BR112017024367B1 - Cristal de forma ii de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1hpirazol-4-il)-1h- imidazol-1-il)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida, composição farmacêutica compreendendo o dito cristal, método para fabricação e uso terapêutico do dito cristal - Google Patents
Cristal de forma ii de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1hpirazol-4-il)-1h- imidazol-1-il)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida, composição farmacêutica compreendendo o dito cristal, método para fabricação e uso terapêutico do dito cristal Download PDFInfo
- Publication number
- BR112017024367B1 BR112017024367B1 BR112017024367-9A BR112017024367A BR112017024367B1 BR 112017024367 B1 BR112017024367 B1 BR 112017024367B1 BR 112017024367 A BR112017024367 A BR 112017024367A BR 112017024367 B1 BR112017024367 B1 BR 112017024367B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- crystal
- methyl
- ethyl
- imidazol
- pyridin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
CRISTAIS DE AZABICÍCLICO COMPOSTO. São fornecidos cristais de 3-etil-4-{3- isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida que são estáveis e mostram a excelente capacidade de absorção oral. Os cristais são cristais de Forma II de 3- etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida mostrando um espectro de difração em pó de raios X tendo pelo menos três picos de difração característicos em ângulos (2(teta) + ou - 0,2°) selecionados a partir do grupo que consiste em 7,7°, 8,0 °, 11,1°, 12,5°, 12,9°, 15,2°, 15,8°, 17,2°, 19,0°, 22,5° , 26,1° e 27,4°.
Description
[001]A presente invenção se refere a um novo cristal de um composto azabi- cíclico que é estável e tem excelente capacidade de absorção oral e é útil como um agente antitumoral.
[002]Em geral, quando um composto é usado como um ingrediente ativo efi-caz de um produto farmacêutico, a estabilidade química e física do composto é ne-cessária para manter a qualidade estável e/ou facilitar o gerenciamento de armaze-namento. Portanto, o composto obtido está, de modo preferencial, em uma forma estável de cristal e, em geral, a forma de cristal mais estável é, frequentemente, se-lecionada como uma substância ativa para um produto farmacêutico.
[003]Até agora, uma pluralidade de inibidores HSP90 tem sido reportada como um agente antitumoral, por exemplo, os documentos de patente 1 e 2 descre-vem 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida (daqui em diante também referido como “Com-posto 1”) como um composto que tem excelente ação inibitória de HSP90 e mostra atividade antitumoral.
[004]No entanto, apesar de uma composição farmacêutica para administra-ção oral em geral exigir não apenas a estabilidade de um ingrediente eficaz, mas também excelente capacidade de absorção na administração oral, os documentos de patente 1 e 2 não descrevem quaisquer cristais do Composto 1, nem a estabilidade e ou a capacidade de absorção oral dos cristais. [Lista de citação] [Documento de patente] [Documento de patente 1] Publicação Internacional No. WO2012/093708 [Documento de patente 2] Publicação Internacional No. WO2011/004610
[005]Um objeto da presente invenção é fornecer um cristal do Composto 1 útil como um agente antitumoral que é estável e tem excelente capacidade de absorção oral.
[006]Para alcançar o objeto, o presente inventor sintetizou o Composto 1 de acordo com o método de fabricação descrito no documento de patente 1 para obter um cristal da Forma I do Composto 1. No entanto, conforme descrito nos exemplos abaixo, o cristal de Forma I tem problemas na capacidade de absorção oral e, assim, investigaram ainda mais as condições de cristalização. Como resultado, descobriram que um cristal de Forma II pode ser obtido adicionando e suspendendo o Composto 1 em um determinado solvente orgânico, e ainda encontraram que o cristal de Forma II é superior em estabilidade e capacidade de absorção oral em comparação com o cristal de Forma I, assim, completando a presente invenção.
[007]Assim, a presente invenção se refere à disposição dos seguintes [1] a [5]. [1] Cristal de Forma II de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida mostrando um espectro de difração em pó de raios X tendo pelo menos três picos de difração característicos em ângulos (2θ ± 0,2°) selecionados a partir do grupo que consiste em 7,7°, 8,0°, 11,1°, 12,5°, 12,9°, 15,2°, 15,8°, 17,2°, 19,0°, 22,5 °, 26,1° e 27,4°. [2] Cristal de Forma II, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o cristal mostra um espectro de difração em pó de raios X tendo pelo menos cinco picos de difração característicos em ângulos (2θ ± 0,2°) selecionados a partir do grupo que consiste em 7,7°, 8,0°, 11,1°, 12,5°, 12,9°, 15,2°, 15,8°, 17,2°, 19,0°, 22,5°, 26,1° e 27,4°. [3] Cristal de Forma II, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o pico endotérmico, determinado por calorimetria de varredura dife-rencial é de cerca de 270°C. [4] Composição farmacêutica, compreendendo o cristal de Forma II, de acordo com qualquer um de [1] a [3]. [5] Composição farmacêutica para administração oral, compreendendo o cristal de Forma II, de acordo com qualquer um de [1] a [3]. [6] Agente antitumoral compreendendo o cristal de Forma II, de acordo com qualquer um de [1] a [3]. [7] Uso do cristal de Forma II, de acordo com qualquer um de [1] a [3], para a produção de uma composição farmacêutica. [8] Uso de acordo com [7], em que a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica para administração oral. [9] Uso do cristal de Forma II, de acordo com qualquer um dos [1] a [3], para a produção de um agente antitumoral. [10] O cristal de Forma II, de acordo com qualquer um dos [1] a [3], para uso como um medicamento. [11] O cristal de Forma II, de acordo com qualquer um dos [1] a [3], para uso no tratamento de um tumor. [12] Um método de tratamento de um tumor, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do cristal de Forma II, de acordo com qualquer um dos [1] a [3], a um sujeito em necessidade do mesmo. [13] Um método de fabricação do cristal de Forma II, de acordo com qualquer um dos [1] a [3], que compreende as etapas de: (1] suspender o 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida em um solvente orgânico com aquecimento para obter uma suspensão, e (2] obter 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida no estado sólido a partir da suspensão obti-da na etapa acima (1). (14] O método de fabricação do cristal de Forma II, de acordo com [13], em que o solvente orgânico é o 2-propanol, acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila, éter metílico ciclopentil, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, acetonitrila ou uma mistura de solventes dos mesmos. (15] Um método de fabricação do cristal de Forma II, de acordo com qualquer um dos [1] a [3], que compreende as etapas de: (1) suspender o 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol- 1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida em um solvente orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em 2-propanol, acetato de etila, acetato de metila, ace-tato de propila, acetato de butila, éter metílico ciclopentil, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, acetonitrila e uma mistura de solventes para obter uma suspensão, e (2) obter 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida no estado sólido partir da suspensão obtida na etapa acima (1).
[010]De acordo com a presente invenção, o cristal de Forma II do Composto 1 tem alta estabilidade e capacidade de absorção oral excelente e é útil como um produto farmacêutico oral.
[011]Figura 1. Um Espectro de difração em pó de raios X do cristal de Forma I do Composto 1 (o eixo vertical representa intensidade (cps) e o eixo horizontal re-presenta o ângulo de difração (2θ ± 0,2°)).
[012]Figura 2. Um Espectro de difração em pó raios X do cristal de Forma II do Compostos 1 (o eixo vertical representa intensidade (cps) e o eixo horizontal re-presenta o ângulo de difração (2θ ± 0,2°)).
[013]Figura 3. Uma curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do cristal de Forma II do Composto 1.
[014]Figura 4. Um resultado de teste de medição da concentração sanguínea do cristal de Forma II do Composto 1.
[015]Composto 1 da presente invenção é 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida (represen-tado pela fórmula abaixo ). O Composto 1 é conhecido por mostrar atividade inibitória de HSP90 e mostrar excelente atividade antitumoral. O Composto 1 pode ser sin-tetizado com base no método de produção descrito nos documentos de patente 1 e 2.
[016]O cristal da presente invenção pode ser um cristal compreendendo o cristal de Forma II do Composto 1 e pode ser um único cristal do cristal de Forma II ou uma mistura polimórfica, que consiste em cristais além do cristal de Forma II. Para o cristal da presente invenção, o cristal de forma II com elevado grau de pureza é preferencial. Especificamente, a pureza química do cristal de Forma II é, de modo preferencial, 90% ou mais, de modo mais preferencial, 95% ou mais e, particularmente, de modo preferencial, 98% ou mais.
[017]O cristal de Forma II da presente invenção pode ser obtido adicionando e suspendendo o Composto 1 em um determinado solvente orgânico. Especifica-mente, o cristal de Forma II pode ser obtido pelo método de produção que compre-ende as seguintes etapas (1) e (2): (1) suspender o Composto 1 em um solvente orgânico para obter uma sus-pensão, (2) obter o Composto 1 no estado sólido a partir da suspensão obtida (1) acima.
[018]Embora o Composto 1 a ser adicionado a um orgânico solvente possa ser um cristal ou não, a forma de cristal do Composto 1 é, de modo preferencial, usada e, em particular, o cristal de Forma II do Composto 1 é usado de modo prefe-rencial, do ponto de vista de se obter o cristal de Forma II com elevado grau de pu-reza. Na cristalização da presente invenção, um cristal semente pode ser usado. Do ponto de vista de se obter o cristal de Forma II com elevado grau de pureza, o cristal de Forma II é preferencial para o uso como um cristal semente.
[019]Exemplos do solvente orgânico usado na cristalização da presente in-venção incluem álcoois como metanol, n-propanol, 2-propanol e etileno glicol; éste-res alifáticos carboxilatos tais como acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila e acetato de butila; éteres, tais como éter etílico, éter metil terc-butílico, éter metílico ciclopentil, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano; cetonas, tais como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona e ciclo-hexanona; solventes aromáticos tais como tolueno, xileno e clorobenzeno; solventes orgânicos polares apróticos, tais como acetonitrila, N-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3- dimetil-2-imidazolidinona e dimetilsulfóxido ou solventes misturados dos mesmos. De modo preferencial, o solvente orgânico é uma cetona, um álcool mono-hídrico tendo 3 ou mais átomos de carbono, um álcool di-hídrico, um éster carboxilato alifático, um éter, um solvente orgânico polar aprótico ou um solvente misturado dos mesmos, e, de modo mais preferencial, é o 2-propanol, acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila, éter metílico ciclopentil, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, acetonitrila ou um solvente misturado dos mesmos. Particularmente, de modo preferencial, do ponto de vista de pureza e rendimento do cristal de Forma II, o solvente orgânico é acetato de metila, metil etil cetona, acetona ou um solvente misturado dos mesmos.
[020]Do ponto de vista de pureza e rendimento do cristal de Forma II, a quantidade (v/p) do solvente orgânico na cristalização da presente invenção é, de modo preferencial, 2 a 30 vezes a quantidade, de modo mais preferencial, 3 a 20 vezes a quantidade, e, particularmente, de modo preferencial, 4 a 15 vezes a quan-tidade, em relação à quantidade do Composto 1.
[021]De modo preferencial, na cristalização da presente invenção, o Com-posto 1 é adicionado e suspenso em um solvente orgânico com aquecimento e sob refluxo por um longo tempo. A temperatura de aquecimento na cristalização da pre-sente invenção não é especificamente limitada enquanto contanto que esteja dentro da temperatura adequada para o refluxo, e é adequadamente determinada depen-dendo do solvente orgânico usado. De modo preferencial, a temperatura de aqueci-mento é de 52 a 126°C.
[022]A duração do refluxo na cristalização da presente invenção é, de modo preferencial, de 12 a 60 horas e, de modo mais preferencial, de 16 a 48 horas, caso contrário, a cristalização não se procede de modo suficiente e, assim, um cristal de alta pureza não pode ser obtido em menor duração, e, por outro lado, a degradação do cristal ocorre e leva a um baixo rendimento na duração mais longa.
[023]Na cristalização da presente invenção, o precipitado do cristal de Forma II após o resfriamento pode ser coletado após o refluxo. O resfriamento da tempera-tura pode ser ajustado adequadamente, é, de modo preferencial, a temperatura am-biente.
[024]O precipitado de cristal pode ser isolado e purificado da referida disso-lução ou solução misturada, de acordo com os métodos conhecidos de separação e purificação tais como, por exemplo, filtração, lavagem por um solvente orgânico, e secagem sob pressão reduzida.
[025]Exemplos do solvente orgânico usado para a lavagem incluem álcoois inferiores, acetona e acetonitrila. O solvente orgânico usado na cristalização da Forma II pode ser usado para a lavagem.
[026]O cristal de Forma II da presente invenção assim obtido é um cristal que apresenta um espectro de difração em pó de raios X tendo 3 ou mais, de modo preferencial, 5 ou mais, de modo mais preferencial, 8 ou mais, e de modo ainda mais preferencial, 12 ou mais picos de difração característicos em ângulos (2θ ± 0,2°) se-lecionados a partir do grupo que consiste em 7,7°, 8,0°, 11,1°, 12,5°, 12,9°, 15,2°, 15,8°, 17,2°, 19,0°, 22,5°, 26,1° e 27,4°, conforme mostrado na Figura 2. O cristal de Forma II mostra um pico endotérmico cerca de 270°C, como mostrado no resultado de calorimetria de varredura diferencial (DSC) na Figura 3.
[027]Em contraste, o cristal de Forma I é um cristal mostrando um espectro de difração em pó de raios X tendo picos de difração característicos em ângulos (2θ ± 0,2°) de 8,1°, 12,1°, 14,0°, 16,2°, 21,5°, 25,4° e 28,3°, conforme mostrado na Figura 1.
[028]Os valores de pico em um espectro de difração em pó em raios X podem envolver alguns erros devido aos instrumentos de medição ou condições de medição, tais como condições de leitura dos picos. Os valores de pico na especifica- ção do presente pedido podem ter erros de medição na faixa de cerca de ± 0,2°.
[029]O pico endotérmico (um valor superior de pico) medido em calorimetria de varredura diferencial pode variar dependendo do aumento da temperatura por minuto, a quantidade de amostras e a pureza etc. O termo “cerca” na especificação do presente pedido se refere a ± 5,0°C.
[030]Como mostrado nos Exemplos abaixo, o cristal de Forma I e o cristal de Forma II do Composto 1 têm capacidade de absorção significativamente diferente na administração oral. O resultado de que o cristal de Forma II, uma forma estável, mostra maior capacidade de absorção oral em comparação com o cristal de forma I, uma forma metaestável, é um resultado inesperado porque uma forma metaestável, em geral, tem solubilidade maior que a forma estável (Akira Tsuji, “New pharmaceu-tics”, publicado de NANKODO Co. LTD.
[031]O cristal de Forma I do Composto 1 muda para o cristal de Forma II por refluxo. O cristal de Forma II é estável em condições de alta temperatura e alta umi-dade. Portanto, o cristal de Forma II é estável em comparação com o cristal de Forma I e útil como material farmacêutico.
[032]Portanto, o cristal de Forma II da presente invenção é útil como um in-grediente eficaz de uma composição farmacêutica e, em particular, útil como um in-grediente eficaz de composição farmacêutica para administração oral. O cristal de Forma II da presente invenção é útil como um agente antitumoral, porque o Compos-to 1 apresenta excelente atividade inibitória de HSP90. Os cânceres alvos para tra-tamento incluem, sem limitação, carcinoma de cabeça e pescoço, carcinoma gastrin-testinal (tais como carcinoma de esôfago, câncer gástrico, tumor estromal gastrintes-tinal, carcinoma duodenal, hepatocarcinoma, carcinoma biliar (tais como o câncer de vesícula de ducto biliar), câncer de pâncreas, carcinoma de intestino delgado e cân-cer de intestino grosso (tais como carcinoma colorretal, câncer de cólon e câncer retal)), carcinoma de pulmão, carcinoma de mama, câncer de ovário (carcinoma ute- rino como o câncer do colo do útero e câncer de endométrio), carcinoma renal, cân-cer de bexiga, câncer de próstata, carcinoma urotelial, sarcoma de osso e do tecido macio, câncer do sangue (tais como o linfoma de célula B, leucemia linfocítica crôni-ca, linfoma de células T periféricas, síndrome mielodisplásica, leucemia linfocítica aguda, e leucemia mieloide aguda), mieloma múltiplo, câncer de pele e mesotelioma.
[033]Quando o cristal de Forma II da presente invenção é usado como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, este pode ser misturado com um carreador farmaceuticamente aceitável, conforme necessário, e uma variedade de formas de administração pode ser empregada dependendo das finalidades preventi-vas ou terapêuticas. As referidas formas são, de modo preferencial, um agente oral como um comprimido, uma cápsula, um grânulo, um grânulo sutil e uma droga em pó. Cada uma dessas formas de administração pode ser fabricada pelos métodos para a formulação de drogas conhecidas por aqueles especialistas na técnica.
[034]Embora a presente invenção seja especificamente descrita abaixo com referência aos Exemplos, a presente invenção não deve ser limitada por estas mo-dalidades. Embora a presente invenção seja suficientemente descrita pelos Exem-plos, deve ser entendido que várias alterações e modificações podem ser feitas por aqueles especialistas na técnica. Portanto, tais alterações e modificações são en-globadas pela presente invenção, contanto que estas não se afastem do escopo da presente invenção.
[035]Os reagentes usados nos Exemplos foram comercialmente disponíveis, a menos que especificado de outra forma. Um espectro de RMN foi medido usando tetrametilsilano como um padrão interno quando retrametilsilano é incluído em um solvente deuterado e usando um solvente RMN como padrão interno, caso contrário, utilizando AL400 (400 MHz; Japan Electro Optical Laboratory (JEOL)), espectrôme- tro modelo Mercury 400 (400 MHz; Agilent Technologies), ou espectrômetro modelo Inova 400 (400 MHz; Agilent Technologies) equipado com sonda 400MRMN (Prota-sis). Todos os δ valores são indicados em ppm.
[036]Os significados das siglas são mostrados abaixo. s: singleto d: dubleto t: tripleto p: Quarteto dd: duplo dubleto dt: duplo tripleto td: triplo dubleto tt: trio triplo ddd: duplo duplo dubleto ddt: duplo duplo tripleto dtd: duplo triplo dubleto tdd: triplo duplo dubleto m: multipleto br: amplo brs: singleto amplo
[037]Medica de difração em pó de raios-X
[038]A difração de raios X foi medida em conformidade com as seguintes condições de teste depois de levemente pulverizando uma quantidade adequada de material de teste, usando um almofariz de ágata, conforme necessário. Instrumento: PANalytical EMPYREAN Alvo: Cu Ajuste da saída raios X: 40 mA, 45 kV Intervalo de varredura: 2,0 a 40,0° Tamanho da etapa: 0,026° Fenda de divergência: automático Largura de irradiação: 10,00 mm Largura da amostra: 10,00 mm
[039]Manuseio de instrumentos, incluindo o processamento de dados foi rea-lizado em conformidade com o método e procedimento indicados por cada instru-mento.
[040]Medição de análise térmica (calorimetria de varredura diferencial (DSC))
[041]DSC foi realizado de acordo com as seguintes condições de teste. Instrumento: TA instrumentos Q1000 Amostra: cerca de 1 mg Recipiente de amostra: feito de alumínio Velocidade de aquecimento: aquecimento a 10°C/min a 300°C Gás da atmosfera: nitrogênio Taxa de fluxo de gás de nitrogênio: 50 mL/min.
[042]Manuseio de instrumentos, incluindo o processamento de dados foi rea-lizado em conformidade com o método e procedimento indicados por cada instru-mento.
[043]Exemplo Comparativo 1: Síntese de cristal Forma I de 3-etil-4-{3- isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1- il}benzamida
[044]Um sólido branco (3,58 g) 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida obtida de acordo com o método de fabricação descrito na publicação internacional No. WO2012/093708 pan-fleto e publicação internacional No. WO2011/004610 panfleto foi adicionado ao eta- nol (7,84 mL) e agitado por 2 horas em temperatura ambiente. Depois de coletar o sólido por filtração, o sólido foi lavado com etanol (7,84 mL), seguido por secagem sob pressão reduzida em 70 a 80°C durante 20 horas para obter o cristal de Forma I (rendimento: 2,40 g, percentual de rendimento: 61,2%, pureza: 98,21%).
[045]O cristal de Forma I gerou um espectro de difração em pó de raios X tendo picos característicos em ângulos de difração (2θ) de 8,1°, 10.9°, 12,1°, 14,0°, 14,9°, 16,2°, 17,7°, 20,2°, 21,0°, 21,5°, 22.6°, 24,3°, 25,4°, 26,4°, 27,0°, 28,3°, 30,2°, 30,9°, 31,5°, 32,7°, 34,7°, 35,4° e 36,6°, conforme mostrado na Figura 1.
[046]1H-RMN (DMSO-d6): δ ppm 9,35 (1h, d, J = 4,88 Hz), 8.93 (1h, d, J = 1,22 Hz), 8.84 (1h, brs), 8,72 (1h, d, J = 1,95 Hz), 8,70 (1 H, s), 8.63 (1h, d, J = 1,22 Hz), 8.60 (1h, dd, J = 8,29, 1,95 Hz), 8,46 (1 H, s), 8,25 (1 H d, J = 8,29 Hz), 8,22 (1h, brs), 8,12 (1h, d, J = 4,88 Hz), 4,59 (3h, s), 3.95 (1h, tt, J = 6.83, 6,83 Hz), 3,21 (2 H, q, J = 7,56 Hz), 1.83 (6 H, d, J = 6,83 Hz), 1,75 (3 H, t, J = 7,56 Hz): LRMS (ESI) m/z 455 [M + H]
[047]Exemplo 1: Síntese do cristal de Forma II de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida
[048]Um sólido branco (4,0 g) de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida obtido de acordo com o método de fabricação descrito na publicação internacional No. WO2012/093708 Panfleto e publicação internacional No. WO2011/004610 panfleto foi adicionado à acetona (19,54 mL) e agitado durante 16 horas por aquecimento sob refluxo. Após deixar a mistura resfriar até a temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e lavado com acetona (8,4 mL), seguido por secagem sob pressão reduzida em 70 a 80°C por 16 a 24 horas para obter o cristal de Forma II (rendimento: 1,59 g, percentual de rendimento: 57,0%, pureza 98,37%).
[049]O cristal de Forma II gerou um espectro de difração em pó de raios X tendo picos característicos em ângulos de difração (2θ) de 7,7°, 8,0°, 11,1°, 12,5°, 12,9°, 14,2°, 15,2°, 15,8°, 17,2°, 17,7°, 19,0°, 20,2°, 21,1°, 22,5°, 22.8°, 23,5°, 24,5°, 26,1°, 26,7°, 27,4°, 28,0°, 28,7°, 29,4°, 30,0°, 31,7°, 35,1°, 36,2°, 36,9° e 37,6°, con- forme mostrado na Figura 2. O cristal de Forma II mostrou um pico endotérmico em torno de 270°C, como mostrado no resultado de calorimetria de varredura diferencial (DSC) na Figura 3.
[050]1 H-RMN (DMSO-d6): δ ppm 9,35 (1h, d, J = 4,88 Hz), 8.93 (1h, d, J = 1,22 Hz), 8.84 (1h, brs), 8,72 (1h, d, J = 1,95 Hz), 8,70 (1 H, s), 8.63 (1h, d, J = 1,22 Hz), 8.60 (1h, dd, J = 8,29, 1,95 Hz), 8,46 (1 H, s), 8,25 (1 H d, J = 8,29 Hz), 8,22 (1h, brs), 8,12 (1h, d, J = 4,88 Hz), 4,59 (3h, s), 3,95 (1h, tt, J = 6.83, 6,83 Hz), 3,21 (2 H, q, J = 7,56 Hz), 1.83 (6 H, d, J = 6,83 Hz), 1,75 (3 H, t, J = 7,56 Hz): LRMS (ESI) m/z 455 [M + H]
[051]Exemplo 2: Síntese do cristal de Forma II de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida
[052]Um sólido branco (400mg) 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida obtido de acordo com o método de fabricação descrito na publicação internacional No. WO2012/. 093708 e publicação internacional No. WO2011/004610 panfleto foi adicionado a metil etil ce- tona (2,8 mL) e agitado durante 16 horas por aquecimento sob refluxo. Após deixar a mistura resfriar até a temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e lavado com metil etil cetona (1,2 mL), seguido por secagem sob pressão reduzida em 70 a 80°C por 16 a 24 horas para obter o cristal de Forma II (rendimento: 197 mg, per-centual de rendimento: 60,9%, pureza 98.83%).
[053]Exemplo 3: Síntese do cristal de Forma II de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida
[054]Um sólido branco (400mg) 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida obtido de acordo com o método de fabricação descrito na publicação internacional No. WO2012/093708 Panfleto e publicação internacional No. WO2011/004610 panfleto foi adicionado em acetonitrila (4,0 mL) e agitado durante 3 horas por aquecimento sob refluxo. Após deixar a mistura resfriar até a temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e lavado com acetonitrila (1,2 mL), seguido por secagem sob pressão reduzida em 70 a 80°C por 3 horas para obter o cristal de Forma II (rendimento: 120 mg, percentual de rendimento: 43,0%, pureza 98,25%).
[055]Exemplo 4: Síntese do cristal de Forma II de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida
[056]Um sólido branco (400mg) 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida obtido de acordo com o método de fabricação descrito na publicação internacional No. WO2012/093708 Panfleto e publicação internacional No. WO2011/004610 panfleto foi adicionado ao metil isobutil cetona (4,0 mL) e agitado por 3 horas por aquecimento sob refluxo. Após deixar a mistura resfriar até a temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e lavado com metil isobutil cetona (1,2 mL), seguido por secagem sob pres-são reduzida em 70 a 80°C por 3 horas para obter o cristal de Forma II (rendimento: 154 mg, percentual de rendimento: 55,3%, pureza 96.89%).
[057]Exemplo 5: Síntese do cristal de Forma II de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida
[058]Um sólido branco (400mg) 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida obtido de acordo com o método de fabricação descrito na publicação internacional No. WO2012/093708 Panfleto e publicação internacional No. WO2011/004610 panfleto foi adicionado ao 2-propanol (4,0 mL) e agitado por 3 horas por aquecimento sob refluxo. Após deixar a mistura resfriar até a temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e lavado com 2-propanol (1,2 mL), seguido por secagem sob pressão reduzida em 70 a 80°C por 3 horas para obter o cristal de Forma II (rendimento: 108 mg, percentual de rendimento: 38,8%, % 96.83 de pureza).
[059]Exemplo 6: Síntese do cristal de Forma II de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida
[060]Um sólido branco (400mg) 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida obtido de acordo com o método de fabricação descrito na publicação internacional No. WO2012/093708 Panfleto e publicação internacional No. WO2011/004610 panfleto foi adicionado ao acetato de etila (4,0 mL) e agitado por 3 horas por aquecimento sob refluxo. Após deixar a mistura resfriar até a temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila (1,2 mL), seguido por secagem sob pressão reduzida em 70 a 80°C por 3 horas para obter o cristal de Forma II (rendimento: 156 mg, percentual de rendimento: 56,0%, pureza 96,45%).
[061]Exemplo 7: Síntese do cristal de Forma II de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida
[062]Um sólido branco (400mg) 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida obtido de acordo com o método de fabricação descrito na publicação internacional No. WO2012/093708 Panfleto e publicação internacional No. WO2011/004610 panfleto foi adicionado ao acetato de butila (4,0 mL) e agitado por 3 horas por aquecimento sob refluxo. Após deixar a mistura resfriar até a temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e lavado com acetato de butila (1,2 mL), seguido por secagem sob pressão reduzida em 70 a 80°C por 3 horas para obter o cristal de Forma II (rendimento: 164 mg, percentual de rendimento: 58,8%, pureza 96,04%).
[063]Exemplo 8: Síntese do cristal de Forma II de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida
[064]Um sólido branco (400mg) 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida obtido de acordo com o método de fabricação descrito na publicação internacional No. WO2012/093708 Panfleto e publicação internacional No. WO2011/004610 panfleto foi adicionado ao éter metílico ciclopentil (4,0 mL) e agitado por 3 horas por aquecimento sob refluxo. Após deixar a mistura resfriar até a temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e lavado com éter metílico ciclopentil (1,2 mL), seguido por secagem sob pressão reduzida em 70 a 80°C por 3 horas para obter o cristal de Forma II (rendi-mento: 192 mg, percentual de rendimento: 68,8%, pureza 95,68%).
[065]Exemplo 9: Síntese do cristal de Forma II de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida
[066]Um sólido branco (400mg) 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida obtido de acordo com o método de fabricação descrito na publicação internacional No. WO2012/093708 Panfleto e publicação internacional No. WO2011/004610 panfleto foi adicionado ao acetato de propila (4,0 mL) e agitado por 3 horas por aquecimento sob refluxo. Após deixar a mistura resfriar até a temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e lavado com acetato de propila (1,2 mL), seguido por secagem sob pressão reduzida em 70 a 80°C por 3 horas para obter o cristal de Forma II (rendimento: 172 mg, percentual de rendimento: 61,5%, pureza: 96,77 %).
[067]Exemplo 10: Síntese do cristal de Forma II de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida
[068]Um sólido branco (400mg) 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida obtido de acordo com o método de fabricação descrito na publicação internacional No. WO2012/093708 Panfleto e publicação internacional No. WO2011/004610 panfleto foi adicionado ao acetato de metila (2,2 mL) e agitado para 16 horas por aquecimento sob refluxo. Após deixar a mistura resfriar até a temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e lavado com acetato de metila (0,94 mL), seguido por secagem sob pressão reduzida em 80°C para obter o cristal de Forma II (rendimento: 215,5 mg, % rendimento: 68,6%, pureza 98,06%).
[069]Exemplo de teste 1: teste de medição de concentração sanguínea
[070]As respectivas soluções para administração (50 mg/10 mL/kg) do cristal de Forma I e cristal de Forma II foram produzidas. Estas soluções foram administra-das por via oral para camundongos (Balb/cA) criados sob condições de alimentação em um volume de 10 mL/kg de peso orporal usando uma sonda para administração oral. Após a administração, os camundongos foram devolvidos para gaiolas para camundongos para inspecionar suas condições. Água e ração foram livremente dis-poníveis para os camundongos em gaiolas. Os camundongos foram anestesiados com isoflurano 1, 2, 3, 4, 8 e 24 horas após a administração e 60 μL de sangue foram coletados nos seus seios orbitais utilizando tubos de coleta de sangue capilar. O sangue coletado foi refrigerado no gelo e centrifugado para separar o plasma.
[071]AUCs0-24hr foram calculadas com um método de trapezoidal de log linear usando Phoenix WinNonlin (v6.3.0), software de Pharsight, as concentrações do Composto 1 em amostras de plasma medidas com método de monitoramento de múltiplas reações utilizando LC-MS/MS.
[072]Os resultados são mostrados na Figura 4 e na Tabela 1. Este teste pro-vou que a AUC0-24 hr (área sob a concentração na curva de sangue-tempo de 0 a 24 horas após a administração) do cristal de Forma II foi aproximadamente 3 vezes maior do que o cristal de Forma I. Portanto, o cristal de Forma II, de acordo com a presente invenção é extraordinariamente excelente na capacidade de absorção oral e útil como uma composição farmacêutica oral. Tabela 1
[073]Exemplo de teste 2: teste de estabilidade (teste acelerado)
[074]A estabilidade sólida cristal de Forma II obtido no Exemplo 1 depois de armazenamento de 1, 3 e 6 meses a 40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH foi medida sob as seguintes condições. Condições de armazenamento: 40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH Pontos de medição: 1, 3 e 6 meses Quantidade de armazenamento: 6 g Recipiente de armazenamento: bolsas plásticas duplas, bandas de banda-gem + cilindros plásticos Método de preparação da solução de amostra: 100 mg de cristal da Forma II é medido com precisão, uma solução misturada de acetonitrila-água (4:1) é adicionada para dissolver o cristal (sonicado para dissolver, se difícil de dissolver) e a solução é diluída em cilindro de medição para ter exatamente 200 mL total. 10 mL desta solução é medida com precisão, e uma solução misturada de acetonitrila-água (1:1) é adicionada a exatos 20 mL para ser usada como uma solução de amostra.
[075]HPLC foi realizado nas seguintes condições. Coluna: Fundação geral Chemicals Evolution and Research Institute, Japão coluna L 2 ODS Tamanho de partícula: 3 μm, diâmetro interno: 4,6 mm, comprimento: 15 cm Comprimento de onda de medição: 220 nm Fase móvel: fase móvel A: tampão de fosfato de fase móvel 10 mmol/L (pH6,9), Fase móvel b: acetonitrila Taxa de fluxo: aproximadamente 1,0 mL/min
[076]O gradiente de concentração é controlado, alterando a proporção de mistura de fases móveis A e B, como a seguir, quando a alimentação do líquido. Tabela 2
[077]As quantidades de substâncias relacionadas nas soluções de amostra foram medidas e avaliadas por HPLC, dos quais o resultado é mostrado na tabela 3.
[078]As substâncias relacionadas são definidas como as substâncias detec-tadas além de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida. Tabela 3
[079]Como aparente a partir deste resultado, o cristal de Forma II do Com-posto 1 produz uma baixa quantidade de substâncias relacionadas e mostra exce-lente estabilidade.
Claims (7)
1. Cristal de Forma II de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida CARACTERIZADO pelo fato de que mostra um espectro de difração de raios X em pó tendo pelo menos cinco picos de difração característicos em ângulos (2θ ± 0,2°) selecionados dentre o grupo que consiste em 7,7°, 8,0°, 11,1°, 12,5°, 12,9°, 15,2°, 15,8°, 17,2°, 19,0°, 22,5°, 26,1° e 27,4°.
2. Cristal de Forma II, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o pico endotérmico determinado por calorimetria de varredura dife-rencial é de cerca de 270 °C.
3. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compre-ende o cristal de Forma II, como definido na reivindicação 1, e um carreador farma- ceuticamente aceitável.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3 CARACTERIZADA pelo fato de que é formulada para administração oral.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3 CARACTERIZADA pelo fato de que apresenta atividade antitumoral.
6. Método para fabricação do cristal de Forma II, como definido na reivindi-cação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (1) suspender 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol- 1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida em um solvente orgânico com aqueci-mento para obter uma suspensão, e (2) obter 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida no estado sólido a partir da suspensão obtida em (1), em que o solvente orgânico é 2-propanol, acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila, éter metil-ciclopentílico, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, acetonitrila ou uma mistura destes.
7. Uso do cristal de Forma II, como definido na reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de uma composição farma-cêutica para o tratamento de um tumor.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015097521 | 2015-05-12 | ||
| JP2015-097521 | 2015-05-12 | ||
| PCT/JP2016/063989 WO2016181990A1 (ja) | 2015-05-12 | 2016-05-11 | アザ二環式化合物の結晶 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112017024367A2 BR112017024367A2 (pt) | 2018-07-31 |
| BR112017024367B1 true BR112017024367B1 (pt) | 2023-05-09 |
Family
ID=57248173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112017024367-9A BR112017024367B1 (pt) | 2015-05-12 | 2016-05-11 | Cristal de forma ii de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1hpirazol-4-il)-1h- imidazol-1-il)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida, composição farmacêutica compreendendo o dito cristal, método para fabricação e uso terapêutico do dito cristal |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10526324B2 (pt) |
| EP (1) | EP3296299B1 (pt) |
| JP (1) | JP6537601B2 (pt) |
| KR (1) | KR102089254B1 (pt) |
| CN (1) | CN107531707B (pt) |
| AU (1) | AU2016260279B2 (pt) |
| BR (1) | BR112017024367B1 (pt) |
| CA (1) | CA2985033C (pt) |
| DK (1) | DK3296299T3 (pt) |
| ES (1) | ES2760503T3 (pt) |
| HU (1) | HUE047855T2 (pt) |
| MX (1) | MX2017014438A (pt) |
| MY (1) | MY189352A (pt) |
| PH (1) | PH12017502007A1 (pt) |
| PL (1) | PL3296299T3 (pt) |
| PT (1) | PT3296299T (pt) |
| RU (1) | RU2697521C2 (pt) |
| SG (1) | SG11201708793SA (pt) |
| TW (1) | TWI659954B (pt) |
| WO (1) | WO2016181990A1 (pt) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2020002886A (es) * | 2017-09-15 | 2020-10-01 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Agente profilactico y/o terapeutico para enfermedades que involucran la expresion de ido. |
| CN112584837A (zh) | 2018-08-31 | 2021-03-30 | 细胞内治疗公司 | 新方法 |
| CA3108558A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
| US11753419B2 (en) | 2019-12-11 | 2023-09-12 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | 4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)phenyl)butan-1-one for treating conditions of the central nervous system and cardiac disorders |
| CN114685492A (zh) * | 2020-12-31 | 2022-07-01 | 杭州领业医药科技有限公司 | Tas-116的晶型及其制备方法、药物组合物和用途 |
| TW202404585A (zh) * | 2022-06-10 | 2024-02-01 | 日商大鵬藥品工業股份有限公司 | 含有匹密特匹（Pimitespib）之醫藥組合物 |
| WO2023238930A1 (ja) * | 2022-06-10 | 2023-12-14 | 大鵬薬品工業株式会社 | アザ二環式化合物の類縁物質 |
| CN115960100B (zh) * | 2022-12-28 | 2023-08-18 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种治疗胃肠道间质瘤药物皮咪特昔布的合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL375993A1 (en) | 2002-09-16 | 2005-12-12 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
| RU2357967C2 (ru) * | 2002-09-16 | 2009-06-10 | Глаксо Груп Лимитед | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3, 4-b]ПИРИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ) |
| WO2011004610A1 (ja) * | 2009-07-10 | 2011-01-13 | 大鵬薬品工業株式会社 | アザ二環式化合物又はその塩 |
| MX2013007938A (es) | 2011-01-07 | 2013-11-01 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Compuesto biciclico novedoso o sal del mismo. |
| AU2014325016C1 (en) * | 2013-09-30 | 2021-10-07 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Combination therapy using azabicyclo compound for cancer |
-
2016
- 2016-05-11 RU RU2017142958A patent/RU2697521C2/ru active
- 2016-05-11 PT PT167927151T patent/PT3296299T/pt unknown
- 2016-05-11 DK DK16792715.1T patent/DK3296299T3/da active
- 2016-05-11 KR KR1020177032411A patent/KR102089254B1/ko active IP Right Grant
- 2016-05-11 TW TW105114603A patent/TWI659954B/zh active
- 2016-05-11 ES ES16792715T patent/ES2760503T3/es active Active
- 2016-05-11 MY MYPI2017704085A patent/MY189352A/en unknown
- 2016-05-11 JP JP2017517963A patent/JP6537601B2/ja active Active
- 2016-05-11 WO PCT/JP2016/063989 patent/WO2016181990A1/ja active Application Filing
- 2016-05-11 MX MX2017014438A patent/MX2017014438A/es unknown
- 2016-05-11 BR BR112017024367-9A patent/BR112017024367B1/pt active IP Right Grant
- 2016-05-11 CN CN201680027213.0A patent/CN107531707B/zh active Active
- 2016-05-11 PL PL16792715T patent/PL3296299T3/pl unknown
- 2016-05-11 EP EP16792715.1A patent/EP3296299B1/en active Active
- 2016-05-11 SG SG11201708793SA patent/SG11201708793SA/en unknown
- 2016-05-11 AU AU2016260279A patent/AU2016260279B2/en active Active
- 2016-05-11 HU HUE16792715A patent/HUE047855T2/hu unknown
- 2016-05-11 CA CA2985033A patent/CA2985033C/en active Active
- 2016-05-11 US US15/572,398 patent/US10526324B2/en active Active
-
2017
- 2017-11-03 PH PH12017502007A patent/PH12017502007A1/en unknown
-
2019
- 2019-11-29 US US16/699,421 patent/US10947233B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR112017024367B1 (pt) | Cristal de forma ii de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1hpirazol-4-il)-1h- imidazol-1-il)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida, composição farmacêutica compreendendo o dito cristal, método para fabricação e uso terapêutico do dito cristal | |
| ES2812785T3 (es) | Cristal de compuesto de alquinilo de benceno 3,5-disustituido | |
| ES2772682T3 (es) | Cristal de imidazooxazina, composición farmacéutica que contiene dicho cristal, y método de producción de dicho cristal | |
| JP6537591B2 (ja) | ｃ−Ｍｅｔ阻害剤の結晶性フリー塩基またはそれらの結晶性酸性塩、およびそれらの製造方法および用途 | |
| CN105218484A (zh) | 酒石酸卡利拉嗪及其制备方法和医药用途 | |
| ES2943511T3 (es) | Nueva sal de un inhibidor de Bcl-2, forma cristalina relacionada, método para preparar la misma y composiciones farmacéuticas que contienen la misma | |
| ES2863586T3 (es) | Sal del ácido mesílico de un compuesto de aciltiourea, cristal de la misma y proceso para su producción | |
| ES2784325T3 (es) | Formas cristalinas de sales farmacéuticamente aceptables de N-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-(4-metil-2-tienil)-1-ftalazinamina y usos de las mismas | |
| EP3279198B1 (en) | Crystal form of n-[6-(cis form-2,6-dimethylmorpholine-4-group)pyridine-3- group]-2-methyl-4'-(trifluoromethoxy)[1,1'-biphenyl]-3- formamide monophosphate, and preparation method therefor | |
| WO2017152858A1 (zh) | 色瑞替尼的晶型及其制备方法 | |
| JP7169695B2 (ja) | ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン化合物の結晶（１） | |
| EP3088402A1 (en) | CRYSTALS (2) OF PYRAZINO[2,1-c][1,2,4]TRIAZINE COMPOUND | |
| EA043392B1 (ru) | Новая соль ингибитора bcl-2, соответствующая кристаллическая форма, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| JPWO2020045475A1 (ja) | ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの結晶 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 11/05/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |