WO2023238930A1 - アザ二環式化合物の類縁物質 - Google Patents

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WO2023238930A1
WO2023238930A1 PCT/JP2023/021536 JP2023021536W WO2023238930A1 WO 2023238930 A1 WO2023238930 A1 WO 2023238930A1 JP 2023021536 W JP2023021536 W JP 2023021536W WO 2023238930 A1 WO2023238930 A1 WO 2023238930A1
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pyrazolo
pyridin
methyl
ethyl
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PCT/JP2023/021536
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志郎 和田
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大鵬薬品工業株式会社
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    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
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    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
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    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention provides 3-ethyl-4- ⁇ 4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-3-(propan-2-yl)-1H - Related to pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl ⁇ benzamide (hereinafter also referred to as compound 1) or a salt thereof, and a pharmaceutical composition for oral administration containing the compound 1 or a salt thereof as an active ingredient. .
  • API active pharmaceutical ingredients
  • ICH International Conference on Harmonization of Pharmaceutical Products
  • related substances are organic compounds such as by-products and decomposition products that occur during the manufacturing process of APIs, products and decomposition products that occur during the storage of APIs and preparations containing APIs, and are generally organic compounds that are produced in high-speed liquids. It can be detected by chromatography, thin layer chromatography, etc.
  • Patent Document 1 and Non-Patent Document 1 describe 3-ethyl-4- ⁇ 4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-3-(propane).
  • -2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl ⁇ benzamide (Compound 1) is useful as a preventive and/or therapeutic agent for cancer etc. based on HSP90 inhibitory action.
  • Patent Document 2 discloses that Compound 1 exhibits effects when used in combination with various antitumor agents.
  • Patent Document 3 discloses that Compound 1 particularly exhibits a combined effect with immune checkpoint inhibitors.
  • Patent Document 4 discloses a crystalline form of Compound 1 useful as a pharmaceutical.
  • Patent Document 5 discloses that Compound 1 and the like are useful for treating diseases related to IDO expression.
  • Patent Documents 1 to 5 and Non-Patent Document 1 do not disclose or suggest related substances for Compound 1 that are used for quality control in order to mass-produce API of quality suitable for pharmaceuticals.
  • the problem to be solved by the present invention is that 3-ethyl-4- ⁇ 4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-3-(propane-2 -yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl ⁇ benzamide (Compound 1) or its salts by discovering a new related substance derived from Compound 1, and using it in quality control of pharmaceuticals.
  • the object of the present invention is to provide the new related substance as a standard product for the related substances used.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a pharmaceutical composition for oral administration containing Compound 1 or a salt thereof that meets the standards set by ICH.
  • the present invention provides the following [1] to [25].
  • composition for oral administration which contains pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl ⁇ benzamide or its salt as an active ingredient, and has a total content of 1.0% or less of related substances listed in 1 to 9 below. .
  • a pharmaceutical preparation for oral administration comprising the pharmaceutical composition for oral administration according to any one of [6] to [8].
  • the present invention by using a related substance derived from Compound 1 as a standard product for quality control, it is possible to maintain and control quality suitable for a pharmaceutical composition containing Compound 1 or its salt as an active ingredient. can. That is, according to the present invention, it is possible to provide Compound 1 and its salt with very high purity and a quality suitable for use as a pharmaceutical.
  • 3-ethyl-4- ⁇ 4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-3-(propan-2-yl)-1H -pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl ⁇ benzamide (compound 1), also known as TAS-116 or pimitespib, is a compound having the structure shown below.
  • a method for producing Compound 1 or a salt thereof methods described in Patent Document 1 and Non-Patent Document 1 are known, for example.
  • Compound 1 has isomers such as optical isomers, stereoisomers, rotamers, tautomers, etc., unless otherwise specified, Compound 1 includes all isomers and mixtures.
  • Related substance 1 is sometimes referred to as DBA.
  • Related substance 2 is sometimes referred to as FEBA.
  • Related substance 3 is sometimes referred to as DBA-2.
  • Related substance 4 is sometimes referred to as TBA.
  • Related substance 5 is sometimes referred to as PZI-01-04.
  • Related substance 6 is sometimes referred to as AZI-04-05.
  • Related substance 7 is sometimes referred to as AZI-04-06.
  • Related substance 8 is sometimes referred to as EOABA.
  • Related substance 9 is sometimes referred to as MOABA.
  • All of the related substances 1 to 9 are compounds that can be produced in the process of producing Compound 1. It can be said that related substances 1 to 9 and their salts are impurities that may be included in the API and formulation of Compound 1.
  • related substance 1 may be intended to include ⁇ salts'' and ⁇ solvates (for example, hydrates, etc.)'' of the related substances.
  • related substances 1 to 9 also include their tautomers.
  • salt means a pharmaceutically acceptable salt, and can include base addition salts or acid addition salts.
  • base addition salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; for example ammonium salts; for example trimethylamine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts, and ethanolamine salts.
  • organic amine salts such as salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, procaine salt, and N,N'-dibenzylethylenediamine salt.
  • Examples of the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate; for example, acetate, formate, maleate, fumarate, tartrate, citric acid.
  • Organic acid salts such as salts, ascorbates, and trifluoroacetates; examples include sulfonates such as methanesulfonates, isethionates, benzenesulfonates, and p-toluenesulfonates.
  • Compound 1 or a salt thereof used in the present invention is preferably a free form of Compound 1 that does not form a salt.
  • Batch production which is used in the production of products or compounds, is a method in which a fixed amount of raw materials is charged and each step is performed sequentially to produce a fixed amount of the product or compound at once.
  • the amount of raw materials charged in one production called one batch is, for example, 1 kg or more, that is, the raw material used in one production of the desired compound is, for example, 1 kg or more.
  • mass production it is referred to as mass production.
  • the desired compound includes not only API but also intermediates used in the production of API.
  • Compound 1 or its salt obtained in this way satisfies the API quality is determined by analyzing Compound 1 or its salt. The judgment will be based on the standards set forth in ICH.
  • the chemical purity, which serves as a reference in this case, is calculated by measuring with high performance liquid chromatography (hereinafter also referred to as HPLC) or the like.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the related substances can be identified by comparing the retention time of high performance liquid chromatography, mass spectrum, and photodiode array (PDA) with those of related substances 1 to 9 detected by the present invention. Furthermore, these related substances 1 to 9 can be quantitatively measured by either a method using an external standard or a method using an internal standard.
  • these related substances 1 to 9 may be included as impurities in pharmaceuticals or preparations, these related substances 1 to 9 are to be controlled in accordance with the guidelines of the International Conference on Harmonization of Pharmaceutical Regulations (ICH-Q3). Analysis of related substances 1 to 9 is extremely useful because it can confirm whether a drug or preparation meets the standards of the guideline.
  • related substances 1 to 9 can be detected from Compound 1 or its salt by the related substance analysis method described below. Furthermore, in the present invention, one or more of the related substances 1 to 9 can be used as a standard product for quality control.
  • related substances 1 to 5 are used as standard products for quality control, more preferably related substances 1 and 2 are used as standards for quality control, and most preferably related substance 1 is used as a standard product for quality control.
  • the analogous substance derived from Compound 1 used in such a standard product will be of high purity. Therefore, each related substance separated under the conditions of the high performance liquid chromatography can be used as a standard product. Therefore, the present invention can also be described as a method for producing a related substance, which is characterized by isolation from a sample containing Compound 1 or a salt thereof.
  • the related substances include the above-mentioned related substances 1 to 9, preferably related substances 1 to 5, more preferably 1 and 2, and most preferably related substance 1.
  • the present invention includes related substances 1 to 9 used for quality control of drug substances of Compound 1 or its salts and preparations containing Compound 1 or its salts. Furthermore, it contains related substances 1 to 9 for use as a standard when detecting impurities in a preparation containing Compound 1 or a salt thereof.
  • the measurement target for confirming the presence of related substances 1 to 9 or their salts is API (compound 1 or a salt thereof) and a preparation containing the same.
  • a formulation containing an API may contain commonly used fluidizing agents, excipients, binders, disintegrants, lubricants, coating agents, coloring agents, flavoring agents, flavoring agents, and the like.
  • related substances 1 to 9 or their salts are used to improve the stability of the API or preparations containing the API, and in the manufacturing process thereof, using infrared absorption (IR) spectra, nuclear magnetic resonance (NMR) spectra, HPLC, and thin layer analysis.
  • IR infrared absorption
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • HPLC high-density polychromatic phase
  • an API or a related substance in a formulation using an IR spectrum there is an absorption band derived from Compound 1 or its salt, or an excipient contained in the formulation, and an absorption band derived from the related substance or its salt. If the two absorption bands do not overlap, the presence of API or related substances in the preparation can be confirmed.
  • an NMR spectrum when measuring an API or a related substance in a formulation, a peak derived from Compound 1 or its salt, or an excipient contained in the formulation, and a partial peak of the related substance or its salt are separated. If there is no overlap, the presence of API or related substances in the preparation can be confirmed.
  • HPLC when measuring API or related substances in formulations, retention of a peak derived from Compound 1 or its salt, or an excipient contained in the formulation, and a partial peak of the related substance or its salt If the times do not overlap, the presence of the API or related substances in the preparation can be confirmed.
  • TLC when measuring API or a related substance in a formulation, the Rf of a spot derived from Compound 1 or its salt, or an excipient contained in the formulation, and a partial spot of the related substance or its salt is If the values do not overlap, the presence of the API or related substances in the preparation can be confirmed.
  • API or related substances 1 to 9 or their salts in a preparation containing API can be confirmed by the above measurement, but from the viewpoint of being able to measure extremely small amounts of related substances or their salts. , preferably measured by HPLC.
  • standard product and “reference material” have various definitions in the Japanese Pharmacopoeia depending on their usage, but in this embodiment, “standard product” refers to the presence of API or related substances contained in the preparation. It is a substance that serves as an indicator for confirmation. Therefore, the "standard product” in this embodiment includes not only the standard product in the Japanese Pharmacopoeia but also the concept of a standard substance.
  • a standard product of a related substance or a salt thereof may be isolated from the API, a crude product, an intermediate, etc. when Compound 1 or a salt thereof is produced, or may be synthesized separately.
  • Related substances that can be used as standards for quality control include compounds that are raw materials or intermediates, compounds that are by-products during API manufacturing, and compounds that are generated when manufacturing pharmaceutical preparations from API. Examples include compounds, but there is no particular restriction as long as the compound can be included in the API or formulation that is actually manufactured, and it may be a related substance that is not actually included in the API or formulation. Therefore, in the production of API, such related substances include not only compounds actually contained in the API or preparations, but also compounds removed during the API purification process. Compound 1 or a salt thereof that may contain related substances in this embodiment is not limited to that produced by the above production method.
  • HPLC a commercially available HPLC can be used.
  • HPLC includes at least a separation column and a detector.
  • the content of the related substance contained in the API or the preparation is calculated by the following formula based on the peak area of the related substance in HPLC measurement.
  • Content of related substances (%) Peak area of related substances / Total peak area x 100
  • the peak resolution Rs measured by HPLC indicates the relationship between the mutual retention time of peaks on the chromatogram and the width of each peak, and is calculated using the following formula.
  • Rs 1.18 ⁇ (tR2-tR1)/(W0.5h1+W0.5h2)
  • tR1, tR2 Retention time of two substances used for resolution measurement.
  • W0.5h1, W0.5h2 Peak width at the midpoint of each peak height.
  • the same units are used for tR1, tR2, W0.5h1, and W0.5h2.
  • the degree of resolution is 1.5 or more, the peaks are completely separated.
  • a degree of separation of 1.5 or more can be used as an index.
  • the measurement conditions used for HPLC are not particularly limited as long as the degree of separation between Compound 1 and one related substance selected from the group consisting of Related Substances 1 to 9 is 1.5 or more. Further, the number of HPLC measurements is also not particularly limited as long as it is one or more times.
  • the measurement conditions used in HPLC include the gradient of the mobile phase, the silica gel column, the injection amount of the measurement sample, the presence or absence of a mobile phase cleaner, the measurement wavelength, the column temperature, the flow rate of the mobile phase, the mixer capacity of the HPLC device, etc. can be set appropriately.
  • HPLC HPLC
  • normal-phase columns that use an organic phase as a mobile phase to separate compounds according to their polarity
  • reverse-phase columns that use an aqueous phase as a mobile phase to separate compounds.
  • reversed phase chromatography using a reversed phase column is preferred in this embodiment.
  • the mobile phase will be described later.
  • the time point at which the measurement sample is injected (introduced) into the mobile phase and the detection by the detector is started is defined as the time point at which the measurement starts.
  • the time point during HPLC measurement may be defined based on the time point at which measurement is started.
  • HPLC separation columns that can be used in this embodiment include a silica gel column, a silica gel column whose surface is modified with an octadecylsilyl group (ODS column or C18 column), a silica gel column whose surface is modified with an octyl group (C8 column), A silica gel column whose surface is modified with a cyanopropyl group (CN column), a silica gel column whose surface is modified with a phenethyl group (Ph column), a silica gel column whose surface is modified with an aminopropyl group (NH column), a dihydroxy surface
  • the column is selected from silica gel columns modified with propyl groups (Diol columns), columns packed with various polymers (polymer columns), columns packed with ion exchange resins (ion exchange columns), etc., but ODS columns are preferred.
  • ODS columns can be used that differ in silica gel particle size, pore size, method of bonding octadecylsilyl groups, degree of substitution of octadecylsilyl groups, etc.
  • high-purity silica gel is used, and an ODS column (end-capped ODS column) in which silanol remaining after octadecylation is treated with a low-molecular-weight silylating agent is preferable.
  • ODS columns can be used that differ in silica gel particle size, pore size, method of bonding octadecylsilyl groups, degree of substitution of octadecylsilyl groups, etc.
  • the average particle size of the silica gel is, for example, more preferably about 3 to 5 ⁇ m.
  • the average particle size of silica gel can be measured by a laser diffraction method or the like.
  • the average pore diameter of the silica gel is, for example, more preferably 10 to 12 nm.
  • the average pore diameter of silica gel can be measured by a gas adsorption method or the like.
  • the bonding mode of the octadecylsilyl group in silica gel for example, monomeric mode, polymeric mode, etc. are preferable.
  • the degree of substitution of the octadecylsilyl group can be measured by various methods.
  • the carbon content of the silica gel is preferably 14% or more, for example. Further, the carbon content of the silica gel is preferably 20% or less, for example. The carbon content of silica gel can be measured by various methods.
  • the organic phase used in the mobile phase of HPLC is a liquid medium mainly composed of organic solvents.
  • the organic solvent include nonpolar solvents such as hexane, cyclohexane, heptane, diethyl ether, tetrahydrofuran, chloroform, and methylene chloride, aprotic polar solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile, acetic acid, methanol, ethanol, isopropanol, and acetonitrile. etc. can be used.
  • These organic solvents can be used alone or in combination of two or more (for example, as a mixed solvent).
  • Acetonitrile is preferable as the organic solvent contained in the organic phase in this embodiment.
  • the organic phase may contain 50% by volume or less of water.
  • water is at most 40% by volume of the total organic phase, more preferably at most 30% by volume, particularly preferably at most 20% by volume.
  • the aqueous phase used in the mobile phase of HPLC is a liquid medium mainly composed of water.
  • the entire amount of liquid contained in the aqueous phase can be water.
  • the aqueous phase may contain 20% by volume or less of an organic solvent.
  • the organic solvent used in this case is not particularly limited as long as it can be mixed uniformly with water, and examples thereof include acetone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, formic acid, acetic acid, methanol, ethanol, isopropanol, and the like, with acetonitrile being preferred.
  • the amount of the organic solvent that may be contained in the aqueous phase is 50% by volume or less, preferably 10 to 50% by volume, and more preferably 20 to 40% by volume of the entire aqueous phase.
  • the pH in the HPLC mobile phase is not particularly limited as long as related substances 1 to 9 or their salts can be detected and their content can be calculated.
  • the pH in the HPLC mobile phase can be adjusted by adding the buffer described below.
  • a buffer can be added to the mobile phase of HPLC from the viewpoint of reducing the influence of pH during measurement and improving reproducibility.
  • formic acid or a salt thereof, acetic acid or a salt thereof, citric acid or a salt thereof, tartaric acid or a salt thereof, phosphoric acid or a salt thereof can be added as a buffer.
  • Examples of formic acid or its salts include formic acid, sodium formate, and ammonium formate.
  • Examples of acetic acid or its salt include acetic acid and sodium acetate.
  • Examples of citric acid or its salt include citric acid, monosodium citrate, disodium citrate, and trisodium citrate.
  • Examples of tartaric acid or a salt thereof include tartaric acid, sodium tartrate, and phosphoric acid or a salt thereof include phosphoric acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, and dipotassium hydrogen phosphate. These buffers can be used alone or in combination of two or more.
  • the concentration of the buffer that can be used in the present invention can be adjusted as appropriate as long as the buffer does not precipitate during measurement by high performance liquid chromatography.
  • it is 1 to 50mM, more preferably 3 to 30mM, even more preferably 5 to 20mM, particularly preferably 8 to 15mM.
  • a buffer can be added to both the aqueous phase and the organic phase.
  • the buffer is added to the aqueous phase.
  • the concentration of the buffer that can be used in this embodiment can be adjusted as appropriate as long as the buffer does not precipitate during HPLC measurement.
  • the above-mentioned solvents and buffers can be used as the aqueous phase in the mobile phase, but preferably an aqueous solution using formic acid or a salt thereof as a buffer, or an aqueous solution using phosphoric acid or a salt thereof as a buffer. It is an aqueous solution, more preferably an aqueous solution of phosphate.
  • target related substances can be appropriately separated by varying the composition of a mixture of an organic phase and an aqueous phase in the mobile phase.
  • the target related substance can be measured by keeping the composition ratio of the mixture in the mobile phase constant (isocratic) or by continuously changing the composition of the mixture (gradient). I can do it.
  • the vertical axis is the proportion (%) of the organic phase in the entire mobile phase
  • the horizontal axis is the measurement time (minutes).
  • a dimensional graph is used. That is, if it is isocratic, the slope is expressed by a linear function of 0. If the gradient increases the proportion of the organic phase at a constant rate of increase over time, the slope is expressed by a positive linear function. In the case of a gradient in which the proportion of the organic phase decreases over time at a constant rate of decrease, the slope is represented by a negative linear function.
  • the rate of increase in the organic phase in the mobile phase which is the "slope" of the linear function, can be expressed, for example, by the rate of increase in the organic phase per unit time, and can be calculated as follows.
  • Increase rate of organic phase per unit time ⁇ (Proportion of organic phase in the mobile phase at the end of the gradient) - (Proportion of the organic phase in the mobile phase at the start of the gradient) ⁇ ⁇ (Proportion of the organic phase in the mobile phase at the start of the gradient) (length of time between end point)
  • the proportion of the organic phase is 10% by volume of the mobile phase at the time of starting the measurement (0 minutes)
  • the proportion of the organic phase is continuously increased and 10 minutes after the start of the measurement
  • the proportion of the organic phase is 10% by volume of the mobile phase.
  • the increase rate of the organic phase per unit time is expressed as 2% by volume/min.
  • composition of the mobile phase there are no particular limitations on the composition of the mobile phase and whether or not it changes, as long as the above-mentioned related substances can be measured.
  • the measurement time of HPLC is not particularly limited as long as the related substance of interest can be measured, and for example, it is 3 to 120 minutes.
  • the measurement time is preferably 10 to 60 minutes.
  • the proportion of the aqueous phase is 50 to 100% by volume of the entire mobile phase.
  • the proportion of the aqueous phase at the start of HPLC measurement is 50 to 100% by volume of the entire mobile phase, preferably 50 to 80% by volume, More preferably, it is 50 to 75% by volume.
  • the proportion of the aqueous phase is 0 to 50% by volume of the entire mobile phase.
  • the proportion of the aqueous phase at the end of HPLC measurement is 0 to 50% by volume of the entire mobile phase, preferably 10 to 50% by volume, More preferably, it is 20 to 40% by volume.
  • isocratic, gradient, and combinations thereof can be appropriately employed to measure target related substances.
  • the solution injected into the mobile phase at the start of HPLC measurement can be the solvent used in the mobile phase described above, but preferably water or a buffer used in the aqueous phase of the mobile phase. liquid, acetonitrile, isopropanol, and mixed solvents thereof.
  • the flow rate of the mobile phase in the column in HPLC measurement is not particularly limited as long as it is measurable, but is preferably 0.5 to 2.0 mL/min.
  • the detection wavelength in HPLC measurement is not particularly limited as long as it is a detectable wavelength, but is preferably 210 to 400 nm, more preferably 220 nm.
  • the amount of solution injected into the mobile phase at the start of HPLC measurement is not particularly limited as long as it is a measurable amount, but is preferably 10 ⁇ L or more.
  • a mobile phase cleaner can be used as appropriate for HPLC in this embodiment.
  • This cleaner uses activated carbon in the cartridge, and can remove impurities and dirt in the mobile phase. Accordingly, the baseline noise of the chromatogram is reduced, so that even a small amount of related substances derived from Compound 1 can be appropriately detected and quantified.
  • a related substance derived from Compound 1 can be detected by preparing a sample by mixing Compound 1 or a salt thereof and a solvent, and injecting this as a measurement sample into high performance liquid chromatography.
  • the wet crystals of Compound 1 obtained by the method including the above steps are purified.
  • the solvent employed for purifying the wet crystals of Compound 1 is preferably a C6 to C14 aromatic hydrocarbon, a C1 to C6 alcohol, a C1 to C6 ester, or a mixed solvent thereof, and more preferably methyl acetate. be. Note that the obtained wet crystals of Compound 1 may be filtered and washed before proceeding to the next step.
  • the solvent used for filtration and cleaning is preferably water, C6 to C14 aromatic hydrocarbons, C1 to C6 alcohols, C1 to C6 esters, and mixed solvents thereof, and more preferably ethanol/water mixtures. It is a solvent.
  • the obtained Compound 1 is purified to obtain crystals of Compound 1.
  • the solvent employed for further purification of Compound 1 is preferably a C6-C14 aromatic hydrocarbon, a C1-C6 alcohol, a C1-C6 ester, and a mixed solvent thereof, more preferably methyl acetate/ethanol. It is a mixed solvent of
  • the amount of methyl acetate is equal to that of ethanol as the solvent ratio of the initial methyl acetate/ethanol mixture.
  • a volume ratio of 0.01 to 100 times can be used, preferably 0.1 times to 50 times, more preferably 0.5 times to 25 times or more, and even more preferably 1.0 times the volume. The amount is between twice and 10 times the amount.
  • the method for producing Compound 1 according to the present embodiment is characterized by including a step of suspending, heating and stirring wet crystals of Compound 1 containing water in methyl acetate. It is also characterized by including a step of adding the obtained compound 1 to a methyl acetate/ethanol mixed solvent, suspending it, and heating and stirring it.
  • the step includes a step of suspending and heating and stirring wet crystals of Compound 1 containing water in methyl acetate, and adding the obtained Compound 1 to a methyl acetate/ethanol mixed solvent, and suspending and heating and stirring. and the yield of Compound 1 per batch is 1 kg or more.
  • the method includes a step of suspending wet crystals of Compound 1 in methyl acetate, heating and stirring, adding the obtained Compound 1 to a methyl acetate/ethanol mixed solvent, and suspending, heating and stirring.
  • This is a method for producing Compound 1, including the steps, and the yield of Compound 1 per batch is 1 kg or more.
  • the feature includes a step of suspending and heating and stirring wet crystals of Compound 1 containing water in methyl acetate, adding the obtained Compound 1 to a methyl acetate/ethanol mixed solvent, suspending, heating and stirring. This is a method for producing Compound 1, including the steps, and the yield of Compound 1 per batch is 5 kg or more.
  • the method includes the step of suspending and heating and stirring wet crystals of Compound 1 in methyl acetate, and the step of adding Compound 1 to a methyl acetate/ethanol mixed solvent and suspending and heating and stirring. and the yield of Compound 1 per batch is 10 kg or more. Still more preferably, the method includes the step of suspending and heating Compound 1 in a solvent containing methyl acetate and ethanol, in which the amount of methyl acetate is 0.01 to 100 times the amount of ethanol by volume. A method for producing Compound 1, characterized in that the yield of Compound 1 per batch is 10 kg or more.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention contains Compound 1 or a salt thereof as an active ingredient. From the viewpoint of meeting the standards set by ICH, in the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention, the total content of the above-mentioned related substances 1 to 9 is 1.0% or less, preferably 0.5% or less. Further, in the pharmaceutical composition for oral administration, the content of related substance 1 is 0.30% or less. Furthermore, in the pharmaceutical composition for oral administration, the individual content of related substances 2 to 9 is all 0.10% or less. In the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention, the total content of the above-mentioned related substances 1 to 9 is 0% to 1.0%. Further, in the pharmaceutical composition for oral administration, the content of related substance 1 is 0% to 0.30%.
  • the individual content of related substances 2 to 9 is all 0% to 0.10%. Furthermore, in a preferred embodiment of the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention, the total content of the above-mentioned related substances 1 to 9 is more than 0% and 1.0% or less, preferably more than 0% and 0.5% or less. be. Further, in the pharmaceutical composition for oral administration, the content of Related Substance 1 is more than 0% and 0.30% or less. Furthermore, in the pharmaceutical composition for oral administration, the individual content of all related substances 2 to 9 is more than 0% and 0.10% or less.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention can be formulated with a pharmaceutically acceptable carrier as necessary, and can be administered in various forms depending on the preventive or therapeutic purpose.
  • a pharmaceutically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as formulation materials are used, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants in solid formulations, solvents in liquid formulations, It is blended as a solubilizing agent, suspending agent, tonicity agent, buffering agent, soothing agent, etc.
  • formulation additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, and stabilizers can also be used as necessary.
  • Suitable pharmaceutical compositions for oral administration of the present invention include tablets containing Compound 1 or a salt thereof and an excipient selected from the group consisting of lactose, corn starch, and crystalline cellulose, or a film coating thereof.
  • a tablet more preferably a tablet containing Compound 1 or a salt thereof, lactose, corn starch, and crystalline cellulose, or a film-coated tablet containing Compound 1 or a salt thereof, and even more preferably a tablet containing Compound 1 or a salt thereof.
  • a solid preparation for oral use When preparing a solid preparation for oral use, add excipients to Compound 1 or its salt, and if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring/flavoring agents, etc., and then Tablets, film-coated tablets, granules, powders, capsules, etc. can be produced by this method.
  • a liquid preparation for oral use it can be manufactured by using a solubilizing agent, an isotonizing agent, a buffer, a preservative, etc. to Compound 1 or a salt thereof.
  • the daily dosage of the drug having the above dosage form can be determined as appropriate depending on the patient's symptoms, weight, age, sex, etc.
  • Step 1 Synthesis of Compound 1 Compound 1 was produced by the following production method.
  • Step 1 Synthesis of 4-iodo-3-(propan-2-yl)-1-(triphenylmethyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine
  • Step 1 Synthesis of 4-iodo-3-(propan-2-yl)-1-(triphenylmethyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine
  • Trityl chloride (6.66 kg) was added at about 0°C, stirred for 30 minutes, and then stirred at about 25°C for 3.7 hours.
  • the obtained wet crystals were dried under reduced pressure at an external temperature of 80°C to obtain dry crystals (11.68 kg).
  • the obtained dry crystals (11.6 kg) were added to a mixture of acetonitrile (23.7 kg) and water (12.1 L), heated, and stirred at about 75° C. for 1 hour. Cooled to 0°C and stirred for 3.5 hours.
  • the crystals were separated and washed with a mixture of acetonitrile (13 L) and water (7.0 kg).
  • the obtained wet crystals were dried under reduced pressure at an external temperature of 80°C to obtain 4-iodo-3-(propan-2-yl)-1-(triphenylmethyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine.
  • Ta 4-iodo-3-(propan-2-yl)-1-(triphenylmethyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine.
  • Step 2 4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-3-(propan-2-yl)-1-(triphenylmethyl)- Synthesis of 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine
  • 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine Can be synthesized with reference to dimethyl sulfoxide (74.0 kg) and the method described in Non-Patent Document 1 (J. Med. Chem. 2019, 62, 531-551) 4-(1H-imidazol-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole dihydrochloride (5.99 kg) was dissolved with stirring. Furthermore, sodium t-butoxide (7.73 kg) was added at 25° C. and stirred for 10 minutes.
  • Tripotassium phosphate (4.49 kg) was added at approximately 20°C.
  • Add 4-iodo-3-(propan-2-yl)-1-(triphenylmethyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine (11.2 kg) and stir at approximately 125°C for 5.5 hours.
  • Ta The reaction solution was cooled to about 10°C, a mixture of acetonitrile (24.1 kg) and water (3.77 kg) was added, and the mixture was stirred at about 0°C for 2.3 hours.
  • the crystals were separated and washed with water (56 L). The entire amount of the obtained wet crystals and water (220 L) were stirred at about 35° C. for 1 hour. The crystals were separated and washed with water (170 L). The obtained wet crystals were dried under reduced pressure at an external temperature of 80°C to give 4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-3-(propane-2- yl)-1-(triphenylmethyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine was obtained.
  • Step 3 4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-3-(propan-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4- b] Synthesis of pyridine Acetonitrile (23.0 kg), benzyltriethylammonium chloride (2.80 kg), 4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]- 3-(Propan-2-yl)-1-(triphenylmethyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine (11.2 kg) and water (0.440 kg) were added and stirred.
  • Methanesulfonic acid (7.83 kg) was added at about 40°C and stirred at about 45°C for 1.1 hours. Furthermore, water (0.661 kg) was added and stirred at about 45° C. for 2.7 hours. The reaction solution was cooled, water (87.0 L) was added at about 0° C., and the mixture was stirred for 2 hours. Celite (9.00 kg) was added and stirred. The solids were removed by filtration and the residue was washed with water (100L) and mixed with the filtrate. The resulting mixture was cooled, stirred at about 0° C. for 11.9 hours, and then filtered.
  • the filtrate was added to an aqueous sodium carbonate solution prepared from water (49.3 L) and sodium carbonate (7.77 kg) at about 20°C, and stirred for 3.1 hours.
  • the crystals were separated and washed with water (45.0 L).
  • the obtained wet crystals were dried under reduced pressure at an external temperature of 80°C to obtain dry crystals (5.42 kg).
  • the obtained dry crystals (4.41 kg) and acetonitrile (35.3 kg) were stirred at about 80° C. for 2.1 hours. Cool and stir at about 5°C for 1 hour.
  • the crystals were separated and washed with acetonitrile (11.0 kg).
  • Step 4 Synthesis of Compound 1 Dimethyl sulfoxide (29.0 kg), 4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-3-(propane-2 -yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine (3.91 kg), potassium carbonate (2.11 kg) and 3-ethyl-4-fluorobenzonitrile (5.69 kg) were stirred. Heat and stir at about 125° C. for 5.5 hours. The reaction solution was cooled, ethyl acetate (79.5 kg) and water (39.0 L) were added, and the mixture was stirred. The mixture was left to stand and the organic layer and aqueous layer were separated.
  • aqueous sodium chloride solution prepared from sodium chloride (8.80 kg) and water (26.9 L) was added to the organic layer and stirred. The mixture was left to stand and the organic layer and aqueous layer were separated. The organic layer was passed through an activated carbon filter plate, and the activated carbon filter plate was washed with ethyl acetate (8.80 kg) and mixed with the filtrate.
  • Step 5 Purification 1 of compound 1
  • the obtained crude compound 1 (13.56 kg) was added to methyl acetate (111 kg) and stirred. The mixture was heated to reflux and stirred for 10 hours. Cool and stir. The mixture was heated to reflux again and stirred for 2.6 hours. Cool and stir at about 10° C. for 2.9 hours. The crystals were separated and washed with methyl acetate (16.8 kg). The obtained wet crystals were dried under reduced pressure at an external temperature of 80° C. to obtain purified compound 1 (4.38 kg) of compound 1.
  • Step 6 Purification of compound 1 2
  • Purified compound 1 (4.17 kg) of compound 1 was added to a mixture of ethanol (59.0 kg) and water (8.30 L) and stirred. Heating was applied to dissolve the crystals at approximately 55°C.
  • the solution was filtered and washed with a mixture of ethanol (5.9 kg) and water (0.84 L), and the filtrate and washing liquid were mixed.
  • the resulting mixture was concentrated under reduced pressure, and then water (58.0 L) was added. Cool and stir at about 20° C. for 16 hours.
  • the crystals were separated and washed with water (13.0 L).
  • the obtained wet crystals were dried under reduced pressure at an external temperature of 50°C to obtain purified product 2 of compound 1 (3.98 kg).
  • Step 7 Purification of compound 1 3
  • Purified product 2 of compound 1 (3.00 kg) was added to a mixed solution of methyl acetate (22.3 kg) and ethanol (4.75 kg), and the mixture was stirred. The mixture was heated to reflux and stirred for 6 hours. Methyl acetate (16.7 kg) was added while heating under reflux. Cool and stir at about 25° C. for 11 hours. The crystals were separated and washed with methyl acetate (8.45 kg). The obtained wet crystals were dried under reduced pressure at an external temperature of 80°C to obtain Compound 1 (2.59 kg).
  • Step 1 Synthesis of related substance 1: Related substance 1 was manufactured by the following manufacturing method.
  • Step 1 Synthesis of 3-ethyl-4-[4-iodo-3-(propan-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl]benzonitrile 3-ethyl-4 -Fluorobenzonitrile (6.23 g) was stirred with potassium carbonate (2.31 g) and dimethyl sulfoxide (26.8 mL), and the temperature was raised to 110°C.
  • Step 2 3-ethyl-4- ⁇ 4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-3,3'-di(propane-2- yl)-1'H-[1,4'-bipyrazolo[3,4-b]pyridin]-1'-yl ⁇ benzonitrile 4-[4-(1- Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-3-(propan-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine (2.22 g) in step 1.
  • Step 3 3-ethyl-4- ⁇ 4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]- obtained in synthesis step 2 of related substance 1 3,3'-di(propan-2-yl)-1'H-[1,4'-bipyrazolo[3,4-b]pyridin]-1'-yl ⁇ benzonitrile (650 mg) and dimethyl sulfoxide (3 .25 mL) and sulfolane (1.63 mL) were added and stirred.
  • Example 1 Related substance 1 as a standard product Accurately weigh about 25 mg of Compound 1 obtained in Reference Example 1 above, add and dissolve 0.01 mol/l phosphate buffer (pH 3.5)/acetonitrile mixture (1:1) to make exactly 100 mL, This was used as a sample solution. Accurately measured 1 mL of this solution, added 0.01 mol/L phosphate buffer (pH 3.5)/acetonitrile mixture (1:1) to make exactly 100 mL, and used it as a standard solution. Accurately 10 ⁇ L each of the sample solution and standard solution were taken and tested by liquid chromatography under the following conditions.
  • the individual peak areas AT of the sample solution other than Compound 1 and the peak area AS of Compound 1 of the standard solution were measured by automatic integration method and calculated using the following formula.
  • RF Sensitivity correction coefficient
  • Detector Ultraviolet absorption photometer (measurement wavelength: 220 nm)
  • Column A stainless steel tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm was filled with 5 ⁇ m octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography [InertSustain C18 (GL Sciences, Inc.) or an equivalent product].
  • Example 2 Related substance 2 as a standard product
  • Compound 1 obtained in Reference Example 1 was measured by HPLC using the method described in Example 1 ( Figure 1), a peak showing the same retention time as the standard sample of Related Substance 2 ( Figure 3) was found. confirmed. Therefore, it has been found that related substance 2 is useful as a standard product for confirming the quality of the API of compound 1. Further, from the results shown in FIG. 1, it was confirmed that the content of related substance 2 in compound 1 was 0.1% or less. Furthermore, the content of all related substances other than related substances 1 and 2 was 0.1% or less.

Abstract

ＡＰＩや製剤から除去されるべき類縁物質となる新規化合物を提供し、さらには、医薬品の品質の管理において使用される類縁物質の標準品を提供する。 類縁物質１：３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３，３'－ジ（プロパン－２－イル）－１'Ｈ－［１，４'－ビピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－１'－イル｝ベンズアミド 類縁物質２：３－エチル－４―フルオロベンズアミド 類縁物質３：Ｎ－［１－（４－カルバモイル－２－エチルフェニル）－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド 類縁物質４：３－エチル－４－｛１4－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－１3，２3，３3－トリ（プロパン－２－イル）－３1Ｈ－［１1，２4：２1，３4－テルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－３1－イル｝ベンズアミド 類縁物質５：４，４'－（１Ｈ，１'Ｈ－［４，４'－ビイミダゾール］－１，１'－ジイルビス｛［３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４，１－ジイル］｝）ビス（３－エチルベンズアミド） 類縁物質６：４－｛４，６－ビス［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝－３－エチルベンゾニトリル 類縁物質７：４－｛４，６－ビス［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝－３－エチルベンズアミド 類縁物質８：４－［４－エトキシ－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－３－エチルベンズアミド 類縁物質９：３－エチル－４－［４－メトキシ－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ベンズアミド

Description

アザ二環式化合物の類縁物質
　本発明は、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド（以下、化合物１ともいう）又はその塩の類縁物質、並びに当該化合物１又はその塩を有効成分として含む経口投与用医薬組成物に関する。
　医薬品有効成分（Ａｃｔｉｖｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ；以下、ＡＰＩともいう）の品質は、医薬品規制調和国際会議（以下、ＩＣＨともいう）の定める基準に合致しなければならない。基準となる対象は、ＡＰＩや製剤に含まれる不純物で、例えば、類縁物質、残留溶媒、残留金属等が挙げられる。ＡＰＩや製剤において、基準値以下に不純物が除去されていることが求められる。
　ＡＰＩや製剤において不純物が除去されていることを確認するために、これらの不純物を標準品又は標準物質として準備・検出する必要がある。不純物のなかでも類縁物質は、ＡＰＩの製造工程で生じる副生成物や分解物、ＡＰＩやＡＰＩを含む製剤の保存中に生じる生成物や分解物等の有機化合物であり、一般的には高速液体クロマトグラフィーや薄層クロマトグラフィー等で検出することができる。
　特許文献１及び非特許文献１には、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド（化合物１）が、ＨＳＰ９０阻害作用に基づく癌等の予防剤及び／又は治療剤として有用であることが開示されている。
　特許文献２には、化合物１が種々の抗腫瘍剤と併用効果を示すことが開示されている。
　特許文献３には、化合物１が特に免疫チェックポイント阻害剤と併用効果を示すことが開示されている。
　特許文献４には、化合物１の医薬品として有用な結晶形が開示されている。
　特許文献５には、化合物１等が、ＩＤＯ発現関連疾患の治療に有用であることが開示されている。
　しかし、特許文献１～５及び非特許文献１には、化合物１について、医薬品として適した品質のＡＰＩを大量に製造するための品質管理に使用される類縁物質についての開示や示唆はない。
国際公開第２０１１／００４６１０号 国際公開第２０１５／０４６４９８号 国際公開第２０１９／００４４１７号 国際公開第２０１６／１８１９９０号 国際公開第２０１９／０５４４６５号
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１９，６２，５３１－５５１
　本発明が解決すべき課題は、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド（化合物１）又はその塩を含む試料に含まれる当該化合物１由来の新規類縁物質を見出し、医薬品の品質管理において使用される類縁物質の標準品としての当該新規類縁物質を提供することにある。さらに、本発明が解決すべき課題は、ＩＣＨの定める基準に合致した化合物１又はその塩を含む経口投与用医薬組成物を提供することにある。
　本発明者らは鋭意検討した結果、化合物１又はその塩について、医薬品として適した品質を確認するための標準品として使用することができる化合物１由来の類縁物質を見出した。
　すなわち、本発明は、次の〔１〕～〔２５〕を提供するものである。
〔１〕３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその塩の品質を管理するための標準品として使用される、下記１～９のいずれかの類縁物質若しくはその塩、又はそれらの組み合わせ。
類縁物質１：３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３，３’－ジ（プロパン－２－イル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝ベンズアミド
類縁物質２：３－エチル－４―フルオロベンズアミド
類縁物質３：Ｎ－［１－（４－カルバモイル－２－エチルフェニル）－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド
類縁物質４：３－エチル－４－｛１4－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－１3，２3，３3－トリ（プロパン－２－イル）－３1Ｈ－［１1，２4：２1，３4－テルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－３1－イル｝ベンズアミド
類縁物質５：４，４’－（１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビイミダゾール］－１，１’－ジイルビス｛［３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４，１－ジイル］｝）ビス（３－エチルベンズアミド）
類縁物質６：４－｛４，６－ビス［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝－３－エチルベンゾニトリル
類縁物質７：４－｛４，６－ビス［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝－３－エチルベンズアミド
類縁物質８：４－［４－エトキシ－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－３－エチルベンズアミド
類縁物質９：３－エチル－４－［４－メトキシ－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ベンズアミド
〔２〕前記標準品として使用される類縁物質が上記類縁物質１～７のいずれかである、〔１〕に記載の類縁物質若しくはその塩、又はそれらの組み合わせ。
〔３〕前記標準品として使用される類縁物質が上記類縁物質１～３のいずれかである、〔１〕に記載の類縁物質若しくはその塩、又はそれらの組み合わせ。
〔４〕前記標準品として使用される類縁物質が上記類縁物質１～２のいずれかである、〔１〕に記載の類縁物質若しくはその塩、又はそれらの組み合わせ。
〔５〕前記標準品として使用される類縁物質が上記類縁物質１である、〔１〕に記載の類縁物質若しくはその塩、又はそれらの組み合わせ。
〔６〕３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその塩を有効成分として含み、下記１～９の類縁物質の合計含有量が１．０％以下である、経口投与用医薬組成物。
類縁物質１：３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３，３’－ジ（プロパン－２－イル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝ベンズアミド
類縁物質２：３－エチル－４―フルオロベンズアミド
類縁物質３：Ｎ－［１－（４－カルバモイル－２－エチルフェニル）－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド
類縁物質４：３－エチル－４－｛１4－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－１3，２3，３3－トリ（プロパン－２－イル）－３1Ｈ－［１1，２4：２1，３4－テルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－３1－イル｝ベンズアミド
類縁物質５：４，４’－（１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビイミダゾール］－１，１’－ジイルビス｛［３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４，１－ジイル］｝）ビス（３－エチルベンズアミド）
類縁物質６：４－｛４，６－ビス［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝－３－エチルベンゾニトリル
類縁物質７：４－｛４，６－ビス［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝－３－エチルベンズアミド
類縁物質８：４－［４－エトキシ－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－３－エチルベンズアミド
類縁物質９：３－エチル－４－［４－メトキシ－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ベンズアミド
〔７〕上記類縁物質１の含有量が０．３０％以下であり、上記類縁物質２～９の個別含有量がいずれも０．１０％以下である、〔６〕記載の経口投与用医薬組成物。
〔８〕３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドを有効成分として含み、類縁物質１である３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３，３’－ジ（プロパン－２－イル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝ベンズアミドの含有量が０．３０％以下である、経口投与用医薬組成物。
〔９〕〔６〕～〔８〕のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物からなる、経口投与用医薬製剤。
〔１０〕３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３，３’－ジ（プロパン－２－イル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝ベンズアミド又はその塩。
〔１１〕３－エチル－４―フルオロベンズアミド又はその塩。
〔１２〕Ｎ－［１－（４－カルバモイル－２－エチルフェニル）－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその塩。
〔１３〕３－エチル－４－｛１4－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－１3，２3，３3－トリ（プロパン－２－イル）－３1Ｈ－［１1，２4：２1，３4－テルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－３1－イル｝ベンズアミド又はその塩。
〔１４〕４，４’－（１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビイミダゾール］－１，１’－ジイルビス｛［３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４，１－ジイル］｝）ビス（３－エチルベンズアミド）又はその塩。
〔１５〕４－｛４，６－ビス［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝－３－エチルベンゾニトリル又はその塩。
〔１６〕４－｛４，６－ビス［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝－３－エチルベンズアミド又はその塩。
〔１７〕４－［４－エトキシ－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－３－エチルベンズアミド又はその塩。
〔１８〕３－エチル－４－［４－メトキシ－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ベンズアミド又はその塩。
〔１９〕３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドの含水している湿結晶を酢酸メチルで懸濁加熱攪拌する工程を含む、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドの製造方法。
〔２０〕３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドの含水している湿結晶を酢酸メチルで懸濁加熱攪拌する工程の後、酢酸メチル／エタノール混合溶媒に加え、懸濁加熱攪拌する工程を含む、〔１９〕に記載の３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドの製造方法。
〔２１〕下記１～９のいずれかの類縁物質若しくはその塩、又はそれらの組み合わせの、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその塩の品質を管理するための標準品としての使用。
類縁物質１：３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３，３’－ジ（プロパン－２－イル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝ベンズアミド
類縁物質２：３－エチル－４―フルオロベンズアミド
類縁物質３：Ｎ－［１－（４－カルバモイル－２－エチルフェニル）－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド
類縁物質４：３－エチル－４－｛１4－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－１3，２3，３3－トリ（プロパン－２－イル）－３1Ｈ－［１1，２4：２1，３4－テルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－３1－イル｝ベンズアミド
類縁物質５：４，４’－（１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビイミダゾール］－１，１’－ジイルビス｛［３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４，１－ジイル］｝）ビス（３－エチルベンズアミド）
類縁物質６：４－｛４，６－ビス［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝－３－エチルベンゾニトリル
類縁物質７：４－｛４，６－ビス［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝－３－エチルベンズアミド
類縁物質８：４－［４－エトキシ－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－３－エチルベンズアミド
類縁物質９：３－エチル－４－［４－メトキシ－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ベンズアミド
〔２２〕前記類縁物質が上記類縁物質１～７のいずれかである、〔２１〕に記載の使用。
〔２３〕前記類縁物質が上記類縁物質１～３のいずれかである、〔２１〕に記載の使用。
〔２４〕前記類縁物質が上記類縁物質１～２のいずれかである、〔２１〕に記載の使用。
〔２５〕前記類縁物質が上記類縁物質１である、〔２１〕に記載の使用。
　本発明によれば、化合物１由来の類縁物質を品質管理のための標準品として使用することで、化合物１又はその塩を有効成分として含む医薬組成物に適した品質を保持・管理することができる。すなわち、本発明によれば、医薬品として適した品質である非常に高純度の化合物１及びその塩を提供することができる。
参考例１の化合物１のＨＰＬＣクロマトグラム 類縁物質１の標準品のＨＰＬＣクロマトグラム 類縁物質２の標準品のＨＰＬＣクロマトグラム
　本発明において、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド（化合物１）とは、別名ＴＡＳ－１１６、又はピミテスピブともいい、下記の化１の構造を持つ化合物である。化合物１又はその塩の製造方法としては、例えば、特許文献１、非特許文献１に記載の方法が知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　化合物１に、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体が存在する場合には、特に明記しない限り、いずれの異性体も混合物も化合物１に包含される。
　本発明において新たに見出された化合物１由来の類縁物質１～９の化合物名と構造式を下記表１－１～表１－３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　類縁物質１は、ＤＢＡと称されることもある。
　類縁物質２は、ＦＥＢＡと称されることもある。
　類縁物質３は、ＤＢＡ-２と称されることもある。
　類縁物質４は、ＴＢＡと称されることもある。
　類縁物質５は、ＰＺＩ－０１－０４と称されることもある。
　類縁物質６は、ＡＺＩ－０４－０５と称されることもある。
　類縁物質７は、ＡＺＩ－０４－０６と称されることもある。
　類縁物質８は、ＥＯＡＢＡと称されることもある。
　類縁物質９は、ＭＯＡＢＡと称されることもある。
　類縁物質１～９はいずれも、化合物１を製造する過程で生じ得る化合物である。類縁物質１～９とそれらの塩は、化合物１のＡＰＩ及び製剤に含まれ得る不純物であるといえる。
　本明細書において、「類縁物質１」、「類縁物質２」、「類縁物質３」、「類縁物質４」、「類縁物質５」、「類縁物質６」、「類縁物質７」、「類縁物質８」、「類縁物質９」との記載は、当該類縁物質の「塩」及び「溶媒和物（例えば、水和物等）」を含めることを意図し得る。また、類縁物質１～９には、これらの互変異性体も含まれる。
　本明細書において、特にそうでないことを明記しない限り、塩とは、薬学的に許容される塩を意味し、塩基付加塩又は酸付加塩を挙げることができる。
　該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
　該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
　本発明に用いられる化合物１又はその塩は、好ましくは塩を形成していない化合物１のフリー体である。
　製品又は化合物の製造に際して用いられるバッチ生産は、一定量の原料を仕込み、各工程を逐次的に進みながら、ある一定の決まった量の製品又は化合物を一度に生産する方法である。
　バッチ生産において、１バッチと呼ばれる１回の製造での原料の仕込み量が例えば１ｋｇ以上であること、すなわち、所望する化合物を１回製造する際に使用する原料が例えば１ｋｇ以上であることを、本実施形態においては大量製造と言う。なお、所望する化合物とはＡＰＩの他、ＡＰＩの製造で用いられる中間体も含まれる。
　このようにして得られた化合物１又はその塩が、ＡＰＩの品質として十分満たしているかどうかの判断は、化合物１又はその塩を分析することによって行われる。その判断は、ＩＣＨに記載の基準等に従う。
　その際に基準となる化学純度は、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣともいう）等で測定することにより算出される。高速液体クロマトグラフィーの保持時間、マススペクトル、フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）と、本発明により検出された類縁物質１～９のそれらとを比較することで、類縁物質を特定することができる。
　さらに、これらの類縁物質１～９は、外部標準を用いる方法、内部標準を用いる方法のいずれの方法によっても定量的に測定することができる。
　これらの類縁物質１～９が不純物として医薬品や製剤に含まれうる場合、これらの類縁物質１～９は医薬品規制調和国際会議におけるガイドライン（ＩＣＨ－Ｑ３）に従って制御されるものである。類縁物質１～９の分析は、医薬品や製剤が当該ガイドラインの基準を満たすかどうか確認できるため、非常に有用である。
　これらの類縁物質１～９は、後述する類縁物質の分析方法により化合物１又はその塩から検出することができる。さらに、本発明は、類縁物質１～９のうち１つ又は２以上を標準品として品質管理に用いることができる。好ましくは類縁物質１～５を標準品として品質管理に用い、さらに好ましくは類縁物質１及び２を標準品として品質管理に用い、最も好ましくは類縁物質１を標準品として品質管理に用いる。
　このような標準品に用いられる化合物１由来の類縁物質は、高純度のものになる。従って、当該高速液体クロマトグラフィーの条件により分離された各類縁物質は、標準品として用いることができる。よって、本発明は、化合物１又はその塩を含む試料から単離することを特徴とする当該類縁物質の製造方法と言い換えることもできる。当該類縁物質は上記の類縁物質１～９が挙げられ、好ましくは類縁物質１～５、さらに好ましくは１及び２、最も好ましくは類縁物質１である。
　これまでに、化合物１に類縁物質１～９が含まれ得ることは知られていない。また、類縁物質１および３～９は新規の物質である。そのため、本発明には、化合物１又はその塩の原薬、化合物１又はその塩を含む製剤の品質管理に使用される類縁物質１～９を含む。さらには、化合物１又はその塩を含む製剤の不純物検出の際に標準品として用いるための類縁物質１～９を含む。
＜類縁物質の分析方法＞
　本実施形態において、類縁物質１～９又はそれらの塩の存在を確認する測定対象は、ＡＰＩ（化合物１又はその塩）及びこれを含む製剤である。ＡＰＩを含む製剤には、通常用いられる流動化剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、着香剤、及び矯味剤等が含まれていてもよい。
　本実施形態における類縁物質１～９又はそれらの塩は、ＡＰＩやＡＰＩを含む製剤の安定性、及びその製造工程において、赤外線吸収（ＩＲ）スペクトル、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、ＨＰＬＣや薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等のクロマトグラフィーの測定における各類縁物質の存在の有無を確認することにより、品質を管理するための標準品として用いることができる。
　例えば、ＩＲスペクトルにおいて、ＡＰＩや製剤中の類縁物質を測定する場合、化合物１又はその塩、又は製剤中に含まれる賦形剤等に由来する吸収帯と、類縁物質又はその塩に由来する一部の吸収帯とが重複しなければ、ＡＰＩや製剤中の類縁物質の存在を確認することができる。
　ＮＭＲスペクトルにおいて、ＡＰＩや製剤中の類縁物質を測定する場合、化合物１又はその塩、又は製剤中に含まれる賦形剤等に由来するピークと、類縁物質又はその塩の一部のピークとが重複しなければ、ＡＰＩや製剤中の類縁物質の存在を確認することができる。
　ＨＰＬＣにおいて、ＡＰＩや製剤中の類縁物質を測定する場合、化合物１又はその塩、又は製剤中に含まれる賦形剤等に由来するピークと、類縁物質又はその塩の一部のピークとの保持時間が重複しなければ、ＡＰＩや製剤中の類縁物質の存在を確認することができる。
　ＴＬＣにおいて、ＡＰＩや製剤中の類縁物質を測定する場合、化合物１又はその塩、又は製剤中に含まれる賦形剤等に由来するスポットと、類縁物質又はその塩の一部のスポットとのＲｆ値が重複しなければ、ＡＰＩや製剤中の類縁物質の存在を確認することができる。
　本実施形態において、ＡＰＩやＡＰＩを含む製剤における類縁物質１～９又はそれらの塩は上記の測定により、その存在を確認することができるが、極めて少量の類縁物質又はその塩を測定できる観点から、好ましくは、ＨＰＬＣによる測定である。
　また、上記の測定において、類縁物質又はその塩の標準品を準備することが求められる。標準品及び標準物質という用語は、日本薬局方において使用用途ごとに様々な定義が記載されているが、本実施形態において「標準品」とは、ＡＰＩ又は製剤中に含まれる類縁物質の存在を確認するための指標となる物質である。そのため、本実施形態における「標準品」には、日本薬局方における標準品だけでなく標準物質の概念を含む。
　本実施形態において、類縁物質又はその塩の標準品は、化合物１又はその塩を製造した際に、ＡＰＩ、粗生成物、又は中間体等から単離してもよく、別途合成することもできる。
　なお、品質を管理するための標準品として用いることができる類縁物質は、原料や中間体である化合物、ＡＰＩの製造の際の副生成物となる化合物、及びＡＰＩから製剤を製造する際に生じる化合物等が挙げられるが、実際に製造されるＡＰＩや製剤に含まれうる化合物であれば特に制限はなく、実際にＡＰＩや製剤に含まれない類縁物質でもよい。従って、ＡＰＩの製造面では、このような類縁物質は、実際にＡＰＩや製剤に含まれる化合物だけでなく、ＡＰＩの精製過程で除去された化合物も含まれる。そして、本実施形態における類縁物質を含みうる化合物１又はその塩は、上記の製造方法によって製造されたものに限定されない。
　本実施形態において用いられるＨＰＬＣは、通常市販されているものを用いることができる。ＨＰＬＣは、少なくとも分離用カラム及び検出器を備える。
　本実施形態においてＡＰＩや製剤に含まれる類縁物質の含有量は、ＨＰＬＣの測定における類縁物質のピーク面積をもとに次式にて算出される。
　類縁物質の含有量（％）＝類縁物質のピーク面積／全ピーク面積×１００
　本実施形態において、ＨＰＬＣの測定によるピークの分離度Ｒｓは、クロマトグラム上のピーク相互の保持時間とそれぞれのピーク幅との関係を示すものであり、次式を用いて計算される。
　Ｒｓ＝１．１８×（ｔＲ２―ｔＲ１）／（Ｗ０．５ｈ１＋Ｗ０．５ｈ２）
　　ｔＲ１、ｔＲ２：分離度測定に用いる二つの物質の保持時間。ただし、ｔＲ１＜ｔＲ２である。
　　Ｗ０．５ｈ１、Ｗ０．５ｈ２：それぞれのピークの高さの中点におけるピーク幅。
　　ただし、ｔＲ１、ｔＲ２及びＷ０．５ｈ１、Ｗ０．５ｈ２はそれぞれ同じ単位を用いる。
　日本薬局方において、分離度が１．５以上であれば完全にピークが分離した状態であるとされている。本実施形態においても分離度１．５以上を指標とすることができる。
　本実施形態において、ＨＰＬＣに用いられる測定条件は、類縁物質１～９からなる群より選択される１の類縁物質と化合物１の分離度が１．５以上であれば特に制限はない。また、ＨＰＬＣの測定回数も１回以上であれば特に制限はない。
　本実施形態において、ＨＰＬＣに用いられる測定条件は、移動相のグラジエント、シリカゲルカラム、測定サンプルの注入量、移動相クリーナーの有無、測定波長、カラム温度、移動相の流速、ＨＰＬＣ装置のミキサー容量等を適宜設定することができる。
　ＨＰＬＣには、有機相を移動相にして化合物の極性に応じて分離させる順相カラムと、水相を移動相にして化合物を分離させる逆相カラムが知られている。化合物１の物性の観点から、本実施形態においては逆相カラムを用いた逆相クロマトグラフィーが好ましい。
　移動相については後述する。
　一般に、ＨＰＬＣ測定において、測定サンプルを移動相へ注入（導入）し、かつ、検出器における検出を開始する時点を測定開始の時点とする。以下、本実施形態において、測定開始の時点を基準にＨＰＬＣ測定中の時点を定義する場合がある。
　本実施形態において使用できるＨＰＬＣの分離用カラムは、シリカゲルカラム、表面をオクタデシルシリル基で修飾されたシリカゲルカラム（ＯＤＳカラム又はＣ１８カラム）、表面をオクチル基で修飾されたシリカゲルカラム（Ｃ８カラム）、表面をシアノプロピル基で修飾されたシリカゲルカラム（ＣＮカラム）、表面をフェネチル基で修飾されたシリカゲルカラム（Ｐｈカラム）、表面をアミノプロピル基で修飾されたシリカゲルカラム（ＮＨカラム）、表面をジヒドロキシプロピル基で修飾されたシリカゲルカラム（Ｄｉｏｌカラム）、各種ポリマーで充填されたカラム（ポリマーカラム）、イオン交換樹脂で充填されたカラム（イオン交換カラム）などから選択されるが、ＯＤＳカラムが好ましい。
　ＯＤＳカラムとしては、シリカゲルの粒径、細孔径、オクタデシルシリル基の結合方法、オクタデシルシリル基の置換度等が異なる種々のものを使用することができる。本実施形態においては、高純度シリカゲルが使用され、オクタデシル化後に残存したシラノールを低分子のシリル化剤で処理したＯＤＳカラム（エンドキャッピングされたＯＤＳカラム）が好ましい。
　ＯＤＳカラムとしては、シリカゲルの粒径、細孔径、オクタデシルシリル基の結合方法、オクタデシルシリル基の置換度等が異なる種々のものを使用することができる。
　シリカゲルの平均粒径は、例えば、３～５μｍ程度がより好ましい。シリカゲルの平均粒径は、レーザー回折法等により測定することができる。
　シリカゲルの平均細孔径は、例えば、１０～１２ｎｍがより好ましい。シリカゲルの平均細孔径は、ガス吸着法等により測定することができる。
　シリカゲルにおけるオクタデシルシリル基の結合様式としては、例えば、モノメリック様式、ポリメリック様式等が好ましい。
　オクタデシルシリル基の置換度は、種々の方法により測定することができる。シリカゲルの炭素量は、例えば、１４％以上が好ましい。また、シリカゲルの炭素量は、例えば、２０％以下が好ましい。シリカゲルの炭素量は、種々の方法により測定することができる。
　本実施形態におけるＨＰＬＣの移動相は、有機相及び水相の混液が好ましく用いられる。
　ＨＰＬＣの移動相において用いられる有機相は有機溶媒を主体とする液体媒体である。前記有機溶媒としては、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレンなどの非極性溶媒、アセトン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等を用いることができる。これらの有機溶媒は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて（例えば、混合溶媒として）用いることができる。本実施形態における有機相に含まれる有機溶媒としては、アセトニトリルが好ましい。
　また、有機相には５０容量％以下の水が含まれていてもよい。好ましくは、水は有機相全体の４０容量％以下であり、より好ましくは３０容量％以下であり、特に好ましくは２０容量％以下である。
　ＨＰＬＣの移動相において用いられる水相は水を主体とする液体媒体である。水相に含まれる液体の全量を水とすることができる。
　また、水相には、２０容量％以下の有機溶媒が含まれていてもよい。この場合に用いられる有機溶媒は、水と均一に混合できれば特に制限はなく、アセトン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられ、好ましくは、アセトニトリルである。
　そして、水相に含まれていてもよい有機溶媒は、水相全体の５０容量％以下であり、好ましくは１０～５０容量％であり、より好ましくは２０～４０容量％である。
　ＨＰＬＣの移動相におけるｐＨは、類縁物質１～９又はそれらの塩が検出可能であり、その含有量が算出できれば特に制限はない。ＨＰＬＣの移動相におけるｐＨは、下記の緩衝剤の添加により調整することができる。
　ＨＰＬＣの移動相には、測定の際にｐＨの影響を小さくし再現性を向上させるとの観点から、緩衝剤を添加することができる。例えば、ギ酸又はその塩、酢酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酒石酸又はその塩、リン酸又はその塩を緩衝剤として添加することができる。
　ギ酸又はその塩としては、ギ酸、ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウムが挙げられる。酢酸又はその塩としては、酢酸、酢酸ナトリウムが挙げられる。クエン酸又はその塩としては、クエン酸、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウムが挙げられる。酒石酸又はその塩には、酒石酸、酒石酸ナトリウム、リン酸又はその塩としては、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウムが挙げられる。これらの緩衝剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　本発明に用いることができる緩衝剤の濃度は、高速液体クロマトグラフィーの測定中に緩衝剤が析出しない濃度であれば適宜調整することができる。好ましくは、１～５０ｍＭであり、より好ましくは３～３０ｍＭであり、さらに好ましくは５～２０ｍＭであり、特に好ましく８～１５ｍＭである。
　緩衝剤は水相及び有機相のいずれにも添加することができる。好ましくは、緩衝剤は水相に添加される。
　本実施形態に用いることができる緩衝剤の濃度は、ＨＰＬＣの測定中に緩衝剤が析出しない濃度であれば適宜調整することができる。
　本実施形態において、移動相における水相としては上記の溶媒、及び緩衝剤を用いることができるが、好ましくはギ酸又はその塩を緩衝剤とする水溶液、又はリン酸又はその塩を緩衝剤とする水溶液であり、より好ましくはリン酸塩の水溶液である。
　一般に、ＨＰＬＣの測定においては、移動相における有機相と水相との混液組成を変動させることにより、対象とする類縁物質を適切に分離させることができる。その際に、移動相における混液の組成割合を一定にするか（イソクラティック：ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）、又は混液の組成を連続的に変化させて（グラジエント：ｇｒａｄｉｅｎｔ）、対象とする類縁物質を測定することができる。
　通常、逆相クロマトグラフィーにおいて、移動相における有機相と水相との混液組成の変動は、縦軸を移動相全体における有機相の割合（％）、横軸を測定時間（分）とした二次元のグラフが用いられる。すなわち、イソクラティックであれば、傾きは０の一次関数で表される。有機相の割合を一定の増加割合で経時的に上昇させるグラジエントであれば、傾きが正の一次関数で表される。有機相の割合を一定の減少割合で経時的に低下させるグラジエントであれば、傾きが負の一次関数で表される。これらを組み合わせることにより、各ピークの分離度を維持しつつ、極性の低い類縁物質も効率的に溶出されて短い保持時間にて測定することができる。
　上記一次関数の「傾き」である移動相中の有機相の増加割合は、例えば単位時間あたりの有機相の増加割合により表すことができ、以下のように計算できる。
　単位時間あたりの有機相の増加割合＝｛（グラジエントの終了時点の移動相中の有機相の割合）―（グラジエントの開始時点の移動相中の有機相の割合）｝÷（グラジエントの開始時点と終了時点との間の時間の長さ）
　例えば、測定開始の時点（０分）で有機相の割合が移動相の１０容量％であったものが、連続的に有機相の割合を増加させて測定開始から１０分後の時点で有機相の割合が移動相の３０容量％となったとき、単位時間あたりの有機相の増加割合は２容量％／分と表される。
　本実施形態において、移動相の組成及びその変化の有無は、前記の類縁物質を測定することができれば特に制限はない。
　本実施形態において、ＨＰＬＣの測定時間は、対象とする類縁物質を測定することができれば特に制限はないが、例えば、３～１２０分が挙げられる。測定時間は、好ましくは１０～６０分である。
　本実施形態において、ＨＰＬＣの測定開始の時点（０分）では、水相の割合は移動相全体の５０～１００容量％である。
　本実施形態において、化合物１のＡＰＩを測定する場合、ＨＰＬＣの測定開始の時点の水相の割合は、移動相全体の５０～１００容量％であるが、好ましくは５０～８０容量％であり、より好ましくは５０～７５容量％である。
　本実施形態において、ＨＰＬＣの測定終了の時点では、水相の割合は移動相全体の０～５０容量％である。
　本実施形態において、化合物１のＡＰＩを測定する場合、ＨＰＬＣの測定終了の時点の水相の割合は、移動相全体の０～５０容量％であるが、好ましくは１０～５０容量％であり、より好ましくは２０～４０容量％である。
　ＨＰＬＣの測定開始から測定終了までの間、イソクラティック、グラジエント、及びこれらの組合せを適宜採用して、対象となる類縁物質を測定することができる。
　本実施形態において、ＨＰＬＣによる測定開始の時点で移動相に注入される溶液は、上記の移動相で用いられる溶媒を採用することができるが、好ましくは、水もしくは移動相の水相に用いる緩衝液、アセトニトリル、イソプロパノール、及びこれらの混合溶媒である。
　本実施形態において、ＨＰＬＣによる測定におけるカラム中の移動相の流速は、測定可能な速さであれば特に制限はないが、好ましくは０．５～２．０ｍＬ／分である。
　本実施形態において、ＨＰＬＣによる測定における検出波長は、検出可能な波長であれば特に制限はないが、好ましくは２１０～４００ｎｍであり、さらに好ましくは２２０ｎｍである。
　本実施形態において、ＨＰＬＣによる測定開始の時点で移動相に注入される溶液量は、測定可能な量であれば特に制限はないが、好ましくは１０μＬ以上である。
　また、本実施形態におけるＨＰＬＣには、適宜移動相クリーナーを用いることもできる。当該クリーナーは、カートリッジに活性炭が用いられており，移動相中の不純物やゴミを除去することができる。それに伴い、クロマトグラムのベースラインノイズが軽減されるため、化合物１由来の少量の類縁物質であっても適切に検出及び定量することができる。
　本発明において、化合物１又はその塩と溶媒を混合して試料を調整し、これを測定サンプルとして高速液体クロマトグラフィーへ注入することにより、化合物１由来の類縁物質を検出することができる。
　本発明において、類縁物質１～９の合計含有量が１．０％以下となるような高純度で、化合物１を単離する場合、次の晶析による精製工程を行うことが好ましい。
　先ず、上記の工程を含む方法で得られた化合物１の含水している湿結晶を精製する。化合物１の湿結晶の精製に採用される溶媒としては、好ましくは、Ｃ６～Ｃ１４芳香族炭化水素、Ｃ１～Ｃ６アルコール、Ｃ１～Ｃ６エステル及びこれらの混合溶媒であり、より好ましくは、酢酸メチルである。
　なお、次工程に進む前に、得られた化合物１の湿結晶をろ過・洗浄してもよい。ろ過・洗浄に採用される溶媒としては、好ましくは、水、Ｃ６～Ｃ１４芳香族炭化水素、Ｃ１～Ｃ６アルコール、Ｃ１～Ｃ６エステル及びこれらの混合溶媒であり、より好ましくは、エタノール／水の混合溶媒である。
　次いで、得られた化合物１を精製して化合物１の結晶を得る。化合物１の更なる精製に採用される溶媒としては、好ましくは、Ｃ６～Ｃ１４芳香族炭化水素、Ｃ１～Ｃ６アルコール、Ｃ１～Ｃ６エステル及びこれらの混合溶媒であり、より好ましくは、酢酸メチル／エタノールの混合溶媒である。
　化合物１の更なる精製に採用される溶媒として、酢酸メチル／エタノールを含む溶媒（混合溶媒）が採用された場合、当初の酢酸メチル／エタノールの混液の溶媒比として、酢酸メチルの量はエタノールの量に対して容量比０．０１～１００倍量を用いることができるが、好ましくは０．１倍量～５０倍量、より好ましくは０．５倍量～２５以上、さらに好ましくは１．０倍量～１０倍量である。
　本実施形態に係る化合物１の製造方法は、化合物１の含水している湿結晶を酢酸メチルで懸濁加熱攪拌する工程を含むことを特徴とする。また、得られた化合物１を酢酸メチル／エタノール混合溶媒に加え、懸濁加熱攪拌する工程を含むことを特徴とする。
　好ましくは、化合物１の含水している湿結晶を酢酸メチルで懸濁加熱攪拌する工程を含むことを特徴とし、得られた化合物１を酢酸メチル／エタノール混合溶媒に加え、懸濁加熱攪拌する工程を含み、かつ１バッチあたりの化合物１の収量が１ｋｇ以上である、化合物１の製造方法である。
　より好ましくは、化合物１の含水している湿結晶を酢酸メチルで懸濁加熱攪拌する工程を含むことを特徴とし、得られた化合物１を酢酸メチル／エタノール混合溶媒に加え、懸濁加熱攪拌する工程を含み、かつ１バッチあたりの化合物１の収量が１ｋｇ以上である、化合物１の製造方法である。
　さらに好ましくは、化合物１の含水している湿結晶を酢酸メチルで懸濁加熱攪拌する工程を含むことを特徴とし、得られた化合物１を酢酸メチル／エタノール混合溶媒に加え、懸濁加熱攪拌する工程を含み、かつ１バッチあたりの化合物１の収量が５ｋｇ以上である、化合物１の製造方法である。
　よりさらに好ましくは、化合物１の含水している湿結晶を酢酸メチルで懸濁加熱攪拌する工程を含むことを特徴とし、化合物１を酢酸メチル／エタノール混合溶媒に加え、懸濁加熱攪拌する工程を含み、かつ１バッチあたりの化合物１の収量が１０ｋｇ以上である、化合物１の製造方法である。
　なおさらに好ましくは、酢酸メチルの量がエタノールの量に対して容量比０．０１～１００倍量である酢酸メチル及びエタノールを含む溶媒中で、化合物１を懸濁加熱攪拌する工程を含むことを特徴とし、かつ１バッチあたりの化合物１の収量が１０ｋｇ以上である、化合物１の製造方法である。
　本発明の経口投与用医薬組成物は、化合物１又はその塩を有効成分として含む。ＩＣＨの定める基準に合致させる観点から、本発明の経口投与用医薬組成物において、上記類縁物質１～９の合計含有量は１．０％以下であり、好ましくは０．５％以下である。また、経口投与用医薬組成物において、類縁物質１の含有量は０．３０％以下である。さらに、経口投与用医薬組成物において、類縁物質２～９の個別含有量はいずれも０．１０％以下である。
　本発明の経口投与用医薬組成物において、上記類縁物質１～９の合計含有量は０％～１．０％である。また、経口投与用医薬組成物において、類縁物質１の含有量は０％～０．３０％である。さらに、経口投与用医薬組成物において、類縁物質２～９の個別含有量はいずれも０％～０．１０％である。
　また、本発明の経口投与用医薬組成物における好ましい実施態様として、上記類縁物質１～９の合計含有量は０％超１．０％以下であり、好ましくは０％超０．５％以下である。また、経口投与用医薬組成物において、類縁物質１の含有量は０％超０．３０％以下である。さらに、経口投与用医薬組成物において、類縁物質２～９の個別含有量はいずれも０％超０．１０％以下である。
　本発明の経口投与用医薬組成物は、必要に応じて薬学的に許容される担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能である。各種の投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　好適な本発明の経口投与用医薬組成物としては、化合物１又はその塩、及び乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロースからなる群から選ばれる賦形剤を含有する錠剤又はそれにフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠であり、さらに好適には、化合物１又はその塩、乳糖、トウモロコシデンプン、及び結晶セルロースを含有する錠剤又はそれにフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠であり、さらに好適には、化合物１又はその塩、乳糖、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤又はそれにフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠であり、特に好適には、化合物１又はその塩、乳糖、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に、ヒプロメロース、マクロゴール６０００Ｐ、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウムからなるフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠である。
　経口用固形製剤を調製する場合は、化合物１又はその塩に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、フィルムコーティング錠、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　経口用液状製剤を調整する場合は、化合物１又はその塩に溶解補助剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤等を使用することにより製造することができる。
　また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって適宜決定することができる。
　以下に実施例及び比較例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
　実施例及び比較例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。
　なお、化合物１のフリー体に含まれる類縁物質１～９とそれらの塩の合計含有量の測定は、高速液体クロマトグラフィーを用いた。
　また、質量スペクトルは、ＨＲＭＳについては株式会社島津製作所製ＬＣＭＳ－ＩＴ－ＴＯＦを用いて、ＬＲＭＳについてはＷａｔｅｒｓ社製ＳＱＤを用いて下記条件にて測定し、［Ｍ＋Ｈ］＋値を示した。
　　ＭＳ検出：ＥＳＩ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ
　一部の化合物は１Ｈ－ＮＭＲにより構造を確認したが、略号の意味を以下に示す。
　ｓ：ｓｉｎｇｌｅｔ
　ｄ：ｄｏｕｂｌｅｔ
　ｔ：ｔｒｉｐｌｅｔ
　ｑ：ｑｕａｒｔｅｔ
　ｓｅｐ：ｓｅｐｔｅｔ
　ｄｄ：ｄｏｕｂｌｅｔ　ｏｆ　ｄｏｕｂｌｅｔｓ
　ｄｄｄ：ｄｏｕｂｌｅｔ　ｏｆ　ｄｏｕｂｌｅｔ　ｏｆ　ｄｏｕｂｌｅｔｓ
　ｍ：ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ
　ｂｒｓ：ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ
［参考例１］化合物１の合成
　化合物１は、以下の製造方法により製造した。
（工程１）４－ヨード－３－（プロパン－２－イル）－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成
　国際公開第２０１１／００４６１０号の実施例１００（１）を参考に合成できる４－ヨード－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（６．５３ｋｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２７．６ｋｇ）に溶解し、６６％水素化ナトリウム（０．９３３ｋｇ）を約０℃で加え、３０分間かき混ぜた。塩化トリチル（６．６６ｋｇ）を約０℃で加え、３０分間かき混ぜた後、約２５℃で３．７時間かき混ぜた。アセトニトリル（１４．２ｋｇ）、水（１２．０Ｌ）及び３５％塩酸（０．２４ｋｇ）の混液を約４０℃で加え、３０分間かき混ぜた。更に、アセトニトリル（４．５ｋｇ）と水（２３．０Ｌ）の混液を約４０℃で加え、０℃に冷却し、１３．８時間かき混ぜた。結晶を分離し、アセトニトリル（２９．４ｋｇ）と水（１５．０Ｌ）の混液で洗浄した。得られた湿結晶を外温８０℃で減圧乾燥し、乾燥結晶（１１．６８ｋｇ）を得た。得られた乾燥結晶（１１．６ｋｇ）をアセトニトリル（２３．７ｋｇ）と水（１２．１Ｌ）の混液に加え、加熱し、約７５℃で１時間かき混ぜた。０℃に冷却し、３．５時間かき混ぜた。結晶を分離し、アセトニトリル（１３Ｌ）と水（７．０ｋｇ）の混液で洗浄した。得られた湿結晶を外温８０℃で減圧乾燥し、４－ヨード－３－（プロパン－２－イル）－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを得た。
（工程２）４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成
　ジメチルスルホキシド（７４．０ｋｇ）及び非特許文献１（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１９，６２，５３１－５５１）に記載の方法を参照して合成できる４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール二塩酸塩（５．９９ｋｇ）をかき混ぜて溶解した。更に、ナトリウムｔ－ブトキシド（７．７３ｋｇ）を２５℃で加え、１０分間かき混ぜた。リン酸三カリウム（４．４９ｋｇ）を約２０℃で加えた。４－ヨード－３－（プロパン－２－イル）－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１１．２ｋｇ）を加え、約１２５℃で５．５時間かき混ぜた。反応液を約１０℃まで冷却し、アセトニトリル（２４．１ｋｇ）と水（３．７７ｋｇ）の混液を加え、約０℃で２．３時間かき混ぜた。水（１９．０Ｌ）及び３５％塩酸（４．４０ｋｇ）の混液を約０℃で加え、更に水（１２０Ｌ）を加えた。約５℃で１０．７時間かき混ぜた。結晶を分離し、水（５６Ｌ）で洗浄した。得られた湿結晶全量及び水（２２０Ｌ）を約３５℃で１時間かき混ぜた。結晶を分離し、水（１７０Ｌ）で洗浄した。得られた湿結晶を外温８０℃で減圧乾燥し、４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを得た。
（工程３）４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成
　アセトニトリル（２３．０ｋｇ）に塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２．８０ｋｇ）、４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１１．２ｋｇ）及び水（０．４４０ｋｇ）を加え、かき混ぜた。メタンスルホン酸（７．８３ｋｇ）を約４０℃で加え、約４５℃で１．１時間かき混ぜた。更に、水（０．６６１ｋｇ）を加え、約４５℃で２．７時間かき混ぜた。反応液を冷却し、水（８７．０Ｌ）を約０℃で加え、２時間かき混ぜた。セライト（９．００ｋｇ）を加え、かき混ぜた。固体をろ過により除去し、残渣を水（１００Ｌ）で洗浄し、ろ液と混合した。得られた混合液を冷却し、約０℃で１１．９時間かき混ぜた後、ろ過した。ろ液を水（４９．３Ｌ）及び炭酸ナトリウム（７．７７ｋｇ）より調製した炭酸ナトリウム水溶液に約２０℃で加え，３．１時間かき混ぜた。結晶を分離し、水（４５．０Ｌ）で洗浄した。得られた湿結晶を外温８０℃で減圧乾燥し、乾燥結晶（５．４２ｋｇ）を得た。得られた乾燥結晶（４．４１ｋｇ）とアセトニトリル（３５．３ｋｇ）を約８０℃で２．１時間かき混ぜた。冷却し、約５℃で１時間かき混ぜた。結晶を分離し、アセトニトリル（１１．０ｋｇ）で洗浄した。得られた湿結晶を外温８０℃で減圧乾燥し、４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（４．２６ｋｇ）を得た。
（工程４）化合物１の合成
　ジメチルスルホキシド（２９．０ｋｇ）、４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３．９１ｋｇ）、炭酸カリウム（２．１１ｋｇ）及び３－エチル－４－フルオロベンゾニトリル（５．６９ｋｇ）をかき混ぜた。加熱し、約１２５℃で５．５時間かき混ぜた。反応液を冷却し、酢酸エチル（７９．５ｋｇ）及び水（３９．０Ｌ）を加え、かき混ぜた。静置し、有機層と水層を分離した。有機層に塩化ナトリウム（８．８０ｋｇ）及び水（２６．９Ｌ）より調製した塩化ナトリウム水溶液を加え、かき混ぜた。静置し、有機層と水層を分離した。有機層を活性炭ろ過板に通液し、活性炭ろ過板を酢酸エチル（８．８０ｋｇ）で洗浄し、ろ液と混合した。ろ液と洗浄液を混合して得られた混合液を減圧濃縮し、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンゾニトリルを濃縮液として得た。得られた濃縮液全量にジメチルスルホキシド（２９．０ｋｇ）を加え、かき混ぜ、溶解した。冷却し、水酸化ナトリウム（０．０５１ｋｇ）及び水（０．３３０ｋｇ）より調製した水酸化ナトリウム水溶液を約１５℃で加え、かき混ぜた。３５％過酸化水素水（３．７１ｋｇ）を約１５℃で加え、かき混ぜた。更に、水酸化ナトリウム（０．０２５ｋｇ）及び水（０．１７０ｋｇ）より調製した水酸化ナトリウム水溶液を約２０℃で加え、かき混ぜた。チオ硫酸ナトリウム五水和物（１．３９ｋｇ）及び水（１２．１Ｌ）より調製したチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、約１０℃で２時間かき混ぜた。更に、水（５６．２Ｌ）を加え、冷却し、約１０℃で１６．３時間かき混ぜた。結晶を分離し、水（５６．０Ｌ）で洗浄し、湿結晶として化合物１の粗体（１３．５６ｋｇ）を得た。
（工程５）化合物１の精製１
　得られた化合物１の粗体（１３．５６ｋｇ）を酢酸メチル（１１１ｋｇ）に加え、かき混ぜた。加熱還流し，１０時間かき混ぜた。冷却し、かき混ぜた。再度加熱還流し、２．６時間かき混ぜた。冷却し、約１０℃で２．９時間かき混ぜた。結晶を分離し、酢酸メチル（１６．８ｋｇ）で洗浄した。得られた湿結晶を外温８０℃で減圧乾燥し，化合物１の精製体１（４．３８ｋｇ）を得た。
（工程６）化合物１の精製２
　エタノール（５９．０ｋｇ）と水（８．３０Ｌ）の混液に化合物１の精製体１（４．１７ｋｇ）を加え、かき混ぜた。加熱し、約５５℃で結晶を溶解した。溶液をろ過し、エタノール（５．９ｋｇ）と水（０．８４Ｌ）の混液で洗浄し，ろ液及び洗浄液を混合した。得られた混合液を減圧濃縮した後、水（５８．０Ｌ）を加えた。冷却し、約２０℃で１６時間かき混ぜた。結晶を分離し、水（１３．０Ｌ）で洗浄した。得られた湿結晶を外温５０℃で減圧乾燥し、化合物１の精製体２（３．９８ｋｇ）を得た。
（工程７）化合物１の精製３
　化合物１の精製体２（３．００ｋｇ）を酢酸メチル（２２．３ｋｇ）とエタノール（４．７５ｋｇ）の混液に加え、かき混ぜた。加熱還流し，６時間かき混ぜた。加熱還流下，酢酸メチル（１６．７ｋｇ）を加えた。冷却し、約２５℃で１１時間かき混ぜた。結晶を分離し、酢酸メチル（８．４５ｋｇ）で洗浄した。得られた湿結晶を外温８０℃で減圧乾燥し、化合物１（２．５９ｋｇ）を得た。
　得られた1Ｈ－ＮＭＲ及びＭＳのデータは以下の通りであった。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．８４～７．７５（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．２３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例１］類縁物質１の合成：
　類縁物質１は、以下の製造方法により製造した。
（工程１）３－エチル－４－［４－ヨード－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ベンゾニトリルの合成
　３－エチル－４―フルオロベンゾニトリル（６.２３ｇ）を炭酸カリウム（２.３１ｇ）及びジメチルスルホキシド（２６.８ｍＬ）と撹拌し、１１０℃に昇温した。これに国際公開第２０１１／００４６１０号の実施例１００（１）を参考に合成できる４－ヨード－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（４ｇ）及びジメチルスルホキシド（０.８ｍＬ）を加え、１７.５時間撹拌した後、室温に冷却した。酢酸エチル（１００ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及び２０％食塩水（１０ｍＬ）を加え、撹拌した後、不溶物をろ過した。撹拌した後、水層を除去し、有機層１を得た。また、不溶物に酢酸エチル（９０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、撹拌し、再度不溶物をろ過し、水層を除去し、有機層２を得た。有機層１及び有機層２を混合し、減圧濃縮して得られた残差を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－エチル－４－［４－ヨード－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ベンゾニトリル（収量２．５７ｇ、収率４４．３％）を得た。
（工程２）３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３，３’－ジ（プロパン－２－イル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝ベンゾニトリルの合成
　参考例１の工程３で得られる４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２．２２ｇ）を工程１で得られた３－エチル－４－［４－ヨード－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ベンゾニトリル（２．００ｇ）、炭酸カリウム（０．７９６９ｇ）及びジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）と撹拌した。１３０℃に昇温し２１間後に室温に冷却した。酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、撹拌した後、不溶物をろ過し、水層を除去した。得られた有機層に水（５０ｍＬ）を加え、撹拌した後、水層を除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残差を順相シリカゲルクロマトグラフィーで精製した後に、さらに逆相クロマトグラフィーにより精製し、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３，３’－ジ（プロパン－２－イル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝ベンゾニトリル（収量７３５．２ｍｇ、収率２５．７％）を得た。
（工程３）類縁物質１の合成
　工程２で得られた３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３，３’－ジ（プロパン－２－イル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝ベンゾニトリル（６５０ｍｇ）にジメチルスルホキシド（３．２５ｍＬ）及びスルホラン（１．６３ｍＬ）を加え、撹拌した。０℃に冷却した後、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２７．３μＬ）及び３０％過酸化水素水溶液（３３４．３μＬ）を加えた後、さらに４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２７．３μＬ）加えた。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（８１２．５μＬ）を加え、室温に昇温した後、２Ｎ塩酸（１３．５μＬ）を加えた。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５．２７ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、撹拌した後、有機層と水層を分離した。水層に酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、撹拌した後、水層を除去した。有機層を混合し、水（５ｍＬ）を加え撹拌した後、水層を除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残差を順相シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物質をエタノール／水で再結晶した。結晶をろ過し、５０℃で減圧乾燥することで類縁物質１（収量４３３．３ｍｇ、収率６４．７％）を得た。
　得られた1Ｈ－ＮＭＲ及びＭＳのデータは以下の通りであった。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ：８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７８－７．８０（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１４．３０９５［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例２］類縁物質２の合成：
　市販の３－エチル－４―フルオロベンゾニトリル（１．５０１６ｇ）にジメチルスルホキシド（１８．６３ｍＬ）及びスルホラン（９．３１ｍＬ）を加え、撹拌した。０℃に冷却した後、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３８３ｍＬ）及び３０％過酸化水素水溶液（１．３９２ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で撹拌した後、水（２４ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。析出物を濾取後、水で洗浄した。これを減圧乾燥することにより、類縁物質２（収量１．１９８４ｇ、収率７１．３％）を得た。
　得られた1Ｈ－ＮＭＲ及びＭＳのデータは以下の通りであった。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．８，８．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝，８．８，９．２Ｈｚ），５．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１］標準品としての類縁物質１
　上記参考例１で得られた化合物１約２５ｍｇを精密に量り、０．０１ｍｏｌ／ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ３．５）／アセトニトリル混液（１：１）を加えて溶かし、正確に１００ｍＬとし、試料溶液とした。この液１ｍＬを正確に量り、０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ３．５）／アセトニトリル混液（１：１）を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行った。試料溶液の化合物１以外の個々のピーク面積ＡＴ及び標準溶液の化合物１のピーク面積ＡＳを自動積分法により測定し、次式により計算した。
個々の類縁物質の量（％）＝ＡＴ×ＲＦ／ＡＳ
類縁物質量の合計量（％）＝個々の類縁物質の量（％）の総和
ＲＦ：感度補正係数
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に、５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した［ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎ　Ｃ１８（ジーエルサイエンス株式会社）又は同等品］。
カラム温度：４０℃の一定温度
移動相
移動相Ａ：０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ３．５）／アセトニトリル混液（９：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ３．５）混液（７：３）
移動相の送液：移動相Ａ及びＢの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
注入後の時間（分）　移動相Ａ（ｖｏｌ％）　移動相Ｂ（ｖｏｌ％）
０～１５　７２　２８
１５～３０　７２→０　２８→１００
３０～４０　０　１００
流量：毎分１．０ｍＬ
面積測定範囲：試料溶液注入後４０分間
システム適合性
検出の確認：標準溶液１ｍＬを正確に量り、０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ３．５）／アセトニトリル混液（１：１）を加えて正確に２０ｍＬとする。この液１０μＬから得られた化合物１のピーク面積が、標準溶液の化合物１のピーク面積の３．５～６．５％になることを確認する。
システムの性能：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、化合物１のピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ６０００段以上、１．５以下である。
システムの再現性：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、化合物１のピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。
　上記参考例１で得られた化合物１を上記方法でＨＰＬＣにて測定を行った。
　結果を図１に示す。その結果、類縁物質１の標準品（図２）と同じ保持時間を示すピークが確認された。また、化合物１に含まれる上記類縁物質１の標準品（図２）と同じ保持時間を示すピークを分取して得た類縁物質と、類縁物質１の標準品（図２）の1Ｈ－ＮＭＲ測定を実施したところ、同一成分であることも確認された。
　よって、化合物１のＡＰＩの品質を確認するための標準品として、類縁物質１が有用であることを見出した。また、図１の結果から化合物１における類縁物質１の含有量は０．３％以下であることが確認された。
　また、参考例１と同様の製法で得られた化合物１を含む表２に示す組成のフィルムコーティング錠を調製し、類縁物質１の含有量を測定したところ、０．３％以下であることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
［実施例２］標準品としての類縁物質２
　上記参考例１で得られた化合物１を実施例１に記載した方法でＨＰＬＣにて測定を行ったところ（図１）、類縁物質２の標準品（図３）と同じ保持時間を示すピークが確認された。
　よって、化合物１のＡＰＩの品質を確認するための標準品として、類縁物質２が有用であることを見出した。また、図１の結果から化合物１における類縁物質２の含有量は０．１％以下であることが確認できた。また、類縁物質１及び２以外の類縁物質はいずれも０．１％以下であった。
　また、参考例１と同様の製法で得られた化合物１を含む表２に示す組成のフィルムコーティング錠を調製し、類縁物質２の含有量を測定したところ、０．１％以下であることが確認できた。また、類縁物質１及び２以外の類縁物質はいずれも０．１％以下であった。

Claims (23)

  1. 　３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその塩の品質を管理するための標準品として使用される、下記１～９のいずれかの類縁物質若しくはその塩、又はそれらの組み合わせ。
    類縁物質１：３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３，３’－ジ（プロパン－２－イル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝ベンズアミド
    類縁物質２：３－エチル－４―フルオロベンズアミド
    類縁物質３：Ｎ－［１－（４－カルバモイル－２－エチルフェニル）－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド
    類縁物質４：３－エチル－４－｛１4－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－１3，２3，３3－トリ（プロパン－２－イル）－３1Ｈ－［１1，２4：２1，３4－テルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－３1－イル｝ベンズアミド
    類縁物質５：４，４’－（１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビイミダゾール］－１，１’－ジイルビス｛［３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４，１－ジイル］｝）ビス（３－エチルベンズアミド）
    類縁物質６：４－｛４，６－ビス［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝－３－エチルベンゾニトリル
    類縁物質７：４－｛４，６－ビス［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝－３－エチルベンズアミド
    類縁物質８：４－［４－エトキシ－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－３－エチルベンズアミド
    類縁物質９：３－エチル－４－［４－メトキシ－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ベンズアミド
  2. 　前記標準品として使用される類縁物質が上記類縁物質１～７のいずれかである、請求項１に記載の類縁物質若しくはその塩、又はそれらの組み合わせ。
  3. 　前記標準品として使用される類縁物質が上記類縁物質１～３のいずれかである、請求項１に記載の類縁物質若しくはその塩、又はそれらの組み合わせ。
  4. 　前記標準品として使用される類縁物質が上記類縁物質１～２のいずれかである、請求項１に記載の類縁物質若しくはその塩、又はそれらの組み合わせ。
  5. 　前記標準品として使用される類縁物質が上記類縁物質１である、請求項１に記載の類縁物質若しくはその塩、又はそれらの組み合わせ。
  6. 　３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその塩を有効成分として含み、下記１～９の類縁物質の合計含有量が１．０％以下である、経口投与用医薬組成物。
    類縁物質１：３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３，３’－ジ（プロパン－２－イル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝ベンズアミド
    類縁物質２：３－エチル－４―フルオロベンズアミド
    類縁物質３：Ｎ－［１－（４－カルバモイル－２－エチルフェニル）－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド
    類縁物質４：３－エチル－４－｛１4－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－１3，２3，３3－トリ（プロパン－２－イル）－３1Ｈ－［１1，２4：２1，３4－テルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－３1－イル｝ベンズアミド
    類縁物質５：４，４’－（１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビイミダゾール］－１，１’－ジイルビス｛［３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４，１－ジイル］｝）ビス（３－エチルベンズアミド）
    類縁物質６：４－｛４，６－ビス［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝－３－エチルベンゾニトリル
    類縁物質７：４－｛４，６－ビス［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝－３－エチルベンズアミド
    類縁物質８：４－［４－エトキシ－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－３－エチルベンズアミド
    類縁物質９：３－エチル－４－［４－メトキシ－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ベンズアミド
  7. 　上記類縁物質１の含有量が０．３０％以下であり、上記類縁物質２～９の個別含有量がいずれも０．１０％以下である、請求項６記載の経口投与用医薬組成物。
  8. 　３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドを有効成分として含み、類縁物質１である３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３，３’－ジ（プロパン－２－イル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝ベンズアミドの含有量が０．３０％以下である、経口投与用医薬組成物。
  9. 　請求項６～８のいずれか１項に記載の経口投与用医薬組成物からなる、経口投与用医薬製剤。
  10. 　３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３，３’－ジ（プロパン－２－イル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝ベンズアミド又はその塩。
  11. 　３－エチル－４―フルオロベンズアミド又はその塩。
  12. 　Ｎ－［１－（４－カルバモイル－２－エチルフェニル）－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその塩。
  13. 　３－エチル－４－｛１4－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－１3，２3，３3－トリ（プロパン－２－イル）－３1Ｈ－［１1，２4：２1，３4－テルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－３1－イル｝ベンズアミド又はその塩。
  14. 　４，４’－（１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビイミダゾール］－１，１’－ジイルビス｛［３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４，１－ジイル］｝）ビス（３－エチルベンズアミド）又はその塩。
  15. 　４－｛４，６－ビス［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝－３－エチルベンゾニトリル又はその塩。
  16. 　４－｛４，６－ビス［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝－３－エチルベンズアミド又はその塩。
  17. 　４－［４－エトキシ－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－３－エチルベンズアミド又はその塩。
  18. 　３－エチル－４－［４－メトキシ－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ベンズアミド又はその塩。
  19. 　下記１～９のいずれかの類縁物質若しくはその塩、又はそれらの組み合わせの、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその塩の品質を管理するための標準品としての使用。
    類縁物質１：３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３，３’－ジ（プロパン－２－イル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝ベンズアミド
    類縁物質２：３－エチル－４―フルオロベンズアミド
    類縁物質３：Ｎ－［１－（４－カルバモイル－２－エチルフェニル）－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド
    類縁物質４：３－エチル－４－｛１4－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－１3，２3，３3－トリ（プロパン－２－イル）－３1Ｈ－［１1，２4：２1，３4－テルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン］－３1－イル｝ベンズアミド
    類縁物質５：４，４’－（１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビイミダゾール］－１，１’－ジイルビス｛［３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４，１－ジイル］｝）ビス（３－エチルベンズアミド）
    類縁物質６：４－｛４，６－ビス［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝－３－エチルベンゾニトリル
    類縁物質７：４－｛４，６－ビス［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝－３－エチルベンズアミド
    類縁物質８：４－［４－エトキシ－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－３－エチルベンズアミド
    類縁物質９：３－エチル－４－［４－メトキシ－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ベンズアミド
  20. 　類縁物質が上記類縁物質１～７のいずれかである、請求項１９に記載の使用。
  21. 　類縁物質が上記類縁物質１～３のいずれかである、請求項１９に記載の使用。
  22. 　類縁物質が上記類縁物質１～２のいずれかである、請求項１９に記載の使用。
  23. 　類縁物質が上記類縁物質１である、請求項１９に記載の使用。
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