２００３年）を参照することができる。
本発明の一実施形態では、ＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓ、ＶＥＧＦＲ２、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ｃ－ＫＩＴ、ｃ－ＳＲＣ、ＦＧＦＲ１、ＫＤＲ、ＭＥＴ及びＰＤＧＦＲαキナーゼからなる群から一つ又は二つ以上に対する活性阻害における、前記式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩または医薬組成物の用途を提供する。
本発明の一実施形態では、前記式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩または医薬組成物のプロテインキナーゼ阻害剤としての医薬の製造における用途であって、前記キナーゼがＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓ、ＶＥＧＦＲ２、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ｃ－ＫＩＴ、ｃ－ＳＲＣ、ＦＧＦＲ１、ＫＤＲ、ＭＥＴ及びＰＤＧＦＲαからなる群から選択される用途を提供する。前記キナーゼは、例えばＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ及びＹｅｓからなる群から選択されるものである。
好ましくは、前記プロテインキナーゼ阻害剤は抗腫瘍剤であり、前記腫瘍は好ましくは白血病又は肺癌であり、より好ましくは例えばＦＬＴ３変異陽性急性骨髄性白血病（更にＦＬＴ３－ＩＴＤ急性骨髄性白血病）の急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（Ｐｈ陽性慢性骨髄性白血病）又は非小細胞肺癌（ＥＧＦＲ活性化変異を有する非小細胞肺癌）である。
別の態様では、本発明は、前記式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩または医薬組成物の、疾患を治療又は予防するための医薬の製造における用途を提供し、好ましくは、前記疾患はＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓ、ＶＥＧＦＲ２、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ｃ－ＫＩＴ、ｃ－ＳＲＣ、ＦＧＦＲ１、ＫＤＲ、ＭＥＴ及びＰＤＧＦＲαキナーゼからなる群から選択される１つ以上によって引き起こされる疾患であり、より好ましくは、前記疾患は、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、慢性骨髄性白血病、扁平上皮癌、乳癌、大腸癌、肝癌、胃癌及び悪性黒色腫から選択される疾患であり、さらに好ましくは、前記疾患は、ヒト非小細胞肺癌、ヒト急性骨髄性白血病、ヒト慢性顆粒球性白血病、ヒト慢性骨髄性白血病、ヒト扁平上皮癌、ヒト乳癌、ヒト大腸癌、ヒト肝癌、ヒト胃癌、及びヒト悪性黒色腫から選択される疾患である。
別の態様では、本発明は、前記式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩または医薬組成物の、急性骨髄性白血病を治療又は予防するための医薬の製造における用途を提供し、好ましくは、前記急性骨髄性白血病は、再発性及び／又は難治性急性骨髄性白血病から選択され、又は、前記急性骨髄性白血病は、ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異及び／又はＴＫＤ変異を有する急性骨髄性白血病、タイプＩＩ ＦＬＴ３阻害剤（例えば、ソラフェニブ）により不成功の治療を受けた再発性及び／又は難治性の急性骨髄性白血病、或いはＦＬＴ３－ＩＴＤ変異及びＤＥＫ－ＣＡＮ陽性を共に有する急性骨髄性白血病から選択され、より好ましくは、前記急性骨髄性白血病はＦＬＴ３－ＩＴＤ ｈｉｇｈ変異を有する急性骨髄性白血病であり；及び／又は前記急性骨髄性白血病の不利な予後因子は０～２種でり；及び／又は前記急性骨髄性白血病のＦＡＢ分類がＭ２、Ｍ４又はＭ５で、好ましくはＭ５である。さらに、急性骨髄性白血病を治療または予防するための医薬の製造における前述の使用は、特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１２７４４９に詳述されており、その開示内容は、本発明に開示されているように、本明細書に組み込まれる。
別の態様では、本発明は、薬学的有効量の前記式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩と、医薬上許容される賦形剤とを含み、疾患を治療又は予防するための医薬組成物を提供する。好ましくは、前記疾患はＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓ、ＶＥＧＦＲ２、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ｃ－ＫＩＴ、ｃ－ＳＲＣ、ＦＧＦＲ１、ＫＤＲ、ＭＥＴ及びＰＤＧＦＲαキナーゼからなる群から選択される１つ以上によって引き起こされる疾患であり、より好ましくは、前記疾患は、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、慢性骨髄性白血病、扁平上皮癌、乳癌、大腸癌、肝癌、胃癌及び悪性黒色腫から選択される疾患であり、さらに好ましくは、前記疾患は、ヒト非小細胞肺癌、ヒト急性骨髄性白血病、ヒト慢性顆粒球性白血病、ヒト慢性骨髄性白血病、ヒト扁平上皮癌、ヒト乳癌、ヒト大腸癌、ヒト肝癌、ヒト胃癌、及びヒト悪性黒色腫から選択される疾患である。薬学的有効量は、医薬組成物の合計重量に対して０．１－９９．９ｗｔ％であり、例えば１－９０ｗｔ％、５－８０ｗｔ％、５－６５ｗｔ％、５－５５ｗｔ％、５－４５ｗｔ％又は５－４０ｗｔ％である。
別の態様では、本発明は、式１で表されるアリールアミノプリン誘導体と酸とを、水及び有機溶媒の存在下で反応させ、式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩を得る工程を備える式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩の調製方法を提供する。
ＨＡは酸であり、
Ｈ２Ｏは結晶水であり、
ｍは１～４の整数又は半整数であり、
ｎは０～５の整数又は半整数である。
Ｈ２Ｏは結晶水であり、
ｍは１～４の整数又は半整数であり、
ｎは０～５の整数又は半整数である。
本発明の調製方法によれば、式１で表されるアリールアミノプリン誘導体と酸とのモル比は１：１～１：４であり、好ましくは、１：１．２～１：３．５である。
本発明の調製方法によれば、式１で表されるアリールアミノプリン誘導体と水とのモル比は１：１以下（すなわち、１：１～１：∞）であり、好ましくは１：４～１：２００である。
本発明の調製方法によれば、反応温度は０～７０℃、好ましくは３５～４５℃である。
本発明の調製方法によれば、反応時間は０．５～１０時間、好ましくは０．５～５時間である。
本発明の調製方法によれば、水と、アルコール、エーテル、エステル、ケトン、ニトリル、アルカンから選ばれる１種以上の有機溶媒との組み合わせの存在下で反応させる。好ましくはＣ１－Ｃ３低級アルコールと水の存在下で、ケトンと水の存在下で、ニトリルと水の存在下で又はエーテルと水の存在下で反応させ、さらに好ましくはメタノール－水、エタノール－水、イソプロパノール－水、テトラヒドロフラン－水、ジオキサン－水、アセトン－水又はアセトニトリル－水の存在下で反応させる。有機溶媒と水との体積比が１：１０～１０：１、例えば、１：１～１０：１又は１：１０～１：１であり、有機溶媒とは、水を除く前記その他の溶媒を指す。
本発明の調製方法によれば、反応終了後、０～３０℃に温度を下げ、０．５～２４時間静置、晶析を行い、固体を分離し、乾燥することにより、式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩を得ることができる。好ましくは、晶析温度は５～１５℃であり、晶析時間は１～１０時間である。
本発明の調製方法によれば、分離工程において、例えば吸引濾過、遠心分離などの適当な手段を用いて、式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩を晶析液から分離するすることができる。
本発明の調製方法によれば、乾燥工程は、任意の適当な公知の手段を採用することができ、好ましくは減圧下（真空中）での乾燥である。具体的な乾燥条件としては、例えば、温度は好ましくは３５～７０℃で、より好ましくは４０～６５℃で、圧力は好ましくは真空度＞０．０９０ＭＰａで、乾燥時間は好ましくは５～５０時間で、より好ましくは５～１０時間である。どのような乾燥手段であっても、得られる製品中の残留溶媒量が品質規格を満たしていればよい。
別の態様では、本発明は、式１で表されるアリールアミノプリン誘導体と酸とを、水及び有機溶媒の存在下で反応させ、式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩を得る工程を備える式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩の調製方法を提供する。
ＨＡは酸であり、
Ｈ２Ｏは結晶水であり、
ｍは１～４の整数又は半整数であり、
ｎは０～５の整数又は半整数である。
Ｈ２Ｏは結晶水であり、
ｍは１～４の整数又は半整数であり、
ｎは０～５の整数又は半整数である。
その内、式１で表されるアリールアミノプリン誘導体と酸とのモル比は１：１～１：４であり、好ましくは、１：１．２～１：３．５である。
式１で表されるアリールアミノプリン誘導体と水とのモル比は１：１以下であり、好ましくは１：４～１：２００である。
反応温度は０～７０℃、好ましくは３５～４５℃である。
反応時間は０．５～１０時間、好ましくは０．５～５時間である。
水と、アルコール、エーテル、エステル、ケトン、ニトリル、アルカンから選ばれる１種以上の有機溶媒との組み合わせの存在下で反応する。好ましくはＣ１－Ｃ３低級アルコールと水の存在下で、ケトンと水の存在下で、ニトリルと水の存在下で又はエーテルと水の存在下で、さらに好ましくはメタノール－水、エタノール－水、イソプロパノール－水、テトラヒドロフラン－水、ジオキサン－水、アセトン－水又はアセトニトリル－水の存在下で反応する。有機溶媒と水との体積比が１：１０～１０：１、例えば、１：１～１０：１又は１：１０～１：１であり、有機溶媒とは、水を除く前記その他の溶媒を指す。
反応終了後、０～３０℃（好ましくは５－１５℃）に温度を下げ、０．５～２４時間（好ましくは１～１０時間）静置、晶析を行い、例えば吸引濾過、遠心分離などの適当な手段で、固体を分離し、任意的に乾燥することにより、式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩を得ることができる。乾燥条件としては、例えば、温度は好ましくは３５～７０℃で、より好ましくは４０～６５℃で、圧力は好ましくは真空度＞０．０９０ＭＰａで、乾燥時間は好ましくは５～５０時間で、より好ましくは５～１０時間である。
式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩の好ましい調製方法において、式１で表されるアリールアミノプリン誘導体、精製水（モル倍数４～２００）と適量の有機溶剤（メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン又はアセトニトリルのいずれか）を反応器に仕込み、撹拌下で３５～４５℃に加温し、酸（モル倍数１．２～３．５）を反応器に加え、酸を加えた後、適量の有機溶媒を追加し、温度を３５～４５℃に保ちながら、０．５～５時間反応を続けた後、反応系を撹拌下に５～１５℃に冷却して１～１０時間結晶化し、ろ過又は遠心分離して式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩を得ることができる。
本発明の一実施態様において、アリールアミノプリン誘導体の塩は、式３’で表される塩酸塩であることを特徴とする。
好ましくは、式３’で表される塩酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．３±０．２o、８．５±０．２o、９．０±０．２o、１１．８±０．２o、１２．６±０．２o、１４．３±０．２o、１８．１±０．２o、１９．６±０．２o、２０．０±０．２o、２１．１±０．２o、２１．９±０．２o、２３．７±０．２o、２５．２±０．２o、２６．１±０．２o、２７．２±０．２o又は２θ値＝７．３±０．２o、８．５±０．２o、９．１±０．２o、１１．８±０．２o、１２．６±０．２o、１４．３±０．２o、１８．１±０．２o、１９．６±０．２o、２０．０±０．２o、２１．１±０．２o、２１．９±０．２o、２３．７±０．２o、２５．２±０．２o、２６．１±０．２o、２７．２±０．２oにピークを有する。
式３’で表される塩酸塩は、以下の方法で調製される。
（１）式１で表されるアリールアミノプリン誘導体を、水及び有機溶媒の存在下で、塩酸と反応させる工程。
（２）反応終了後、５～１５℃に温度を下げ、０．５～２４時間静置、晶析を行い、固体を分離（吸引ろ過のろ過、遠心分離等）し、洗浄、乾燥し、式３’で表される塩酸塩を得る工程。
式１で表されるアリールアミノプリン誘導体と塩酸のモル比は、１：１～１：４であり、好ましくは、１：１．２～１：３．５である。
好ましくは、有機溶媒は、アセトン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルから選ばれるものである。有機溶媒と水との体積比は１：１０～１０：１、例えば、１：１～１０：１又は１：１０～１：１である。
式１で表されるアリールアミノプリン誘導体と水とのモル比は１：１以下（すなわち、１：１～１：∞）であり、好ましくは１：４～１：２００である。
反応温度は０～７０℃である。
反応時間は０．５～１０時間であり、好ましくは０．５～５時間である。
式１で表されるアリールアミノプリン誘導体は、先行技術に開示されている方法、例えば特許文献ＷＯ２０１１／１４７０６６に記載されている方法（その内容は、参照により本明細書に組み込まれる）を参照して調製することができる。
（有益な効果）
本発明は、式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩、特に塩酸塩、メシル酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、硫酸塩を提供するものである。これらの塩は結晶形に調製することができ、それらの溶解性は式１で表されるアリールアミノプリン誘導体に比べて著しく改善される。また、好ましい塩や結晶形は吸湿性が低く、安定に存在し得るため、式１で表されるアリールアミノプリン誘導体や他の塩に比べて薬剤への配合が容易である。
本発明は、式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩、特に塩酸塩、メシル酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、硫酸塩を提供するものである。これらの塩は結晶形に調製することができ、それらの溶解性は式１で表されるアリールアミノプリン誘導体に比べて著しく改善される。また、好ましい塩や結晶形は吸湿性が低く、安定に存在し得るため、式１で表されるアリールアミノプリン誘導体や他の塩に比べて薬剤への配合が容易である。
（発明を実施するための形態）
以下、具体的な実施例を参照して、本発明の技術形態をさらに詳細に説明する。以下の実施例は、単に本発明を例示し説明するものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の上述した内容に基づいて実現される全ての技術は、本発明の保護範囲に含まれる。
以下、具体的な実施例を参照して、本発明の技術形態をさらに詳細に説明する。以下の実施例は、単に本発明を例示し説明するものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の上述した内容に基づいて実現される全ての技術は、本発明の保護範囲に含まれる。
以下の実施例で使用した原料及び試薬は、特に断りのない限り、すべて市販品であるか又は公知のプロセスによって調製することができる。
以下の実施例では、解析条件と検出条件を以下のように設定している。
１．水分
検出装置：カールフィッシャー水分計／９１５ ＫＦ Ｔｉ－Ｔｏｕｃｈ
検出装置：カールフィッシャー水分計／９１５ ＫＦ Ｔｉ－Ｔｏｕｃｈ
測定方法：装置のバランスを取った後、試料を適量（約２００ｍｇ）採取し、精密に計量して滴定カップに加え、溶媒として無水メタノールを用い、水分滴定液を用いて直接測定し、各試料を２回測定して平均値を求めた。
２．溶解度
検出装置：紫外分光光度計／Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ３００
検出装置：紫外分光光度計／Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ３００
測定方法：ｐＨ＝１．２、ｐＨ＝４．５、ｐＨ＝６．８の溶液と水を溶媒として使用し、溶媒の調製方法は以下の通りである。
（１）ｐＨ＝１．２塩酸溶液：塩酸７．６５ｍＬに水１０００ｍＬを加え、均一に振とうして目的の溶液を得た。
（２）ｐＨ＝４．５リン酸塩緩衝液：リン酸二水素カリウム６．８ｇを取り、水で１０００ｍＬに希釈し、均一に振とうして目的の溶液を得た。
（３）ｐＨ＝６．８リン酸塩緩衝液：リン酸二水素カリウム６．８ｇと水酸化ナトリウム０．８９６ｇを取り、水で１０００ｍＬに希釈し、均一に振とうして目的の溶液を得た。
（４）水：精製水
（１）ｐＨ＝１．２塩酸溶液：塩酸７．６５ｍＬに水１０００ｍＬを加え、均一に振とうして目的の溶液を得た。
（２）ｐＨ＝４．５リン酸塩緩衝液：リン酸二水素カリウム６．８ｇを取り、水で１０００ｍＬに希釈し、均一に振とうして目的の溶液を得た。
（３）ｐＨ＝６．８リン酸塩緩衝液：リン酸二水素カリウム６．８ｇと水酸化ナトリウム０．８９６ｇを取り、水で１０００ｍＬに希釈し、均一に振とうして目的の溶液を得た。
（４）水：精製水
試料の準備
ストッパー付き試験管を準備し、各種ｐＨ値の溶解液１０ｍＬをそれぞれ精密に添加し、過飽和溶液が形成されるまで過剰な化合物を添加した。添加量は記録した。溶液を均一に振盪し、ストッパーで密封して、シェーカーで２４時間振盪した。異なる時点でそれぞれ２ｍＬの溶液を取り出し、遠心分離を行った。上清を取り、濾過し、その後の濾液を後で使用するために採取した。
ストッパー付き試験管を準備し、各種ｐＨ値の溶解液１０ｍＬをそれぞれ精密に添加し、過飽和溶液が形成されるまで過剰な化合物を添加した。添加量は記録した。溶液を均一に振盪し、ストッパーで密封して、シェーカーで２４時間振盪した。異なる時点でそれぞれ２ｍＬの溶液を取り出し、遠心分離を行った。上清を取り、濾過し、その後の濾液を後で使用するために採取した。
上記の異なる溶媒による飽和溶液を採取し、溶媒を加えて一定量に希釈した。波長２８７ｎｍで吸光度を測定した。
標準物質の溶液の調製：標準物質として式１で表される化合物を適量採取し、精密に秤量した。溶媒を加えて基準物質を溶解・希釈し、１ｍＬ当たり式１で表される化合物を約１０μｇ含む溶液を作製した。波長２８７ｎｍで吸光度を測定し、溶解度を算出した。
３．吸湿性
検出装置：ＸＰＥ１０５ＤＲ
測定方法：
（１）乾燥した栓付きガラス製秤量瓶を使用し、試験前日に２５℃±１℃の適当な恒温デシケーター（下部に塩化アンモニウム又は硫酸アンモニウムの飽和溶液を設置）又は人工気象箱（設定温度２５℃±１℃、相対湿度８０％±２％）に入れ、精密に計量して重量（ｍ１）として記録した。
（２）試料を適量採取し、上記秤量瓶に敷き詰めた。試料の厚さは約１ｍｍ程度で、ボトルの重量を精密に測定し、重量（ｍ２）として記録した。
（３）栓を取り外して秤量瓶を開封し、開封した秤量瓶と栓を上記の恒温恒湿条件下に２４時間保存。
（４）開封した秤量瓶は栓をし、精密に計量し、重量（ｍ３）として記録した。
質量増加率＝（ｍ３－ｍ２）／（ｍ２－ｍ１）×１００％。
（５）吸湿特性の説明と吸湿による重量増加の定義
潮解：十分な水分を吸収して液状になったもの。
吸湿性が非常に高い：吸湿による重量増加が１５％以上であったもの。
吸湿性がある：吸湿による重量増加は２％以上１５％未満であったもの。
わずかに吸湿性がある：吸湿性による重量増加は２％未満であるが、０．２％以上であったもの。
吸湿性がない又はほとんどない：吸湿性による重量増加が０．２％未満であったもの。
検出装置：ＸＰＥ１０５ＤＲ
測定方法：
（１）乾燥した栓付きガラス製秤量瓶を使用し、試験前日に２５℃±１℃の適当な恒温デシケーター（下部に塩化アンモニウム又は硫酸アンモニウムの飽和溶液を設置）又は人工気象箱（設定温度２５℃±１℃、相対湿度８０％±２％）に入れ、精密に計量して重量（ｍ１）として記録した。
（２）試料を適量採取し、上記秤量瓶に敷き詰めた。試料の厚さは約１ｍｍ程度で、ボトルの重量を精密に測定し、重量（ｍ２）として記録した。
（３）栓を取り外して秤量瓶を開封し、開封した秤量瓶と栓を上記の恒温恒湿条件下に２４時間保存。
（４）開封した秤量瓶は栓をし、精密に計量し、重量（ｍ３）として記録した。
質量増加率＝（ｍ３－ｍ２）／（ｍ２－ｍ１）×１００％。
（５）吸湿特性の説明と吸湿による重量増加の定義
潮解：十分な水分を吸収して液状になったもの。
吸湿性が非常に高い：吸湿による重量増加が１５％以上であったもの。
吸湿性がある：吸湿による重量増加は２％以上１５％未満であったもの。
わずかに吸湿性がある：吸湿性による重量増加は２％未満であるが、０．２％以上であったもの。
吸湿性がない又はほとんどない：吸湿性による重量増加が０．２％未満であったもの。
４．含有量
検出装置：高速液体クロマトグラフ／Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５－２４８９
検出装置：高速液体クロマトグラフ／Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５－２４８９
分析方法：充填剤としてオクタデシルシランで変性したシリカゲルを用い（ｐＨ値の適用範囲が１０．０以上）、移動相として２０ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸水素二ナトリウム溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ値を１０．０に調整）－アセトニトリル（６５：３５）を用い、検出波長２８７ｎｍで、カラム温度３０°Ｃで測定した。理論段数は３０００段以上とした。
測定方法：試料を約２０ｍｇ採取して精密に計量し、１００ｍＬのメスフラスコに入れた。希釈剤（５０％メタノール／水）を加え、試料を溶解し、目盛まで希釈した。内容物を均一に振盪し、１０μＬを精密に計量して液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録した。別に適量の標準物質を採取し、同様の方法で測定した。外部標準法に準じてピーク面積を算出し、結果を得た。
５．粉末Ｘ線回折法（ＸＲＰＤ）
（１）実施例１と２
検出装置：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製Ｅｍｐｙｒｅａｎ型粉末Ｘ線回折装置
測定条件：
光電管タイプ：Ｃｕターゲット、金属－セラミックＸ線管。
Ｘ線の波長：ＣｕＫα、Ｋα１（Å）：１．５４０５９８，Ｋα２（Å）：１．５４４４２６，Ｋα２／Ｋα１ 強度比：０．５；
電圧・電流：４５ｋＶ，４０ｍＡ；
走査範囲：３－４０°２θ；
総走査時間：約５分
（１）実施例１と２
検出装置：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製Ｅｍｐｙｒｅａｎ型粉末Ｘ線回折装置
測定条件：
光電管タイプ：Ｃｕターゲット、金属－セラミックＸ線管。
Ｘ線の波長：ＣｕＫα、Ｋα１（Å）：１．５４０５９８，Ｋα２（Å）：１．５４４４２６，Ｋα２／Ｋα１ 強度比：０．５；
電圧・電流：４５ｋＶ，４０ｍＡ；
走査範囲：３－４０°２θ；
総走査時間：約５分
（２）実施例３－１７
検出装置：ＢＲＵＫＥＲ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ 粉末Ｘ線回折装置
測定条件
光電管タイプ：Ｃｕターゲット、セラミックＸ線管。
Ｘ線の波長：ＣｕＫα、Ｋα１（Å）：１．５４０５９８，Ｋα２（Å）：１．５４４４２６，Ｋα２／Ｋα１ 強度比：０．５；
電圧・電流：３０ｋＶ，１０ｍＡ；
走査範囲：４－４０°２θ；
総走査時間：２００．９Ｓ。
検出装置：ＢＲＵＫＥＲ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ 粉末Ｘ線回折装置
測定条件
光電管タイプ：Ｃｕターゲット、セラミックＸ線管。
Ｘ線の波長：ＣｕＫα、Ｋα１（Å）：１．５４０５９８，Ｋα２（Å）：１．５４４４２６，Ｋα２／Ｋα１ 強度比：０．５；
電圧・電流：３０ｋＶ，１０ｍＡ；
走査範囲：４－４０°２θ；
総走査時間：２００．９Ｓ。
６．示差走査熱量測定－熱重量分析（ＤＳＣ－ＴＧＡ）
検出装置：ＮＥＴＺＳＣＨ ＳＴＡ ４４９Ｆ３
測定条件
温度範囲：２０℃～３５０℃。
加熱速度：１０．０（Ｋ／ｍｉｎ）である。
サンプルホルダー／熱電対：ＤＳＣ／ＴＧ Ｃｐ Ｓ／Ｓ
るつぼ：ＤＳＣ／ＴＧ ｐａｎ Ａｌ２Ｏ３
雰囲気：Ｎ２、２０．０ｍｌ／ｍｉｎ／Ｎ２、５０．０ｍｌ／ｍｉｎ
校正・測定範囲：０２０／５０００μＶ
検出装置：ＮＥＴＺＳＣＨ ＳＴＡ ４４９Ｆ３
測定条件
温度範囲：２０℃～３５０℃。
加熱速度：１０．０（Ｋ／ｍｉｎ）である。
サンプルホルダー／熱電対：ＤＳＣ／ＴＧ Ｃｐ Ｓ／Ｓ
るつぼ：ＤＳＣ／ＴＧ ｐａｎ Ａｌ２Ｏ３
雰囲気：Ｎ２、２０．０ｍｌ／ｍｉｎ／Ｎ２、５０．０ｍｌ／ｍｉｎ
校正・測定範囲：０２０／５０００μＶ
７．示差走査熱量計（ＤＳＣ）
検出装置：ＮＥＴＺＳＣＨ ＤＳＣ ２１４ Ｐｏｌｙｍａ
測定条件
温度範囲：２０℃～２５０℃。
加熱速度：５．０（Ｋ／ｍｉｎ）。
サンプルホルダー／熱電対：ＤＳＣ ２１４Ｃｏｒｏｎａ ｓｅｎｓｏｒ／Ｅ
るつぼ：Ｐａｎ ＡＩ，ｐｉｅｒｃｅｄ ｌｉｄ
雰囲気：Ｎ２、４０．０ｍｌ／ｍｉｎ／Ｎ２、６０．０ｍｌ／ｍｉｎ
校正・測定範囲：０００／５０００μＶ
検出装置：ＮＥＴＺＳＣＨ ＤＳＣ ２１４ Ｐｏｌｙｍａ
測定条件
温度範囲：２０℃～２５０℃。
加熱速度：５．０（Ｋ／ｍｉｎ）。
サンプルホルダー／熱電対：ＤＳＣ ２１４Ｃｏｒｏｎａ ｓｅｎｓｏｒ／Ｅ
るつぼ：Ｐａｎ ＡＩ，ｐｉｅｒｃｅｄ ｌｉｄ
雰囲気：Ｎ２、４０．０ｍｌ／ｍｉｎ／Ｎ２、６０．０ｍｌ／ｍｉｎ
校正・測定範囲：０００／５０００μＶ
８．熱重量分析（ＴＧＡ）
検出装置：メトラー社製、ＳＤＴ Ｑ６００
分析方法：
温度範囲：２０℃～２５０℃。
加熱速度：５．０（Ｋ／ｍｉｎ）。
検出装置：メトラー社製、ＳＤＴ Ｑ６００
分析方法：
温度範囲：２０℃～２５０℃。
加熱速度：５．０（Ｋ／ｍｉｎ）。
９．核磁気共鳴装置（ＮＭＲＳ）
検出装置：ＡＶＩＩＩ ＢＲＵＫＥＲ ６００型超伝導核磁気共鳴装置
内容物と試験溶媒：１Ｈ－ＮＭＲ、試験溶媒はＨ２Ｄ。
検出装置：ＡＶＩＩＩ ＢＲＵＫＥＲ ６００型超伝導核磁気共鳴装置
内容物と試験溶媒：１Ｈ－ＮＭＲ、試験溶媒はＨ２Ｄ。
１０．単結晶
単結晶回折データは、Ｒｉｇａｋａ ＸｔａＬＡＢ Ｓｙｎｅｒｇｙ－Ｒ（Ｍｉｃｒｏ－Ｍａｘ００７ＨＦ Ｃｕ ｍｏｄｅ，ＣｕＫαλ＝１．５４１８４）Å，Ｈｙｐｉｘ ６０００ ＨＥ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）型単結晶回折装置を用いて温度１２０．００（１０）Ｋで収集した。単結晶試料の顕微鏡写真は、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＣＥＷＥＩ ＰＸＳ９－Ｔ ｔｙｐｅ ｓｔｅｒｅｏｓｃｏｐｉｃ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅを用いて撮影したものである。
単結晶回折データは、Ｒｉｇａｋａ ＸｔａＬＡＢ Ｓｙｎｅｒｇｙ－Ｒ（Ｍｉｃｒｏ－Ｍａｘ００７ＨＦ Ｃｕ ｍｏｄｅ，ＣｕＫαλ＝１．５４１８４）Å，Ｈｙｐｉｘ ６０００ ＨＥ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）型単結晶回折装置を用いて温度１２０．００（１０）Ｋで収集した。単結晶試料の顕微鏡写真は、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＣＥＷＥＩ ＰＸＳ９－Ｔ ｔｙｐｅ ｓｔｅｒｅｏｓｃｏｐｉｃ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅを用いて撮影したものである。
１１．酸度測定
検出装置：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｓ２１０－Ｋ ｐＨメーター
測定方法：ｐＨ値測定法に準じた操作に基づき、試料１０ｍｇを精密に秤量し、沸騰後冷却した精製水１０ｍＬを加えて試料を溶解し、均一に振盪した後、ｐＨ値を測定した。
検出装置：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｓ２１０－Ｋ ｐＨメーター
測定方法：ｐＨ値測定法に準じた操作に基づき、試料１０ｍｇを精密に秤量し、沸騰後冷却した精製水１０ｍＬを加えて試料を溶解し、均一に振盪した後、ｐＨ値を測定した。
１２．関連物質の測定
検出装置：高速液体クロマトグラフ／Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５－２４８９
クロマトグラフィー条件：
充填剤としてオクタデシルシランで変性したシリカゲルを用い（Ｍｏｄｅｌ：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、長さ２５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ、充填剤粒子径５μｍ）、検出波長２５０ｎｍ、カラム温度３５℃、流速１．０ｍＬ／分、移動相Ａは、０．０２ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素二ナトリウム溶液（水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値を１０．０に調整）、移動相Ｂはアセトニトリルで、希釈液はメタノールで、試料皿の温度は４℃であった。
検出装置：高速液体クロマトグラフ／Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５－２４８９
クロマトグラフィー条件：
充填剤としてオクタデシルシランで変性したシリカゲルを用い（Ｍｏｄｅｌ：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、長さ２５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ、充填剤粒子径５μｍ）、検出波長２５０ｎｍ、カラム温度３５℃、流速１．０ｍＬ／分、移動相Ａは、０．０２ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素二ナトリウム溶液（水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値を１０．０に調整）、移動相Ｂはアセトニトリルで、希釈液はメタノールで、試料皿の温度は４℃であった。
試験方法：要求事項に従ってシステム適合性試験を行い、サンプル溶液、標準物質の溶液及び感度溶液を調製した。標準物質の溶液及びサンプル溶液の各１０μＬを精密に計量し、液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録した。自己希釈コントロール法に従ってピーク面積を算出し、補正係数を用いて結果を得た。
調製例１：式１で表される化合物の調製
特許文献ＷＯ２０１１／１４７０６６の実施例９０に記載の方法を参照し、式１で表される化合物１００ｇを調製した。
実施例１：アリールアミノプリン誘導体の塩酸塩の調製
反応器に調製例１で得られたアリールアミノプリン誘導体（９０ｇ、０．２０３ｍｏｌ）、精製水８００ｍＬ及びアセトン４００ｍＬを仕込み、混合物を攪拌下で４０±５℃に加熱し、濃塩酸（７４ｇ、０．７３１ｍｏｌ）を反応器に流し込み、反応させた。濃塩酸の添加終了後、アセトン２Ｌを添加し、温度を４０±５℃に保ちながら１時間反応を継続させた。その後、反応混合物を攪拌下でに１０±５℃まで冷却し、２時間結晶化させた。吸引濾過を行った。濾過ケーキをアセトン３００ｍＬで洗浄し、黄色又は淡黄色の塩酸塩（７４．７ｇ）を生成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ：１．５５６（ｄ，６Ｈ）、δ：２．８９６（ｓ，３Ｈ）、δ：３．０５８（ｔ，２Ｈ）、δ：３．１８７（ｔ，２Ｈ）、δ：３．５８６（ｄ，２Ｈ）、δ：３．７４９（ｄ，２Ｈ）、δ：４．７０１（ｓ，１Ｈ）、δ：７．０６２（ｄ，２Ｈ）、δ：７．３７７（ｄ，２Ｈ）、δ：７．９６８（ｔ，１Ｈ）、δ：８．０８６（ｓ，１Ｈ）、δ：８．４３１（ｄ，１Ｈ）、δ：８．６３６（ｄ，１Ｈ）、δ：９．１７１（ｓ，１Ｈ）。
得られた塩酸塩は良好な結晶性を示し、そのＸＲＰＤパターンを図１に示した。主な回折ピークデータは以下の通りであった。
ＨＰＬＣによって、遊離塩基の量を算出し、水分量を測定し、１Ｈ－ＮＭＲにおける水素比（下表参照）から、塩酸塩の塩基／酸／Ｈ２Ｏの比率は１：３：５であると推察された。
実施例１で用いた濃塩酸の量を変えた以外、実施例１と同じように行ったが、同じように実施例１で得られたアリールアミノプリン誘導体－３塩酸塩－５水和物を調製した。実施例１のアセトンをイソプロパノール又はテトラヒドロフランに代えた以外は実施例１と同じように行ったが、同じように実施例１で得られたアリールアミノプリン誘導体－３塩酸塩－５水和物を調製した。
実施例２：アリールアミノプリン誘導体の塩酸塩の単結晶の調製
実施例１で得られた塩酸塩１４．９ｍｇを秤量し、３ｍＬガラス瓶に入れた。アセトニトリル／水（４：１、ｖ／ｖ）混合溶媒０．６ｍＬを仕込み、混合物を攪拌して塩酸塩を溶解させた後、２５ｍＬの水熱反応容器に入れた。水熱反応容器を密閉し、温度制御されたオーブンに入れ、段階的に温度上昇と温度下降を行った。温度段階は以下である
実験終了後、系内に長尺で板状の単結晶が析出していることが確認された。この単結晶の顕微鏡写真を図２に示した。単結晶Ｘ線回折の結果、この結晶は三斜晶系に属し、
実施例１で得られた塩酸塩１４．９ｍｇを秤量し、３ｍＬガラス瓶に入れた。アセトニトリル／水（４：１、ｖ／ｖ）混合溶媒０．６ｍＬを仕込み、混合物を攪拌して塩酸塩を溶解させた後、２５ｍＬの水熱反応容器に入れた。水熱反応容器を密閉し、温度制御されたオーブンに入れ、段階的に温度上昇と温度下降を行った。温度段階は以下である
この結晶の非対称単位は、式１で表される化合物のカチオン、３つの塩化物イオン、５つの水分子から構成されている。この単結晶をＸＲＰＤで測定し、得られたパターンを図３に示したが、主な回折ピークデータは以下の通りであった。
図１と図３の比較結果から、実施例２で得られた単結晶は、実施例１で得られた単結晶と同じ結晶形態であることが確認した。
実施例３：アリールアミノプリン誘導体のメシル酸塩の調製
反応器に調製例１で得られたアリールアミノプリン誘導体（７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、精製水７ｍＬ及びアセトン２８ｍＬを添加した。攪拌下、４０±５℃に加熱し、メタンスルホン酸（１．８２ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を反応器に添加した。添加終了後、アセトン１４７ｍＬを加え、４０±５℃に保ちながら１時間反応を継続した。その後、反応混合物を攪拌下に１０±５℃まで冷却し、２時間結晶化させた。吸引濾過を行った。濾過ケーキを４５ｍＬのアセトンで洗浄し、黄色又は淡黄色のメシル酸塩（７．８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ：１．５００（ｄ，６Ｈ）、δ：２．７８３（ｓ，４Ｈ）， δ：２．８８８（ｍ，５Ｈ）、δ：２．８８８（ｍ，５Ｈ）、δ：３．０８５（ｍ，２Ｈ）、δ：３．５１１（ｍ，４Ｈ）、δ：４．４８９（ｍ，１Ｈ）、δ：６．８１７（ｄ，２Ｈ）、δ：７．２００（ｄ，２Ｈ）、δ：７．４０４（ｍ，１Ｈ）、δ：７．９０６（ｍ，２Ｈ）、δ：８．１２２（ｄ，１Ｈ）、δ：８．５６７（ｓ，１Ｈ）
得られたメシレートは良好な結晶性を示し、そのＸＲＰＤパターンを図４に示した。主な回折ピークデータは以下の通りであった。
ＨＰＬＣによって、遊離塩基の量を算出し、水分量を測定し、１Ｈ－ＮＭＲにおける水素比（下表参照）から、メシル酸塩の塩基／酸／Ｈ２Ｏの比率は１：１．５：１であると推察された。
実施例４：アリールアミノプリン誘導体のメシル酸塩の調製
メタンスルホン酸の量を５．２ｇ（５４．１ｍｍｏｌ）に変更した以外、実施例３の調製と同じように行って、黄色又は淡黄色のメシレート（８．８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ：１．６２１（ｄ，６Ｈ）、δ：２．７７０（ｓ，８Ｈ）、δ：２．９６２（ｓ，３Ｈ）、δ：３．１２０（ｍ，２Ｈ）、δ：３．２４２（ｍ，２Ｈ）３．２４２（ｍ，２Ｈ）、δ：３．６４３（ｄ，２Ｈ）、δ：３．８０８（ｄ，２Ｈ）、δ：４．７４７（ｍ，１Ｈ）、δ：７．１３９（ｄ，２Ｈ）、δ：７．４５０（ｄ，２Ｈ），δ：７．９７２（ｍ，１Ｈ）、δ：８．１２５（ｓ，１Ｈ）、δ：８．４５７（ｄ，１Ｈ），δ：８．６０８（ｍ，１Ｈ）、δ：９．１５８（ｄ，１Ｈ）
得られたメシレートは良好な結晶性を示し、そのＸＲＰＤパターンを図５に示した。主な回折ピークデータは以下の通りであった。
ＨＰＬＣによって、遊離塩基の量を算出し、水分量を測定し、１Ｈ－ＮＭＲにおける水素比（下表参照）から、メシル酸塩の塩基／酸／Ｈ２Ｏの比率は１：２．５：１であると推察された。
実施例５：アリールアミノプリン誘導体のメシル酸塩の調製
メタンスルホン酸の量を７．５８ｇ（７８．９ｍｍｏｌ）に変更した以外、実施例３の調製と同じように行って、黄色又は淡黄色のメシレート（１１．２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ：１．６０２（ｄ，６Ｈ）、δ：２．７３６（ｓ，１１Ｈ）、δ：２．９５１（ｓ，３Ｈ）、δ：３．１７７（ｍ，２Ｈ）、δ：３．２６３（ｍ，２Ｈ）、δ：３．６５５（ｄ，２Ｈ）、δ：３．８３７（ｄ，２Ｈ）である。３．８３７（ｄ，２Ｈ）、δ：４．７４５（ｍ，１Ｈ）、δ：７．１８８（ｄ，２Ｈ）、δ：７．４７３（ｄ，２Ｈ）、δ：８．０１５（ｍ，１Ｈ）、δ：８．１３１（ｓ，１Ｈ）、δ：８．４８６（ｄ，１Ｈ）、δ：８．６７８（ｍ，１Ｈ）、δ：９．２１０（ｄ，１Ｈ）
得られたメシレートは良好な結晶性を示し、そのＸＲＰＤパターンを図６に示した。主な回折ピークデータは以下の通りであった。
ＨＰＬＣによって、遊離塩基の量を算出し、水分量を測定し、１Ｈ－ＮＭＲにおける水素比（下表参照）から、メシル酸塩の塩基／酸／Ｈ２Ｏの比率は１：３．５：１であると推察された。
実施例６：アリールアミノプリン誘導体のＬ－リンゴ酸塩の調製
調製例１で得られたアリールアミノプリン誘導体（８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、精製水６４ｍＬ、アセトン３２ｍＬを反応器に添加した。攪拌下、４０±５℃に加熱し、Ｌ－リンゴ酸（２．９０２ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を反応器に添加した。添加終了後、アセトン１６８ｍＬを加え、４０±５℃に保ちながら１時間反応を継続した。その後、反応混合物を攪拌下に１０±５℃まで冷却し、２時間結晶化させた。吸引濾過を行った。濾過ケーキをアセトン３０ｍＬで洗浄し、黄色のＬ－リンゴ酸塩（８．６３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ：１．５９０（ｄ，６Ｈ）、δ：２．５２７（ｑ，１Ｈ）、δ：２．７４９（ｑ，１Ｈ）、δ：２．９２９（ｓ，３Ｈ）、δ：３：３．０１０（ｔ，２Ｈ）、δ：３．１８４（ｔ，２Ｈ）。３．１８４（ｔ，２Ｈ）、δ：３．５８７（ｄ，４Ｈ）、δ：４．３２８（ｄ，１Ｈ）、δ：４．６０６（ｄ，１Ｈ）、δ：６．９８３（ｄ，２Ｈ）、δ：７．３７０（ｄ，２Ｈ）、δ：７．５３８（ｑ，１Ｈ）、δ：８．０５２（ｄ，２Ｈ）、δ：８．２５４（ｄ，１Ｈ）、δ：８．６９０（ｄ，１Ｈ）
得られたリンゴ酸塩は良好な結晶性を示し、そのＸＲＰＤパターンを図７に示した。主な回折ピークデータは以下の通りであった。
ＨＰＬＣによって、遊離塩基の量を算出し、水分量を測定し、１Ｈ－ＮＭＲにおける水素比（下表参照）から、リンゴ酸塩の塩基／酸／Ｈ２Ｏの比率は１：１：４であると推察された。
実施例７：アリールアミノプリン誘導体のＬ－酒石酸塩の調製
調製例１で得られたアリールアミノプリン誘導体（８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、精製水６４ｍＬ、アセトン３２ｍＬを反応器に添加した。攪拌下、４０±５℃に加熱し、Ｌ－酒石酸（３．２４８ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を反応器に添加した。添加終了後、アセトン１６８ｍＬを加え、４０±５℃に保ちながら１時間反応を継続した。その後、反応混合物を攪拌下に１０±５℃まで冷却し、２時間結晶化させた。吸引濾過を行った。濾過ケーキをアセトン３０ｍＬで洗浄し、黄色のＬ－酒石酸塩（１０．０６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ：１．６２６（ｄ，６Ｈ）、δ：２．９５４（ｓ，３Ｈ）、δ：３．０８６（ｔ，２Ｈ）、δ：３．２４２（ｔ，２Ｈ）、δ：３．６２９（ｄ，２Ｈ）、δ：３．７４７（ｄ，２Ｈ）、δ：４．４１４（ｓ，２Ｈ）、δ：４．６８３（ｍ，１Ｈ）、δ：７．０９８（ｄ，２Ｈ）、δ：７．４５３（ｄ，２Ｈ）、δ：７．７０５（ｍ，１Ｈ）、δ：８．１０９（ｓ，１Ｈ）、δ：８．２５５（ｄ，１Ｈ）、δ：８．３４９（ｄ，１Ｈ）、δ：８．８５７（ｓ，１Ｈ）
得られた酒石酸塩は良好な結晶性を示し、そのＸＲＰＤパターンを図８に示した。主な回折ピークデータは以下の通りであった。
ＨＰＬＣによって、遊離塩基の量を算出し、水分量を測定し、１Ｈ－ＮＭＲにおける水素比（下表参照）から、酒石酸塩の塩基／酸／Ｈ２Ｏの比率は１：１：４であると推察された。
実施例８：アリールアミノプリン誘導体のＬ－酒石酸塩の調製
調製例１で得られたアリールアミノプリン誘導体（７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、精製水５６ｍＬ及びアセトン２８ｍＬを反応器に添加した。攪拌下、４０±５℃に加熱し、Ｌ－酒石酸（５．６８５ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）を反応器に添加した。添加終了後、アセトン１４７ｍＬを加え、４０±５℃に保ちながら１時間反応を継続した。その後、反応混合物を攪拌下で１０±５℃まで冷却し、２時間結晶化させた。吸引濾過を行った。濾過ケーキをアセトン３０ｍＬで洗浄し、淡黄色のＬ－酒石酸塩（１１．３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ：１．６１０（ｄ，６Ｈ）、δ：２．９４８（ｓ，３Ｈ）、δ：３．０６７（ｓ，２Ｈ）、δ：３．２２９（ｓ，２Ｈ）、δ：３．６３０（ｓ，２Ｈ）、δ：３．７５５（ｓ，２Ｈ）、δ：３．３．７５５（ｓ，２Ｈ）、δ：４．４６９（ｓ，３Ｈ）、δ：４．６９７（ｍ，１Ｈ）、δ：７．０８５（ｄ，２Ｈ）、δ：７．４３１（ｄ，２Ｈ）、δ：７．７９８（ｍ，１Ｈ）、δ：８．０９４（ｓ，１Ｈ）、δ：８．３６６（ｍ，２Ｈ）、δ：８．９７８（ｓ，１Ｈ）
得られた酒石酸塩は良好な結晶性を示し、そのＸＲＰＤパターンを図９に示した。主な回折ピークデータは以下の通りであった。
ＨＰＬＣによって、遊離塩基の量を算出し、水分量を測定し、１Ｈ－ＮＭＲにおける水素比（下表参照）から、酒石酸塩の塩基／酸／Ｈ２Ｏの比率は１：１．５：４であると推察された。
実施例９：アリールアミノプリン誘導体のＬ－酒石酸塩の調製
Ｌ－酒石酸の量を８．２９ｇ（５５．２ｍｍｏｌ）に変更した以外、実施例８の調製と同じように行って、淡黄色のＬ－酒石酸（１１．５９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ：１．６４６（ｄ，６Ｈ）、δ：２．９８３（ｓ，３Ｈ）、δ：２．９８３（ｓ，３Ｈ）、δ：３．１００（ｓ，２Ｈ）、δ：３．２７６（ｓ，２Ｈ）、δ：３．６７４（ｓ，２Ｈ）、δ：３．８１７（ｓ，２Ｈ）、δ：４．５２８（ｓ，４Ｈ）、δ：７．１４８（ｓ，２Ｈ）、δ：７．４８９（ｓ，２Ｈ）、δ：７．８９６（ｍ，１Ｈ）、δ：８．１４８（ｓ，１Ｈ）、δ：８．４４０（ｄ，１Ｈ）、δ：８．５０２（ｄ，１Ｈ）、δ：９．０７２（ｓ，１Ｈ）
得られた酒石酸塩は良好な結晶性を示し、そのＸＲＰＤパターンを図１０に示した。主な回折ピークデータは以下の通りであった。
ＨＰＬＣによって、遊離塩基の量を算出し、水分量を測定し、１Ｈ－ＮＭＲにおける水素比（下表参照）から、酒石酸塩の塩基／酸／Ｈ２Ｏの比率は１：２：４であると推察された。
実施例１０：アリールアミノプリン誘導体のシュウ酸塩の調製
調製例１で得られたアリールアミノプリン誘導体（７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、精製水２８ｍＬ、及びアセトン２８ｍＬを反応器に添加した。攪拌下、４０±５℃に加熱し、シュウ酸二水和物（２．３８８ｇ， １８．９ｍｍｏｌ）を反応器に添加した。添加終了後、アセトン１４７ｍＬを加え、４０±５℃に保ちながら１時間反応を継続した。その後、反応混合物を攪拌下で１０±５℃まで冷却し、２時間結晶化させた。吸引濾過を行った。濾過ケーキをアセトン３０ｍＬで洗浄し、黄色のシュウ酸塩（８．０１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ：１．６３７（ｄ，６Ｈ）、δ：２．９７４（ｓ，３Ｈ）、δ：３．１５８（ｍ，２Ｈ）、δ：３．２７６（ｍ，２Ｈ）。３．２７６（ｍ，２Ｈ）、δ：３．６６３（ｄ，２Ｈ）、δ：３．８４８（ｄ，２Ｈ）、δ：３．８４８（ｄ，２Ｈ）。４．７９０（ｍ，１Ｈ）、δ：７．１９２（ｄ，２Ｈ）、δ：７．５０５（ｄ，２Ｈ）、δ：７．９７２（ｍ，１Ｈ）、δ：８．１３９（ｓ，１Ｈ）、δ：８．４９１（ｄ，１Ｈ）、δ：８．６０１（ｄ，１Ｈ）、δ：９．１２７（ｓ，１Ｈ）
得られたシュウ酸塩は良好な結晶性を示し、そのＸＲＰＤパターンを図１１に示した。主な回折ピークデータは以下の通りであった。
ＨＰＬＣによって、遊離塩基の量を算出し、水分量を測定し、１Ｈ－ＮＭＲにおける水素比（下表参照）から、シュウ酸塩の塩基／酸／Ｈ２Ｏの比率は１：１：１であると推察された。
実施例１１：アリールアミノプリン誘導体のシュウ酸塩の調製
シュウ酸二水和物の量を４．７５５ｇ（３７．９ｍｍｏｌ）に変更した以外、実施例１０の調製と同じように行って、黄色のシュウ酸塩（８．０１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ：１．６２１（ｄ，６Ｈ）、δ：２．９６３（ｓ，３Ｈ）、δ：３．１２６（ｍ，２Ｈ）、δ：３．２５７（ｍ，２Ｈ）。３．２５７（ｍ，２Ｈ）、δ：３．６５０（ｄ，２Ｈ）、δ：３．８３３（ｄ，２Ｈ）である。３．８３３（ｄ，２Ｈ）、δ：３．８３３（ｄ，２Ｈ）。４．７５７（ｍ，１Ｈ）、δ：７．１６７（ｄ，２Ｈ）、δ：７．４７４（ｄ，２Ｈ）、δ：８．０１３（ｍ，１Ｈ）、δ：８．１２７（ｓ，１Ｈ）、δ：８．４９６（ｄ，１Ｈ）、δ：８．６６５（ｄ，１Ｈ）、δ：９．１９１（ｓ，１Ｈ）
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ：１．６２１（ｄ，６Ｈ）、δ：２．９６３（ｓ，３Ｈ）、δ：３．１２６（ｍ，２Ｈ）、δ：３．２５７（ｍ，２Ｈ）。３．２５７（ｍ，２Ｈ）、δ：３．６５０（ｄ，２Ｈ）、δ：３．８３３（ｄ，２Ｈ）である。３．８３３（ｄ，２Ｈ）、δ：３．８３３（ｄ，２Ｈ）。４．７５７（ｍ，１Ｈ）、δ：７．１６７（ｄ，２Ｈ）、δ：７．４７４（ｄ，２Ｈ）、δ：８．０１３（ｍ，１Ｈ）、δ：８．１２７（ｓ，１Ｈ）、δ：８．４９６（ｄ，１Ｈ）、δ：８．６６５（ｄ，１Ｈ）、δ：９．１９１（ｓ，１Ｈ）
得られたシュウ酸塩は良好な結晶性を示し、そのＸＲＰＤパターンを図１２に示した。主な回折ピークデータは以下の通りであった。
ＨＰＬＣによって、遊離塩基の量を算出し、水分量を測定し、１Ｈ－ＮＭＲにおける水素比（下表参照）から、シュウ酸塩の塩基／酸／Ｈ２Ｏの比率は１：２：１であると推察された。
実施例１２：アリールアミノプリン誘導体のコハク酸塩の調製
調製例１で得られたアリールアミノプリン誘導体（７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、精製水２８ｍＬ及びアセトン２８ｍＬを反応器に添加した。攪拌下４０±５℃に加熱し、コハク酸（２．２３６ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を反応器に添加した。添加終了後、アセトン１４７ｍＬを加え、４０±５℃に保ちながら１時間反応を継続した。その後、反応混合物を攪拌下に１０±５℃まで冷却し、２時間結晶化させた。吸引濾過を行った。濾過ケーキをアセトン３０ｍＬで洗浄し、淡黄色のコハク酸塩（７．５１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ：１．５８４（ｄ，６Ｈ）、δ：２．４８２（ｓ，４Ｈ）、δ：２．９２３（ｓ，３Ｈ）、δ：２．９９２（ｍ，２Ｈ）、δ：２．９９２（ｍ，２Ｈ）、δ：３．１７４（ｍ，２Ｈ）、δ：３．５９４（ｍ，４Ｈ）、δ：４．５８４（ｍ，１Ｈ）、δ：６．９５９（ｄ，２Ｈ）、δ：７．３６５（ｄ，２Ｈ）、δ：７．４４０（ｍ，１Ｈ）、δ：７．９２９（ｄ，１Ｈ）、δ：８．０５８（ｓ，１Ｈ）、８．２２７（ｄ，１Ｈ）、δ：８．５７９（ｓ，１Ｈ）
得られたコハク酸塩は良好な結晶性を示し、そのＸＲＰＤパターンを図１３に示した。主な回折ピークデータは以下の通りであった。
ＨＰＬＣによって、遊離塩基の量を算出し、水分量を測定し、１Ｈ－ＮＭＲにおける水素比（下表参照）から、コハク酸塩の塩基／酸／Ｈ２Ｏの比率は１：１：４であると推察された。
実施例１３：アリールアミノプリン誘導体のコハク酸塩の調製
コハク酸の量を４．４７３ｇ（３７．９ｍｍｏｌ）に変更した以外、実施例１２の調製と同じように行って、淡黄色のコハク酸塩（８．１４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ：１．６４３（ｄ，６Ｈ）、δ：２．５４８（ｓ，９Ｈ）、δ：２．９６１（ｓ，３Ｈ）、δ：３．０８０（ｍ，２Ｈ）、δ：３．０８０（ｍ，２Ｈ）、δ：３．２４６（ｍ，２Ｈ）、δ：３．６３９（ｄ，２Ｈ）、δ：３．７６２（ｄ，２Ｈ）、δ：４．６９５（ｍ，１Ｈ）、δ：７．１１４（ｄ，２Ｈ）、δ：７．４９７（ｄ，２Ｈ）、δ：７．６３８（ｍ，１Ｈ）、δ：８．１３８（ｓ，１Ｈ）、δ：８．１５９（ｄ，１Ｈ）、δ：８．３４７（ｄ，１Ｈ）、δ：８．７６９（ｓ，１Ｈ）
得られたコハク酸は良好な結晶性を示し、そのＸＲＰＤパターンを図１４に示した。主な回折ピークデータは以下の通りであった。
ＨＰＬＣによって、遊離塩基の量を算出し、水分量を測定し、１Ｈ－ＮＭＲにおける水素比（下表参照）から、コハク酸塩の塩基／酸／Ｈ２Ｏの比率は１：２：４であると推察された。
実施例１４：アリールアミノプリン誘導体の酢酸塩の調製
調製例１で得られたアリールアミノプリン誘導体（７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、精製水２８ｍＬ、及びアセトン２８ｍＬを反応器に添加した。攪拌下、４０±５℃に加熱し、酢酸（１．１３ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を反応器に添加した。添加終了後、アセトン１４７ｍＬを加え、温度を４０±５℃に保ちながら１時間反応を続けた。その後、反応混合物を攪拌下で１０±５℃まで冷却し、２時間結晶化させた。吸引濾過を行った。フィルターケーキをアセトン３０ｍＬで洗浄し、オフホワイトの酢酸塩（７．５１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ．１．６７６（ｄ，６Ｈ）、δ：２．２１６（ｓ，３Ｈ）、δ：２．４４２（ｍ，２Ｈ）、δ：２．４９７（ｍ，２Ｈ）、δ：２：３．０３８（ｍ，４Ｈ）、δ：４．８４６（ｍ，１Ｈ）、δ：６．８６８（ｄ，２Ｈ）、δ：７．３５０（ｑ，１Ｈ）、δ：７．６２２（ｄ，２Ｈ）、δ：８．１８８（ｑ，１Ｈ）、δ：８．３２４（ｑ，１Ｈ）、δ：８．３７９（ｓ，１Ｈ）、δ：８．９３１（ｄ，１Ｈ）、δ：９．０２９（ｓ，１Ｈ）、δ：９．２０４（ｓ，１Ｈ）
得られた酢酸塩は良好な結晶性を示し、そのＸＲＰＤパターンを図１５に示した。主な回折ピークデータは以下の通りであった。
ＨＰＬＣによって、遊離塩基の量を算出し、水分量を測定し、１Ｈ－ＮＭＲにおける水素比（下表参照）から、酢酸塩の塩基／酸／Ｈ２Ｏの比率は１：１：１であると推察された。
実施例１５：アリールアミノプリン誘導体の酢酸塩の調製
調製例１で得られたアリールアミノプリン誘導体（１０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、精製水１０ｍＬ及びアセトン４０ｍＬを反応器に添加した。攪拌下、４０±５℃に加熱し、酢酸（４．７４ｇ，７８．９ｍｍｏｌ）を反応器に添加した。添加終了後、アセトン２１０ｍＬを加え、４０±５℃に保ちながら１時間反応を継続した。その後、反応混合物を攪拌下で１０±５℃まで冷却し、２時間結晶化させた。吸引濾過を行った。フィルターケーキを４０ｍＬのアセトンで洗浄し、オフホワイトの酢酸塩（９．０４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ：１．５４２（ｄ，６Ｈ）、δ：１．９５１（ｓ，６Ｈ）、δ：２．９０２（ｓ，１Ｈ）、δ：２．９３４（ｍ，４Ｈ）、δ：３．１２６（ｍ，２Ｈ）、δ：３．５５３（ｍ，４Ｈ）、δ：４．５４１（ｍ，１Ｈ）、δ：６．８８５（ｍ，２Ｈ）、δ：７．２８４（ｍ，２Ｈ）、δ：７．４１７（ｍ，１Ｈ）、δ：７．８９９（ｍ，１Ｈ）、δ：７．９９７（ｓ，１Ｈ）、δ：８．１８１（ｓ，１Ｈ）、δ：８．５５２（ｓ，１Ｈ）
得られた酢酸塩は良好な結晶性を示し、そのＸＲＰＤパターンを図１６に示した。主な回折ピークデータは以下の通りであった。
ＨＰＬＣによって、遊離塩基の量を算出し、水分量を測定し、１Ｈ－ＮＭＲにおける水素比（下表参照）から、酢酸塩の塩基／酸／Ｈ２Ｏの比率は１：２：１であると推察された。
実施例１６：アリールアミノプリン誘導体の硫酸塩の調製
調製例１で得られたアリールアミノプリン誘導体（７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、精製水７ｍＬ、及びアセトン２８ｍＬを反応器に添加した。攪拌下４０±５℃に加熱し、硫酸（１．８６ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を反応器に添加した。添加終了後、アセトン１４７ｍＬを加え、温度を４０±５℃に保ちながら１時間反応を続けた。その後、反応混合物を攪拌下に１０±５℃まで冷却し、２時間結晶化させた。吸引濾過を行った。濾過ケーキをアセトン３０ｍＬで洗浄し、淡黄色の硫酸塩（７．５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ：１．５３３（ｄ，６Ｈ）、δ：２．８９４（ｓ，３Ｈ）、δ：３．００９（ｍ，２Ｈ）、δ：３．０８６（ｍ，２Ｈ）。３．０８６（ｍ，２Ｈ）、δ：３．５４７（ｄ，２Ｈ）、δ：３．６３４（ｄ，２Ｈ）、δ：４．６９９（ｍ，１Ｈ）、δ：６．９３６（ｄ，２Ｈ）、δ：７．２９１（ｄ，２Ｈ）、δ：７．９２９（ｍ，１Ｈ）、δ：８．１１４（ｓ，１Ｈ）、δ：８．３８７（ｄ，１Ｈ）， δ：８．６４０（ｍ，１Ｈ）、δ：９．２１７（ｄ，１Ｈ）
得られた硫酸塩は良好な結晶性を示し、そのＸＲＰＤパターンを図１７に示した。主な回折ピークデータは以下の通りであった。
ＨＰＬＣによって、遊離塩基の量を算出し、水分量を測定し、１Ｈ－ＮＭＲにおける水素比（下表参照）から、硫酸塩の塩基／酸／Ｈ２Ｏの比率は１：１：１であると推察された。
実施例１７：アリールアミノプリン誘導体の硫酸塩の調製
硫酸の量を３．７１ｇ（３７．９ｍｍｏｌ）に変更した以外、実施例１６の調製と同じように行って、淡黄色の硫酸塩（１０．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ：１．６００（ｄ，６Ｈ）、δ：２．９５７（ｓ，３Ｈ）、δ：３．２４３（ｍ，４Ｈ）、δ：３．６４４（ｄ，２Ｈ）、δ：３．８２９（ｄ，２Ｈ）、δ：４．７５７（ｍ，１Ｈ）、δ：７．２０８（ｄ，２Ｈ）、δ：７．２９４（ｄ，２Ｈ）、δ：８．０１４（ｍ，１Ｈ）、δ：８．１５５（ｓ，１Ｈ）、δ：８．４８５（ｄ，１Ｈ）、δ：８．６８５（ｍ，１Ｈ）、δ：９．２１７（ｄ，１Ｈ）
得られた硫酸塩は良好な結晶性を示し、そのＸＲＰＤパターンを図１８に示した。主な回折ピークデータは以下の通りであった。
ＨＰＬＣによって、遊離塩基の量を算出し、水分量を測定し、１Ｈ－ＮＭＲにおける水素比（下表参照）から、硫酸塩の塩基／酸／Ｈ２Ｏの比率は１：２：１であると推察された。
試験例１：ＤＳＣとＴＧＡ試験
実施例１及び３～１７で得られた塩及び式１で表される化合物について、溶媒中でＤＳＣ試験及びＴＧＡ試験を行い、試験結果を以下の表に示した。
実施例１及び３～１７で得られた塩及び式１で表される化合物について、溶媒中でＤＳＣ試験及びＴＧＡ試験を行い、試験結果を以下の表に示した。
試験例２：溶解度試験
実施例１及び３～１７で得られた塩及び式１で表される化合物について、溶媒への溶解性試験を行い、試験結果を以下の表に示した。
実施例１及び３～１７で得られた塩及び式１で表される化合物について、溶媒への溶解性試験を行い、試験結果を以下の表に示した。
試験例３：加速度安定性試験
実施例１及び実施例３～１７で得られた塩の各試料を適量で２５±２℃、０％±５％ＲＨの開放環境下に１０日間、４０±２℃、７５％±５％ＲＨの開放環境下に１０日間保存し、加速試験を行ったところ、以下のような結果となった。
実施例１及び実施例３～１７で得られた塩の各試料を適量で２５±２℃、０％±５％ＲＨの開放環境下に１０日間、４０±２℃、７５％±５％ＲＨの開放環境下に１０日間保存し、加速試験を行ったところ、以下のような結果となった。
試験例４：吸湿性試験
実施例１及び３～１７で得られた塩の各試料を適量で温度２５±１℃、相対湿度８０％±２％の条件下で吸湿性試験に供したところ、以下のような結果が得られた。
実施例１及び３～１７で得られた塩の各試料を適量で温度２５±１℃、相対湿度８０％±２％の条件下で吸湿性試験に供したところ、以下のような結果が得られた。
試験例５：長期安定性試験
実施例１で得られた塩の試料を適量で採取し包装した。内包として薬用低密度ポリエチレン袋を用い、外包として薬用ポリエステル／アルミニウム／ポリエチレン複合袋を用いた。温度２５±２℃、相対湿度６０％±５％で保存後、３ヶ月目、６ヶ月目、９ヶ月目、１２ヶ月目、１８ヶ月目にそれぞれサンプルを採取した。外観を比較した後、他の調査指標を測定した。その結果を０ヶ月目に測定した結果と比較した。試験結果を下表に示した。
実施例１で得られた塩の試料を適量で採取し包装した。内包として薬用低密度ポリエチレン袋を用い、外包として薬用ポリエステル／アルミニウム／ポリエチレン複合袋を用いた。温度２５±２℃、相対湿度６０％±５％で保存後、３ヶ月目、６ヶ月目、９ヶ月目、１２ヶ月目、１８ヶ月目にそれぞれサンプルを採取した。外観を比較した後、他の調査指標を測定した。その結果を０ヶ月目に測定した結果と比較した。試験結果を下表に示した。
試験例６：生物活性試験
実施例１で得られた塩の試料を、特許出願ＷＯ２０１１／１４７０６６の生物学的評価に記載のキナーゼ阻害活性試験に従って試験を行った。その結果、本試料はＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓ、ＶＥＧＦＲ２、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ｃ－ＫＩＴ、ｃ－ＳＲＣ、ＦＧＦＲ１、ＫＤＲ、ＭＥＴ及びＰＤＧＦＲαキナーゼの活性を阻害することができ、一部のキナーゼに対する試験結果は以下の表に示した。
実施例１で得られた塩の試料を、特許出願ＷＯ２０１１／１４７０６６の生物学的評価に記載のキナーゼ阻害活性試験に従って試験を行った。その結果、本試料はＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓ、ＶＥＧＦＲ２、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ｃ－ＫＩＴ、ｃ－ＳＲＣ、ＦＧＦＲ１、ＫＤＲ、ＭＥＴ及びＰＤＧＦＲαキナーゼの活性を阻害することができ、一部のキナーゼに対する試験結果は以下の表に示した。
実施例１で得られた塩の試料を、特許出願ＷＯ２０１１／１４７０６６の生物学的評価に記載のインビトロ腫瘍細胞増殖阻害に従って（具体的には、ＦＬＴ３－ＩＴＤ急性骨髄性白血病、ＥＧＦＲ活性化変異を有する非小細胞肺癌又はＰｈ陽性慢性骨髄性白血病に対して）試験した。試験の結果、ＭＶ４－１１（ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異）皮下腫瘍モデル試験（ＷＯ２０１１／１４７０６６のアッセイ４で確立したモデルを参照）において、本試料（１日１回２１日間経口投与）は投与量５ｍｇ／ｋｇで腫瘍増殖を完全に抑制でき、投与量１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇで腫瘍を完全に退縮させることができることが示された。非小細胞肺癌モデル（ＷＯ２０１１／１４７０６６のアッセイ３で確立したモデルを参照）において、本試料はヒト非小細胞肺癌ＨＣＣ８２７の増殖を用量依存的に抑制した。７．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ（毎日１回、３０日間経口投与）の３用量群で腫瘍縮小（初期腫瘍と比較）が起こり、３０ｍｇ／ｋｇ群において、ほぼ完全に腫瘍を退縮させた。また、Ｋ５６２（ＢＣＲ－Ａｂｌ遺伝子再構成）皮下腫瘍モデル試験（ＭＶ４－１１皮下腫瘍モデルと同じように構築したモデル）において、本試料（１日１回、１８日間経口投与）は、投与量７０ｍｇ／ｋｇで腫瘍増殖を有効に抑制し、腫瘍抑制率は７１．３％に達した。
本開示は、以下の技術形態を提供するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の保護範囲は、請求の範囲によって定義される範囲に従って決定されるものとする。
［形態１］式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩。
式中、ＨＡが酸であり、
Ｈ２Ｏが結晶水であり、
ｍが１～４の整数又は半整数であり、
ｎが０～５の整数又は半整数である。
Ｈ２Ｏが結晶水であり、
ｍが１～４の整数又は半整数であり、
ｎが０～５の整数又は半整数である。
［形態２］前記の酸は、塩酸、メタンスルホン酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－酒石酸、シュウ酸、コハク酸、酢酸及び硫酸からなる群から選択され、好ましくは塩酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－酒石酸、シュウ酸、コハク酸、酢酸又は硫酸であり、より好ましくは塩酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－酒石酸、シュウ酸、コハク酸又は酢酸であり、更に好ましくは塩酸であることを特徴とする形態１に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩。
［形態３］前記の塩が式３で表される塩酸塩であることを特徴とする形態１に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩。
ｎが０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５でり、
好ましくは、前記塩が式３’で表される塩酸塩であり、
好ましくは、
式３又は式３’で表される塩酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．５±０．２o、１１．８±０．２o、１９．６±０．２o、２５．２±０．２o、２７．２±０．２oにピークを有し、
又は、式３又は式３’で表される塩酸は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．５±０．２o、１１．８±０．２o、１２．６±０．２o、１９．６±０．２o、２０．０±０．２o、２３．７±０．２o、２５．２±０．２o、２７．２±０．２oにピークを有し、
又は、式３又は式３’により表される塩酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．３±０．２o、８．５±０．２o、９．０±０．２o、１１．８±０．２o、１２．６±０．２o、１４．３±０．２o、１８．１±０．２o、１９．６±０．２o、２０．０±０．２o、２１．１±０．２o、２１．９±０．２o、２３．７±０．２o、２５．２±０．２o、２６．１±０．２o、２７．２±０．２oにピークを有し、
又は、式３又は式３’により表される塩酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．３±０．２o、８．５±０．２o、９．１±０．２o、１１．８±０．２o、１２．６±０．２o、１４．３±０．２o、１８．１±０．２o、１９．６±０．２o、２０．０±０．２o、２１．１±０．２o、２１．９±０．２o、２３．７±０．２o、２５．２±０．２o、２６．１±０．２o、２７．２±０．２oにピークを有し、
又は、式３又は式３’で表される塩酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１又は図３に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、
又は、式３又は式３’で表される塩酸塩の単結晶は、ＣｕＫα線で測定した場合、三斜晶系に属し、
好ましくは、前記塩が式３’で表される塩酸塩であり、
式３又は式３’で表される塩酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．５±０．２o、１１．８±０．２o、１９．６±０．２o、２５．２±０．２o、２７．２±０．２oにピークを有し、
又は、式３又は式３’で表される塩酸は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．５±０．２o、１１．８±０．２o、１２．６±０．２o、１９．６±０．２o、２０．０±０．２o、２３．７±０．２o、２５．２±０．２o、２７．２±０．２oにピークを有し、
又は、式３又は式３’により表される塩酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．３±０．２o、８．５±０．２o、９．０±０．２o、１１．８±０．２o、１２．６±０．２o、１４．３±０．２o、１８．１±０．２o、１９．６±０．２o、２０．０±０．２o、２１．１±０．２o、２１．９±０．２o、２３．７±０．２o、２５．２±０．２o、２６．１±０．２o、２７．２±０．２oにピークを有し、
又は、式３又は式３’により表される塩酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．３±０．２o、８．５±０．２o、９．１±０．２o、１１．８±０．２o、１２．６±０．２o、１４．３±０．２o、１８．１±０．２o、１９．６±０．２o、２０．０±０．２o、２１．１±０．２o、２１．９±０．２o、２３．７±０．２o、２５．２±０．２o、２６．１±０．２o、２７．２±０．２oにピークを有し、
又は、式３又は式３’で表される塩酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１又は図３に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、
又は、式３又は式３’で表される塩酸塩の単結晶は、ＣｕＫα線で測定した場合、三斜晶系に属し、
［形態４］前記の塩が式４、式５又は式６で表されるメシル酸塩であることを特徴とする形態１に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩。
ｎが０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５であり、
好ましくは、前記の塩が式４’、式５’又は式６’で表されるメシル酸塩であり、
好ましくは、
式４又は式４’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．８±０．２o、１５．１±０．２o、１６．３±０．２o、２１．０±０．２o、２５．０±０．２oにピークを有し、
又は、式４又は式４’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．８±０．２o、８．６±０．２o、１０．７±０．２o、１２．６±０．２o、１３．１±０．２o、１３．４±０．２o、１５．１±０．２o、１６．３±０．２o、１７．７±０．２o、１９．０±０．２o、１９．９±０．２o、２１．０±０．２o、２５．０±０．２oにピークを有し、
又は、式４又は式４’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図４に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、
或いは、好ましくは、
式５又は式５’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．１±０．２o、６．４±０．２o、１７．４±０．２o、１８．９±０．２o、１９．３±０．２o、２４．４±０．２o、２６．４±０．２oにピークを有し、
又は、式５又は式５’で表されるメシル酸塩は、６．１±０．２o、６．４±０．２o、１７．５±０．２o、１８．９±０．２o、１９．３±０．２o、２４．４±０．２o、２６．４±０．２oにピークを有し、
又は、式５又は式５’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．１±０．２o、６．４±０．２o、１１．７±０．２o、１２．４±０．２o、１６．０±０．２o、１６．６±０．２o、１６．９±０．２o、１７．４±０．２o、１８．０±０．２o、１８．９±０．２o、１９．３±０．２o、１９．９±０．２o、２０．２±０．２o、２３．４±０．２o、２４．４±０．２o、２６．４±０．２o、２７．３±０．２oにピークを有し、
又は、式５又は式５’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．１±０．２o、６．４±０．２o、１１．７±０．２o、１２．４±０．２o、１６．０±０．２o、１６．６±０．２o、１６．９±０．２o、１７．５±０．２o、１８．０±０．２o、１８．９±０．２o、１９．３±０．２o、１９．９±０．２o、２０．２±０．２o、２３．４±０．２o、２４．４±０．２o、２６．４±０．２o、２７．３±０．２oにピークを有し、
又は、式５又は式５’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図５に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、
或いは、好ましくは、
式６又は式６’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝４．９±０．２o、１１．５±０．２o、１４．５±０．２o、１８．５±０．２o、１８．９±０．２oにピークを有し、
又は、式６又は式６’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝４．９±０．２o、６．０±０．２o、９．７±０．２o、１０．５±０．２o、１１．５±０．２o、１２．３±０．２o、１４．５±０．２o、１５．１±０．２o、１６．８±０．２o、１８．５±０．２o、１８．９±０．２o、２１．６±０．２o、２２．０±０．２o、２２．３±０．２o、２２．８±０．２o、２３．４±０．２o、２４．３±０．２o、２５．４±０．２o、２６．７±０．２o、２７．３±０．２oにピークを有し、
又は、式６又は式６’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図６に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
好ましくは、前記の塩が式４’、式５’又は式６’で表されるメシル酸塩であり、
式４又は式４’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．８±０．２o、１５．１±０．２o、１６．３±０．２o、２１．０±０．２o、２５．０±０．２oにピークを有し、
又は、式４又は式４’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．８±０．２o、８．６±０．２o、１０．７±０．２o、１２．６±０．２o、１３．１±０．２o、１３．４±０．２o、１５．１±０．２o、１６．３±０．２o、１７．７±０．２o、１９．０±０．２o、１９．９±０．２o、２１．０±０．２o、２５．０±０．２oにピークを有し、
又は、式４又は式４’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図４に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、
或いは、好ましくは、
式５又は式５’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．１±０．２o、６．４±０．２o、１７．４±０．２o、１８．９±０．２o、１９．３±０．２o、２４．４±０．２o、２６．４±０．２oにピークを有し、
又は、式５又は式５’で表されるメシル酸塩は、６．１±０．２o、６．４±０．２o、１７．５±０．２o、１８．９±０．２o、１９．３±０．２o、２４．４±０．２o、２６．４±０．２oにピークを有し、
又は、式５又は式５’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．１±０．２o、６．４±０．２o、１１．７±０．２o、１２．４±０．２o、１６．０±０．２o、１６．６±０．２o、１６．９±０．２o、１７．４±０．２o、１８．０±０．２o、１８．９±０．２o、１９．３±０．２o、１９．９±０．２o、２０．２±０．２o、２３．４±０．２o、２４．４±０．２o、２６．４±０．２o、２７．３±０．２oにピークを有し、
又は、式５又は式５’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．１±０．２o、６．４±０．２o、１１．７±０．２o、１２．４±０．２o、１６．０±０．２o、１６．６±０．２o、１６．９±０．２o、１７．５±０．２o、１８．０±０．２o、１８．９±０．２o、１９．３±０．２o、１９．９±０．２o、２０．２±０．２o、２３．４±０．２o、２４．４±０．２o、２６．４±０．２o、２７．３±０．２oにピークを有し、
又は、式５又は式５’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図５に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、
或いは、好ましくは、
式６又は式６’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝４．９±０．２o、１１．５±０．２o、１４．５±０．２o、１８．５±０．２o、１８．９±０．２oにピークを有し、
又は、式６又は式６’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝４．９±０．２o、６．０±０．２o、９．７±０．２o、１０．５±０．２o、１１．５±０．２o、１２．３±０．２o、１４．５±０．２o、１５．１±０．２o、１６．８±０．２o、１８．５±０．２o、１８．９±０．２o、２１．６±０．２o、２２．０±０．２o、２２．３±０．２o、２２．８±０．２o、２３．４±０．２o、２４．３±０．２o、２５．４±０．２o、２６．７±０．２o、２７．３±０．２oにピークを有し、
又は、式６又は式６’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図６に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
［形態５］前記の塩が式７で表されるＬ－リンゴ酸塩であることを特徴とする形態１に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩。
ｎが０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５であり、
好ましくは、前記の塩が式７’で表されるＬ－リンゴ酸塩であり、
好ましくは、
式７又は式７’で表されるＬ－リンゴ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．３±０．２o、１７．６±０．２o、１９．７±０．２o、２５．９±０．２oにピークを有し、
又は、式７又は式７’で表されるＬ－リンゴ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．３±０．２o、１２．０±０．２o、１２．９±０．２o、１４．０±０．２o、１６．６±０．２o、１７．６±０．２o、１８．５±０．２o、１９．７±０．２o、２４．２±０．２o、２５．２±０．２o、２５．９±０．２o、２７．５±０．２oにピークを有し、
又は、式７又は式７’で表されるＬ－リンゴ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．３±０．２o、１２．０±０．２o、１２．９±０．２o、１４．０±０．２o、１６．６±０．２o、１７．６±０．２o、１８．５±０．２o、１９．７±０．２o、２３．０±０．２o、２４．２±０．２o、２５．２±０．２o、２５．９±０．２o、２７．５±０．２oにピークを有し、
又は、式７又は式７’で表されるＬ－リンゴ酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図７に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
好ましくは、前記の塩が式７’で表されるＬ－リンゴ酸塩であり、
式７又は式７’で表されるＬ－リンゴ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．３±０．２o、１７．６±０．２o、１９．７±０．２o、２５．９±０．２oにピークを有し、
又は、式７又は式７’で表されるＬ－リンゴ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．３±０．２o、１２．０±０．２o、１２．９±０．２o、１４．０±０．２o、１６．６±０．２o、１７．６±０．２o、１８．５±０．２o、１９．７±０．２o、２４．２±０．２o、２５．２±０．２o、２５．９±０．２o、２７．５±０．２oにピークを有し、
又は、式７又は式７’で表されるＬ－リンゴ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．３±０．２o、１２．０±０．２o、１２．９±０．２o、１４．０±０．２o、１６．６±０．２o、１７．６±０．２o、１８．５±０．２o、１９．７±０．２o、２３．０±０．２o、２４．２±０．２o、２５．２±０．２o、２５．９±０．２o、２７．５±０．２oにピークを有し、
又は、式７又は式７’で表されるＬ－リンゴ酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図７に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
［形態６］前記の塩が式８、式９又は式１０で表されるＬ－酒石酸塩であることを特徴とする形態１に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩。
ｎが０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５であり、
好ましくは、前記の塩が式８’、式９’又は式１０’で表されるＬ－酒石酸塩であり、
好ましくは、
式８又は式８’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．９±０．２o、９．１±０．２o、１７．８±０．２o、１９．４±０．２o、２５．５±０．２oにピークを有し、
又は、式８又は式８’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．９±０．２o、９．１±０．２o、１２．９±０．２o、１３．８±０．２o、１６．５±０．２o、１７．８±０．２o、１９．４±０．２o、２０．１±０．２o、２５．５±０．２o、２６．９±０．２oにピークを有し、
又は、式８又は式８’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図８に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、
或いは、好ましくは、
式９又は式９’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．５±０．２o、１４．８±０．２o、１７．１±０．２o、１８．８±０．２o、２４．６±０．２o、２６．１±０．２oにピークを有し、
又は、式９又は式９’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．５±０．２o、９．８±０．２o、１０．１±０．２o、１１．３±０．２o、１３．７±０．２o、１４．８±０．２o、１５．４±０．２o、１６．３±０．２o、１７．１±０．２o、１７．６±０．２o、１８．８±０．２o、２０．５±０．２o、２２．３±０．２o、２４．６±０．２o、２６．１±０．２oにピークを有し、
又は、式９又は式９’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図９に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、
或いは、好ましくは、
式１０又は式１０’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．３±０．２o、８．９±０．２o、９．５±０．２o、１４．８±０．２o、１７．７±０．２o、２１．０±０．２o、２４．０±０．２oにピークを有し、
又は、式１０又は式１０’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、８．３±０．２o、８．９±０．２o、９．５±０．２o、１２．５±０．２o、１３．１±０．２o、１４．８±０．２o、１６．０±０．２o、１７．７±０．２o、１８．１±０．２o、１９．２±０．２o、２１．０±０．２o、２３．６±０．２o、２４．０±０．２o、２５．３±０．２o、２６．７±０．２oにピークを有し、
又は、式１０又は式１０’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１０に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
好ましくは、前記の塩が式８’、式９’又は式１０’で表されるＬ－酒石酸塩であり、
式８又は式８’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．９±０．２o、９．１±０．２o、１７．８±０．２o、１９．４±０．２o、２５．５±０．２oにピークを有し、
又は、式８又は式８’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．９±０．２o、９．１±０．２o、１２．９±０．２o、１３．８±０．２o、１６．５±０．２o、１７．８±０．２o、１９．４±０．２o、２０．１±０．２o、２５．５±０．２o、２６．９±０．２oにピークを有し、
又は、式８又は式８’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図８に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、
或いは、好ましくは、
式９又は式９’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．５±０．２o、１４．８±０．２o、１７．１±０．２o、１８．８±０．２o、２４．６±０．２o、２６．１±０．２oにピークを有し、
又は、式９又は式９’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．５±０．２o、９．８±０．２o、１０．１±０．２o、１１．３±０．２o、１３．７±０．２o、１４．８±０．２o、１５．４±０．２o、１６．３±０．２o、１７．１±０．２o、１７．６±０．２o、１８．８±０．２o、２０．５±０．２o、２２．３±０．２o、２４．６±０．２o、２６．１±０．２oにピークを有し、
又は、式９又は式９’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図９に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、
或いは、好ましくは、
式１０又は式１０’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．３±０．２o、８．９±０．２o、９．５±０．２o、１４．８±０．２o、１７．７±０．２o、２１．０±０．２o、２４．０±０．２oにピークを有し、
又は、式１０又は式１０’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、８．３±０．２o、８．９±０．２o、９．５±０．２o、１２．５±０．２o、１３．１±０．２o、１４．８±０．２o、１６．０±０．２o、１７．７±０．２o、１８．１±０．２o、１９．２±０．２o、２１．０±０．２o、２３．６±０．２o、２４．０±０．２o、２５．３±０．２o、２６．７±０．２oにピークを有し、
又は、式１０又は式１０’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１０に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
［形態７］前記の塩が式１１又は式１２で表されるシュウ酸塩であることを特徴とする形態１に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩。
ｎが０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５であり、
好ましくは、前記の塩が式１１’又は式１２’で表されるシュウ酸塩であり、
好ましくは、
式１１又は式１１’で表されるシュウ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．１±０．２o、８．４±０．２o、９．０±０．２o、１４．１±０．２o、１６．７±０．２o、２５．６±０．２oにピークを有し、
又は、式８又は式８’で表されるシュウ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．１±０．２o、８．４±０．２o、９．０±０．２o、１４．１±０．２o、１４．８±０．２o、１６．７±０．２o、１７．９±０．２o、１８．５±０．２o、１９．６±０．２o、２３．６±０．２o、２５．６±０．２oにピークを有し、
又は、式１１又は式１１’で表されるシュウ酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１１に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、
或いは、好ましくは、
式１２又は式１２’で表されるシュウ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．１±０．２o、１２．２±０．２o、１４．２±０．２o、１６．４±０．２o、１７．７±０．２o、１９．０±０．２o、２４．４±０．２oにピークを有し、
又は、式１２又は式１２’で表されるシュウ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．１±０．２o、８．３±０．２o、１２．２±０．２o、１４．２±０．２o、１６．４±０．２o、１７．７±０．２o、１８．６±０．２o、１９．０±０．２o、２４．４±０．２oにピークを有し、
又は、式１２又は式１２’で表されるシュウ酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１２に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
好ましくは、前記の塩が式１１’又は式１２’で表されるシュウ酸塩であり、
式１１又は式１１’で表されるシュウ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．１±０．２o、８．４±０．２o、９．０±０．２o、１４．１±０．２o、１６．７±０．２o、２５．６±０．２oにピークを有し、
又は、式８又は式８’で表されるシュウ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．１±０．２o、８．４±０．２o、９．０±０．２o、１４．１±０．２o、１４．８±０．２o、１６．７±０．２o、１７．９±０．２o、１８．５±０．２o、１９．６±０．２o、２３．６±０．２o、２５．６±０．２oにピークを有し、
又は、式１１又は式１１’で表されるシュウ酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１１に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、
或いは、好ましくは、
式１２又は式１２’で表されるシュウ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．１±０．２o、１２．２±０．２o、１４．２±０．２o、１６．４±０．２o、１７．７±０．２o、１９．０±０．２o、２４．４±０．２oにピークを有し、
又は、式１２又は式１２’で表されるシュウ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．１±０．２o、８．３±０．２o、１２．２±０．２o、１４．２±０．２o、１６．４±０．２o、１７．７±０．２o、１８．６±０．２o、１９．０±０．２o、２４．４±０．２oにピークを有し、
又は、式１２又は式１２’で表されるシュウ酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１２に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
［形態８］前記の塩が式１３又は式１４で表されるコハク酸塩であることを特徴とする形態１に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩。
ｎが０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５であり、
好ましくは、前記の塩は、式１３’又は式１４’で表されるコハク酸塩であり、
好ましくは、
式１３又は式１３’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．１±０．２o、１１．３±０．２o、１６．８±０．２o、２０．４±０．２o、２１．０±０．２o、２２．４±０．２oにピークを有し、
又は、式１３又は式１３’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．１±０．２o、１８．５±０．２o、２０．４±０．２o、２１．０±０．２o、２２．４±０．２o、２７．１±０．２oにピークを有し、
又は、式１３又は式１３’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．１±０．２o、１１．３±０．２o、１３．１±０．２o、１３．８±０．２o、１４．４±０．２o、１６．０±０．２o、１６．８±０．２o、１７．７±０．２o、１８．５±０．２o、２０．４±０．２o、２１．０±０．２o、２２．４±０．２o、２４．２±０．２o、２５．９±０．２o、２７．１±０．２oにピークを有し、
又は、式１３又は式１３’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１３に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、
或いは、好ましくは、
式１４又は式１４’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．２±０．２o、１７．６±０．２o、１８．４±０．２o、１９．７±０．２o、２５．８±０．２o、２７．３±０．２oにピークを有し、
又は、式１４又は式１４’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．２±０．２o、１１．９±０．２o、１６．７±０．２o、１７．６±０．２o、１８．４±０．２o、１９．７±０．２o、２３．０±０．２o、２４．１±０．２o、２５．２±０．２o、２５．８±０．２o、２７．３±０．２oにピークを有し、
又は、式１４又は式１４’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．２±０．２o、１１．９±０．２o、１６．７±０．２o、１７．６±０．２o、１８．４±０．２o、１９．７±０．２o、２０．３±０．２o、２３．０±０．２o、２４．１±０．２o、２５．２±０．２o、２５．８±０．２o、２７．３±０．２oにピークを有し、
又は、式１４又は式１４’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１４に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
好ましくは、前記の塩は、式１３’又は式１４’で表されるコハク酸塩であり、
式１３又は式１３’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．１±０．２o、１１．３±０．２o、１６．８±０．２o、２０．４±０．２o、２１．０±０．２o、２２．４±０．２oにピークを有し、
又は、式１３又は式１３’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．１±０．２o、１８．５±０．２o、２０．４±０．２o、２１．０±０．２o、２２．４±０．２o、２７．１±０．２oにピークを有し、
又は、式１３又は式１３’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．１±０．２o、１１．３±０．２o、１３．１±０．２o、１３．８±０．２o、１４．４±０．２o、１６．０±０．２o、１６．８±０．２o、１７．７±０．２o、１８．５±０．２o、２０．４±０．２o、２１．０±０．２o、２２．４±０．２o、２４．２±０．２o、２５．９±０．２o、２７．１±０．２oにピークを有し、
又は、式１３又は式１３’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１３に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、
或いは、好ましくは、
式１４又は式１４’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．２±０．２o、１７．６±０．２o、１８．４±０．２o、１９．７±０．２o、２５．８±０．２o、２７．３±０．２oにピークを有し、
又は、式１４又は式１４’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．２±０．２o、１１．９±０．２o、１６．７±０．２o、１７．６±０．２o、１８．４±０．２o、１９．７±０．２o、２３．０±０．２o、２４．１±０．２o、２５．２±０．２o、２５．８±０．２o、２７．３±０．２oにピークを有し、
又は、式１４又は式１４’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．２±０．２o、１１．９±０．２o、１６．７±０．２o、１７．６±０．２o、１８．４±０．２o、１９．７±０．２o、２０．３±０．２o、２３．０±０．２o、２４．１±０．２o、２５．２±０．２o、２５．８±０．２o、２７．３±０．２oにピークを有し、
又は、式１４又は式１４’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１４に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
［形態９］前記の塩が式１５又は式１６で表される酢酸塩であることを特徴とする形態１に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩。
ｎが０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５であり、
好ましくは、前記の塩が式１５’又は式１６’で表される酢酸塩であり、
好ましくは、
式１５又は式１５’で表される酢酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝１０．９±０．２o、１２．６±０．２o、１５．１±０．２o、１７．８±０．２o、１９．２±０．２o、１９．６±０．２o、２１．０±０．２o、２１．８±０．２o、２２．３±０．２o、２４．６±０．２o、２５．４±０．２oにピークを有し、
又は、式１５又は式１５’で表される酢酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．３±０．２o、８．９±０．２o、１０．９±０．２o、１１．５±０．２o、１２．２±０．２o、１２．６±０．２o、１５．１±０．２o、１７．８±０．２o、１９．２±０．２o、１９．６±０．２o、２１．０±０．２o、２１．８±０．２o、２２．３±０．２o、２４．６±０．２o、２５．４±０．２oにピークを有し、
又は、式１５又は式１５’で表される酢酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１５に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、
或いは、好ましくは、
式１６又は式１６’で表される酢酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．２±０．２o、１２．２±０．２o、１６．１±０．２o、１７．５±０．２o、２３．４±０．２o、２４．８±０．２o或者６．２±０．２o、１２．２±０．２o、１７．５±０．２o、２１．５±０．２o、２３．４±０．２o、２４．８±０．２oにピークを有し、
又は、式１６又は式１６’で表される酢酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．２±０．２o、８．１±０．２o、９．１±０．２o、１２．２±０．２o、１５．０±０．２o、１６．１±０．２o、１７．５±０．２o、１８．２±０．２o、２０．７±０．２o、２１．５±０．２o、２３．４±０．２o、２４．８±０．２o、２８．８±０．２oにピークを有し、
又は、式１６又は式１６’で表される酢酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１６に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
好ましくは、前記の塩が式１５’又は式１６’で表される酢酸塩であり、
式１５又は式１５’で表される酢酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝１０．９±０．２o、１２．６±０．２o、１５．１±０．２o、１７．８±０．２o、１９．２±０．２o、１９．６±０．２o、２１．０±０．２o、２１．８±０．２o、２２．３±０．２o、２４．６±０．２o、２５．４±０．２oにピークを有し、
又は、式１５又は式１５’で表される酢酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．３±０．２o、８．９±０．２o、１０．９±０．２o、１１．５±０．２o、１２．２±０．２o、１２．６±０．２o、１５．１±０．２o、１７．８±０．２o、１９．２±０．２o、１９．６±０．２o、２１．０±０．２o、２１．８±０．２o、２２．３±０．２o、２４．６±０．２o、２５．４±０．２oにピークを有し、
又は、式１５又は式１５’で表される酢酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１５に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、
或いは、好ましくは、
式１６又は式１６’で表される酢酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．２±０．２o、１２．２±０．２o、１６．１±０．２o、１７．５±０．２o、２３．４±０．２o、２４．８±０．２o或者６．２±０．２o、１２．２±０．２o、１７．５±０．２o、２１．５±０．２o、２３．４±０．２o、２４．８±０．２oにピークを有し、
又は、式１６又は式１６’で表される酢酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．２±０．２o、８．１±０．２o、９．１±０．２o、１２．２±０．２o、１５．０±０．２o、１６．１±０．２o、１７．５±０．２o、１８．２±０．２o、２０．７±０．２o、２１．５±０．２o、２３．４±０．２o、２４．８±０．２o、２８．８±０．２oにピークを有し、
又は、式１６又は式１６’で表される酢酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１６に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
［形態１０］前記の塩が式１７又は式１８で表される硫酸塩であることを特徴とする形態１に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩。
ｎが０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は５であり、
好ましくは、前記の塩が式１７’又は式１８’で表されるで硫酸塩であり、
好ましくは、
式１７又は式１７’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝４．８±０．２o、７．０±０．２o、９．５±０．２o、１３．６±０．２o、１５．７±０．２o、１８．６±０．２o、２１．６±０．２o、２５．７±０．２oにピークを有し、
又は、式１７又は式１７’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝４．８±０．２o、７．０±０．２o、９．２±０．２o、９．５±０．２o、１３．６±０．２o、１５．７±０．２o、１８．６±０．２o、２１．６±０．２o、２５．７±０．２oにピークを有し、
又は、式１７又は式１７’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝４．８±０．２o、７．０±０．２o、８．６±０．２o、９．２±０．２o、９．５±０．２o、１１．６±０．２o、１２．８±０．２o、１３．６±０．２o、１５．７±０．２o、１７．６±０．２o、１８．６±０．２o、２０．５±０．２o、２１．６±０．２o、２３．８±０．２o、２５．７±０．２oにピークを有し、
又は、式１７又は式１７’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１７に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、
或いは、好ましくは
式１８又は式１８’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．６±０．２o、９．６±０．２o、１５．７±０．２o、１９．３±０．２o、２０．０±０．２o、２１．９±０．２o、２６．６±０．２oにピークを有し、
又は、式１８又は式１８’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．６±０．２o、９．６±０．２o、１５．７±０．２o、１７．１±０．２o、１９．３±０．２o、２０．０±０．２o、２６．６±０．２oにピークを有し、
又は、式１８又は式１８’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．６±０．２o、９．６±０．２o、１５．７±０．２o、１６．５±０．２o、１７．１±０．２o、１９．３±０．２o、２０．０±０．２o、２１．９±０．２o、２３．５±０．２o、２４．４±０．２o、２６．６±０．２oにピークを有し、
又は、式１８又は式１８’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１８に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
好ましくは、前記の塩が式１７’又は式１８’で表されるで硫酸塩であり、
式１７又は式１７’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝４．８±０．２o、７．０±０．２o、９．５±０．２o、１３．６±０．２o、１５．７±０．２o、１８．６±０．２o、２１．６±０．２o、２５．７±０．２oにピークを有し、
又は、式１７又は式１７’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝４．８±０．２o、７．０±０．２o、９．２±０．２o、９．５±０．２o、１３．６±０．２o、１５．７±０．２o、１８．６±０．２o、２１．６±０．２o、２５．７±０．２oにピークを有し、
又は、式１７又は式１７’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝４．８±０．２o、７．０±０．２o、８．６±０．２o、９．２±０．２o、９．５±０．２o、１１．６±０．２o、１２．８±０．２o、１３．６±０．２o、１５．７±０．２o、１７．６±０．２o、１８．６±０．２o、２０．５±０．２o、２１．６±０．２o、２３．８±０．２o、２５．７±０．２oにピークを有し、
又は、式１７又は式１７’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１７に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、
或いは、好ましくは
式１８又は式１８’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．６±０．２o、９．６±０．２o、１５．７±０．２o、１９．３±０．２o、２０．０±０．２o、２１．９±０．２o、２６．６±０．２oにピークを有し、
又は、式１８又は式１８’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．６±０．２o、９．６±０．２o、１５．７±０．２o、１７．１±０．２o、１９．３±０．２o、２０．０±０．２o、２６．６±０．２oにピークを有し、
又は、式１８又は式１８’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．６±０．２o、９．６±０．２o、１５．７±０．２o、１６．５±０．２o、１７．１±０．２o、１９．３±０．２o、２０．０±０．２o、２１．９±０．２o、２３．５±０．２o、２４．４±０．２o、２６．６±０．２oにピークを有し、
又は、式１８又は式１８’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１８に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
［形態１１］形態１～１０のいずれかに記載の式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩を含む、医薬組成物。
［形態１２］形態１～１０のいずれかに記載の式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩又は形態１１に記載の医薬組成物のプロテインキナーゼ阻害剤としての医薬の製造における用途であって、前記キナーゼがＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓ、ＶＥＧＦＲ２、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ｃ－ＫＩＴ、ｃ－ＳＲＣ、ＦＧＦＲ１、ＫＤＲ、ＭＥＴ及びＰＤＧＦＲαからなる群から選択されるものである用途。
好ましくは、前記プロテインキナーゼ阻害剤は抗腫瘍剤であり、前記腫瘍は非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、慢性骨髄性白血病、扁平上皮癌、乳癌、大腸癌、肝癌、胃癌及び悪性黒色腫から選択され、より好ましくは、白血病又は肺癌であり、更に好ましくは、急性骨髄性白血病又は非小細胞肺癌であり、更に好ましくは、ＦＬＴ３変異陽性急性骨髄性白血病（例えばＦＬＴ３－ＩＴＤ急性骨髄性白血病）、Ｐｈ陽性慢性骨髄性白血病又はＥＧＦＲ活性化変異を有する非小細胞肺癌である。
好ましくは、前記プロテインキナーゼ阻害剤は抗腫瘍剤であり、前記腫瘍は非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、慢性骨髄性白血病、扁平上皮癌、乳癌、大腸癌、肝癌、胃癌及び悪性黒色腫から選択され、より好ましくは、白血病又は肺癌であり、更に好ましくは、急性骨髄性白血病又は非小細胞肺癌であり、更に好ましくは、ＦＬＴ３変異陽性急性骨髄性白血病（例えばＦＬＴ３－ＩＴＤ急性骨髄性白血病）、Ｐｈ陽性慢性骨髄性白血病又はＥＧＦＲ活性化変異を有する非小細胞肺癌である。
［形態１３］式１で表されるアリールアミノプリン誘導体と酸とを、水及び有機溶媒の存在下で反応させ、式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩を得る工程を備える形態１に記載の式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩の調製方法。
式中、
ＨＡが酸であり、
Ｈ２Ｏが結晶水であり、
ｍが１～４の整数又は半整数であり、
ｎが０～５の整数又は半整数である。
ＨＡが酸であり、
Ｈ２Ｏが結晶水であり、
ｍが１～４の整数又は半整数であり、
ｎが０～５の整数又は半整数である。
［形態１４］式１で表されるアリールアミノプリン誘導体と酸とのモル比が１：１～１：４、好ましくは１：１．２～１：３．５であり、
反応温度は０～７０℃、好ましくは３５～４５℃であり、
水と、アルコール、エーテル、エステル、ケトン、ニトリル、アルカンから選ばれる１種以上の有機溶媒との組み合わせの存在下で反応させ、好ましくはＣ１ －Ｃ３ 低級アルコールと水の存在下で、ケトンと水の存在下で、ニトリルと水の存在下で又はエーテルと水の存在下で反応させ、さらに好ましくはメタノール－水、エタノール－水、イソプロパノール－水、テトラヒドロフラン－水、ジオキサン－水、アセトン－水又はアセトニトリル－水の存在下で反応させ、
有機溶媒と水との体積比が１：１０～１０：１、例えば、１：１～１０：１又は１：１０～１：１であることを特徴とする形態１３に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩の調製方法。
反応温度は０～７０℃、好ましくは３５～４５℃であり、
水と、アルコール、エーテル、エステル、ケトン、ニトリル、アルカンから選ばれる１種以上の有機溶媒との組み合わせの存在下で反応させ、好ましくはＣ１ －Ｃ３ 低級アルコールと水の存在下で、ケトンと水の存在下で、ニトリルと水の存在下で又はエーテルと水の存在下で反応させ、さらに好ましくはメタノール－水、エタノール－水、イソプロパノール－水、テトラヒドロフラン－水、ジオキサン－水、アセトン－水又はアセトニトリル－水の存在下で反応させ、
有機溶媒と水との体積比が１：１０～１０：１、例えば、１：１～１０：１又は１：１０～１：１であることを特徴とする形態１３に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩の調製方法。
Claims (14)
- 式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩。
Ｈ２Ｏが結晶水であり、
ｍが１～４の整数又は半整数であり、
ｎが０～５の整数又は半整数である。 - 前記の酸は、塩酸、メタンスルホン酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－酒石酸、シュウ酸、コハク酸、酢酸及び硫酸からなる群から選択され、好ましくは塩酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－酒石酸、シュウ酸、コハク酸、酢酸又は硫酸であり、より好ましくは塩酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－酒石酸、シュウ酸、コハク酸又は酢酸であり、更に好ましくは塩酸であることを特徴とする請求項１に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩。
- 前記の塩が式３で表される塩酸塩であることを特徴とする請求項１に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩。
好ましくは、前記塩が式３’で表される塩酸塩であり、
又は、更に好ましくは、式３又は式３’で表される塩酸塩の単結晶は、ＣｕＫα線で測定した場合、三斜晶系に属し、
- 前記の塩が式４、式５又は式６で表されるメシル酸塩であることを特徴とする請求項１に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩。
好ましくは、前記の塩が式４’、式５’又は式６’で表されるメシル酸塩であり、
或いは、より好ましくは、
前記式５又は式５’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．１±０．２o、６．４±０．２o、１７．５±０．２o、１８．９±０．２o、１９．３±０．２o、２４．４±０．２o、２６．４±０．２oにピークを有し、更に好ましくは、前記式５又は式５’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図５に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、
或いは、より好ましくは、
前記式６又は式６’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝４．９±０．２o、１１．５±０．２o、１４．５±０．２o、１８．５±０．２o、１８．９±０．２oにピークを有し、更に好ましくは、前記式６又は式６’で表されるメシル酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図６に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。 - 前記の塩が式７で表されるＬ－リンゴ酸塩であることを特徴とする請求項１に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩。
好ましくは、前記の塩が式７’で表されるＬ－リンゴ酸塩であり、
- 前記の塩が式８、式９又は式１０で表されるＬ－酒石酸塩であることを特徴とする請求項１に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩。
好ましくは、前記の塩が式８’、式９’又は式１０’で表されるＬ－酒石酸塩であり、
或いは、より好ましくは、式９又は式９’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．５±０．２o、１４．８±０．２o、１７．１±０．２o、１８．８±０．２o、２４．６±０．２o、２６．１±０．２oにピークを有し、更に好ましくは、式９又は式９’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図９に示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、
或いは、より好ましくは、式１０又は式１０’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．３±０．２o、８．９±０．２o、９．５±０．２o、１４．８±０．２o、１７．７±０．２o、２１．０±０．２o、２４．０±０．２oにピークを有し、更に好ましくは、式１０又は式１０’で表されるＬ－酒石酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１０に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。 - 前記の塩が式１１又は式１２で表されるシュウ酸塩であることを特徴とする請求項１に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩。
好ましくは、前記の塩が式１１’又は式１２’で表されるシュウ酸塩であり、
或いは、より好ましくは、式１２又は式１２’で表されるシュウ酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．１±０．２o、１２．２±０．２o、１４．２±０．２o、１６．４±０．２o、１７．７±０．２o、１９．０±０．２o、２４．４±０．２oにピークを有し、更に好ましくは、式１２又は式１２’で表されるシュウ酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１２に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。 - 前記の塩が式１３又は式１４で表されるコハク酸塩であることを特徴とする請求項１に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩。
好ましくは、前記の塩は、式１３’又は式１４’で表されるコハク酸塩であり、
或いは、より好ましくは、式１４又は式１４’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．０±０．２o、９．２±０．２o、１７．６±０．２o、１８．４±０．２o、１９．７±０．２o、２５．８±０．２o、２７．３±０．２oにピークを有し、更に好ましくは、式１４又は式１４’で表されるコハク酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１４に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。 - 前記の塩が式１５又は式１６で表される酢酸塩であることを特徴とする請求項１に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩。
好ましくは、前記の塩が式１５’又は式１６’で表される酢酸塩であり、
或いは、より好ましくは、式１６又は式１６’で表される酢酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．２±０．２o、１２．２±０．２o、１７．５±０．２o、２１．５±０．２o、２３．４±０．２o、２４．８±０．２oにピークを有し、更に好ましくは、式１６又は式１６’で表される酢酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１６に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。 - 前記の塩が式１７又は式１８で表される硫酸塩であることを特徴とする請求項１に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩。
好ましくは、前記の塩が式１７’又は式１８’で表されるで硫酸塩であり、
或いは、より好ましくは、式１８又は式１８’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα線で測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．６±０．２o、９．６±０．２o、１５．７±０．２o、１７．１±０．２o、１９．３±０．２o、２０．０±０．２o、２６．６±０．２oにピークを有し、より好ましくは、式１８又は式１８’で表される硫酸塩は、ＣｕＫα放射で測定した粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１８に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。 - 請求項１～１０のいずれかに記載の式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩を含む、医薬組成物。
- 請求項１～１０のいずれかに記載の式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩又は請求項１１に記載の医薬組成物のプロテインキナーゼ阻害剤としての医薬の製造における用途であって、前記キナーゼがＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓ、ＶＥＧＦＲ２、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ｃ－ＫＩＴ、ｃ－ＳＲＣ、ＦＧＦＲ１、ＫＤＲ、ＭＥＴ及びＰＤＧＦＲαからなる群から選択されるものである用途。
好ましくは、前記プロテインキナーゼ阻害剤は抗腫瘍剤であり、前記腫瘍は非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、慢性骨髄性白血病、扁平上皮癌、乳癌、大腸癌、肝癌、胃癌及び悪性黒色腫から選択され、より好ましくは、白血病又は肺癌であり、更に好ましくは、急性骨髄性白血病又は非小細胞肺癌であり、更に好ましくは、ＦＬＴ３変異陽性急性骨髄性白血病（例えばＦＬＴ３－ＩＴＤ急性骨髄性白血病）、Ｐｈ陽性慢性骨髄性白血病又はＥＧＦＲ活性化変異を有する非小細胞肺癌である。 - 式１で表されるアリールアミノプリン誘導体と酸とを、水及び有機溶媒の存在下で反応させ、式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩を得る工程を備える請求項１に記載の式２で表されるアリールアミノプリン誘導体の塩の調製方法。
ＨＡが酸であり、
Ｈ２Ｏが結晶水であり、
ｍが１～４の整数又は半整数であり、
ｎが０～５の整数又は半整数である。 - 式１で表されるアリールアミノプリン誘導体と酸とのモル比が１：１～１：４、好ましくは１：１．２～１：３．５であり、
反応温度は０～７０℃、好ましくは３５～４５℃であり、
水と、アルコール、エーテル、エステル、ケトン、ニトリル、アルカンから選ばれる１種以上の有機溶媒との組み合わせの存在下で反応させ、好ましくはＣ１－Ｃ３低級アルコールと水の存在下で、ケトンと水の存在下で、ニトリルと水の存在下で又はエーテルと水の存在下で反応させ、さらに好ましくはメタノール－水、エタノール－水、イソプロパノール－水、テトラヒドロフラン－水、ジオキサン－水、アセトン－水又はアセトニトリル－水の存在下で反応させ、
有機溶媒と水との体積比が１：１０～１０：１、例えば、１：１～１０：１又は１：１０～１：１であることを特徴とする請求項１３に記載のアリールアミノプリン誘導体の塩の調製方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010072960.4 | 2020-01-22 | ||
| CN202010072960 | 2020-01-22 | ||
| PCT/CN2021/073285 WO2021147996A1 (zh) | 2020-01-22 | 2021-01-22 | 一种芳胺基嘌呤衍生物的盐及其制备方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023511675A true JP2023511675A (ja) | 2023-03-22 |
Family
ID=76992056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022544790A Pending JP2023511675A (ja) | 2020-01-22 | 2021-01-22 | アリールアミノプリン誘導体の塩、その調製方法ならびその用途 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230144619A1 (ja) |
| EP (1) | EP4095139A1 (ja) |
| JP (1) | JP2023511675A (ja) |
| KR (1) | KR20220130771A (ja) |
| CN (1) | CN115038702A (ja) |
| AU (1) | AU2021210477A1 (ja) |
| CA (1) | CA3165784A1 (ja) |
| WO (1) | WO2021147996A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116744931A (zh) * | 2020-12-31 | 2023-09-12 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种多靶点蛋白激酶抑制剂的药物组合物及其应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102260263A (zh) * | 2010-05-26 | 2011-11-30 | 四川大学 | 一类二苯胺基嘌呤衍生物及制备方法和医药用途 |
-
2021
- 2021-01-22 JP JP2022544790A patent/JP2023511675A/ja active Pending
- 2021-01-22 AU AU2021210477A patent/AU2021210477A1/en not_active Abandoned
- 2021-01-22 EP EP21743887.8A patent/EP4095139A1/en not_active Withdrawn
- 2021-01-22 KR KR1020227029004A patent/KR20220130771A/ko not_active Application Discontinuation
- 2021-01-22 CN CN202180010630.5A patent/CN115038702A/zh active Pending
- 2021-01-22 US US17/794,781 patent/US20230144619A1/en active Pending
- 2021-01-22 WO PCT/CN2021/073285 patent/WO2021147996A1/zh unknown
- 2021-01-22 CA CA3165784A patent/CA3165784A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4095139A1 (en) | 2022-11-30 |
| CN115038702A (zh) | 2022-09-09 |
| CA3165784A1 (en) | 2021-07-29 |
| WO2021147996A1 (zh) | 2021-07-29 |
| KR20220130771A (ko) | 2022-09-27 |
| AU2021210477A1 (en) | 2022-09-08 |
| US20230144619A1 (en) | 2023-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2497820C2 (ru) | Кристаллические формы и две сольватные формы солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 - н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1н)она | |
| JP6717947B2 (ja) | キナゾリン誘導体の結晶及びその調製方法 | |
| JP6537601B2 (ja) | アザ二環式化合物の結晶 | |
| TW201336497A (zh) | 噻唑啶二酮化合物之結晶型及其製法 | |
| JP6501773B2 (ja) | 結晶形態のダサチニブの塩 | |
| EA030142B1 (ru) | Соли дазатиниба | |
| CN108884080A (zh) | 激酶抑制剂化合物的多晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用 | |
| US9453011B2 (en) | Crystal form of dabrafenib mesylate and preparation method thereof | |
| JP2023511675A (ja) | アリールアミノプリン誘導体の塩、その調製方法ならびその用途 | |
| KR20200116132A (ko) | Cdk4/6 키나아제 억제제를 타겟팅하는 결정형 | |
| AU2018252643A1 (en) | Compound of EOC315 Mod.I crystal form and preparation method therefor | |
| TWI706949B (zh) | (３-胺基-環氧丙-３-基甲基)-[２-(５,５-二氧-５,６,７,９-四氫-５入*６*-硫-８-氮雜-苯并環庚烯-８-基)-６-甲基-喹唑啉-４-基]-胺之新穎晶形 | |
| CN113348166A (zh) | 喹啉衍生物的结晶 | |
| JP6674027B2 (ja) | キナゾリン誘導体の結晶及びその調製方法 | |
| US20230042479A1 (en) | New crystalline forms of a succinate salt of 7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxylic acid dimethylamide | |
| CN105777656B (zh) | 萘普替尼对甲苯磺酸盐的β晶型及制备方法和含有其的药物组合物 | |
| JP2023543281A (ja) | アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、およびその製造方法と使用 | |
| AU2019254995B2 (en) | The crystalline forms of a compound | |
| JP2022517396A (ja) | Ｅｇｆｒ阻害剤の塩、結晶形及びその製造方法 | |
| CN111630045A (zh) | 喹啉衍生物的结晶 | |
| RU2684278C1 (ru) | Фумарат пиридиламина и его кристаллы | |
| WO2023093861A1 (zh) | Axl激酶抑制剂的单对甲苯磺酸盐及其晶型 | |
| WO2014177011A1 (zh) | 二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物 | |
| CA3239187A1 (en) | Mono-p-toluenesulfonate of axl kinase inhibitor and crystal form thereof | |
| TW202342041A (zh) | 一種藥物組合物及所含活性成分化合物的製備方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220922 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221227 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230925 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231003 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240507 |