JP6537601B2 - アザ二環式化合物の結晶 - Google Patents
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Description
〔2〕粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が、7.7゜、8.0゜、11.1゜、12.5゜、12.9゜、15.2゜、15.8゜、17.2゜、19.0゜、22.5゜、26.1゜、及び27.4゜から選択される少なくとも5つ以上の特徴的なピークを有する結晶である〔1〕に記載のII型結晶。
〔3〕示差熱−熱重量同時測定により決定した吸熱ピークが270℃付近である〔1〕又は〔2〕に記載のII型結晶。
〔4〕〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のII型結晶を含有する医薬組成物。
〔5〕〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のII型結晶を含有する経口投与用医薬組成物。
〔6〕〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のII型結晶を含有する抗腫瘍剤。
〔7〕医薬組成物を製造するための、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のII型結晶の使用。
〔8〕医薬組成物が経口投与用医薬組成物である〔7〕に記載の使用。
〔9〕抗腫瘍剤を製造するための、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のII型結晶の使用。
〔10〕医薬として使用するための、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のII型結晶。
〔11〕腫瘍の治療に使用するための、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のII型結晶。
〔12〕腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のII型結晶の有効量を投与することを含む、方法。
〔13〕(1)3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドを、有機溶媒中で加熱懸濁して懸濁液を得る工程と、
(2)上記(1)で得られた懸濁液から固体状の3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドを得る工程
を含む、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のII型結晶の製造方法。
〔14〕有機溶媒が、2−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、シクロペンチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒である〔13〕に記載のII型結晶の製造方法。
〔15〕(1)3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドを、2−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、シクロペンチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、アセトニトリル及びこれらの混合溶媒から選ばれる有機溶媒中で懸濁して懸濁液を得る工程と、
(2)上記(1)で得られた懸濁液から固体状の3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドを得る工程
を含む、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載のII型結晶の製造方法。
(1)化合物1を有機溶媒中で懸濁して懸濁液を得る工程、
(2)上記(1)で得られた懸濁液から固体状の化合物1を得る工程
を含む製造方法によりII型結晶を得ることができる。
ここで有機溶媒に添加する化合物1としては、結晶であるか否かを問わないが、高純度のII型結晶を得る観点から、結晶の化合物1を用いることが好ましく、特に化合物1のII型結晶を用いることが好ましい。また。本発明の結晶化において種晶を用いても良い。高純度のII型結晶を得る観点から種晶としてはII型結晶が好ましい。
本発明の結晶化における還流する時間は、短すぎると結晶化が十分に進まず、純度の高い結晶が得られず、一方、長すぎると結晶の分解が起こり、収率が低下するため、12〜60時間が好ましく、16〜48時間がより好ましい。
洗浄に使用される有機溶剤としては、例えば、低級アルコール、アセトン、アセトニトリル等が挙げられる。II型結晶化で用いた有機溶媒を使用して洗浄してもよい。
DSC測定において、測定される吸熱ピーク(ピークトップ値)は、1分あたりの昇温の幅や試料の量及び純度等により測定温度が変化することがある。本明細書において「付近」という用語は±5.0℃を意味する。
従って、本発明のII型結晶は、医薬組成物の有効成分として有用であり、特に経口投与用医薬組成物の有効成分として有用である。本発明のII型結晶は、化合物1が優れたHSP90阻害活性を有することから、抗腫瘍剤として有用である。対象となる癌は特に制限されないが、頭頚部癌、消化器癌(食道癌、胃癌、消化管間質腫瘍、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌(胆嚢・胆管癌など)、膵臓癌、小腸癌、大腸癌(結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌など)など)、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌(子宮頚癌、子宮体癌など)、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、尿路上皮癌、骨・軟部肉腫、血液癌(B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性T細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病など)、多発性骨髄腫、皮膚癌、中皮腫等が挙げられる。
実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。NMRスペクトルは、AL400(400MHz;日本電子(JEOL))、Mercury400(400MHz;アジレント・テクノロジー)型スペクトロメータ、又は400MNMRプローブ(Protasis)を装備したInova400(400MHz;アジレント・テクノロジー)型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてNMR溶媒を用いて測定し、全δ値をppmで示した。
s:シングレット
d:ダブレット
t:トリプレット
q:カルテット
dd:ダブル ダブレット
dt:ダブル トリプレット
td:トリプル ダブレット
tt:トリプル トリプレット
ddd:ダブル ダブル ダブレット
ddt:ダブル ダブル トリプレット
dtd:ダブル トリプル ダブレット
tdd:トリプル ダブル ダブレット
m:マルチプレット
br:ブロード
brs:ブロードシングレット
粉末X線回折は、試験物質適量を必要に応じてメノウ製乳鉢で軽く粉砕した後、次の試験条件に従って測定した。
装置:PANalytical EMPYREAN
ターゲット:Cu
X線出力設定:40mA,45kV
走査範囲:2.0〜40.0°
ステップサイズ:0.026°
発散スリット:自動
照射幅:10.00mm
試料幅:10.00mm
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。
DSC測定は、次の試験条件に従って測定した。
装置:TAインスツルメント Q1000
試料:およそ1mg
試料容器:アルミニウム製
昇温速度:300℃まで10℃/分で昇温
雰囲気ガス:窒素
窒素ガス流量:50mL/min.
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順にしたがった。
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(3.58g)をエタノール(7.84mL)に加え室温で2時間攪拌した。ろ取後エタノール(7.84mL)で洗浄後70〜80℃で20時間減圧乾燥し、I型結晶(収量:2.40g、収率:61.2%、純度:98.21%)を得た。
また、I型結晶は、図1で示すとおり、粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ)が、8.1゜、10.9゜、12.1゜、14.0゜、14.9゜、16.2゜、17.7゜、20.2゜、21.0゜、21.5゜、22.6゜、24.3゜、25.4゜26.4゜、27.0゜、28.3゜、30.2゜、30.9゜、31.5゜、32.7゜、34.7゜、35.4゜及び36.6゜の特徴的なピークを示した。
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(4.0g)をアセトン(19.54mL)に加え、加熱還流下16時間攪拌した。室温へ放冷後、固体をろ取し、アセトン(8.4mL)で洗浄後70〜80℃で16〜24時間減圧乾燥を行い、II型結晶を得た(収量:1.59g,収率:57.0%、純度98.37%)。
また、II型結晶は、図2で示すとおり、粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ)が、7.7゜、8.0゜、11.1゜、12.5゜、12.9゜、14.2゜、15.2゜、15.8゜、17.2゜、17.7゜、19.0゜、20.2゜、21.1゜、22.5゜、22.8゜、23.5゜、24.5゜、26.1゜、26.7゜、27.4゜、28.0゜、28.7゜、29.4゜、30.0゜、31.7゜、35.1゜、36.2゜、36.9゜及び37.6゜の特徴的なピークを示した。また、図3で示すとおり、示差走査熱量測定(DSC測定)の結果、II型結晶は270℃付近に吸熱ピークを示した。
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(400mg)をメチルエチルケトン(2.8mL)に加え、加熱還流下16時間攪拌した。室温へ放冷後、固体をろ取し、メチルエチルケトン(1.2mL)で洗浄後70〜80℃で16〜24時間減圧乾燥を行い、II型結晶を得た(収量:197mg、収率:60.9%、純度98.83%)。
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(400mg)をアセトニトリル(4.0mL)に加え、加熱還流下3時間攪拌した。室温へ放冷後、固体をろ取し、アセトニトリル(1.2mL)で洗浄後70〜80℃で3時間減圧乾燥を行い、II型結晶を得た(収量:120mg、収率:43.0%、純度98.25%)。
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(400mg)をメチルイソブチルケトン(4.0mL)に加え、加熱還流下3時間攪拌した。室温へ放冷後、固体をろ取し、メチルイソブチルケトン(1.2mL)で洗浄後70〜80℃で3時間減圧乾燥を行い、II型結晶を得た(収量:154mg、収率:55.3%、純度96.89%)。
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(400mg)を2−プロパノール(4.0mL)に加え、加熱還流下3時間攪拌した。室温へ放冷後、固体をろ取し、2−プロパノール(1.2mL)で洗浄後70〜80℃で3時間減圧乾燥を行い、II型結晶を得た(収量:108mg、収率:38.8%、純度96.83%)。
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(400mg)を酢酸エチル(4.0mL)に加え、加熱還流下3時間攪拌した。室温へ放冷後、固体をろ取し、酢酸エチル(1.2mL)で洗浄後70〜80℃で3時間減圧乾燥を行い、II型結晶を得た(収量:156mg、収率:56.0%、純度96.45%)。
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(400mg)を酢酸ブチル(4.0mL)に加え、加熱還流下3時間攪拌した。室温へ放冷後、固体をろ取し、酢酸ブチル(1.2mL)で洗浄後70〜80℃で3時間減圧乾燥を行い、II型結晶を得た(収量:164mg、収率:58.8%、純度96.04%)。
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(400mg)をシクロペンチルメチルエーテル(4.0mL)に加え、加熱還流下3時間攪拌した。室温へ放冷後、固体をろ取し、シクロペンチルメチルエーテル(1.2mL)で洗浄後70〜80℃で3時間減圧乾燥を行い、II型結晶を得た(収量:192mg、収率:68.8%、純度95.68%)。
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(400mg)を酢酸プロピル(4.0mL)に加え、加熱還流下3時間攪拌した。室温へ放冷後、固体をろ取し、酢酸プロピル(1.2mL)で洗浄後70〜80℃で3時間減圧乾燥を行い、II型結晶を得た(収量:172mg、収率:61.5%、純度96.77%)。
国際公開第2012/093708号パンフレット及び国際公開第2011/004610号パンフレットに記載の製造方法に準じて得られた3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドの白色固体(400mg)に酢酸メチル(2.2mL)を加え、加熱還流下16時間攪拌した。室温へ放冷後、固体をろ取し、酢酸メチル(0.94mL)で洗浄後、80℃で減圧乾燥を行い、II型結晶を得た(収量:215.5mg、収率:68.6%、純度98.06%)。
I型結晶及びII型結晶のそれぞれの投与液(50mg/10mL/kg)を作成した。これらの投与液を摂食条件下にて飼育していたマウス(Balb/cA)に体重1kgあたり10mLの容量で経口投与用ゾンデを用いて経口投与した。投与後、マウス用ケージに戻し状態を確認した。ケージ内では給水及び給餌は自由に取れる状態とした。投与1、2、3、4、8及び24時間後にマウスをイソフルランにて麻酔し、キャピラリ採血管を用いて60μL眼窩静脈叢より採血した。採血した血液は、氷冷し、遠心操作により血漿を分離した。
LC−MS/MSを用いて、Multiple Reaction Monitoring法で測定した各血漿中の化合物1の濃度から、Pharsight社製ソフトウェア、Phoenix WinNonlin(v6.3.0)を用いて、対数線形台形法でAUC0-24hrを算出した。
実施例1で得られたII型結晶を、40℃±2℃/75%RH±5%RHで1ヶ月、3ヶ月及び6ヶ月間保存したときの固体安定性を、次の条件で測定した。
保存条件:40℃±2℃/75%RH±5%RH
測定ポイント:1ヶ月,3ヶ月及び6ヶ月
保存量:6g
保存容器:ポリ袋二重,結束バンド止め+プラスチックドラム
試料溶液の調製法:II型結晶100mgを精密に量り、アセトニトリル・水混液(4:1)を加えて溶かし(溶解しにくい場合は、超音波照射し、溶解する)、正確に200mLとする。この液10mLを正確に量り、水・アセトニトリル混液(1:1)を加えて正確に20mLとし、試料溶液とした。
カラム:一般財団法人化学物質評価研究機構 L−column2 ODS
粒子径:3μm,内径:4.6mm,長さ:15cm
測定波長:220nm
移動相:移動層A:10mmol/Lリン酸塩緩衝液(pH6.9),移動層B:アセトニトリル
流量:約1.0mL/分
尚、類縁物質は、3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド以外に検出された物質である。
Claims (11)
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が、7.7゜、8.0゜、11.1゜、12.5゜、12.9゜、15.2゜、15.8゜、17.2゜、19.0゜、22.5゜、26.1゜、及び27.4゜の特徴的なピークを有することを特徴とする、3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドのII型結晶。
- 示差熱−熱重量同時測定により決定した吸熱ピークが270℃付近である請求項1に記載のII型結晶。
- 請求項1又は2に記載のII型結晶を含有する医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載のII型結晶を含有する経口投与用医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載のII型結晶を含有する抗腫瘍剤。
- 医薬組成物を製造するための、請求項1又は2に記載のII型結晶の使用。
- 医薬組成物が経口投与用医薬組成物である請求項6記載の使用。
- 抗腫瘍剤を製造するための、請求項1又は2に記載のII型結晶の使用。
- 医薬として使用するための、請求項1又は2に記載のII型結晶。
- 腫瘍の治療に使用するための、請求項1又は2に記載のII型結晶。
- (1)3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドを、2−プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、シクロペンチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、アセトニトリル及びこれらの混合溶媒から選ばれる有機溶媒中で加熱還流する工程と、
(2)上記(1)の後、冷却して析出した固体状の3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドを得る工程
を含む、請求項1又は2に記載のII型結晶の製造方法。
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