CN106170489A - 新的吡唑并嘧啶衍生物及其作为malt1抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了新的式(I)的吡唑并‑嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，在式(I)中，R1为卤素、氰基或任选被卤素取代的C1‑C3烷基；R2为任选被C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、羟基、N,N‑二‑C1‑C6烷基氨基、N‑单‑C1‑C6烷基氨基、O‑Rg、Rg、苯基或C1‑C6烷氧基取代一或多次的C1‑C6烷基，其中所述烷氧基可以任选被C1‑C6烷氧基、N,N‑二‑C1‑C6烷基氨基、Rg或苯基取代；任选被C1‑C6烷基、N,N‑二‑C1‑C6烷基氨基或C1‑C6烷氧基‑C1‑C6烷基取代的C3‑C6环烷基，和/或两个所述任选的取代基与它们所结合的原子一起形成含有1－2个O原子的环状或螺环4－6元饱和的杂环；任选被C1‑C6烷氧基取代的苯基；具有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂芳基环，所述环任选被任选被氨基或羟基取代的C1‑C6烷基取代；Rg；或N,N‑二‑C1‑C6烷基氨基羰基；并且R为独立被Ra取代二次或多次的苯基、独立被Rb取代一或多次的2‑吡啶基、独立被Rc取代一或多次的3‑吡啶基或者独立被Rd取代一或多次的4‑吡啶基；其通常可以与MALT1蛋白水解和/或自动蛋白水解活性相互作用，特别是其可以抑制所述活性。本发明还公开了所述新的吡唑并‑嘧啶衍生物的合成、其作为药物的用途，特别是通过与MALT1蛋白水解和/或自动蛋白水解活性的相互作用。

Description

新的吡唑并嘧啶衍生物及其作为MALT1抑制剂的用途
本发明描述了新的吡唑并-嘧啶衍生物，其能够与MALT1蛋白水解和/或自动蛋白水解活性相互作用，特别是其能够抑制所述活性。本发明还描述了所述新的吡唑并-嘧啶衍生物的合成，其作为药物的用途，特别是通过与MALT1蛋白水解和/或自动蛋白水解活性相互作用。
技术领域
本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、它们在治疗各种疾病或病症中的用途，特别是MALT1-相关疾病或病症。所述疾病包括但不限于自身免疫性疾病和炎性疾病，例如类风湿性关节炎、多重硬化症、系统性红斑狼疮或血管炎性疾病、造血系统原发性癌症或实体瘤，包括慢性髓性白血病、髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤和其它B细胞淋巴瘤。
背景技术
MALT1(粘膜相关的淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1)在影响免疫应答中的主要作用在许多出版物中均有描述。例如，Rudi Beyaert等(WO 2009/065897)描述了作为MALT1蛋白水解和/或自动蛋白水解活性抑制剂的某些化合物。
对BCL10和MALT 1缺陷小鼠的研究似乎表明了它们在转录因子NFkB的抗原受体的信号级联中的主要作用。此外，导致BCL10和MALT 1的过度表达或者结构性活性融合蛋白API2-MALT1创建的染色体易位似乎使得NFkB激活失控并产生刺激-依赖性。MALT1的蛋白水解活性抑制剂已经采用临床前淋巴瘤模型进行了描述(Vincendeau等Int.J.Hematol.Oncol.2013,2,409)。
此外，某些出版物似乎表明了在多种细胞类型中MALT1及其蛋白水解功能在通过固有细胞受体如Dectin受体引发的信号级联和通过G-蛋白偶合受体引发的信号级联中的重要作用。
因此，需要发现和开发有效的具有有价值的药理学性质的MALT1抑制剂。
发明内容
发明概述
本发明描述了作为有效的MALT1抑制剂的新的式(I)的吡唑并-嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其可以用于治疗各种疾病或病症，特别是MALT1-相关疾病或病症。它们包括但不限于自身免疫性疾病和炎性疾病，例如类风湿性关节炎、多重硬化症、系统性红斑狼疮或血管炎性疾病。其还可以包括过敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和慢性的阻塞性肺病(COPD)或由延迟性或即发性超敏反应和过敏性反应导致的疾病、急性或慢性移植排斥反应或者移植物抗宿主反应疾病、造血系统原发性癌症或实体瘤，包括慢性髓性白血病、髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤和其它B细胞淋巴瘤。
更具体地讲，在实施方案1中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中：
R1为卤素、氰基或任选被卤素取代的C1-C3烷基；
R2为任选被C1-C6烷基、C2-C6链烯基、羟基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、N-单-C1-C6烷基氨基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基取代一或多次的C1-C6烷基，其中所述烷氧基可以任选被C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、Rg或苯基取代；任选被C1-C6烷基、N,N-二-C1-C6烷基氨基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基，和/或两个所述任选的取代基与它们所结合的原子一起形成含有1－2个O原子的稠合(annulated)或螺环4－6元饱和的杂环；任选被C1-C6烷氧基取代的苯基；具有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂芳基环，所述环任选被C1-C6烷基取代，该烷基任选被氨基或羟基取代；Rg；或N,N-二-C1-C6烷基氨基羰基；其中
Rg为具有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基取代；
R为独立被Ra取代二次或多次的苯基、独立被Rb取代一或多次的2-吡啶基、独立被Rc取代一或多次的3-吡啶基或独立被Rd取代一或多次的4-吡啶基；其中
Ra彼此独立为卤素；氰基；-COOC1-C6烷基；C1-C6烷氧基；任选被卤素取代的C1-C6烷基或者具有1－2个选自N和O的杂原子的5－6元杂环，该环任选被C1-C6烷基取代；具有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂芳基环，所述环任选被氨基、任选被氨基或羟基取代的C1-C6烷基取代或者被N-单-或N,N-二-C1-C6烷基氨基羰基取代；
和/或
两个Ra与它们结合的原子一起形成具有1－2个N原子的5－6元杂环或杂芳族环，任何此类环任选被C1-C6烷基或氧代取代；
Rb、Rc和Rd彼此独立为卤素；氧代；羟基；氰基；任选被卤素取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；苯基；N,N-二-C1-C6烷基氨基；任选被卤素或苯基取代的C1-C6烷基；具有1－3个N原子的5－6元杂芳基环，所述环任选被任选被氨基或羟基取代的C1-C6烷基取代或者被单-或二-N-C1-C6烷基氨基羰基取代；O-Rh；或Rh；其中
Rh为具有1－4个选自N、O和S的杂原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基、羟基或氧代取代。
发明详述
在其含义最宽的实施方案(实施方案1)中，本发明涉及上面本发明概述章节中所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐。
实施方案2涉及实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为卤素；
R2为任选被C1-C6烷基、C2-C6链烯基、羟基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、N-单-C1-C6烷基氨基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基取代一或多次的C1-C6烷基，其中所述烷氧基可以任选被C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、Rg或苯基取代；其中
Rg为含有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基取代；
R为独立被Rb取代一或多次的2-吡啶基、独立被Rc取代一或多次的3-吡啶基或独立被Rd取代一或多次的4-吡啶基；并且
Rb、Rc和Rd如实施方案1所定义。
实施方案3涉及实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氰基；
R2为任选被C1-C6烷基、C2-C6链烯基、羟基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、N-单-C1-C6烷基氨基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基取代一或多次的C1-C6烷基，其中所述烷氧基可以任选被C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、Rg或苯基取代；其中
Rg为含有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基取代；
R为独立被Rb取代一或多次的2-吡啶基、独立被Rc取代一或多次的3-吡啶基或独立被Rd取代一或多次的4-吡啶基；并且
Rb、Rc和Rd如实施方案1所定义。
实施方案4涉及实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为任选被卤素取代的C1-C3烷基；
R2为任选被C1-C6烷基、C2-C6链烯基、羟基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、N-单-C1-C6烷基氨基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基取代一或多次的C1-C6烷基，其中所述烷氧基可以任选被C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、Rg或苯基取代；其中
Rg为含有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基取代；
R为独立被Rb取代一或多次的2-吡啶基、独立被Rc取代一或多次的3-吡啶基或独立被Rd取代一或多次的4-吡啶基；并且
Rb、Rc和Rd如实施方案1所定义。
实施方案5涉及实施方案1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氯，其余的取代基如本文中所定义。
实施方案6涉及实施方案2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氯；
R为独立被Rb取代一或多次的2-吡啶基，其余的取代基如实施方案2所定义。
实施方案7涉及实施方案2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氯；
R为独立被Rc取代一或多次的3-吡啶基；其余的取代基如实施方案2所定义。
实施方案8涉及实施方案2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氯；
R为独立被Rd取代一或多次的4-吡啶基；其余的取代基如实施方案2所定义。
实施方案9涉及实施方案4的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R为独立被Rd取代一或多次的4-吡啶基；其余的取代基如实施方案4所定义。
实施方案10涉及实施方案1、5、6、7、8或9的化合物或其药学上可接受的盐，其中卤素相互独立选自氟和氯。
实施方案11涉及实施方案1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氟。
实施方案12涉及实施方案1、4或9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-烷基，任选被氟取代。
实施方案13涉及实施方案1、4或9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
实施方案14涉及实施方案5、6、7、8或9的化合物或其药学上可接受的盐，其中取代基Rb、Rc和/或Rd彼此独立为卤素；氰基；C1-C6烷氧基；任选被卤素或苯基取代的C1-C6烷基；或含有1－3个N原子的5－6元杂芳基环，所述环任选被任选被氨基或羟基取代的C1-C6烷基取代或者被单-或二-N-C1-C6烷基氨基羰基取代。
实施方案15涉及实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为卤素、氰基或任选被卤素取代的C1-C3烷基；
R2为任选被C1-C6烷基、C2-C6链烯基、羟基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、N-单-C1-C6烷基氨基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基取代一或多次的C1-C6烷基，其中所述烷氧基可以任选被C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、Rg或苯基取代；任选被C1-C6烷基、N,N-二-C1-C6烷基氨基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基，或两个所述任选的取代基与它们所结合的原子一起形成含有1－2个O原子的环状或螺环4－6元饱和的杂环；任选被C1-C6烷氧基取代的苯基；任选被C1-C6烷基取代的含有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂芳基，所述烷基任选被氨基或羟基取代；Rg；或N,N-二-C1-C6烷基氨基羰基；其中
Rg为含有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基取代；
R为独立被Ra取代二次或多次的苯基；其中
Ra彼此独立为卤素；氰基；-COOC1-C6烷基；C1-C6烷氧基；任选被卤素取代的C1-C6烷基或含有1－2个N原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基取代；含有1－3个N原子的5－6元杂芳基环，所述环任选被氨基、任选被氨基或羟基取代的C1-C6烷基取代或者被N-单-或N,N-二-C1-C6烷基氨基羰基取代；
和/或，
两个Ra与它们所结合的环原子一起形成含有1－2个N原子的5－6元杂环或杂芳族环，任何此类环任选被C1-C6烷基或氧代取代。
实施方案16涉及实施方案1或15的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为卤素；
R为独立被Ra取代二次或多次的苯基；其中
Ra彼此独立为卤素；氰基；-COOC1-C6烷基；C1-C6烷氧基；任选被氟取代的C1-C6烷基或含有1－2个N原子的5－6元杂环，该杂环任选被C1-C6烷基取代；含有1－3个N原子的5－6元杂芳基环，所述环任选被氨基、任选被氨基或羟基取代的C1-C6烷基取代或者被N-单-或N,N-二-C1-C6烷基氨基羰基取代，并且
其余的取代基如实施方案1所定义。
实施方案17涉及实施方案15或16的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氯。
实施方案18涉及实施方案15或16的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氟。
实施方案19涉及实施方案15的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
实施方案20涉及实施方案15的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氰基。
实施方案21特别涉及实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)脲；
(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
(S)-1-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基吡啶-3-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-氯代吡啶-4-基)脲；
(S)-3-氯-5-(3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)苯甲酸甲酯；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(2-甲氧基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(2-氯-7-(2-甲氧基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(2-氯-7-(1-甲基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(3-氰基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)脲；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-氯代苯基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-1-甲基-6-氧代-2-(1H-吡唑-1-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-乙氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-溴吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(6-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲；
1-(3-氯-4-(3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2-氯-7-异-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(3,5-二氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)脲；
1-(5-氯-2-氧代吲哚啉-7-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(三氟-甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)脲；
1-(5-氯-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(7-(叔-丁基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；
1-(7-(仲-丁基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；
1-(2-氯-7-(2-甲基四氢呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟-甲基)吡啶-4-基)脲；
(R)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟-甲基)吡啶-4-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-环丁基吡唑并[1,5-a]-嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基乙氧基)-乙基)-吡唑并-[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)-吡啶-4-基)脲；
(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,4-二噁烷-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基丙-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基丙-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(R)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)-吡啶-4-基)脲；
(R)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(甲氧基(苯基)甲基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲氧基甲基)环丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(2-氯-7-(1-(甲氧基甲基)环丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(四氢呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(四氢呋喃-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(异丙氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,3-二甲氧基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(苄基氧基)乙基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
2-(2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯；
1-(7-(3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(5-氧杂螺环并[2.4]庚烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)-N,N-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(2-氯-7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
1-(2-氯-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲基哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-((R)-2-甲氧基-丙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(5-甲基四氢呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基氨基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；
1-(2-氯-7-(甲氧基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(2-(甲氧基甲基)四氢呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氰基-7-(1-甲氧基-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((1R,2R)-1,2-二甲氧基-丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-(((R)-四氢-呋喃-3-基)氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-(((S)-四氢-呋喃-3-基)氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-(((S)-四氢-呋喃-3-基)甲氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-(((R)-四氢-呋喃-3-基)甲氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(2-甲基四氢呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-氰基吡啶-4-基)脲；
1-(2-氯-7-(2-(甲氧基甲基)四氢呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基-氨基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-羟基-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(吗啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(4-甲基吗啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(4-(4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氯代苯基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(6-(4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-氯代吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲基氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
2-(3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物；
(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(吗啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(2-甲基-1-(甲基-氨基)丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(4-甲基吗啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；和
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。
实施方案22涉及实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氟；
R2为任选被C1-C6烷基、C2-C6链烯基、羟基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、N-单-C1-C6烷基氨基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基取代一或多次的C1-C6烷基，其中所述烷氧基可以任选被C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、Rg或苯基取代；其中
Rg为具有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基取代；
R为被Rb取代一或多次的2-吡啶基；并且
Rb彼此独立为卤素；氧代；羟基；氰基；任选被卤素取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；苯基；N,N-二-C1-C6烷基氨基；任选被卤素或苯基取代的C1-C6烷基；具有1－3个N原子的5－6元杂芳基环，所述环任选被任选被氨基或羟基取代的C1-C6烷基取代或者被单-或二-N-C1-C6烷基氨基羰基取代；O-Rh；或Rh；其中
Rh为具有1－4个选自N、O和S的杂原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基、羟基或氧代取代。
实施方案23涉及实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氟；
R2为任选被C1-C6烷基、C2-C6链烯基、羟基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、N-单-C1-C6烷基氨基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基取代一或多次的C1-C6烷基，其中所述烷氧基可以任选被C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、Rg或苯基取代；其中
Rg为含有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基取代；
R为被Rc取代一或多次的3-吡啶基；并且
Rc彼此独立为卤素；氧代；羟基；氰基；任选被卤素取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；苯基；N,N-二-C1-C6烷基氨基；任选被卤素或苯基取代的C1-C6烷基；具有1－3个N原子的5－6元杂芳基环，所述环任选被任选被氨基或羟基取代的C1-C6烷基取代或者被单-或二-N-C1-C6烷基氨基羰基取代；O-Rh；或Rh；其中
Rh为具有1－4个选自N、O和S的杂原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基、羟基或氧代取代。
实施方案24涉及实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氟；
R2为任选被C1-C6烷基、C2-C6链烯基、羟基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、N-单-C1-C6烷基氨基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基取代一或多次的C1-C6烷基，其中所述烷氧基可以任选被C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、Rg或苯基取代；其中
Rg为含有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基取代；
R为被Rd取代一或多次的4-吡啶基；并且
Rd彼此独立为卤素；氧代；羟基；氰基；任选被卤素取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；苯基；N,N-二-C1-C6烷基氨基；任选被卤素或苯基取代的C1-C6烷基；含有1－3个N原子的5－6元杂芳基环，所述环任选被任选被氨基或羟基取代的C1-C6烷基取代或者被单-或二-N-C1-C6烷基氨基羰基取代；O-Rh；或Rh；其中
Rh为具有1－4个选自N、O和S的杂原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基、羟基或氧代取代。
实施方案25涉及药用组合物，其含有治疗有效量的实施方案1－24中任一项的化合物以及一或多种药学上可接受的载体。
实施方案26涉及组合产品，其包含治疗有效量的实施方案1－24中任一项的化合物以及一或多种具有治疗活性的联合-药物。
实施方案27涉及在个体中调节MALT1活性的方法，其中所述方法包括给予所述个体治疗有效量的实施方案1－24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案28涉及实施方案1－24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物，特别是用作作为MALT1抑制剂的药物。
定义
本文中使用的术语“C1-C6烷基”是指具有至多6个碳原子的完全饱和的支链或非支链烃基。除非另有规定，它是指具有1－6个碳原子、1－4个碳原子或1－2个碳原子的烃基。烷基的代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基等。
本文中使用的术语“C1-6亚烷基”是指具有1－6个碳原子的二价完全饱和的支链或非支链烃基。因此也应当包括术语“C1-4亚烷基”、“C1-3亚烷基”和“C1-2亚烷基”。C1-6亚烷基的代表性示例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基和亚正己基。
本文中使用的术语“C1-C6烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基-、环己氧基-等。通常，烷氧基具有约1－6个碳原子、1－4个碳原子或1－2个碳原子。
本文中使用的术语“任选被卤素取代的C1-C6烷基”是指如上文所定义的C1-C6烷基，其可以被一或多个卤素取代。示例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1-溴甲基-2-溴乙基。
本文中使用的术语“任选被羟基取代的C1-C6烷基”是指如上文所定义的C1-C6烷基，其可以被一或多个羟基取代。示例包括但不限于羟基甲基、羟基乙基、1,2-二羟基乙基、2,3-二羟基-丙基等。
本文中使用的术语“二C1-6烷基氨基”是指基团式-N(Ra)-Ra，其中每个Ra为如上文所定义的C1-6烷基，其可以是相同或不同的。类似的术语“单C1-6烷基氨基”是指基团式-N(H)-Ra，其中Ra为如上文所定义的C1-6烷基，其可以是相同或不同的。
本文中使用的术语“C3-C6环烷基”是指3－6个碳原子的饱和的单环烷基。环烷基还可以被称为碳环，反之亦然，也是指存在的碳原子的数目。除非另有规定，环烷基是指具有3－6个环碳原子或3－4个环碳原子的环状烃基。代表性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘；其特别是指氯；其也可以特别是氟。
本文中使用的术语“杂环基”是指杂环基团，除非另有说明，其表示饱和的或部分饱和的，优选单环或多环(在多环的情况下，特别是双环、三环或螺环)；具有3－24个、更优选4－16个、最优选5－10个原子、特别最优选5或6个环原子；其中一或多个(优选1－4个，特别是1或2个)环原子为杂原子(其余的环原子为碳)。连接的环(即与该分子相连的环)优选具有4－12个(特别是5－7个)环原子。术语杂环基不包括杂芳基。所述杂环基团可以在杂原子或碳原子处连接。杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环。杂环基的示例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二氧六环、吗啉、1,4-二硫化环戊烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫杂环戊烷、1,3-二氧六环、1,3-二硫化环戊烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等。
取代的杂环基为被1－4个(例如1或2或3或4个)取代基独立取代的杂环基。
本文中使用的术语“杂芳基”是指具有1－8个杂原子的5－14元单环-或双环-或三环-芳族环系。通常，所述杂芳基为5－10元环系(例如，5－7元单环或8－10元双环)或5－7元环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基.
术语“杂芳基”还是指其中杂芳族环与一或多个芳基环、环脂肪族环或杂环环稠合的基团，其中连接的基团或连接点位于杂芳族环上。非限定性示例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基，1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-(2,3-二氮杂萘基)，2-、3-、4-、5-或6-(1,5-二氮杂萘基)，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、6-或7-蝶啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基(carbzaolyl)，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基，2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基(phenathrolinyl)，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基，2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基，2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基，2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基，2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基，1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基，2-、4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基，3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基，2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基，1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基，2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基，7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂基(benzoxapinyl)，2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基，1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
取代的杂芳基为含有一或多个取代基的杂芳基。
本文中使用的术语“芳基”是指在环部分中具有6－20个碳原子的芳族烃基。一般而言，芳基为具有6－20个碳原子的单环、双环或三环芳基。此外，本文中使用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是稠合到一起的单芳族环或多芳族环。非限定性示例包括苯基、萘基或四氢萘基。
取代的芳基为被1－5(例如1或2或3)个取代基取代的芳基基团，所述取代基独立选自：羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-链烯基、C1-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫烷基、C1-C4-链烯基氧基、C1-C4-炔基氧基、卤素、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-C4-烷基氨基磺酰基，其中每个前述烃基(例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基)还可以被一或多个在任何情况下独立选自卤素、羟基或C1-C4-烷氧基的基团取代。
本文中使用的术语任选被羟基取代的吡啶或吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)是指各自的羟基-吡啶或羟基-吡啶基，可以包括其互变异构形式，例如各自的吡啶酮或吡啶酮-基。
本文中使用的术语任选被氧代取代的吡啶或吡啶基(例如2-吡啶基,3-吡啶基或4-吡啶基-)是指各自的吡啶酮或吡啶酮-基，可以包括其互变异构形式，例如各自的羟基-吡啶或羟基-吡啶基，前提是所述互变异构形式是可以获得的。任选被氧代取代的吡啶或吡啶基还可以是指各自的吡啶-N-氧化物或吡啶基-N-氧化物。
本文中使用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指能够保持本发明化合物的生物学效能和特性的盐，其通常不具有生物学上或其它方面的不希望的特性。在多种情况下，由于氨基和/或羧基基团或其相似基团的存在，本发明化合物能够形成酸和/或碱盐。
药学上可接受的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
用于盐衍生的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
用于盐衍生的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱或有机碱形成。
用于盐衍生的无机碱包括例如铵盐和源自周期表I-XII族的金属。在某些实施方案中，盐可以衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
用于盐衍生的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由碱性或酸性部分合成。一般而言，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适宜的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应制备，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适宜的酸反应来制备。此类反应通常在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。一般而言，如果可行，使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是合乎需要的。其它适合的盐的列表可见于例如“Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.,(1985)；以及Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties，Selection，and Use(药用盐手册：性质、选择和用途)”(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
本文中给出的任何分子/结构式也应当代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文所给出的分子/结构式所表述的结构，但是其中一或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子所替代。可以掺入本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本发明应当包括本文所定义的各种同位素标记化合物，例如那些其中存在放射性同位素(例如3H和14C)的化合物或非放射性同位素(例如2H和13C)的化合物。此类同位素标记化合物可以用于代谢研究(采用14C)、反应动力学研究(采用例如2H或3H)、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布试验)，或者用于患者的放射治疗。尤其特别的是，18F标记化合物可以特别令人满意地用于PET或SPECT研究。同位素标记的式(I)化合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或者根据随附实施例和制备方法中所述类似工艺采用适当的同位素标记试剂代替以前使用的非标记试剂制备。
另外，由于其具有较好的代谢稳定性，采用较重同位素(特别是氘(即2H或D))的取代可以提供一定的治疗上的益处，例如增加体内半衰期或降低剂量需要或者改善治疗指数。应当理解，在本文中氘可以被视为是式(I)化合物的取代基。该较重同位素(特别是氘)的浓度可以根据同位素富集因子定义。本文中使用的术语“同位素富集因子”是指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基用氘表示，则该化合物中每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(每个指定氘原子52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘掺入)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)。
本发明的药学上可接受的溶剂化物包括那些其中结晶溶剂可以是同位素取代的溶剂，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物(即式(I)化合物)能够与适当的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以根据已知的共结晶形成方法制备自式(I)化合物。所述方法包括研磨、加热、共升华、共融，或者在结晶条件下使得式(I)化合物与共结晶形成剂在溶液中接触，然后分离由此形成的共结晶。适当的共结晶形成剂包括那些描述于WO 2004/078163中的形成剂。因此，本发明还提供了含有式(I)化合物的共结晶。
本文中使用的术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，它们是本领域技术人员公知的(参见，例如Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药用科学),第18版,Mack Printing Company,1990,第1289－1329页)。除了与活性成分不相容的任何常规载体外，其他均可以用于治疗或药用组合物中。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指能够引起个体的生物学或医学响应的本发明化合物的量，所述响应例如降低或抑制酶或蛋白质的活性，或减轻症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进程或预防疾病。在一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予个体时能够有效地发挥下列作用的本发明化合物的量：(1)至少部分缓解、抑制、防止和/或减轻(i)由MALT1介导的，或(ii)与MALT1活性有关的，或(iii)特征在于MALT1的活性(正常或异常)的病症或疾病；或者(2)减少或抑制MALT1的活性；或者(3)减少或抑制MALT1的表达；或者(4)调节MALT1的蛋白水平。在另一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时，能够有效地至少部分降低或抑制MALT1活性；或者至少部分减少或抑制MALT1表达的本发明化合物的量。
本文中使用的术语“个体”或“患者”是指动物。通常所述动物为哺乳动物。个体也是指灵长类(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体为灵长类。在另一个实施方案中，所述个体为人类。
本文中使用的术语“抑制”是指减轻或抑制指定的症状、病症或疾病，或者显著降低生物学活性或过程的基线活性。
在一个实施方案中，本文中使用的术语任何疾病或病症的“治疗”是指缓解疾病或病症(即减慢或中止或减轻疾病的发展或其至少一种临床症状)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种机体参数，包括那些患者自己不能辨别的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指调节疾病或病症，包括机体上的(例如可辨别症状的稳定)、生理学上的(例如身体参数的稳定)或它们两者。在另一个实施方案中，“治疗”是指防止或延迟疾病或病症的发作或发展或进程。
本文中使用的“需要”治疗的个体是指该个体通过此类治疗可以在生物学、医学或生命质量方面获益。
除非本文中另有说明或者与上下文的内容有明确的矛盾，本文中使用的术语“一个”、“一种”和“该”以及本发明上下文中(特别是权利要求中)使用的类似术语应当涵盖单数和复数两种形式。
除非本文中另有说明或者与上下文的内容有明确的矛盾，本文中所述所有方法可以以任何适当的顺序实施。本文中所述任何和所有示例或示例性表述(比如“例如”)的使用应当仅仅是为了更好地阐述本发明，不应当对其它要求保护的本发明的范围加以限定。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳原子等)可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，在(R)-或(S)-构型中每个不对称原子具有至少50％的对映体过量、至少60％的对映体过量、至少70％的对映体过量、至少80％的对映体过量、至少90％的对映体过量、至少95％的对映体过量或至少99％的对映体过量。如果可能，具有不饱和双键的原子上的取代基可以存在顺式-(Z)-或反式-(E)-形式。
因此，本文中使用的本发明化合物可以是下列可能存在的形式之一：异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
任何获得的异构体混合物可以根据其组成成分的物理化学性质的不同分离为纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱方法和/或分步结晶的方法分离。
任何获得的终产物或中间体的外消旋物可以根据已知的方法拆分为光学异构体，例如通过分离采用光学活性的酸或碱获得的其非对映体盐，释放出光学活性的酸性或碱性化合物。尤为特别的是，碱性部分可以用于将本发明化合物拆分为光学对映体，例如通过盐的分步结晶方法拆分，所述盐采用光学活性的酸形成，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱方法拆分，例如采用手性固定相的高效液相色谱(HPLC)方法。
此外，本发明化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，或者包括用于其结晶的其它溶剂。本发明化合物可以自身或者可以通过设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明应当包括溶剂化和未溶剂化形式。本文中使用的术语“溶剂化物”是指由本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)与一或多个溶剂分子形成的分子复合物。此类溶剂分子是那些制药领域中常用的，已知它们对于受体是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)可以自身或者可以通过设计形成多晶型物。
另一方面，本发明提供了药用组合物，其包含本发明化合物以及药学上可接受的载体。该药物组合物可被配制用于特定的给药途径，如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。另外，本发明的药物组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬液剂或乳剂)。药物组合物可以经过常规的制药操作例如杀菌，和/或含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，所述药用组合物为片剂或明胶胶囊，它含有活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还可以含有：
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还可以含有：
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶衣包衣。
用于口服给药的适当的组合物包含有效量的本发明化合物，以下列形式存在：片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可以根据本领域中用于生产药用组合物的任何已知方法制备，此类组合物可以含有一或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的成分，从而提供药学上可接受的美观和适口制剂。片剂可以含有活性成分以及与之混合的适合于生产片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂为：例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的，或者可以根据本领域已知方法包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长的期间提供持久的作用。例如，可以采用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂可以为硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者可以为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
某些注射用组合物为等张水溶液或混悬液，栓剂最好制备自脂肪乳或混悬液。所述组合物可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它具有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1－75％或含有约1－50％的活性成分。
透皮应用的适当的组合物包含有效量的本发明化合物以及适当的载体。适合于透皮传递的载体包括可吸收的、药理学上可接受的溶剂从而有助于通过宿主的皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，它包括被膜、含有化合物以及任选的载体的储库、任选的能够以受控和预定的速度在持续较长的时间内将化合物传递通过宿主皮肤的控速屏障以及将该装置固定在皮肤上的工具。
局部应用(例如皮肤和眼睛应用)的适当的组合物包括水溶液、混悬液、软膏、霜剂、凝胶剂或通过例如气雾剂传递的喷雾制剂等。此类局部给药系统特别适合于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性应用。因此，它们特别适合于局部使用，包括本领域中众所周知的化妆品、制剂。此类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增加剂、缓冲剂和防腐剂。
本文中使用的局部应用也应当包括吸入剂或鼻腔内应用。它们可以便利地以下列形式传递：干粉吸入器中的干粉(单独应用，作为混合物，例如与乳糖的干混合物，或者混合成分颗粒，例如与磷脂的混合颗粒)，或者自压力容器、泵、喷雾器或雾化器中的气溶胶喷雾剂，其可以使用或者不使用适当的抛射剂。
本发明还提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药用组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。
本发明的无水药用组合物和剂型可以在低水分或低湿度条件下采用无水材料或低水分材料制备。无水药用组合物可以以能够保持其无水特性的方法制备和储存。因此，无水组合物可以采用已知的能够防止暴露于水的材料包装，它们可以包含在适当的制剂套盒中。适当的包装的示例包括但不限于密封的铝箔、塑料、单位剂量容器(如安瓿)、泡罩包装和条带包装(strip packs)。
本发明还提供了含有能够降低作为活性成分的本发明化合物的降解速度的一或多种成分的药用组合物和剂型。在本文中称为“稳定剂”的此类成分包括但不限于抗氧剂(例如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
本发明化合物的合成
本发明化合物的合成根据流程1所示进行：
(流程1)
采用丙二酸单-酯的二阴离子处理激活的酸(例如激活为咪唑啉(imidazolid))，处理后获得β-酮酯2。与C1等价物(例如二甲基甲酰胺-二甲基缩醛或原甲酸三乙酯)缩合，随后与氨基吡唑在有机溶剂如乙醇中、于升高的温度下进行环合，获得取代的吡唑并-嘧啶3。在步骤1中使用手性酸的情况下，根据取代模式，在反应过程中可能存在局部的外消旋化。在此情况下，终产物可以如实施例119所示通过手性色谱纯化为高对映体纯产物。
通过该酯的脱保护可以获得酸4。酸4的Curtius重排反应提供了中间体异氰酸酯，其可以与适当的苯胺或氨基吡啶以一锅法进行反应形成终产物。
氨基吡唑(例如3-氨基-5-氯代吡唑)的合成可以如下进行(流程2)：
(流程2)
在Sandmeyer条件下处理氨基吡唑，获得3-氯代吡唑。通过硝化反应获得N-硝基吡唑，将其加热重排为需要的3-氯-5-硝基吡唑。最后，采用铁、锡或氯化锡使得硝基还原，获得需要的3-氨基-5-氯代吡唑10。
本发明中使用的苯胺和氨基吡啶可以采用下列路线制备：
(流程3)
取代的对-硝基-氯代苯或对-硝基氯代吡啶采用亲核试剂在惰性溶剂(如DMF)中处理，获得取代产物12。在此情况下，该亲核试剂可以是去质子化的醇、胺、内酰胺或杂环，例如1,2,3-三唑的阴离子。最后，在酸性介质中采用锡或铁还原硝基取代基，获得需要的氨基苯基-或氨基吡啶基-衍生物13。
或者，苯胺或氨基吡啶可以通过适当地芳基酸的Curtius重排反应制备(流程4)：
(流程4)
采用二苯基磷酰基叠氮化物和碱在叔丁醇中处理酸14，获得叔-丁氧基-羰基-保护的氨基化合物15，将其在酸性条件下采用HCl或TFA脱保护，获得需要的苯胺/氨基吡啶16。
某些氨基吡啶和苯胺可以根据流程5的方法通过钯催化的芳基卤化物与硼酸的偶合反应制备：
(流程5)
本发明的吡啶酮类通常可以通过羟基吡啶的烷基化反应制备(流程6)：
(流程6)
采用碱(例如碳酸钾)和烷基卤化物处理羟基吡啶19，形成吡啶酮20和烷氧基吡啶22。根据反应物的取代模式，可以选择性地获得一种或另一种反应产物。将产物分离后，每种化合物采用铁或锡介导的还原方法还原，获得氨基吡啶酮类21以及氨基-烷氧基吡啶类23。
实验部分
缩写
Ac2O 乙酸酐
AcOEt 乙酸乙酯
AcOH 乙酸
Boc2O 二碳酸二-叔-丁基酯
bs 宽单峰
BuLi 正-丁基锂
CaCl2 氯化钙
CCl4 四氯化碳
CDI 羰基二咪唑
CHCl3 氯仿
CH3CN 乙腈
CO2 二氧化碳
Cs2CO3 碳酸铯
d 双峰
DAST 二乙基氨基三氟化硫
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
Et2O 乙醚
Et3N 三乙胺
EtOH 乙醇
h 小时
HCl 盐酸
hept. 七重峰
H2O 水
H2SO4 硫酸
HCHO 甲醛
HCOOH 甲酸
HNO3 硝酸
HPLC 高效液相色谱
HV 高真空
iPrOH 异丙醇
IST 国际吸附剂技术(供应商)
K2CO3 碳酸钾
KNO3 过硝酸钾
KOH 氢氧化钾(potassium nitroperoxous acid)
LDA 二异丙基氨化锂
LiAlH4 氢化铝锂
LiCl 氯化锂
LiOH 氢氧化锂
mCPBA 间-氯代过苯甲酸
MeI 甲基碘
MeOH 甲醇
MnO2 二氧化锰
m 多重峰
M 摩尔
min 分钟
N 当量浓度
NaBH4 硼氢化钠
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
Na2CO3 碳酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaIO4 高碘酸钠
NaOH 氢氧化钠
NH4Cl 氯化铵
NMR 核磁共振
Pd/C 钯炭
PdCl2(PPh3)2 二(三苯膦)二氯化钯(II)
Pd2(dba)3 三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
pTsOH 对-甲苯磺酸
q 四重峰
RT 室温
Rt 保留时间
s 单峰
SFC 超临界流体色谱
t 三重峰
TBME 叔-丁基甲基醚
tBuOH 叔-丁醇
TBAF 四丁基氟化铵
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UPLC 超高效液相色谱
XantPhos 4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
分析方法
UPLC方法
方法B1:Fast 4:Waters UPLC；柱:Acquity HSS T3 1.8μm,2.1×50mm,60℃,洗脱液A:H2O+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵,B:CH3CN+0.04％HCOOH,梯度洗脱:10－95％B,1.5min，流速:1ml/min。
方法B2:方法LCMS_2_MIN_FINAL_ANALYSIS：Waters UPLC；柱:Acquity HSS T3,1.8μm,2.1×50mm,60℃,洗脱液A:H2O+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵,B:CH3CN+0.04％HCOOH,梯度洗脱:5％－98％B,1.4min，流速:1ml/min。
方法B3:方法LCMS_2_MIN_MONITORING：Waters UPLC；柱:Ascentis Expresse C182.1×30mm,2.7μm,60℃,洗脱液A:H2O+0.05％TFA,B:CH3CN+0.04％TFA,梯度洗脱:2％－98％B,1.4min，流速:1ml/min。
方法B4:方法LCMS_SHORT：Waters UPLC；柱:Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm,35℃,洗脱液A:H2O+0.1％TFA,B:CH3CN+0.1％TFA,梯度洗脱:5％－100％B,1.5min，流速:0.6ml/min。
方法B5:方法LCMS_2_MIN_POLAR：Waters UPLC；柱:Acquity HSS T3,1.8μm,2.1×50mm,50℃,洗脱液A:H2O+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵,B:CH3CN+0.04％HCOOH,梯度洗脱:2％－98％B,1.4min，流速:1.2ml/min。
方法B6:方法LCMS_SPECTRA：Waters UPLC；柱:Acquity HSS T3,1.8μm,2.1×50mm,50℃,洗脱液A:H2O+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵,B:CH3CN+0.04％HCOOH，梯度洗脱:5％－98％B,1.4min，流速:1.2ml/min。
方法B7:方法LCMS_10_MIN：Waters UPLC Acquity；柱:Acquity HSS T3,1.8μm,2.1×50mm,60℃,洗脱液A:H2O+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵,B:CH3CN+0.04％HCOOH,梯度洗脱:5％－98％B,9.4min，流速:1ml/min。
HPLC方法
方法C1:HPLC Acid QC：Waters X-Bridge C18,2.5μm,3×50mm,40℃,洗脱液A:H2O+0.1％TFA；B:CH3CN+0.1％TFA。10－98％B梯度洗脱8.6min，保持1.4min，流速:1.4ml/min。
方法C2:Fast Acid：Waters X-Bridge C18,2.5μm,3×30mm,40℃,洗脱液A:水+0.1％TFA；B:CH3CN+0.1％TFA。10－98％B梯度洗脱3min，保持0.5min，流速:1.4ml/min。
GC/MS方法
方法D1：Gaschromatograph Finnigan Focus GC(Thermo ElectronCorporation)单四极质谱分析仪,EI,柱Zebron ZB-5ms,15mm,0.25mM i.D.,0.25μm的膜厚度,5％polysilarylene,95％聚二甲基硅氧烷。
制备方法
方法A1:HPLC,Waters Sunfire C18 OBD,5μm,30×100mm,洗脱液A:H2O+0.1％TFA,B:CH3CN+0.1％TFA。
方法A2:HPLC,Waters X-Bridge C18 OBD,5μm,30×100mm,洗脱液A:H2O+7.3mMNH4OH,B:CH3CN+7.3mM NH4OH。
方法A3:Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18,5μm,40×250mm,洗脱液A:H2O+0.1％TFA,B:CH3CN+0.1％TFA。
方法A4:HPLC,Waters X-Bridge C18 OBD,10μm,19×150mm,洗脱液A:H2O,B:CH3CN。
方法A5:Thar SFC 200,采用CO2/MeOH洗脱，使用下列柱之一：
-Princenton PPU 250×30mm,5μm,
-Princenton 4-EP 250×30mm,5μm,
-Reprosil diNH2 250×30mm,5μm,
-Princenton Silica 250×30mm,5μm,
-Waters Atlantis Hilic Silica 250×30mm,5μm。
部分A：氨基吡唑的合成
A1：5-氯-1H-吡唑-3-胺
a)5-氯-1H-吡唑
于0℃、在氮气环境中，向1H-吡唑-5-胺(23.6g,284mmol)的CH3CN(1L)溶液中加入HCl(140ml,1420mmol,32％)和氯化铜(56.3g,568mmol)。于0℃加入亚硝酸异戊酯(80ml,568mmol)，将混合物于0℃搅拌2天。加入亚硝酸异戊酯(20ml,0.5eq)，将混合物于室温下再搅拌5.5天。将反应混合物缓慢倒入氢氧化铵(1L,25％)中，采用AcOEt萃取。分离有机相，水相采用AcOEt萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/TBME,1:0-4:6)，获得5-氯-1H-吡唑。M/z＝103/105[M+H]+,Rt＝0.48min(UPLC方法B2),1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δppm:13.00(bs,1H),7.79(t,1H),6.29(t,1H),异戊醇:4.28(t,1H),3.41(q,2H),1.30(q,2H),0.85(d,6H)。
b)5-氯-1-硝基-1H-吡唑
于0℃向5-氯-1H-吡唑(3.88g,35.2mmol)的AcOH(5.10ml,89mmol)溶液中滴加90％的HNO3水溶液(5.10ml,35.2mmol)，将反应混合物于0℃搅拌2h。然后滴加Ac2O(12.92ml,137mmol)。将混合物于室温下搅拌4h。将混合物倒入冰水中，加入AcOEt和Na2CO3(33.6g,317mmol)。分离有机相，水相采用AcOEt萃取。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得5-氯-1-硝基-1H-吡唑。M/z＝146/148[M-H]-,Rt＝0.71min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:8.91(d,1H),6.90(d,1H)。
c)5-氯-3-硝基-1H-吡唑
在高压釜中，将5-氯-1-硝基-1H-吡唑(5.44g,35.0mmol)溶于无水苯甲醚(70ml)中，将反应器密封。将混合物于140℃加热16h。将混合物冷却，过滤，将滤液蒸发至干。向残留物中加入己烷，将悬浮液超声并研磨。过滤沉淀物，用己烷洗涤，获得5-氯-3-硝基-1H-吡唑。M/z＝146/148[M-H]-,Rt＝0.60min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:7.29(s,1H)。
d)5-氯-1H-吡唑-3-胺
于室温下，向5-氯-3-硝基-1H-吡唑(4.345g,29.2mmol)的MeOH(389ml)溶液中小心地加入32％HCl水溶液(57.3ml,583mmol)。冷却至0℃后，分次加入SnCl2(27.6g,146mmol)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发至干，残留物用乙酸乙酯稀释，加入30％aq.NaOH溶液直到pH呈碱性。冷却至0℃过夜后，将盐通过硅藻土垫过滤，滤饼用AcOEt和水洗涤。分离有机相，水相采用AcOEt萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至干，获得5-氯-1H-吡唑-3-胺。M/z＝118/120[M+H]+,Rt＝0.36min(UPLC方法B2),1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δppm:11.54(s,1H),5.25(s,2H),5.20(s,1H)。
部分B：羧酸化合物的合成
B1:(R)-2-甲氧基-3-甲基丁酸
a)(R)-2-羟基-3-甲基丁酸苄基酯
向D-α-羟基异戊酸(5g,42.3mmol)的DMF(50ml)溶液中加入苄基溴(6.00ml,50.8mmol)和DBU(6.38ml,42.3mmol)，将反应混合物于室温下搅拌64h。蒸发溶剂，将残留物溶于AcOEt/水。有机相经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt:1/0－9/1)，获得(R)-2-羟基-3-甲基丁酸苄基酯。M/z＝209[M+H]+,Rt＝0.95min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.46-7.29(m,5H),5.35(d,1H),5.14(d,2H),3.87(dd,1H),2.00-1.90(m,1H),0.88(d,3H),0.82(d,3H)。
b)(R)-2-甲氧基-3-甲基丁酸苄基酯
于-20℃向(R)-2-羟基-3-甲基丁酸苄基酯(7.8g,37.5mmol)的THF(150ml)溶液中加入NaH(1.80g,44.9mmol,60％油分散液)，将混合物温热至室温30min以上。冷却至0℃后，加入硫酸二甲基酯(4.26ml,44.9mmol)，将反应混合物于室温下搅拌117h。将混合物用Et3N骤冷，采用1N HCl酸化，水相用TBME萃取，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt:1/0－9/1)，获得(R)-2-甲氧基-3-甲基丁酸苄基酯。
M/z＝223[M+H]+,Rt＝1.15min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.30(m,5H),5.26-5.10(m,2H),3.63(d,1H),3.27(s,3H),2.05-1.90(m,1H),0.88(d,3H),0.84(d,3H)。
c)(R)-2-甲氧基-3-甲基丁酸
向(R)-2-甲氧基-3-甲基丁酸苄基酯(3.4g,15.30mmol)的AcOEt(100ml)溶液中加入Pd/C(0.81g,10％Pd)。向混合物中充入氢气，将悬浮液于室温下搅拌3h。将反应混合物过滤，用AcOEt洗涤，蒸发溶剂，获得(R)-2-甲氧基-3-甲基丁酸。M/z＝133[M+H]+,Rt＝0.54min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.63(s,1H),3.45(d,1H),3.27(s,3H),2.00-1.90(m,1H),0.91(d,3H),0.87(d,3H)。
B2：(S)-2-甲氧基-3-甲基丁酸
(S)-2-甲氧基-3-甲基丁酸根据方法B1所述类似方法制备，采用L-α-羟基异戊酸代替D-α-羟基异戊酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.6(s,1H),3.46(d,1H),3.27(s,3H),1.95(dtd,1H),0.91(d,3H),0.87(d,3H)。
B3：(S)-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸
于0℃向NaH(3.19g,80mmol,60％油分散液)的DMF(60ml)悬浮液中加入2-甲氧基乙醇(2.75ml,34.8mmol)。30min后，加入(R)-2-溴丙酸(1.5ml,16.6mmol)，将反应混合物于室温下搅拌1h。将混合物用水骤冷，浓缩，采用AcOEt萃取。机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得(S)-2-(2-甲氧基乙氧基)丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.56(bs,1H),3.92(q,1H),3.66-3.57(m,1H),3.50-3.40(m,4H),3.24(s,3H),1.26(d,3H)。
下列酸以类似的方法制备：
B11:2,3-二甲氧基丙酸
a)2,3-二羟基丙酸甲酯
将2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲酸甲酯(3ml,20.7mmol)和1N HCl(25.9ml,25.9mmol)的MeOH(40ml)溶液于室温下搅拌20h。将反应混合物采用AcOEt萃取，水相用2-甲基四氢呋喃萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得2,3-二羟基丙酸甲酯。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:5.38(d,1H),4.82(t,1H),4.08-4.03(m,1H),3.62(s,3H),3.57-3.52(m,2H)。
b)2,3-二甲氧基丙酸甲酯
将2,3-二羟基丙酸甲酯(500mg,4.16mmol)、甲基碘(5.21ml,83mmol)和氧化银(9.65g,41.6mmol)的DCM(10ml)于室温下搅拌过夜。加入水，将混合物采用AcOEt萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt：1/0－0/1)，获得2,3-二甲氧基丙酸甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:4.02(dd,1H),3.67(d,3H),3.60-3.51(m,2H),3.30(s,3H),3.24(s,3H)。
c)2,3-二甲氧基丙酸
向2,3-二甲氧基丙酸甲酯(190mg,1.28mmol)的THF(3ml)溶液中加入NaOH(0.96ml,1.92mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。加入1N HCl将pH调节至2－3。将混合物采用AcOEt萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得2,3-二甲氧基丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.74(bs,1H),3.89(dd,1H),3.58-3.50(m,2H),3.29(s,3H),3.24(s,3H)。
B12:2,4-二甲氧基丁酸
a)3-甲氧基二氢呋喃-2(3H)-酮
将α-羟基-丁内酯(1.33g,13.03mmol)、甲基碘(8.15ml,130mmol)和氧化银(9.7g,41.9mmol)的无水CHCl3(43.4ml)溶液在避光条件下于63℃搅拌3h。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤，浓缩滤液，获得3-甲氧基二氢呋喃-2(3H)-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:4.31(tdd,1H),4.24-4.14(m,2H),3.41(d,3H),2.55-2.45(m,1H),2.12-2.01(m,1H)。
b)2,4-二甲氧基丁酸
将H2SO4(0.022ml,0.413mmol)加入搅拌的3-甲氧基二氢呋喃-2(3H)-酮(1.6g,13.78mmol)和原甲酸三甲基酯(2.92g,27.6mmol)的MeOH(10ml)溶液中。将混合物于50℃搅拌过夜。冷却至室温后，蒸发反应混合物。将残留物溶于THF(28.3ml)，加入2M LiOH水溶液(8.50ml,17.0mmol)，将反应混合物于室温下搅拌48h。加入水和AcOEt。将分离的水相采用1N HCl酸化至pH＝1，采用AcOEt萃取，有机相通过分相器短柱(IST)干燥并分离，获得2,4-二甲氧基丁酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:3.74(dd,1H),3.45-3.30(m,2H),3.25(s,3H),3.21(s,3H),1.94-1.83(m,1H),1.81-1.69(m,1H)。
B13:5-甲基四氢呋喃-2-甲酸
向5-甲基-2-呋喃甲酸(2.15g,16.54mmol)的AcOEt(150ml)溶液中加入Pd/C(0.880g)。将悬浮液于室温下、氢气中搅拌4h。将反应混合物过滤，用AcOEt洗涤，蒸发滤液，获得5-甲基四氢呋喃-2-甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.50(s,1H),4.26(dd,1H),4.01(dp,1H),2.19-2.11(m,1H),2.02-1.91(m,2H),1.46-1.35(m,1H),1.20(d,3H)。
B14:2-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸
a)1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯-1-醇
于-78℃向四氢-2H-吡喃-4-甲醛(5.0g,43.8mmol)的THF(146ml)溶液中滴加1N乙烯基溴化镁的THF溶液(52.6ml,52.6mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌3h，用饱和的NH4Cl水溶液骤冷。将混合物采用AcOEt萃取，有机层通过分相器短柱(IST)干燥并蒸发。残留物经硅胶快速色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0－1/1)，获得1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯-1-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:5.86-5.77(m,1H),5.19-5.03(m,2H),4.75(d,1H),3.90-3.80(m,2H),3.69(tdt,1H),3.23(ddd,2H),1.63(ddq,1H),1.55-1.42(m,2H),1.32-1.21(m,2H)。
b)4-(1-甲氧基烯丙基)四氢-2H-吡喃
于-78℃，30分钟内向1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯-1-醇(4.93g,34.7mmol)的THF(217ml)溶液中加入NaH(2.77g,69.3mmol)，将混合物于室温下搅拌30min。冷却至0℃后，加入硫酸二甲基酯(6.63ml,69.3mmol)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。加入Et3N(9.66ml,69.3mmol)，将混合物采用4N HCl酸化，用Et2O萃取。有机相通过分相器短柱(IST)干燥并蒸发。残留物经硅胶快速色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0－7/3)，获得4-(1-甲氧基烯丙基)四氢-2H-吡喃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:5.63(ddd,1H),5.33-5.16(m,2H),3.90-3.78(m,2H),3.39-3.21(m,3H),3.17(s,3H),1.70-1.57(m,2H),1.44(dt,1H),1.29-1.12(m,2H)。
c)2-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸
向4-(1-甲氧基烯丙基)四氢-2H-吡喃(1g,6.40mmol)的CCl4(12.8ml)、CH3CN(12.8ml)、水(17.1ml)的溶液中加入NaIO4(5.20g,24.32mmol)和三氯化钌(0.027g,0.13mmol)。将悬浮液于室温下搅拌2h。过滤除去固体，采用CHCl3洗涤，滤液采用CHCl3萃取，有机相通过分相器短柱(IST)干燥并蒸发。残留物用DCM稀释，通过硅藻土垫过滤并蒸发，获得2-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.70(s,1H),3.88-3.80(m,2H),3.52(d,1H),3.28-3.20(m,2H),3.17(s,3H),1.92-1.82(m,1H),1.41(dddd,4H)。
B15:1-(二甲基氨基)环丙烷甲酸
向1-氨基环丙烷甲酸(5.2g,48.9mmol)中加入37％的甲醛的H2O溶液(10ml,134mmol)，滴加甲酸(13ml,332mmol)。于回流下搅拌2h并冷却至室温后，加入37％aq.HCl(5ml,58.6mmol)，将混合物浓缩。残留物采用MeOH(3ml)和Et2O(20ml)处理，过滤悬浮液，真空干燥固体，获得1-(二甲基氨基)环丙烷甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.92(s,6H),1.70(t,2H),1.45(t,2H)。
B16:2-(甲氧基甲基)四氢呋喃-2-甲酸
a)2-(甲氧基甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯
于-78℃向二异丙基胺(5.93ml,41.6mmol)的THF(173ml)溶液中滴加10M BuLi的己烷溶液(4.16ml,41.6mmol)。将溶液于-78℃搅拌2h。于-78℃向该新鲜制备的LDA溶液中滴加(S)-四氢呋喃-2-甲酸乙酯(5.0g,34.7mmol)的THF(173ml)溶液。将反应混合物于-78℃搅拌1.5h。然后滴加氯代(甲氧基)甲烷(2.90ml,38.1mmol)，将反应混合物温热至室温，搅拌24h。将混合物采用饱和的NH4Cl水溶液骤冷，用AcOEt萃取二次。有机层通过分相器短柱(IST)干燥并蒸发。粗品产物经硅胶快速色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0－1/3)，获得2-(甲氧基甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:4.08(m,2H),3.80(m,2H),3.59(d,1H),3.40(d,1H),3.25(s,3H),1.82(m,4H),1.18(m,3H)。
b)2-(甲氧基甲基)四氢呋喃-2-甲酸
向2-(甲氧基甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(3.72g,19.8mmol)的THF(49.4ml)/MeOH(24.7ml)/水(24.7ml)溶液中加入LiOH单水合物(0.91g,21.7mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2.5h。将混合物蒸发，残留物溶于AcOEt，采用1M HCl水溶液酸化。分离相，水层采用AcOEt萃取。合并的有机层通过分相器短柱(IST)干燥并蒸发，获得2-(甲氧基甲基)四氢呋喃-2-甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.40(bs,1H),3.83-3.76(m,2H),3.58(d,1H),3.38(d,1H),3.25(s,3H),1.87-1.76(m,4H)。
部分C：β-酮酯的合成
C1:(S)-4-甲氧基-3-氧代戊酸叔-丁基酯
于0℃向(S)-2-甲氧基丙酸(10.0g,96mmol)的THF(200ml)溶液中加入CDI(17.13g,106mmol)，将反应混合物于室温下搅拌3h。在分离烧瓶中，于0℃向3-(叔-丁氧基)-3-氧代丙酸(22.2ml,144mmol)的THF(200ml)溶液中滴加2M异丙基氯化镁的THF溶液(139ml,279mmol)，将反应混合物于20℃搅拌3h。然后，将该溶液于0℃滴加至酰基咪唑溶液，将获得的混合物于室温下搅拌1h。反应混合物采用10％柠檬酸水溶液(25ml)骤冷，采用AcOEt萃取，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt:100/0－70/30)，获得(S)-4-甲氧基-3-氧代戊酸叔-丁基酯。M/z＝203[M+H]+,Rt＝0.91min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:3.85(q,1H),3.54-3.46(m,2H),3.27(s,3H),1.40(s,9H),1.19(d,3H)。
下列酮酯根据类似方法制备：
C43:(S)-4-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-氧代戊酸叔-丁基酯
于0℃向Boc-N-Me-L-丙氨酸(5.0g,24.6mmol)的THF(100ml)溶液中加入CDI(4.39g,27.1mmol)，将反应混合物于室温下搅拌3h。在分离烧瓶中，于0℃将2M异丙基氯化镁的THF溶液(35.7ml,71.3mmol)滴加至3-(叔-丁氧基)-3-氧代丙酸(5.68ml,36.9mmol)的THF(100ml)溶液中，将反应混合物于室温下搅拌3h。然后，将该溶液于0℃滴加至酰基咪唑溶液中，将获得的混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物通过加入10％柠檬酸水溶液(100ml)骤冷，水层采用AcOEt萃取二次。合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0－7/3)，获得(S)-4-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-氧代戊酸叔-丁基酯。M/z＝302[M+H]+,Rt＝1.23min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:4.41-4.32和4.18-4.10(m,1H)3.53-3.28(m,2H),2.80和2.74(2s,3H),1.40和1.34(2s,18H),1.24-1.17(m,3H)。
C44:(R)-4-甲氧基-5-甲基-3-氧代己酸叔-丁基酯
于0℃、氩气环境中，向(R)-2-甲氧基-3-甲基丁酸(2.0g,15.1mmol)的THF(50ml)溶液中加入CDI(2.78g,16.65mmol)，将反应混合物于室温下搅拌24h。在分离烧瓶中，将2M异丙基氯化镁的THF溶液(25.0ml,49.9mmol)于0℃滴加至3-(叔-丁氧基)-3-氧代丙酸(3.68ml,22.7mmol)的THF(50ml)溶液中，将反应混合物于室温下搅拌1h。然后，将该溶液于0℃滴加至酰基咪唑溶液中，将获得的混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应物通过加入10％柠檬酸水溶液(200ml)和水骤冷。水层采用AcOEt萃取二次。合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0－98/2)，获得(R)-4-甲氧基-5-甲基-3-氧代己酸叔-丁基酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:3.48(d,2H),3.43(d,1H),3.28(s,3H),2.01-1.96(m,1H),1.41(s,9H),0.88(d,3H),0.83(d,3H)。
C45:(S)-3-(3-(叔-丁氧基)-3-氧代丙酰基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯
a)(S)-4-(叔-丁氧基羰基)吗啉-3-甲酸
将(S)-吗啉-3-甲酸(1.0g,7.63mmol)和Boc2O(1.77ml,7.63mmol)在10％NaHCO3水溶液(10ml,7.63mmol)和1,4-二氧六环(10ml)中的混合物于室温下搅拌16h。向混合物中加入水和AcOEt，分离相。水层采用1M柠檬酸水溶液(12ml)酸化至pH 3－4，采用AcOEt萃取三次。有机层用盐水洗涤，通过分相器短柱(IST)干燥，蒸发溶剂，将残留物真空干燥，获得(S)-4-(叔-丁氧基羰基)吗啉-3-甲酸。M/z＝232[M+H]+,Rt＝0.70min(UPLC方法B2),1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.94(bs,1H),4.32(dd,1H),4.15(dd,1H),3.79(ddd,1H),3.58-3.51(m,2H),3.39-2.97(m,2H),1.38(d,9H)。
b)(S)-3-甲基吗啉-3,4-二甲酸4-叔-丁基酯
于0℃向(S)-4-(叔-丁氧基羰基)吗啉-3-甲酸(1.31g,5.66mmol)的MeOH(10ml)混合物中滴加2M三甲基甲硅烷基-二偶氮甲烷的己烷溶液(8.0ml,16.0mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌2h。向混合物中加入水，水层用AcOEt萃取二次。有机层用饱和的NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，通过分相器短柱(IST)干燥并浓缩。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0－7/3)，获得(S)-3-甲基吗啉-3,4-二甲酸4-叔-丁基酯。M/z＝246[M+H]+,Rt＝0.89min(UPLC方法B2)。
c)(S)-3-(3-(叔-丁氧基)-3-氧代丙酰基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯
于-78℃、氩气环境中，将乙酸叔-丁基酯(2.32ml,17.1mmol)的无水THF(10ml)溶液滴加至2M LDA的THF/庚烷/乙基苯(7.49ml,15.0mmol)和无水THF(10ml)的混合物中。于-78℃搅拌1h后，将(S)-3-甲基吗啉-3,4-二甲酸4-叔-丁基酯(1.05g,4.28mmol)的无水THF(10ml)溶液滴加至反应混合物中。将获得的反应混合物于-78℃搅拌3h。将混合物倒入1MHCl水溶液中，采用AcOEt萃取。有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，通过分相器短柱(IST)干燥并蒸发溶剂。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0－4/1)，获得(S)-3-(3-(叔-丁氧基)-3-氧代丙酰基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯。M/z＝330[M+H]+,Rt＝1.11min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:4.56(m,1H),4.33(m,1H),3.81-3.50(m,5H),3.38-3.34(m,1H),2.99(m,1H),1.41-1.34(m,18H)。
C46:(4S,5R)-4,5-二甲氧基-3-氧代己酸叔-丁基酯
a)(2S,3R)-2,3-二羟基丁酸
于0℃向L-苏氨酸(2.2g,18.5mmol)的0.5M H2SO4水溶液(40ml,20mmol)的溶液中滴加亚硝酸钠(4.14g,60mmol)的水(15ml)溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物浓缩，将残留物溶于EtOH，过滤，浓缩滤液。将残留物溶于水中，冷冻干燥，获得(2S,3R)-2,3-二羟基丁酸。1H NMR(400MHz,D2O)δppm:4.01(m,1H),3.79(m,1H),1.20(d,3H)。
b)(2S,3R)-2,3-二羟基丁酸甲基酯
于0℃向(2S,3R)-2,3-二羟基丁酸(1.90g,15.8mmol)的MeOH(35ml)混合物中滴加SOCl2(2.89ml,39.5mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌2h。将混合物浓缩，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0－1/1)，获得(2S,3R)-2,3-二羟基丁酸甲基酯。M/z＝135[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:4.09(m,1H),4.03(m,1H),3.83(s,3H),1.31(d,3H)。
c)(2S,3R)-2,3-二甲氧基丁酸甲基酯
将(2S,3R)-2,3-二羟基丁酸甲基酯(1.70g,12.7mmol)、甲基碘(15.85ml,253mmol)和氧化银(17.6g,76mmol)的DCM(100ml)溶液在黑暗中于室温下搅拌6天。将混合物过滤并浓缩，粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0－1/1)，获得(2S,3R)-2,3-二甲氧基丁酸甲基酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:3.85(m,1H),3.66(s,3H),3.61(m,1H),3.29(s,3H),3.21(s,3H),1.07(d,3H)。
d)(4S,5R)-4,5-二甲氧基-3-氧代己酸叔-丁基酯
于-78℃，将乙酸叔-丁基酯(0.33ml,2.47mmol)的无水THF(0.9ml)溶液滴加至无水THF(0.9ml)和2M LDA的THF/庚烷/乙基苯溶液(1.08ml,2.16mmol)的混合物中。于-78℃搅拌1h后，将溶液通过滴管滴加至(2S,3R)-2,3-二甲氧基丁酸甲基酯(100mg,0.62mmol)的无水THF(0.9ml)溶液中。将获得的混合物于-78℃搅拌2h。将反应混合物倒入1M HCl水溶液中，采用AcOEt萃取，通过分相器短柱(IST)干燥并蒸发。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0－9/1)，获得(4S,5R)-4,5-二甲氧基-3-氧代己酸叔-丁基酯。M/z＝247[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:3.78(m,1H),3.64(m,1H),3.48(s,2H),3.21(s,3H),1.40(s,9H),1.06(d,3H),一个CH3被水模糊。
C47:(S)-4-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5-甲基-3-氧代己酸叔-丁基酯
a)(S)-2-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-甲基丁酸甲基酯
于0℃向N-Me-Boc-Val-OH(2.0g,8.65mmol)的MeOH(29ml)混合物中滴加2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(8.65ml,17.3mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。向混合物中加入水，水层用AcOEt萃取二次。有机层用饱和的NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，通过分相器短柱(IST)干燥并浓缩。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0－4/1)，获得(S)-2-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-甲基丁酸甲基酯。M/z＝246[M+H]+,Rt＝1.15min(UPLC方法B2)。
b)(S)-4-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5-甲基-3-氧代己酸叔-丁基酯
于-78℃、氩气环境中，将乙酸叔-丁基酯(2.20ml,16.3mmol)的无水THF(10ml)溶液滴加至2M LDA的THF/庚烷/乙基苯溶液(7.13ml,14.3mmol)和无水THF(10ml)的混合物中。于-78℃搅拌1h后，将(S)-2-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-甲基丁酸甲基酯(1.0g,4.1mmol)的无水THF(10ml)溶液滴加至反应混合物中。将获得的反应混合物于-78℃搅拌2h。将混合物倒入1M HCl水溶液中，采用AcOEt萃取。有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，通过分相器短柱(IST)干燥和蒸发溶剂。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt1/0－9/1)，获得(S)-4-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5-甲基-3-氧代己酸叔-丁基酯。M/z＝330[M+H]+,Rt＝1.34min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:4.29-3.95(d,1H),3.52-3.37(m,2H),2.68+2.61(s,3H),2.14(m,1H),1.42-1.39(m,18H),0.87(dd,3H),0.77(dd,3H)。
部分D：C-取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸酯的合成
D1:(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
a)(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯
将1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(12.4ml,94mmol)和(S)-4-甲氧基-3-氧代戊酸叔-丁基酯(18.9g,94mmol)的混合物于120℃搅拌1.5h。然后加入5-氯-1H-吡唑-3-胺(11.0g,94mmol)的EtOH(100ml)溶液，将获得的混合物于85℃搅拌1h。浓缩反应混合物，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt:100/0－70/30)，获得(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯。M/z＝312-314[M+H]+,Rt＝1.31min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.65(s,1H),7.03(s,1H),5.26(q,1H),3.22(s,3H),1.62(d,3H),1.55(s,9H)。
b)(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
于室温下，向(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯(15.0g,48.1mmol)的DCM(75ml)溶液中加入TFA(74ml)。将反应混合物搅拌过夜并浓缩。向残留物中加入Et2O，将悬浮液蒸发至干，获得(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸。M/z＝256-258[M+H]+,Rt＝0.57min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.72(s,1H),7.03(s,1H),5.40(q,1H),3.20(s,3H),1.64(d,3H)。
D2:2-氯-7-(2-甲氧基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
2-氯-7-(2-甲氧基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸根据化合物D1所述类似方法制备，采用4-甲氧基-4-甲基-3-氧代戊酸叔-丁基酯代替(S)-4-甲氧基-3-氧代戊酸叔-丁基酯。M/z＝270-272[M+H]+,Rt＝0.77min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.55(s,1H),6.99(s,1H),3.21(s,3H),1.80(s,6H)。
D3:2-氯-7-(1-甲基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
2-氯-7-(1-甲基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸根据D1所述类似方法制备，采用3-(1-甲基环丙基)-3-氧代丙酸叔-丁基酯代替(S)-4-甲氧基-3-氧代戊酸叔-丁基酯。步骤a)于80℃进行41h。M/z＝252[M+H]+,Rt＝0.75min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:13.7(s,1H),8.77(s,1H),7.00(s,1H),1.53(s,3H),1.10(t,2H),0.91(t,2H)。
根据类似的方法制备下列化合物：
D46:(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
a)2-(乙氧基亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯
将异丁酰基乙酸乙酯(9.0g,56.9mmol)、原甲酸三乙基酯(18.9ml,114mmol)和Ac2O(10.7ml,114mmol)于135℃搅拌过夜。浓缩溶液(16mbar/60℃)，获得为顺式/反式混合物的2-(乙氧基亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯。M/z＝215[M+H]+,Rt＝0.93和0.99min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.84和7.66(2s,1H),4.27-4.06(m,4H),3.12-3.05(m,1H),1.27-1.15(m,6H),1.03-0.98(m,6H)。
b)2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
将2-(乙氧基亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(11.8g,55.1mmol)和5-氯-1H-吡唑-3-胺(6.15g,52.3mmol)的EtOH(130ml)溶液于80℃搅拌过夜。向反应混合物中加入水，水相采用AcOEt萃取。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt:1/0-9/1)，获得2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯。M/z＝268-270[M+H]+,Rt＝1.27min(UPLC方法B2),1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),7.00(s,1H),4.40-4.33(m,1H),4.37(q,2H),1.31(d,6H),1.36(t,3H)。
c)2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
将2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(10.5g,39.3mmol)溶于EtOH(100ml)，加入2N NaOH(39.3ml,79mmol。将反应混合物于60℃搅拌3h。蒸发EtOH，加入AcOEt，将混合物采用1M HCl水溶液酸化，获得白色悬浮液。将固体过滤，用水洗涤并真空干燥。将获得的残留物采用AcOEt处理，采用饱和的碳酸氢钠水溶液萃取。分离水相，酸化至pH＝2，过滤沉淀，用冷的AcOEt洗涤，获得2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸。M/z＝240-242[M+H]+,Rt＝0.83min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.83(s,1H),6.98(s,1H),4.58-4.47(m,1H),1.51(d,6H)。
根据类似的方法制备下列化合物：
[a]步骤c采用LiOH单水合物在THF/水中于40℃进行。
D57:2-氯-7-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
a)3-((6-(叔-丁氧基羰基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯
3-((6-(叔-丁氧基羰基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯根据化合物D1步骤a)所述类似方法制备，采用3-(4-(叔-丁氧基)-2,4-二氧代丁基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯代替(S)-4-甲氧基-3-氧代戊酸叔-丁基酯。M/z＝453-455[M+H]+,Rt＝1.36min(UPLC方法B2)。
b)2-氯-7-(吗啉-3-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯
将3-((6-(叔-丁氧基羰基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯(100mg,0.22mmol)在4N HCl的1,4-二氧六环溶液(1.0ml,4.0mmol)中于室温下搅拌2h。蒸发溶剂，获得2-氯-7-(吗啉-3-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯。M/z＝353-355[M+H]+,Rt＝0.72min(UPLC方法B2)。
c)2-氯-7-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯
向2-氯-7-(吗啉-3-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯(70mg,0.18mmol)的MeOH(4.5ml)溶液中加入37％甲醛水溶液(40μl,0.54mmol)和AcOH(15μl,0.27mmol)的溶液。于室温下30min后，加入NaBH(OAc)3(57mg,0.27mmol)，将反应混合物于室温下搅拌4h。然后加入37％甲醛水溶液(40μl,0.54mmol)，搅拌30min后，加入NaBH(OAc)3(57mg,0.27mmol。将混合物再搅拌1h。除去溶剂，残留物采用饱和的NaHCO3水溶液处理，采用AcOEt萃取。有机相通过IST短柱干燥，除去溶剂后获得2-氯-7-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯。M/z＝367-369[M+H]+,Rt＝0.78min(UPLC方法B2)。
d)2-氯-7-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
2-氯-7-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸根据化合物D1步骤b)所述类似方法制备，采用2-氯-7-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯代替(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯。M/z＝311-313[M+H]+,Rt＝0.43min(UPLC方法B2)。
D58:(S)-2-氯-7-(1-甲基哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
(S)-2-氯-7-(1-甲基哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸根据化合物D57所述类似方法制备，采用(S)-2-(3-(叔-丁氧基)-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯代替3-(4-(叔-丁氧基)-2,4-二氧代丁基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯。步骤a)于80℃进行过夜。M/z＝295-297[M+H]+,Rt＝0.57min(UPLC方法B2)。
D59:(S)-7-(1-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
a)(S)-7-(1-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯
将1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(2.77ml,20.8mmol)和(S)-4-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-氧代戊酸叔-丁基酯(6.28g,20.8mmol)的混合物于120℃搅拌1h。然后，加入5-氯-1H-吡唑-3-胺(2.45g,20.8mmol)的EtOH(25ml)溶液，将反应混合物于80℃搅拌2h。将混合物浓缩，粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0－7/3)，获得(S)-7-(1-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯。M/z＝411-413[M+H]+,Rt＝1.53min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.72(s,1H),7.03(s,1H),5.77(m,1H),2.94(s,3H),1.67(d,3H),1.55(s,9H),1.40-0.83(m,9H)。
b)(S)-7-(1-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
将(S)-7-(1-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯(680mg,1.66mmol)和TFA(2.55ml,33mmol)的混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，加入DCM，将混合物再次浓缩。将残留物溶于THF(10ml)，加入2N Na2CO3水溶液(10ml)，随后加入二碳酸二-叔-丁基酯(0.429mg,1.97mmol)，将反应混合物搅拌48h。将混合物浓缩，采用1N柠檬酸水溶液酸化(至pH 4-5)，采用AcOEt萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0－0/1)，获得(S)-7-(1-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸。M/z＝355-357[M+H]+,Rt＝1.00min(UPLC方法B1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.80(s,1H),7.02(s,1H),6.05-5.94(m,1H),2.99(s,3H),1.67(d,3H),1.26+0.88(2s,9H)。
D60:(R)-2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
a)(R)-2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯
将1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.19ml,8.51mmol)和(R)-4-甲氧基-5-甲基-3-氧代己酸叔-丁基酯(1.96g,8.51mmol)的混合物于120℃搅拌20h。将混合物蒸发并真空干燥。然后，将5-氯-1H-吡唑-3-胺(500mg,4.25mmol)的EtOH(35ml)溶液加至前面获得的中间体中，将反应混合物于80℃搅拌45h。浓缩混合物，将残留物溶于AcOEt/水。分离相，有机层采用饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0-9/1)，获得(R)-2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯。M/z＝340-342[M+H]+,Rt＝1.40min(UPLC方法B2)。
b)(R)-2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
向(R)-2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯(1.2g,2.97mmol)的DCM(10ml)溶液中滴加TFA(9.1ml,119mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1h。将混合物蒸发，将残留物溶于甲苯，蒸发并真空干燥，获得(R)-2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸。M/z＝284-286[M+H]+,Rt＝0.81min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:13.81(s,1H),8.79(s,1H),7.03(s,1H),5.10(d,1H),3.17(s,3H),2.76(m,1H),1.10(d,3H),0.68(d,3H)。
D61:(S)-7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
a)(S)-7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯
将1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.66ml,4.94mmol)和(S)-4-甲氧基-3-氧代戊酸叔-丁基酯(1.0g,4.94mmol)的混合物于120℃搅拌1h。然后，加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.48g,4.94mmol)的EtOH(5ml)溶液，将反应混合物于80℃搅拌1.5h。将混合物浓缩，粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0-8/2)，获得(S)-7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯。M/z＝292[M+H]+,Rt＝1.19min(UPLC方法B1)。
b)(S)-7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
向(S)-7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯(1.07g,3.67mmol)的DCM(5ml)溶液中加入TFA(5.66ml,73.5mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2天。蒸发混合物，将残留物溶于Et2O，过滤固体，用Et2O洗涤，在HV下干燥，获得(S)-7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸。浓缩滤液，采用饱和的NaHCO3水溶液碱化。采用AcOEt萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，获得另一批(S)-7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸。M/z＝236[M+H]+,Rt＝0.50min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:13.47(bs,1H),8.58(s,1H),6.65(s,1H),5.46(q,1H),3.19(s,3H),2.47(s,3H),1.65(d,3H)。
D62:(S)-2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
a)(S)-2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯
将1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.31ml,9.89mmol)和(S)-4-甲氧基-3-氧代戊酸叔-丁基酯(0.40g,1.98mmol)的混合物于120℃搅拌1h。然后，加入5-氟-1H-吡唑-3-胺(0.30mg,2.97mmol)的EtOH(6.6ml)溶液，将反应混合物于80℃搅拌过夜。混合物用水稀释，用AcOEt萃取二次。有机层用饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，通过分相器短柱(IST)干燥并蒸发。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0-9/1)，获得(S)-2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯。M/z＝296[M+H]+,Rt＝1.21min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.65(s,1H),6.67(d,1H),5.20(q,1H),3.21(s,3H),1.61(d,3H),1.55(s,9H)。
b)(S)-2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
向(S)-2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸叔-丁基酯(0.67g,2.25mmol)的DCM(5ml)溶液中加入TFA(3.47ml,45.0mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。蒸发混合物，溶于甲苯并共蒸发。将残留物溶于Et2O，过滤固体，用Et2O洗涤，在HV下干燥，获得(S)-2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸。M/z＝240[M+H]+,Rt＝0.57min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:13.63(bs,1H),8.73(s,1H),6.67(d,1H),5.37(q,1H),3.19(s,3H),1.63(d,3H)。
D63:2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
a)3-(6-(叔-丁氧基羰基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯
将1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.21ml,9.11mmol)和(S)-3-(3-(叔-丁氧基)-3-氧代丙酰基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯(600mg,1.822mmol)的混合物于120℃搅拌1h。然后加入5-氯-1H-吡唑-3-胺(321mg,2.73mmol)的EtOH(6.1ml)溶液，将反应混合物于80℃搅拌过夜，然后于100℃搅拌5h。将混合物蒸发，残留物再次溶于tBuOH(6.1ml)，将反应混合物于120℃搅拌2天。然后向反应混合物中加入5-氯-1H-吡唑-3-胺(321mg,2.73mmol)，将其于120℃搅拌2h。将混合物用水稀释，用AcOEt萃取二次。有机层用饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，通过分相器短柱(IST)干燥并蒸发。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0－4/1)，获得3-(6-(叔-丁氧基羰基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯。手性分析显示前面步骤中可能存在的立体中心已经基本上完全外消旋化。M/z＝439-441[M+H]+,Rt＝1.36min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.75(s,1H),7.05(s,1H),5.75(m,1H),4.12(t,1H),3.99(m,2H),3.86(m,1H),3.69(m,1H),3.49(m,1H),1.55(s,9H),0.88(bs,9H)。
b)2-氯-7-(吗啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
向3-(6-(叔-丁氧基羰基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯(275mg,0.63mmol)的1,4-二氧六环(3ml)溶液中加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(1.57ml,6.27mmol)，将反应混合物于室温下搅拌2h。将混合物蒸发，将残留物再次溶于DCM(3ml)。加入TFA(0.96ml,12.5mmol)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，溶于甲苯并共蒸发。将残留物溶于Et2O，过滤固体，用Et2O洗涤，在HV下干燥，获得2-氯-7-(吗啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸。M/z＝283-285[M+H]+,Rt＝0.48min(UPLC方法B2),1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.05(s,1H),7.11(s,1H),5.74(m,1H),4.14-4.05(m,4H),3.79(m,2H)。
c)7-(4-(叔-丁氧基羰基)吗啉-3-基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
于室温下，向2-氯-7-(吗啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(200mg,0.71mmol)的THF(2ml)/2N Na2CO3水溶液(2ml)溶液中加入Boc2O(0.2ml,0.85mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2天。将混合物过滤，浓缩滤液，将残留物冷冻干燥，获得7-(4-(叔-丁氧基羰基)吗啉-3-基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸。M/z＝383-385[M+H]+,Rt＝0.88min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.82(s,1H),6.75(s,1H),6.50(m,1H),4.10-3.97(m,2H),3.91-3.85(m,3H),3.50-3.44(m,1H),0.83(bs,9H)。
D64:(S)-7-(1-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2-甲基丙基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸
(S)-7-(1-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2-甲基丙基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸根据D63的类似方法制备，在步骤a)中采用(S)-4-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5-甲基-3-氧代己酸叔-丁基酯代替(S)-3-(3-(叔-丁氧基)-3-氧代丙酰基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯。M/z＝383-385[M+H]+,Rt＝1.20min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.57(s,1H),6.74(s,1H),6.12(m,1H),3.08(m,1H),2.90(s,3H),1.32(s,9H),0.98(d,3H),0.77(d,3H)。
部分E：苯胺、氨基-吡啶和吡啶酮的合成
E1：6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
a)5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶
向2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(1.0g,4.41mmol)和K2CO3(1.22g,8.83mmol)的THF(5ml)溶液中加入2H-1,2,3-三唑(0.31ml,5.30mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1h。加入水，混合物采用AcOEt萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt:100/0-50/50)，获得5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶。M/z＝260[M+H]+,Rt＝0.88min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.69(d,1H),9.17(d,1H),8.37(s,2H)。
b)6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
于室温下，向5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶(770mg,2.97mmol)的1.25M HCl的MeOH溶液(48ml,59mmol)的溶液中分次加入氯化锡(II)(2.82g,14.9mmol)。将反应物于室温下搅拌2h。加入4N NaOH水溶液，溶液采用DCM萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt:100/0－0/100)，获得6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺。M/z＝230[M+H]+,Rt＝0.64min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.08(d,1H),8.05(s,2H),7.43(d,1H),6.39(s,2H)。
E2:5-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
5-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺根据E1所述类似方法制备，采用2-氯-3-甲氧基-5-硝基吡啶代替2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶。步骤a)过夜进行。M/z＝192[M+H]+,Rt＝0.35min(UPLC方法B1)。
E3:5-氯-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
5-氯-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺根据E1所述类似方法制备，采用4-甲基-2H-1,2,3-三唑代替2H-1,2,3-三唑。步骤a)过夜进行，步骤b)采用1.25N HCl的EtOH溶液过夜进行。M/z＝210[M+H]+,Rt＝0.65min(UPLC方法B2)。
E4:5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
a)(5-溴-2-氯代吡啶-3-基)甲醇
于室温下、氮气环境中，向5-溴-2-氯代烟酸甲酯(5.92g,23.6mmol)的DCM(70ml)溶液中加入无水CaCl2(10.5g,94mmol)，然后于0℃分次加入NaBH4(3.57g,94mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。加入THF(70.0ml)，将混合物于60℃搅拌24h。加入1,4-二氧六环(70ml)，将混合物于90℃搅拌28h。冷却至0℃后，反应混合物小心地用水骤冷，于室温下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤收集锂盐，用THF洗涤。滤液用水和AcOEt稀释，分离有机相，水相采用AcOEt萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，获得(5-溴-2-氯代吡啶-3-基)甲醇。M/z＝222/224/226[M+H]+,Rt＝0.70min(UPLC方法B2)。1H NMR(400MHz,DMSO d6)δppm:8.47(m,1H),8.08-8.07(m,1H),5.69(t,1H),4.53(d,2H)。
b)5-溴-2-氯代吡啶甲醛
在氮气环境中，向(5-溴-2-氯代吡啶-3-基)甲醇(5.24g,22.1mmol)的DCM(250ml)溶液中加入MnO2(19.2g,22.1mmol)。于室温下搅拌2h后，加入MnO2(3.85g,44.2mmol，将反应混合物于室温下搅拌3h。然后加入MnO2(1.92g,22.1mmol)，将混合物于室温下搅拌4h。通过硅藻土垫过滤收集MnO2，用DCM洗涤，蒸发滤液。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(己烷/TBME 1/0－3/7)，获得5-溴-2-氯代吡啶甲醛。Rt＝1.02min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.19(s,1H),8.85(d,1H),8.39(d,1H)。
c)5-溴-2-氯-3-(二氟甲基)吡啶
在氮气环境中，向5-溴-2-氯代吡啶甲醛(2.96g,12.8mmol)的DCM(75ml)溶液中加入EtOH(0.075ml,1.27mmol)，5min内于室温下加入DAST(3.74ml,25.5mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2h。冷却至0℃后，将反应混合物采用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷，分离有机相，水相采用DCM萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，获得5-溴-2-氯-3-(二氟甲基)吡啶。Rt＝1.02min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.78(d,1H),8.40(d,1H),7.13(t,1H),19F NMR(400MHz,DMSO d6):δppm:-117.02/-116.88(d,2F)。
d)5-溴-3-(二氟甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶
在氩气环境中，向5-溴-2-氯-3-(二氟甲基)吡啶(1.30g,5.0mmol)和K2CO3(1.38g,10.0mmol)的DMF(5ml)溶液中加入1H-1,2,3-三唑(0.38ml,6.48mmol)。将反应混合物于90℃搅拌过夜。过滤悬浮液，浓缩滤液。残留物用冰冷的水稀释，采用AcOEt萃取，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(己烷/TBME 1/0－1/1)，获得5-溴-3-(二氟甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶和5-溴-3-(二氟甲基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶的混合物。M/z＝275/277[M+H]+,Rt＝0.92-0.93min(UPLC方法B2)。
e)(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯
向5-溴-3-(二氟甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶和5-溴-3-(二氟甲基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶(1.09g,3.96mmol)的混合物中加入氨基甲酸叔-丁基酯(0.93mg,7.93mmol)、Xantphos(206mg,0.36mmol)、Cs2CO3(2.58g,7.93mmol)和Pd2dba3(109mg,0.12mmol)。向混合物中充入氩气，加入1,4-二氧六环(50ml)。将反应混合物于90℃搅拌过夜。将悬浮液过滤，滤液采用DCM和水稀释，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(己烷/TBME 1/0－1/1)，获得(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯。M/z＝312/313[M+H]+,Rt＝1.02min(UPLC方法B2)。1H NMR(400MHz,DMSO d6)δppm:10.16(s,1H),8.73(d,1H),8.47(d,1H),8.19(s,2H),7.26(t,1H),1.52(s,9H)。
f)5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
向(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯(0.68g,2.13mmol)中加入4N HCl的1,4-二氧六环溶液(5.3ml,21.3mmol)，将反应混合物于室温下搅拌1.5天。蒸发溶剂，将残留物溶于DCM，用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，获得5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺。M/z＝212/213[M+H]+,Rt＝0.55min(UPLC方法B2)。1H NMR(400MHz,DMSO d6)δppm:8.08(d,2H),7.99(s,1H),7.34(d,1H),6.97(t,1H),6.14(bs,2H),19F NMR(400MHz,DMSO d6):δppm:-113.89/-114.03(d,2F)。
E5:5-氯-6-乙氧基吡啶-3-胺
a)(5-氯-6-乙氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯
向5-氯-6-乙氧基烟酸(0.40mg,1.98mmol)的tBuOH(10ml)溶液中加入DPPA(0.51ml,2.38mmol)和Et3N(0.55ml,3.97mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2h，然后于100℃搅拌4h。冷却至室温后，加入AcOEt，有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤,经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(环己烷/AcOEt 100/0－80/20)，获得(5-氯-6-乙氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯。M/z＝273-275[M+H]+,Rt＝1.27min(UPLC方法B1)。
b)5-氯-6-乙氧基吡啶-3-胺
向(5-氯-6-乙氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯(0.42g,1.0mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入4N HCl的1,4-二氧六环溶液(1.27ml,5.1mmol)，将反应混合物于室温下搅拌5h。蒸发溶剂。向残留物中加入Et2O，过滤固体，用Et2O洗涤，获得5-氯-6-乙氧基吡啶-3-胺。M/z＝173-175[M+H]+,Rt＝0.75min(UPLC方法B1)。
E6:6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
a)2-甲氧基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
于0℃向2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(2.0g,8.83mmol)的THF(5ml)溶液中加入甲醇钠(1.80ml,9.71mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1h。将混合物蒸发，溶于水，于0℃冷却。过滤沉淀物，用冷水洗涤，在HV下干燥，获得2-甲氧基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶。M/z＝223[M+H]+,Rt＝1.11min(UPLC方法B3)。
b)6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
于室温下，向2-甲氧基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(1.84g,8.28mmol)的AcOH(30ml)溶液中加入铁粉(4.63g,83mmol)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。加入硅藻土，将溶剂蒸发至干。将残留物溶于DCM和饱和的碳酸氢钠水溶液，超声，通过硅藻土垫过滤。滤饼用DCM洗涤，分离双相系统。水相用DCM萃取，合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至干，获得6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺。M/z＝193[M+H]+,Rt＝0.76min(UPLC方法B3),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.75(m,1H),7.33(d,1H),5.17(s,2H),3.82(s,3H)。
E7:2-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)异噻唑烷1,1-二氧化物
a)2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)异噻唑烷1,1-二氧化物
向2-氯-5-硝基-3-三氟甲基吡啶(0.56g,2.48mmol)和异噻唑烷1,1-二氧化物(0.60g,4.96mmol)的1,4-二氧六环(12ml)溶液中加入Cs2CO3(0.81g,2.48mmol)，向混合物中通入氩气10min。然后加入Xantphos(287mg,0.50mmol)和Pd2(dba)3(114mg,0.124mmol)。将反应混合物在微波炉中于140℃搅拌40min。将混合物通过硅藻土垫过滤，蒸发溶剂。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt 100/0－50/50)，获得2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)异噻唑烷1,1-二氧化物。M/z＝312[M+H]+,Rt＝0.87min(UPLC方法B2)。
b)2-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)异噻唑烷1,1-二氧化物
于室温下，向2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)异噻唑烷1,1-二氧化物(0.34g,1.09mmol)的1.25N HCl EtOH溶液(17.5ml,21.9mmol)的溶液中分次加入氯化锡(II)(1.04g,5.46mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1h。将混合物浓缩，用DCM稀释，用1NNaOH处理，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH 1/0－9/1)，获得2-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)异噻唑烷1,1-二氧化物。M/z＝282[M+H]+,Rt＝0.65min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.03(d,1H),7.26(d,1H),6.02(bs,2H),3.68(t,2H),3.20(t,2H),2.44(m,2H)。
E8:3-氨基-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
a)1-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
于0℃向3-硝基-5-(三氟甲基)-吡啶-2-醇(1.97g,9.46mmol)和K2CO3(2.62g,18.9mmol)的无水DMF(30ml)溶液中滴加碘甲烷(0.89ml,14.2mmol)，将反应混合物于室温下搅拌1.5h。将混合物倒入冰/水中，采用AcOEt萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得1-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮。M/z＝223[M+H]+,Rt＝0.68min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.89(m,1H),8.68(m,1H),3.61(s,3H)。
b)3-氨基-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
向1-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(1.41g,6.33mmol)的EtOH(30ml)溶液中加入7M NH4Cl水溶液(9.0ml,63mmol)和铁粉(1.06g,19.0mmol)。将反应混合物于回流下加热剧烈搅拌1h。冷却至RT后，将混合物通过硅藻土垫过滤，用热EtOH洗涤，将滤液蒸发至干。向残留物中加入Et2O，将混合物超声研磨，过滤。将滤液蒸发至干，获得3-氨基-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮。M/z＝193[M+H]+,Rt＝0.64min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.54(m,1H),6.50(m,1H),5.55(bs,2H),3.49(s,3H)。
E9:3-氨基-5-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
a)5-氯-1-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮
于0℃向5-氯-2-羟基-3-硝基吡啶(15.0g,86mmol)的DMF(200ml)溶液中分次加入NaH(4.13g,103mmol)，将反应混合物于0℃搅拌1h。加入碘甲烷(8.06ml,129mmol)，将混合物于室温下搅拌4h。将混合物浓缩，加入水，将混合物采用AcOEt萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干，获得5-氯-1-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮。M/z＝189-191[M+H]+,Rt＝0.55min(UPLC方法B4)。
b)3-氨基-5-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
向5-氯-1-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(14.6g,78mmol)的MeOH(300ml)溶液中加入雷氏镍的EtOH溶液(4g)。将反应混合物于室温下、氢气环境中搅拌8h。将混合物通过硅藻土过滤并蒸发至干，获得3-氨基-5-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。M/z＝159-161[M+H]+,Rt＝0.51min(UPLC方法B4)。
E10:5-氨基-3-氯-1-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮
a)2,3,6-三氯-5-硝基吡啶
于0℃向发烟HNO3(136ml)中加入H2SO4(111ml)和2,3,6-三氯代吡啶(24.2g,133mmol)。将反应混合物温热至室温，然后于100℃搅拌过夜。冷却至0℃后，将混合物倒入冰水中。过滤收集未溶物，获得2,3,6-三氯-5-硝基吡啶。Rt＝1.07min(UPLC方法B2),1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.06(s,1H)。
b)3,6-二氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
向2,3,6-三氯-5-硝基吡啶(7.00g,30.8mmol)的无水tBuOH(80ml)中加入KOH(5.18g,92mmol)，将反应混合物于室温下搅拌过周末。蒸发溶剂，将残留的固体在AcOEt和2N HCl水溶液之间分配。将获得的悬浮液超声并过滤。分离有机相，水相采用AcOEt萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。向残留物中加入AcOEt，过滤悬浮液，高真空下蒸发滤液，获得3,6-二氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮和5,6-二氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮的混合物。M/z＝207/209/211[M-H]-,Rt＝0.57-0.65min(UPLC方法B2)。
c)3-氯-5-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮
于-10℃向1H-吡唑(2.68g,39.4mmol)的无水THF(120ml)中分次加入NaH(1.62g,40.4mmol,60％的矿物油分散液)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。分次加入3,6-二氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮和5,6-二氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(2.51g,9.85mmol)的混合物，然后加入THF(60ml)。将反应混合物于室温下搅拌4h，小心地用水骤冷，将混合物蒸发至干。将残留的固体在AcOEt和2N HCl水溶液之间分配。将获得的悬浮液超声并过滤。分离有机相，水相采用AcOEt萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。向残留物中加入DCM，将悬浮液过滤，HV下蒸发滤液，获得3-氯-5-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮和5-氯-3-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮的混合物。M/z＝241/243[M+H]+,Rt＝0.61-0.66min(UPLC方法B2)。
d)3-氯-1-甲基-5-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮
于室温下向3-氯-5-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮和5-氯-3-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮(3.12g,7.0mmol)的无水DMF 50ml)混合物中加入K2CO3(3.01g,21.78mmol)，于0℃滴加碘甲烷(1.02ml,16.33mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。将混合物倒入冰冷的水中，过滤悬浮液，将获得的固体在HV下于50℃干燥。将固体悬浮于DCM，研磨，超声，过滤悬浮液，浓缩滤液。残留物通过两个连续的快速硅胶柱色谱纯化(第一个：己烷/TBME 1/0－0/1；第二个：DCM/TBME 1/0－0/1)，获得3-氯-1-甲基-5-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮。M/z＝255/257[M+H]+,Rt＝0.96min(UPLC方法B2)。1HNMR(400MHz,DMSO d6)δppm:8.83(s,1H)8.59(m,1H)7.95(m,1H),6.67(m,1H)4.10(s,3H)。
e)5-氨基-3-氯-1-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮
向3-氯-1-甲基-5-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮(682mg,2.68mmol)的EtOH(18ml)溶液中加入7M NH4Cl水溶液(3.83ml,26.8mmol)，随后加入铁粉(450mg,8.04mmol)。将反应混合物于回流下搅拌3.5h。于室温下冷却后，将混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩滤液。将获得的固体采用Et2O处理，研磨，超声，过滤悬浮液，蒸发滤液，获得5-氨基-3-氯-1-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮。M/z＝225/227[M+H]+,Rt＝0.78min(UPLC方法B2)。1H NMR(600MHz,DMSO d6)δppm:7.99(d,1H),7.65(d,1H),7.04(s,1H),6.43(t,1H),5.60(bs,2H),3.86(s,3H)。
E11:5-氯-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
a)3-氯-6-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶
于0℃向NaH(97mg,2.42mmol；60％矿物油分散液))的DMF(10ml)溶液中加入1-甲基吡咯烷-3-醇(229mg,2.20mmol)。于室温下搅拌30min后，加入2,3,6-三氯-5-硝基吡啶(500mg,2.20mmol)，将反应混合物于室温下搅拌2h。于0℃向NaH(97mg,2.42mmol；60％矿物油分散液)的DMF(5ml)溶液中加入2H-1,2,3-三唑(157mg,2.20mmol)，于室温下搅拌10min后，于0℃向前面的反应混合物中加入活化的2H-1,2,3-三唑。将获得的反应混合物于室温下搅拌过夜。加入水，混合物采用AcOEt萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。残留物通过制备性HPLC纯化(方法A4)，获得3-氯-6-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶。M/z＝325-327[M+H]+,Rt＝0.56min(UPLC方法B2)。
b)5-氯-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
5-氯-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺根据E10步骤e)的类似方法制备，采用3-氯-6-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶代替3-氯-1-甲基-5-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮。M/z＝295-297[M+H]+,Rt＝0.49min(UPLC方法B2)。
E12:5-氨基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄腈
a)2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苄腈
将2-氟-5-硝基苄腈(2.37g,14.3mmol)、3-甲基-1H-1,2,4-三唑(1.18g,14.3mmol)和K2CO3(3.94g,28.5mmol)的DMF(20ml)溶液于室温下搅拌18h。反应混合物用水骤冷，采用AcOEt萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化(方法A4)，获得2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苄腈。M/z＝230[M+H]+,Rt＝0.69min(UPLC方法B5)。
b)5-氨基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄腈
将2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苄腈(741mg,3.23mmol)的EtOH(75ml)溶液通过(Pd/C短柱,30℃,40bar,1ml/min)氢化。将获得的溶液蒸发至干，获得5-氨基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苄腈。M/z＝200[M+H]+,Rt＝0.48min(UPLC方法B6)。
E13:3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺
a)2-(2-氯-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑
于室温下，向2H-1,2,3-三唑(2.0g,29mmol)的DMF(145ml)溶液中加入NaH(1.16g,29mmol,60％矿物油分散液)，将混合物搅拌1h。冷却至0℃后，加入2-氯-1-氟-4-硝基苯(4.6g,26.1mmol)，将反应混合物于0℃搅拌1.5h，然后于室温下搅拌1.5h。将混合物用水骤冷，采用AcOEt萃取。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱纯化(庚烷/AcOEt:90/10-50/50)，获得2-(2-氯-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑。M/z＝225-227[M+H]+,Rt＝0.95min(UPLC方法B3)。
b)3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺
于室温下，向2-(2-氯-4-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑(2.24g,9.97mmol)的EtOH(130ml)溶液中加入2N aq.HCl(67ml)和氯化锡(II)(9.5g,50mmol)。将该白色悬浮液于85℃搅拌45min。冷却至RT后，于0℃向反应混合物中加入浓NaOH水溶液，用TBME/EtOH(9/1)萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(庚烷/AcOEt:90/10－25/75)，获得3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺。M/z＝195-197[M+H]+,Rt＝0.88min(UPLC方法B3)。
E14:3,5-二氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺
3,5-二氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺根据方法E13步骤a)和b)的类似方法制备，采用1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯代替3-氯-4-氟硝基-苯。步骤a过夜进行。M/z＝229-231[M+H]+,Rt＝0.93min(UPLC方法B3)。
E15:4-(4-氨基-2-氯代苯基)嘧啶-2-胺
向丙醇(8ml)中加入3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(320mg,1.26mmol)、2-氨基-4-氯代嘧啶(164mg,1.26mmol)和1M Na2CO3水溶液(3.8ml,3.8mmol)。搅拌10min后，加入PdCl2(PPh3)2(44mg,0.063mmol，将反应混合物于80℃搅拌过夜。混合物用水骤冷，采用AcOEt萃取。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(庚烷/AcOEt)，获得4-(4-氨基-2-氯代苯基)嘧啶-2-胺。M/z＝221[M+H]+,Rt＝0.54min(UPLC方法B2)。
E16:(1-(4-氨基-2-氯代苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
a)1-(2-氯-4-硝基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
将2-氯-1-氟-4-硝基苯(1g,5.70mmol)、3-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(0.88g,5.70mmol)和K2CO3(0.95g,6.84mmol)的DMF(15ml)溶液于室温下搅拌过夜。加入水，过滤沉淀物，用水洗涤，在HV下干燥，获得1-(2-氯-4-硝基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。M/z＝310-312[M+H]+,Rt＝1.05min(UPLC方法B2)。
b)1-(4-氨基-2-氯代苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向1-(2-氯-4-硝基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.0g,3.23mmol)的AcOH(50ml)溶液中加入铁粉(1.80g,32mmol))，将反应混合物于室温下搅拌2.5h。蒸发混合物，残留物采用DCM研磨，过滤。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，获得1-(4-氨基-2-氯代苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。M/z＝280-282[M+H]+,Rt＝0.90min(UPLC方法B2)。
c)(1-(4-氨基-2-氯代苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
向1-(4-氨基-2-氯代苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.81g,2.90mmol)的THF(15ml)溶液中滴加2M LiAlH4的THF溶液(2.17ml,4.35mmol)，将反应混合物于室温下搅拌1.5h。反应混合物小心地用水骤冷，采用AcOEt萃取。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，获得(1-(4-氨基-2-氯代苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇。M/z＝238-240[M+H]+,Rt＝0.61min(UPLC方法B2)。
E17:((1-(4-氨基-2-氯代苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
((1-(4-氨基-2-氯代苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯根据E16步骤a)和b)的类似方法制备，采用((1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯代替3-甲基吡唑-3-甲酸乙酯。步骤b)于室温下过夜进行。M/z＝323-325[M+H]+,Rt＝0.90min(UPLC方法B2)。
E18:((1-(5-氨基-3-氯代吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
((1-(5-氨基-3-氯代吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯根据E16步骤a)和b)所述类似方法制备，采用2,3-二氯-5-硝基吡啶代替2-氯-1-氟-4-硝基苯，采用((1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯代替3-甲基吡唑-3-甲酸乙酯。步骤b)于室温下过夜进行。M/z＝324-326[M+H]+,Rt＝0.81min(UPLC方法B2)。
E19:(1-(4-氨基-2-氯代苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
a)5-氯-7-硝基吲哚-2-酮
于0℃向5-氯代羟吲哚(1.0g,5.97mmol)的H2SO4(20ml)溶液中滴加KNO3(0.72g,7.16mmol)的H2SO4(20ml)溶液。于0℃搅拌15min后，将反应混合物于90℃搅拌45min。将混合物冷却至室温，倒入冰上。过滤悬浮液，用水洗涤，HV干燥，获得5-氯-7-硝基吲哚-2-酮。M/z＝211[M-H]-,Rt＝0.76min(UPLC方法B2)。
b)7-氨基-5-氯代吲哚-2-酮
向5-氯-7-硝基吲哚-2-酮(1.2g,5.64mmol)的AcOH(80ml)溶液中加入铁粉(3.15g,56.4mmol))，将反应混合物于室温下搅拌1h。蒸发混合物，残留物采用DCM处理并过滤。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，获得7-氨基-5-氯代吲哚-2-酮。M/z＝183-185[M+H]+,Rt＝0.62min(UPLC方法B2)。
E20:(1-(4-氨基-2-氯代苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
a)3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-硝基吡啶
向2,3-二氯-5-硝基吡啶(0.30g,1.56mmol)的1,4-二氧六环(10.5ml)溶液中加入1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸頻哪醇酯(0.32g,1.56mmol)、水(2.4ml)和K2CO3(1.29g,9.3mmol)。在氩气环境中，加入Pd(PPh3)4(90mg,0.078mmol)，将反应混合物在微波中于140℃搅拌20min。加入水和AcOEt，有机相经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。粗品产物经硅胶快速色谱纯化(庚烷/AcOEt 85/15－15/85)，获得3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-硝基吡啶。M/z＝239-241[M+H]+,Rt＝0.85min(UPLC方法B2)。
b)5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-胺
5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-胺根据G32步骤b)所述类似方法制备。M/z＝209-211[M+H]+,Rt＝0.60min(UPLC方法B2)。
E21:5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
a)3-氯-5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶
向2,3-二氯-5-硝基吡啶(1.0g,5.18mmol)和K2CO3(1.43g,10.4mmol)的THF(5ml)溶液中加入2H-1,2,3-三唑(0.360ml,6.22mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。因为反应不完全，加入另一份2H-1,2,3-三唑(0.300ml,5.18mmol)，反应混合物于室温下搅拌2天以上。加入水，混合物采用AcOEt萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物溶于DCM，过滤固体，蒸发滤液。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt:1/0－7/3)，获得3-氯-5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶。Rt＝0.75min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.39(d,1H),9.15(d,1H),8.33(s,2H)。
b)5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺
于室温下，向3-氯-5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶(500mg,2.22mmol)的1.25M HCl的MeOH溶液(35.5ml,44mmol)溶液中分次加入氯化锡(II)(2.1g,11.1mmol)。将反应物于室温下搅拌2h。将混合物蒸发，将残留物用DCM稀释。将混合物采用1N NaOH水溶液碱化，分相。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt:1/0－0/1)，获得5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺。M/z＝196-198[M+H]+,Rt＝0.50min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.05(s,2H),7.81(s,1H),7.20(s,1H),6.20(d,2H)。
E22:2-(二氟甲基)吡啶-4-胺
a)(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯
向2-(二氟甲基)异烟酸(500mg,2.89mmol)的tBuOH(30ml)溶液中加入DPPA(0.75ml,3.47mmol)，随后加入Et3N(1.21ml,8.7mmol)。将反应混合物于室温下搅拌30min。然后将混合物于100℃搅拌4h。将混合物浓缩，将残留物溶于AcOEt，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。粗品产物通过快速柱硅胶色谱纯化(环己烷/AcOEt:1/0－1/1)，获得(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯。M/z＝245[M+H]+,Rt＝0.96min(UPLC方法B1)。
b)2-(二氟甲基)吡啶-4-胺
向(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯(125mg,0.51mmol)的MeOH(1ml)溶液中加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(2.56ml,10.2mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，HV干燥，获得2-(二氟甲基)吡啶-4-胺。M/z＝145[M+H]+,Rt＝0.19min(UPLC方法B1)。
E23:5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺
a)3-氯-2-(二氟甲氧基)-5-硝基吡啶
于室温下、氩气环境中，在加热枪干燥的烧瓶中，向3-氯-5-硝基吡啶-2-醇(1.0g,5.73mmol)的CH3CN(100ml)溶液中分次加入NaH的60％矿物油分散液(619mg,15.5mmol)。将反应混合物于室温下搅拌15min。然后滴加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)-乙酸(1.0ml,9.74mmol)，将反应混合物于室温下搅拌15min。将混合物冷却至0℃，通过滴加水(50ml)骤冷。将混合物用AcOEt稀释，分相。水层用AcOEt萃取三次。合并的有机层用水(3次)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(正-己烷/TBME:1/0－8/2)，获得3-氯-2-(二氟甲氧基)-5-硝基吡啶。Rt＝0.99min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.11(d,1H),8.97(d,1H),7.84(t,1H)。
b)5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺
于室温下，向3-氯-2-(二氟甲氧基)-5-硝基吡啶(454mg,2.02mmol)的AcOH(5ml)溶液中加入铁粉(1.13g,20.2mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1.5h。将混合物用甲苯稀释并蒸发。将残留物溶于DCM，通过在DCM中构建的硅藻土垫过滤。滤液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，分相。水层用DCM萃取二次。合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，获得5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺。M/z＝195-197[M+H]+,Rt＝0.82min(UPLC方法B2)。
E24:5-氯-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-胺
a)2-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺
于0℃向5-氯-3-硝基吡啶-2-醇(1.0g,5.61mmol)、2-二甲基氨基)乙醇(0.63ml,6.18mmol)和三苯膦(1.79g,6.74mmol)的THF(20ml)溶液中加入DEAD(1.0ml,6.18mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌3h。然后加入另一份2-二甲基氨基)乙醇(0.63ml,6.18mmol)、三苯膦(1.79g,6.74mmol)和DEAD(1.0ml,6.18mmol)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用AcOEt萃取三次。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(庚烷/AcOEt:4/6－0/1)，然后通过制备性HPLC纯化(方法A4)，获得2-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺。M/z＝246-248[M+H]+,Rt＝0.47min(UPLC方法B2)。
b)5-氯-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-胺
将2-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺(235mg,0.96mmol)和铁(534mg,9.6mmol)在EtOH(4ml)和饱和的NH4Cl水溶液(1ml)中的混合物于100℃搅拌2天。将混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩滤液。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH+0.1％NH3:1/0－4/6)，获得5-氯-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-胺。M/z＝216-218[M+H]+,Rt＝0.44min(UPLC方法B2),1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:7.34(d,1H),6.96(d,1H),4.54(m,2H),3.30(m,2H),2.76(s,6H)。
部分F：杂芳族酸的合成
F1：5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)异烟酸
b)5-溴-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯
于室温下，向5-溴-2-(三氟甲基)异烟酸(1.0g,3.70mmol)的THF(5ml)和MeOH(5ml)的溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.85g,7.41mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1h。蒸发溶剂，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/EtOAc 1/0－8/2)，获得5-溴-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯。Rt＝1.08min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.14(s,1H),8.23(s,1H),3.93(s,3H)。
b)5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯
将5-溴-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯(200mg,0.70mmol)、1H-1,2,3-三唑(65mg,0.92mmol)和Cs2CO3(252mg,0.78mmol)的DMF(3ml)溶液于60℃搅拌1h。反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液骤冷，采用AcOEt萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/EtOAc 1/0－1/1)，获得5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯。M/z＝273[M+H]+,Rt＝1.01min(UPLC方法B1)。
c)5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)异烟酸
向5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯(75mg,0.276mmol)的EtOH(3ml)溶液中加入2M NaOH水溶液(0.15ml,0.30mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物用1N HCl骤冷至pH 2－3，采用AcOEt萃取，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，获得5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)异烟酸。M/z＝257[M-H]-,Rt＝0.42min(UPLC方法B1)。
F2:2-(二氟甲基)异烟酸
向搅拌的2-(二氟甲基)异烟酸乙酯(835mg,4.15mmol)的THF(5ml)溶液中加入LiOH 2M的水溶液(2.59ml,5.2mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2h。将混合物蒸发。将残留物溶于1N HCl水溶液(pH 4)，将混合物用DCM萃取(10次)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，获得2-(二氟甲基)异烟酸。M/z＝174[M+H]+,Rt＝0.42min(UPLC方法B2)。
实施例1:(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
在密封的小瓶中，向(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(380mg,1.49mmol)的1,4-二氧六环(5ml)溶液中加入DPPA(0.38ml,1.78mmol)和Et3N(0.62ml,4.46mmol)。将该黄色溶液于室温下搅拌30min。然后，加入6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(681mg,2.97mmol)，将反应混合物于100℃搅拌1h。冷却至室温后，加入水，将混合物采用AcOEt萃取，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH:100/0－80/20)，然后将产物在MeOH中沉淀并过滤，获得(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z＝482-484[M+H]+,Rt＝4.41min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.46(s,1H),8.97(s,1H),8.83(d,1H),8.72(d,1H),8.64(s,1H),8.17(s,2H),6.95(s,1H),5.43(q,1H),1.59(d,3H)。
实施例2:(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲
向(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(1.3g,4.78mmol)的1,4-二氧六环(10ml)溶液中加入DPPA(1.24ml,5.74mmol)和Et3N(3.33ml,23.9mmol)。将反应混合物于室温下搅拌30min。然后，加入2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(1.55g,9.56mmol)，将反应混合物于100℃搅拌2h。将混合物在AcOEt和饱和的NaHCO3水溶液之间分配，分相。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt:1/0－0/1)。将残留物溶于MeOH并加热直到溶解。冷却至室温后，过滤收集沉淀物，用MeOH洗涤并干燥，获得(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲。M/z＝415-417[M+H]+,Rt＝4.18min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.38(s,1H),8.92(s,1H),8.57(s,1H),8.56(s,1H),8.06(d,1H),7.61(dd,1H),6.94(s,1H),5.41(q,1H),3.32(s,3H),1.57(d,3H)。
实施例3:(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)脲
向(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(70mg,0.274mmol)的1,4-二氧六环(5ml)溶液中加入DPPA(0.071ml,0.329mmol)和Et3N(0.19ml,1.37mmol)。将反应混合物于室温下搅拌30min。然后，加入3-氨基-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(52.6mg,0.274mmol)，将反应混合物于100℃搅拌2h。将混合物采用AcOEt和饱和的NaHCO3水溶液萃取，分相。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt:1/0－0/1)。然后将产物通过制备性HPLC再次纯化(方法A1)，合并组分，采用AcOEt和饱和的NaHCO3水溶液萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，HV干燥，获得(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)脲。M/z＝445-447[M+H]+,Rt＝4.32min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.59(s,1H),9.12(s,1H),8.77(s,1H),8.26(d,1H),8.06(bs,1H),6.92(s,1H),5.38(q,1H),3.60(s,3H),3.23(s,3H),1.56(d,3H)。
实施例4:(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
在氩气环境中，向(R)-2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(70mg,0.165mmol)的1,4-二氧六环(8ml)溶液中加入DPPA(0.044ml,0.199mmol)和Et3N(0.115ml,0.827mmol)。将反应混合物于室温下搅拌30min。然后，加入6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(45.5mg,0.199mmol)，将反应混合物于100℃搅拌16h。将混合物冷却至RT，加入另一份二苯基磷酰基叠氮化物(0.044ml,0.199mmol)和Et3N(0.115ml,0.827mmol)，将反应混合物于100℃搅拌2.5h。加入NaHCO3水溶液，将混合物采用AcOEt萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性SFC纯化(方法A5)，将组分冷冻干燥，获得(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z＝510-512[M+H]+,Rt＝5.42(HPLC方法C1),1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:10.54(s,1H),8.97(s,1H),8.83(d,1H),8.71(d,1H),8.50(s,1H),8.17(s,2H),6.94(s,1H),5.09(d,1H),3.36(s,3H),2.36(s,1H),1.08(d,3H),0.81(d,3H)。
实施例5:(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
在氩气环境中，向(R)-2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(70mg,0.165mmol)的1,4-二氧六环(8ml)溶液中加入DPPA(0.044ml,0.199mmol)和Et3N(0.115ml,0.827mmol)。将反应混合物于室温下搅拌30min。然后，加入5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(38.8mg,0.199mmol)，将反应混合物于100℃搅拌16h。将混合物冷却至RT，加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.044ml,0.199mmol)和Et3N(0.115ml,0.827mmol)，将反应混合物于100℃搅拌2.5h。将混合物用AcOEt和饱和的NaHCO3水溶液稀释，分相。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性SFC纯化(方法A5)，将组分冷冻干燥。产物通过制备性HPLC再次纯化(方法A2)，将组分冷冻干燥，获得(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z＝476-478[M+H]+,Rt＝4.70(HPLC方法C1),1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:10.40(s,1H),8.95(s,1H),8.53(d,1H),8.49(d,1H),8.44(s,1H),8.15(s,2H),6.93(s,1H),5.08(d,1H),3.35(s,3H),2.38(d,1H),1.08(d,3H),0.81(d,3H)。
实施例6:(S)-1-(7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲
向(S)-7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(100mg,0.425mmol)的1,4-二氧六环(5ml)溶液中加入DPPA(0.110ml,0.510mmol)和Et3N(0.296ml,2.13mmol)。将反应混合物于室温下搅拌30min。然后，加入2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(138mg,0.850mmol)，将反应混合物于100℃搅拌过夜。加入AcOEt和饱和的NaHCO3水溶液，分相。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt:1/0－0/1)。然后将产物通过制备性HPLC再次纯化(方法A1)，合并组分，采用AcOEt和饱和的NaHCO3水溶液萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，HV干燥，获得(S)-1-(7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲。M/z＝395[M+H]+,Rt＝3.54min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.31(s,1H),8.74(s,1H),8.55(d,1H),8.43(s,1H),8.06(d,1H),7.61(dd,1H),6.56(s,1H),5.50(q,1H),3.30(s,3H),2.44(s,3H),1.56(d,3H)。
实施例7:(S)-1-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲
在氩气环境中，向(S)-2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(140mg,0.556mmol)的1,4-二氧六环(3ml)溶液中加入DPPA(0.144ml,0.667mmol)和Et3N(0.23ml,1.67mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1h。然后，加入2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(135mg,0.834mmol)，将反应混合物于100℃搅拌过夜。将混合物采用AcOEt和盐水萃取。有机层通过分相器短柱(IST)干燥并浓缩。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt:1/0－1/9)。将产物溶于热MeOH，冷却至RT，将混合物离心，除去母液，获得固体。然后将产物通过制备性HPLC进一步纯化(方法A1)，合并组分，用DCM和饱和的NaHCO3水溶液萃取，有机层通过分相器短柱(IST)干燥，蒸发，HV干燥，获得(S)-1-(7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲。M/z＝399[M+H]+,Rt＝3.90min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.34(bs,1H),8.87(s,1H),8.56(d,1H),8.53(bs,1H),8.06(s,1H),7.61(d,1H),6.57(d,1H),5.32(q,1H),3.30(s,3H),1.56(d,3H)。
实施例8:(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基吡啶-3-基)脲
向(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(50mg,0.19mmol)的1,4-二氧六环(0.8ml)溶液中加入DPPA(0.051ml,0.228mmol)和Et3N(0.079ml,0.569mmol)。将反应混合物于室温下搅拌30min。然后加入5-氨基烟腈(67.8mg,0.569mmol)，将反应混合物于100℃搅拌30min。蒸发混合物，将残留物溶于AcOEt。有机层用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt:1/0－0/1)，获得(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基吡啶-3-基)脲。M/z＝372-374[M+H]+,Rt＝3.18min(HPLC方法C1),1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:10.09(s,1H),8.92(s,1H),8.83(d,1H),8.64(d,1H),8.52(s,1H),8.42(s,1H),6.92(s,1H),5.41(q,1H),3.30(s,3H),1.57(d,3H)。
下面的实施例根据实施例1的类似方法制备：
[a]：库尔修斯反应(curtius reactio)进行过夜。
[b]：制备性手性分离纯化两种对映体混合物获得产物(制备性Thar SFC 200,Chiralpack IA,30×250mm,CO2/EtOH 70/30,120g/min)。
[c]：制备性手性分离纯化两种对映体混合物获得产物(MG II制备性SFC,Chiralpack AD-H,250×30mm,20μm,CO2/EtOH 6/4,50ml/min)。
实施例112:1-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
a)(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氨基甲酸叔-丁基酯
向2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(200mg,0.835mmol)的tBuOH(5ml)溶液中加入DPPA(0.198ml,0.918mmol)和Et3N(0.58ml,4.17mmol)。将混合物于室温下搅拌30min。然后将反应混合物于100℃搅拌3h。蒸发溶剂，粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/EtOAc:1/0－1/1)，获得(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氨基甲酸叔-丁基酯。M/z＝311-313[M+H]+,Rt＝1.22min(UPLC方法B1)。
b)2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺
将(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氨基甲酸叔-丁基酯(90mg,0.290mmol)和4N HCl的1,4-二氧六环(0.36ml,1.45mmol)溶液在甲醇(3ml)中于室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，用饱和的NaHCO3水溶液骤冷，采用AcOEt萃取，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺。M/z＝211-213[M+H]+,Rt＝0.87min(UPLC方法B1)。
c)1-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
向5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)异烟酸(60mg,0.232mmol)的1,4-二氧六环(3ml)溶液中加入DPPA(0.060ml,0.279mmol)和Et3N(0.065ml,0.465mmol)。将混合物于室温下搅拌30min。然后加入2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺(58.8mg,0.279mmol)，将反应混合物于100℃搅拌3h。反应混合物采用AcOEt萃取，有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/EtOAc 1/0－0/1，然后采用DCM/MeOH 1/0－9/1)。获得的残留物通过制备性HPLC纯化二次(方法A1)。含有产物的组分采用AcOEt/饱和的NaHCO3水溶液萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，获得1-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z＝466-468[M+H]+,Rt＝2.45min(HPLC方法C2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.00(bs,1H),9.16(s,1H),8.97(s,1H),8.57(s,1H),8.41(s,1H),6.94(s,1H),3.79(hept.,1H),1.48(d,6H)。
实施例113:(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
在氢气环境中，将(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(苄基氧基)乙基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲(20mg,0.036mmol)和钯Pearlman催化剂(0.50mg,3.58μmol)的AcOEt(2ml)溶液于室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化(方法A1)，获得(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-羟基乙基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z＝468-470[M+H]+,Rt＝3.90min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.68(s,1H),9.04(s,1H),8.85(d,1H),8.74(d,1H),8.18(d,2H),6.93(s,1H),5.79(q,1H),1.56(d,3H)。
实施例114:(S)-1-(2-氯-7-(1-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲
a)(S)-1-(7-(1-(苄基氧基)乙基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲
向(S)-7-(1-(苄基氧基)乙基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(500mg,1.34mmol)的二氧六环(3ml)溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(443mg,1.61mmol)和三乙胺(0.56ml,4.02mmol)。将混合物于室温下搅拌30min。然后加入2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(435mg,2.68mmol)，将溶液于100℃搅拌1.5hr。冷却后，将反应混合物用EtOAc萃取，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/EtOAc:100/0－0/100)，获得(S)-1-(7-(1-(苄基氧基)乙基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲。M/z＝491-493[M+H]+,Rt＝1.31min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.18(s,1H),8.81(s,1H),8.55(d,1H),8.52(s,1H),8.01(d,1H),7.58-7.54(m,1H),7.29-7.20(m,2H),7.15-7.08(m,3H),6.91(s,1H),5.56(q,1H),4.51(q,2H),1.62(s,3H)。
b)(S)-1-(2-氯-7-(1-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲
在氢气环境中，将(S)-1-(7-(1-(苄基氧基)乙基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲(140mg,0.285mmol)和钯Pearlman催化剂(4.0mg,29μmol)的THF(5ml)溶液于室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化(方法A1)。将EtOAc和NaHCO3水溶液加至含有产物的组分中。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH 1/0－8/2)，获得((S)-1-(2-氯-7-(1-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲。M/z＝401-403[M+H]+,Rt＝0.99min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.55(s,1H),8.98(s,1H),8.94(s,1H),8.56(d,1H),8.07(s,1H),7.61(d,1H),6.91(s,1H),6.77-6.61(m,1H),5.76(q,1H),1.52(d,3H)。
实施例115:1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(吗啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
向溶于DCM(0.27ml)的2-(2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯(124mg,0.082mmol)中加入TFA(63.1μl,0.819mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物用水骤冷，分离的水相用饱和的NaHCO3水溶液碱化至pH＝8－9，用DCM萃取。有机相用盐水洗涤，经分相器短柱(IST)干燥并蒸发。残留物通过制备性HPLC纯化(方法A1)。收集的组分采用DCM/饱和的NaHCO3水溶液萃取。有机相通过分相器短柱(IST)干燥并浓缩，获得1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(吗啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z＝475-477[M+H]+,Rt＝1.46min(HPLC方法C2),1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:8.90(s,1H),8.45(d,1H),8.43(d,1H),7.92(s,2H),6.59(s,1H),5.63(dd,1H),4.10(dd,1H),3.76(td,1H),3.07-2.76(m,4H)。
实施例116:1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(4-甲基吗啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
向1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(吗啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲(14mg,0.024mmol)的MeOH(236μl)溶液中加入乙酸(2.70μl,0.047mmol)和37％甲醛水溶液(5.26μl,0.071mmol)。30min后，于0℃加入NaBH(OAc)3(15.0mg,0.071mmol)，将反应混合物于室温下搅拌1h。小心地加入水，蒸发溶剂。残留物通过制备性HPLC纯化(方法A1)。收集的组分采用DCM/饱和的NaHCO3水溶液萃取。有机相通过分相器短柱(IST)干燥并浓缩，获得1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(4-甲基吗啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z＝489-491[M+H]+,Rt＝1.48min(HPLC方法C2),1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:8.91(s,1H),8.44(d,1H),8.42(d,1H),7.92(s,2H),6.59(s,1H),5.69(dd,1H),4.13(ddd,1H),3.81(td,1H),3.07(dt,1H),2.76(ddt,1H),2.33(td,1H),2.27(s,3H),2.23(dd,1H)。
实施例117:1-(4-(4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氯代苯基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
a)((1-(2-氯-4-(3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
((1-(2-氯-4-(3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯根据实施例1所述类似方法制备，采用2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸替代(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸，采用((1-(4-氨基-2-氯代苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯替代6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺。M/z＝559-561[M+H]+,Rt＝1.17min(UPLC方法B2)。
b)1-(4-(4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氯代苯基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
向((1-(2-氯-4-(3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(86mg,0.154mmol)的DCM(2ml)溶液中加入TFA(1ml,12.98mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1h。蒸发溶剂，残留物通过制备性HPLC纯化(方法A1)，获得1-(4-(4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氯代苯基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z＝459-461[M+H]+,Rt＝3.09min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.55(s,1H),7.88(d,2H),7.64(s,1H),7.49(dd,1H),7.45(d,1H),6.92(d,1H),3.81(p,1H),3.67(s,2H),1.50(d,6H)。
实施例118:1-(6-(4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-氯代吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
1-(6-(4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-氯代吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲根据例如实施例117所述类似方法制备，采用((1-(5-氨基-3-氯代吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯替代((1-(4-氨基-2-氯代苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯。M/z＝460-462[M+H]+,Rt＝2.97min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.56(s,1H),8.52(d,1H),8.34(d,1H),8.03(s,1H),7.69(s,1H),6.93(s,1H),3.82(p,1H),3.69(s,2H),1.50(d,6H)。
实施例119:(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲基氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
a)(S)-(1-(2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
(S)-(1-(2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯根据实施例1所述类似方法制备，采用(S)-7-(1-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸替代(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸，采用5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺替代6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺。M/z＝547-549[M+H]+,Rt＝1.28min(UPLC方法B1)。
b)(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲基氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
向(S)-(1-(2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(215mg,0.393mmol)的MeOH(3ml)溶液中加入4N HCl的1,4-二氧六环溶液(0.098ml,0.393mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，采用AcOEt/饱和的NaHCO3水溶液处理，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0－0/1，然后DCM/MeOH1/0－8/2)，获得1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲基氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。手性分析显示，在合成过程中产生某些外消旋化。
将对映体的混合物通过制备性手性分离方法分离(Chiralpak aD-H,250×4.6mm,5μm,庚烷/EtOH/MeOH 60/20/20,1mL/min)，获得(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲基氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z＝447-449[M+H]+,Rt＝2.42min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.34(s,1H),9.05(s,1H),8.60(d,1H),8.50(d,1H),8.17(s,2H),6.91(s,1H),4.75(q,1H),2.28(s,3H),1.49(d,3H)。
实施例120:2-(3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物
a)1-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲
1-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲根据实施例1所述类似方法制备，采用2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸替代(S)-2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸，采用4-(三氟甲基)吡啶-2-胺替代6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺。M/z＝399-401[M+H]+,Rt＝1.19min(UPLC方法B2)。
b)2-(3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物
向搅拌的1-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲(40mg,0.100mmol)的DCM(1ml)溶液中小心地加入mCPBA(17.31mg,0.100mmol)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。再次加入mCPBA(6.92mg,0.040mmol)，将反应混合物于室温下搅拌3h。将混合物真空中蒸发至干，残留物通过制备性HPLC纯化(方法A1)。组分采用饱和的NaHCO3水溶液碱化，用DCM萃取。有机相通过分相器短柱(IST)干燥并浓缩，获得2-(3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物。M/z＝413-415[M+H]+,Rt＝2.14min(HPLC方法C2),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.58(s,1H),9.64(s,1H),8.63(s,1H),8.61(s,1H),8.55(d,1H),7.46(dd,1H),6.93(s,1H),3.85(p,1H),1.49(d,6H)。
实施例121:(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
向1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲基氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲(329mg,0.736mmol)(根据实施例119中所述获得)的DMF(6ml)溶液中加入K2CO3(203mg,1.471mmol)，然后滴加碘甲烷(0.046ml,0.736mmol)的DMF(1ml)溶液。将反应混合物于室温下搅拌30min。加入另一份碘甲烷(0.015ml,0.245mmol)，将混合物搅拌15min。浓缩反应混合物，采用AcOEt萃取，有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0－0/1，然后DCM/MeOH 1/0－8/2)，获得对映体的混合物。将两种异构体的混合物通过制备性手性分离方法分离(Chiralpak IC,250×4.6mm,5μm,庚烷/EtOH 60/40+0.05％二乙胺,1ml/min)，获得(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z＝461-463[M+H]+,Rt＝0.67min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.48(s,1H),10.18(s,1H),9.10(s,1H),8.60(d,1H),8.51(d,1H),8.17(s,2H),6.91(s,1H),4.46(q,1H),2.34(s,6H),1.43(d,3H)。
实施例122:(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基氨基)乙基)-吡唑并-[1,5-a]嘧啶-6-基)脲根据实施例121中所述方法制备，通过制备性手性分离方法纯化两种对映体的混合物(Chiralpak IC,250×4.6mm,5μm,庚烷/EtOH 60/40+0.05％二乙胺,1ml/min)，获得(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z＝461-463[M+H]+,Rt＝0.68min(UPLC方法B1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.49(s,1H),10.18(s,1H),9.10(s,1H),8.60(d,1H),8.51(d,1H),8.17(s,2H),6.91(s,1H),4.46(q,1H),2.34(s,6H),1.43(d,3H)。
实施例123:1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(吗啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
a)3-(2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯
于室温下、氩气环境中，向7-(4-(叔-丁氧基羰基)吗啉-3-基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(289mg,0.755mmol)的1,4-二氧六环(2.5ml)混合物中加入DPPA(0.195ml,0.906mmol)，随后加入Et3N(0.32ml,2.26mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1h。然后加入5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(222mg,1.13mmol)，将反应混合物于100℃搅拌2h。将混合物用AcOEt稀释，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0－0/1)，获得3-(2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯。M/z＝575-577[M+H]+,Rt＝1.11min(UPLC方法B2)。
b)1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(吗啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
于室温下，向3-(2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯(163mg,0.283mmol)的1,4-二氧六环(2ml)溶液中加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(0.71ml,2.83mmol)，将反应混合物于室温下搅拌16h。将混合物于0℃采用饱和的NaHCO3水溶液骤冷，采用AcOEt萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0－0/1)，然后通过制备性HPLC再次纯化(方法A1)。合并组分，采用饱和的NaHCO3水溶液和DCM萃取。有机相通过分相器短柱(IST)干燥，蒸发，HV干燥，获得1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(吗啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z＝475-477[M+H]+,Rt＝2.53min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.54(bs,1H),9.02(s,1H),8.60(s,1H),8.49(s,1H),8.15(s,2H),6.89(s,1H),5.05(d,1H),3.87(d,2H),3.65(t,1H),3.54(t,1H),3.02(d,1H),2.92(t,1H),two NH obscured by水peak.
实施例124:(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(2-甲基-1-(甲基氨基)丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(2-甲基-1-(甲基氨基)丙基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲根据实施例119所述类似方法制备，在步骤a)中采用(S)-7-(1-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2-甲基丙基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸代替7-(4-(叔-丁氧基羰基)吗啉-3-基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸。在步骤a)中将混合物于100℃搅拌过夜，在步骤b)中搅拌2.5h。M/z＝475-477[M+H]+,Rt＝2.77min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:11.03(bs,1H),9.23(s,1H),8.59(s,1H),8.37(s,1H),7.94(s,2H),6.87(bs,1H),6.64(s,1H),4.81(d,1H),2.45(s,3H),2.34(hept.,1H),1.09(d,3H),0.99(d,3H)。
实施例125:1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(4-甲基吗啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
向1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(吗啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲(50mg,0.105mmol)的THF(1.5ml)溶液中加入三苯膦(55.2mg,0.21mmol)、偶氮二甲酸二异丙基酯(0.041ml,0.21mmol)，然后加入甲基碘(0.013ml,0.21mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。蒸发混合物。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(环己烷/AcOEt 1/0－35/65)。将产物在MeOH中研磨，于室温下保持1h，离心。除去上清液，将固体产物HV干燥，获得1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(4-甲基吗啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。M/z＝489-491[M+H]+,Rt＝2.59min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.51(bs,1H),9.95(bs,1H),9.07(s,1H),8.59(s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,2H),6.91(s,1H),4.50(d,1H),3.94(d,1H),3.88(d,1H),3.72(t,1H),3.50(t,1H),3.03(d,1H),2.42(m,1H),2.23(s,3H)。
实施例126:(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶-6-基)脲通过制备性手性分离方法(Chiralcel OJ-H,10×50cm,20μm,正-庚烷/(EtOH/MeOH 1/1):85/15－7/3,1ml/min)纯化两种对映体的混合物而制备。将产物悬浮于冷的CH3CN(1.4ml)和水(0.14ml)中，将混合物加热至100℃直到完全溶解，然后冷却至室温，在冰箱中保持过周末。将固体过滤并HV干燥，获得纯的产物。M/z＝478-480[M+H]+,Rt＝4.01min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.43(bs,1H),8.94(s,1H),8.55(m,1H),8.49(m,2H),8.15(s,2H),6.95(s,1H),5.51(m,1H),3.85(m,2H),3.36(s,3H),3.29(s,3H)。
实施例127:(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲通过制备性手性分离方法(Chiralcel OJ-H,10×50cm,20μm,正-庚烷/(EtOH/MeOH 1/1):85/15－7/3,1ml/min)纯化两种异构体的混合物而制备。M/z＝478-480[M+H]+,Rt＝4.00min(HPLC方法C1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.41(bs,1H),8.95(s,1H),8.55(m,1H),8.49(m,1H),8.47(bs,1H),8.16(s,2H),6.95(s,1H),5.50(m,1H),3.84(m,2H),3.36(s,3H),3.29(s,3H)。
生物学/药理学部分
本发明化合物具有有价值的药理学性质，例如对MALT1敏感的性质，例如对MALT1蛋白水解和/或自动蛋白水解活性的抑制性质，例如下文所提供的试验分析中所示，因此其可以用于治疗。
试验：
MALT1生物化学试验
采用MALT1的C-域(氨基酸329-824)通过酶活性试验测定试验化合物的IC50值。读出的参数是荧光寿命随时间的增加，与酶的活性成正比。
试验采用作为荧光寿命探针的单荧光团PT14标记的短肽底物进行，该探针对底物的裂解态(PT14:6-(9-氧代-9H-吖啶-10-基)-己酸酯/盐,AssayMetrics,UK)敏感。该肽底物具有下列序列：Ac-Trp-Leu-Arg-Ser-Arg^Cys(PT14)-NH2(产品编号BS-9117,Biosyntan,Germany,N-末端至C-末端从左到右以三个字母代码表示，Ac:乙酰基，Cys(PT14)：包含通过马来酰亚胺与半胱氨酸巯基共轭的荧光团PT14的半胱氨酸残基；该肽的C-末端是酰胺化的；在上面书写的该底物序列中，^表示易裂解的键)。试验缓冲液包含200mM Tris/HCl(pH 7.5)、0.8M柠檬酸钠、100μM EGTA、100μM DTT和0.05％(w/v)CHAPS。通过酶反应的动力学表征测定Michaelis常数(KM)为40μM，催化常数(kcat)值为34s-1。建立了用于384-孔板模式的试验方法，采用黑色微量圆孔板(产品编号95040020,ThermoElectron Oy,Finland)。将试验化合物溶于100％(v/v)DMSO中，或者溶于储备浓度为100mM的含有90％(v/v)DMSO和10％(v/v)H2O的混合物中。用100％(v/v)DMSO或者含有90％(v/v)DMSO和10％(v/v)H2O的混合物制备系列稀释的试验化合物。
对于化合物抑制的测定而言，将0.25μl试验化合物与12.5μl的酶在384-孔板中混合，于室温下(22℃)温育60分钟，然后加入12.5μl底物，使得酶反应于室温下(22℃)进行60分钟。总试验量为25.25μl，酶和底物的最终试验浓度分别为2.5nM和1μM。在报告的试验条件下，试验信号随时间的增加在至少60分钟内是线性的，与多至至少2.5nM的活性酶的浓度成正比。DMSO的量在0.9至1％(v/v)之间。试验化合物的最终试验浓度的范围通常为100μM-1nM，为连续的稀释系列，稀释因子为3.16(即半对数稀释幅度)。作为对照，反应在多个仅加入DMSO代替试验化合物从而使得酶反应不受抑制(即0％的抑制)孔中进行，或者加入不含与DMSO混合的酶的试验缓冲液，其相当于反应被完全抑制(即100％的抑制)。荧光寿命采用微量板读数仪记录，例如TECAN Ultra Evolution FLT仪器，荧光激发于405nm，于450nm记录发射。采用上述对照作为参比(0和100％抑制)，荧光寿命可以转换为抑制百分率。采用非线性回归分析软件(Origin,OriginLab Corporation,USA)，通过抑制百分率对抑制剂浓度作图可以计算IC50值。采用四参数对数模型拟合数据，特征在于下列方程：
y＝A2+(A1–A2)/(1+(x/IC50)^p)
其中y为抑制剂浓度为x时的抑制％。A1为最低抑制值，A2为最高抑制值。指数p为Hill系数。
在HEK293中cIAP2-MALT1-诱导的NFкB报告基因试验(RGA)
融合蛋白cIAP2-MALT1能够在MALT-类型的B细胞淋巴瘤中诱导构成性的NF-kB激活。为了监测MALT1抑制剂对NF-kB信号的活性，建立包含稳定转染的HEK293细胞系的机械模型，其中激活的cIAP2-MALT1融合蛋白能够构成性表达，萤火虫荧光素酶报告基因在NF-kB响应要素的控制之下。采用荧光素酶活性检测试验测定荧光素酶基因表达的抑制。简而言之，将1.8×104个细胞/90ul/孔接种于无菌、白壁、透明底部的组织-培养液-处理的(tissue-culture-treated)96孔微量板(Costar,Cat-No 3903)。于37℃培养过夜后，采用液体处理机器人(Velocity Bravo 11,Agilent)，向细胞中加入10μL的10x3-倍系列化合物稀释液(最初在DMSO中制备，然后在细胞培养介质中1:100的介质稀释)。除非另有说明，化合物起始浓度为10μM，所有孔中最终的介质浓度为0.1％DMSO。24h化合物温育后，在第一个步骤中测定细胞存活率，3hrs后加入10μl的135μg/ml的溶于磷酸盐-缓冲的生理盐水中的刃天青钠盐(SIGMA Cat-Nr R7017)。采用在多功能微量板读数仪(例如Infinite M200Pro,TECAN)于激发/发射波长540/590nm定量测定还原的刃天青后，定量测定细胞的荧光素酶表达水平，随后与70μL ONEGlow(Promega,Cat-Nr E6120)均匀试验缓冲液一起于室温下温育20min。采用在多功能微量板读数仪(例如Infinite M200Pro,TECAN)以荧光检测模式记录光的发射。采用Excel分析模板处理原始数据。特定的试验化合物浓度对NF-kB活性的作用表示为荧光素酶信号(相对的光单位)，通过除以还原的刃天青信号(相对的荧光单位)归一化为细胞存活率。将介质处理的细胞获得的值设定为100％。采用4-参数曲线-拟合(XLfit,V4.3.2)测定绝对IC50值(μM)(相对于介质对照的50％还原)和相对(拐点)IC50值(μM)。此外，测试了最高化合物浓度的归一化NF-kB信号％和细胞存活率％。
在Jurkat细胞中的人IL2启动子报告基因试验(RGA)
将转染的Jurkat克隆K22290_H23在补充有10％热灭活胎牛血清、50μM 2-巯基乙醇和1mg/ml遗传霉素的RPMI 1640中繁殖。在培养期间细胞浓度不超过1×10e6/ml。细胞不超过30代(passage)。在试验之前，将细胞洗涤并制备为2×10e6细胞/ml的浓度。
将化合物稀释液制备为2×浓缩液，然后通过加至细胞中稀释为1/2。250μl化合物稀释液和250μl细胞在96-深孔板的孔中混合。将细胞/化合物预混合液直接在深孔板中于37℃、5％CO2中培养30min。
将细胞与化合物预培养后，细胞采用3μg/ml的抗CD28mAb(克隆15E8)和1μg/ml的PMA刺激。将两种共同刺激物在培养介质中稀释为10×浓缩液。将10μl共同刺激物用移液管转移至白色96孔板中，立即加入100μl的细胞/化合物混合物，一式两份。将细胞于37℃和5％CO2中刺激5.5h。
细胞刺激后，向每个孔中加入50μl的BriteLitePlus试剂(Perkin Elmer)，采用Wallac EnVision读数仪(Perkin Elmer)测定生物发光。
采用上述试验测定下列IC50值：
用途
根据上面提供的试验获得的结果，预期本发明化合物可以用于治疗下列疾病或病症(适应症)：
特征在于NF-kB激活失调的疾病和病症，特别是自身免疫性/免疫性和炎性疾病、过敏性疾病、呼吸道疾病和肿瘤疾病。
所述自身免疫性和炎性疾病特别可以选自关节炎、强直性脊柱炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、胃炎、胰腺炎、克隆病、腹腔疾病、多重硬化症、系统性红斑狼疮、风湿热、痛风、器官或移植排斥、急性或慢性移植物抗宿主病、慢性同种异体移植物排斥、白塞病、葡萄膜炎、银屑病、皮炎、过敏性皮炎、皮肌炎、重症肌无力(myasthena gravis)、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、格伦综合征和大疱病(blistering disorders)(例如寻常天疱疮)、抗体介导的血管炎综合征，包括ANCA相关性血管炎、紫癜和免疫复合物型血管炎(原发性或继发性感染或癌症)。
所述肿瘤疾病可以特别选自癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病和生殖细胞瘤，例如腺癌、膀胱癌、清晰细胞癌、皮肤癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、膀胱癌、脑肿瘤、乳腺癌、胃癌、生殖细胞瘤、恶性胶质瘤、肝腺瘤、霍奇金淋巴瘤、肝癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、皮肤肿瘤、前列腺癌、肾细胞癌、胃癌、髓母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、黑素瘤、粘膜相关性淋巴组织(MALT)淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞肿瘤、恶性雀斑样黑素瘤和肢端雀斑样黑色素瘤。
所述过敏性疾病可以特别选自接触性皮炎、腹腔疾病、哮喘、对房尘螨、花粉和相关过敏原的超敏反应、铍中毒。
所述呼吸道疾病可以特别选自哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、肺水肿、肺栓塞、肺炎、肺结节病、矽肺病、肺纤维化、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、原发性肺高血压和肺气肿。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、血管炎性疾病、过敏性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性或慢性移植排斥、移植物抗宿主病、造血系统原发性肿瘤或实体瘤癌症、慢性髓性白血病、髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤或其它B细胞淋巴瘤。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以用于治疗BENTA病、铍中毒、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、多重硬化症、多肌炎、银屑病、ABC-DLBCL，例如伴有Card11、MALT淋巴瘤中的激活突变。
组合产品
本发明化合物可以与一或多种其它治疗药物同时给药，或者在其给药之前或之后给药。本发明化合物可以与其它药物分别通过相同或不同的给药途径给药，或者在同一药用组合物中一起给药。
本发明化合物可以作为唯一的活性成分给药，或者与例如作为辅助的其它药物组合给药，所述药物例如免疫抑制或免疫调节药物或其它抗炎性药物，例如用于治疗或预防同种-或异种异体移植物急性或慢性排除或炎性或自身免疫性疾病，或者化疗药物，如恶性细胞抗增生性药物。
例如，本发明化合物可以与下列药物组合使用：钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素A或FK 506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、佐他莫司(biolimus)-7或佐他莫司-9；具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤(azathioprene)；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或盐；吗替麦考酚酯；IL-1β抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以与作为PI3激酶抑制剂的组合药物结合使用。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以与能够影响BTK(Bruton酪氨酸激酶)的组合药物结合使用。
为了治疗肿瘤疾病，本发明化合物可以与B-细胞调节剂组合使用，例如利妥昔单抗、Btk或Syk抑制剂以及PKC、PI3激酶、PDK、PIM、JAK和mTOR的抑制剂和BH3模拟物。
本文中使用的术语“联合给药”或“组合给药”等应当包括给予单一患者指定的治疗药物，应当包括其中所述药物不一定通过相同的给药途径或在相同的时间给药的治疗方案。
本文中使用的术语“药物组合产品”是指一种以上的活性成分混合或组合获得的产品，包括活性成分的固定和非固定组合。使用“固定组合”是指活性成分例如式(I)化合物和联合药物两者以单一实体或剂型同时给予患者。术语“非固定组合”是指活性成分例如式(I)化合物和联合药物两者以各自独立的实体给予患者，给药可以是同时、共同或者没有具体时间限定的按顺序进行，其中此类给药在患者的体内提供了两种化合物的有效治疗水平。后者也可以应用于鸡尾酒(cocktail)疗法，例如三种或更多种活性成分的给药。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种其它治疗药物的产品，作为组合制品在治疗中同时、分别或按顺序使用。在一个实施方案中，该疗法用于由MALT1介导的疾病或病症的治疗。作为组合制品提供的产品包括在同一药用组合物中同时含有式(I)化合物和其它治疗药物的组合物，或者式(I)化合物和其它治疗药物为各种独立的形式，例如套盒的形式。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和另一种治疗药物的药用组合物。任选该药用组合物可以含有上面所述的药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含两种或多种不同的药用组合物的套盒，其中至少一种含有式(I)化合物。在一个实施方案中，该套盒包含分别盛放所述组合物的工具，例如容器、小瓶或铝箔包装，此类套盒的示例为泡罩包装，通常用于片剂、胶囊等的包装。
本发明的套盒可以用于给予不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，用于以不同的剂量间隔给予不同的组合物，或者用于相互滴定(titrating)不同的组合物。为了提高顺应性，本发明的套盒通常包含给药说明书。

Claims (15)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中：
R1为卤素、氰基或任选被卤素取代的C1-C3烷基；
R2为任选被C1-C6烷基、C2-C6链烯基、羟基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、N-单-C1-C6烷基氨基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基取代一或多次的C1-C6烷基，其中所述烷氧基可以任选被C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、Rg或苯基取代；任选被C1-C6烷基、N,N-二-C1-C6烷基氨基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基，和/或两个所述任选的取代基与它们所结合的原子一起形成含有1－2个O原子的稠合或螺环4－6元饱和的杂环；任选被C1-C6烷氧基取代的苯基；具有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂芳基环，所述环任选被任选被氨基或羟基取代的C1-C6烷基取代；Rg；或N,N-二-C1-C6烷基氨基羰基；
其中Rg为具有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基取代；
R为独立被Ra取代二次或多次的苯基、独立被Rb取代一或多次的2-吡啶基、独立被Rc取代一或多次的3-吡啶基或者独立被Rd取代一或多次的4-吡啶基；其中Ra彼此独立为卤素；氰基；-COOC1-C6烷基；C1-C6烷氧基；任选被卤素取代的C1-C6烷基；或具有1－2个选自N和O的杂原子的5－6元杂环，该环任选被C1-C6烷基取代；具有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂芳基环，所述环任选被氨基、任选被氨基或羟基取代的C1-C6烷基取代或者被N-单-或N,N-二-C1-C6烷基氨基羰基取代；
和/或
两个Ra与它们结合的原子一起形成具有1－2个N原子的5－6元杂环或杂芳族环，任何此类环任选被C1-C6烷基或氧代取代；
Rb、Rc和Rd彼此独立为卤素；氧代；羟基；氰基；任选被卤素取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；苯基；N,N-二-C1-C6烷基氨基；任选被卤素或苯基取代的C1-C6烷基；具有1－3个N原子的5－6元杂芳基环，所述环任选被任选被氨基或羟基取代的C1-C6烷基取代或者被单-或二-N-C1-C6烷基氨基羰基取代；O-Rh；或Rh；其中
Rh为具有1－4个选自N、O和S的杂原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基、羟基或氧代取代。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为卤素；
R2为任选被C1-C6烷基、C2-C6链烯基、羟基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、N-单-C1-C6烷基氨基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基取代一或多次的C1-C6烷基，其中所述烷氧基可以任选被C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、Rg或苯基取代；其中
Rg为含有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基取代；
R为独立被Rb取代一或多次的2-吡啶基、独立被Rc取代一或多次的3-吡啶基或独立被Rd取代一或多次的4-吡啶基；并且
Rb、Rc和Rd如权利要求1所定义。
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氯，其余的取代基如本文中所定义。
4.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氯；
R为独立被Rb取代一或多次的2-吡啶基；
或R为独立被Rc取代一或多次的3-吡啶基；
或R为独立被Rd取代一或多次的4-吡啶基；其中Rb、Rc和Rd如权利要求1所定义，其余的取代基如权利要求2所定义。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为卤素、氰基或任选被卤素取代的C1-C3烷基；
R2为任选被C1-C6烷基、C2-C6链烯基、羟基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、N-单-C1-C6烷基氨基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基取代一或多次的C1-C6烷基，其中所述烷氧基可以任选被C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、Rg或苯基取代；任选被C1-C6烷基、N,N-二-C1-C6烷基氨基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基，或两个所述任选的取代基与它们所结合的原子一起形成含有1－2个O原子的环状或螺环4－6元饱和的杂环；任选被C1-C6烷氧基取代的苯基；任选被C1-C6烷基取代的含有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂芳基，所述烷基任选被氨基或羟基取代；Rg；或N,N-二-C1-C6烷基氨基羰基；其中
Rg为含有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基取代；
R为独立被Ra取代二次或多次的苯基；其中
Ra彼此独立为卤素；氰基；-COOC1-C6烷基；C1-C6烷氧基；任选被卤素取代的C1-C6烷基，或含有1－2个N原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基取代；含有1－3个N原子的5－6元杂芳基环，所述环任选被氨基、任选被氨基或羟基取代的C1-C6烷基取代或被N-单-或N,N-二-C1-C6烷基氨基羰基取代；
和/或，
两个Ra与它们所结合的环原子一起形成含有1－2个N原子的5－6元杂环或杂芳族环，任何此类环任选被C1-C6烷基或氧代取代。
6.权利要求1或5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
7.权利要求1或5的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为卤素；
R为独立被Ra取代二次或多次的苯基；其中
Ra彼此独立为卤素；氰基；-COOC1-C6烷基；C1-C6烷氧基；任选被氟取代的C1-C6烷基或含有1－2个N原子的5－6元杂环，该杂环任选被C1-C6烷基取代；含有1－3个N原子的5－6元杂芳基环，所述环任选被氨基、任选被氨基或羟基取代的C1-C6烷基取代或者被N-单-或N,N-二-C1-C6烷基氨基羰基取代，并且
其余的取代基如权利要求1所定义。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)脲；
(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
(S)-1-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基吡啶-3-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-氯代吡啶-4-基)脲；
(S)-3-氯-5-(3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)苯甲酸甲酯；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(2-甲氧基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(2-氯-7-(2-甲氧基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(2-氯-7-(1-甲基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(3-氰基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)脲；
1-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-氯代苯基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-1-甲基-6-氧代-2-(1H-吡唑-1-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-乙氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-溴吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(6-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲；
1-(3-氯-4-(3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2-氯-7-异-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(3,5-二氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)脲；
1-(5-氯-2-氧代吲哚啉-7-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(三氟-甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)脲；
1-(5-氯-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(7-(叔-丁基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；
1-(7-(仲-丁基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；
1-(2-氯-7-(2-甲基四氢呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟-甲基)吡啶-4-基)脲；
(R)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟-甲基)吡啶-4-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-环丁基吡唑并[1,5-a]-嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基乙氧基)-乙基)-吡唑并-[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)-吡啶-4-基)脲；
(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,4-二噁烷-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基丙-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基丙-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(R)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)-吡啶-4-基)脲；
(R)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(甲氧基(苯基)甲基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲氧基甲基)环丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(2-氯-7-(1-(甲氧基甲基)环丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(四氢呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(四氢呋喃-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(异丙氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,3-二甲氧基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(苄基氧基)乙基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
2-(2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯；
1-(7-(3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(5-氧杂螺环并[2.4]庚烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
2-氯-6-(3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲基)-N,N-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(1-甲基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(2-氯-7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
1-(2-氯-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲基哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-((R)-2-甲氧基-丙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(5-甲基四氢呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基氨基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-(二氟甲基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；
1-(2-氯-7-(甲氧基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(2-(甲氧基甲基)四氢呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氰基-7-(1-甲氧基-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((1R,2R)-1,2-二甲氧基-丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-(((R)-四氢-呋喃-3-基)氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-(((S)-四氢-呋喃-3-基)氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-(((S)-四氢-呋喃-3-基)甲氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-(((R)-四氢-呋喃-3-基)甲氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-甲基-7-(2-甲基四氢呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-氰基吡啶-4-基)脲；
1-(2-氯-7-(2-(甲氧基甲基)四氢呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基-氨基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(R)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-羟基-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(2-氯-7-(1-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(吗啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(4-甲基吗啉-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(4-(4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氯代苯基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(6-(4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-氯代吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(甲基氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
2-(3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物；
(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(二甲基氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(吗啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(2-甲基-1-(甲基-氨基)丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(4-甲基吗啉-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；
(R)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；和
(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氟；
R2为任选被C1-C6烷基、C2-C6链烯基、羟基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、N-单-C1-C6烷基氨基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基取代一或多次的C1-C6烷基，其中所述烷氧基可以任选被C1-C6烷氧基或Rg或苯基取代；其中
Rg为具有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基取代；
R为被Rb取代一或多次的2-吡啶基；
Rb彼此独立为卤素；氧代；羟基；氰基；任选被卤素取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；苯基；N,N-二-C1-C6烷基氨基；任选被卤素或苯基取代的C1-C6烷基；具有1－3个N原子的5－6元杂芳基环，所述环任选被任选被氨基或羟基取代的C1-C6烷基取代或者被单-或二-N-C1-C6烷基氨基羰基取代；O-Rh；或Rh；其中
Rh为具有1－4个选自N、O和S的杂原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基、羟基或氧代取代。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氟；
R2为任选被C1-C6烷基、C2-C6链烯基、羟基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、N-单-C1-C6烷基氨基、O-Rg、Rg、苯基或被C1-C6烷氧基取代一或多次的C1-C6烷基，其中所述烷氧基可以任选被C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、Rg或苯基取代；其中
Rg为含有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基取代；
R为被Rc取代一或多次的3-吡啶基；
Rc彼此独立为卤素；氧代；羟基；氰基；任选被卤素取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；苯基；N,N-二-C1-C6烷基氨基；任选被卤素或苯基取代的C1-C6烷基；具有1－3个N原子的5－6元杂芳基环，所述环任选被任选被氨基或羟基取代的C1-C6烷基取代或者被单-或二-N-C1-C6烷基氨基羰基取代；O-Rh；或Rh；其中
Rh为具有1－4个选自N、O和S的杂原子的5－6元杂环基，所述环任选被C1-C6烷基、羟基或氧代取代。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氟；
R2为任选被C1-C6烷基、C2-C6链烯基、羟基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、N-单-C1-C6烷基氨基、O-Rg、Rg、苯基或C1-C6烷氧基取代一或多次的C1-C6烷基，其中所述烷氧基可以任选被C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、Rg或苯基取代；其中
Rg为含有1－3个选自N和O的杂原子的5－6元杂环，所述环任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基取代；
R为被Rd取代一或多次的4-吡啶基；
Rd彼此独立为卤素；氧代；羟基；氰基；任选被卤素取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；苯基；N,N-二-C1-C6烷基氨基；任选被卤素或苯基取代的C1-C6烷基；含有1－3个N原子的5－6元杂芳基环，所述环任选被任选被氨基或羟基取代的C1-C6烷基取代或者被单-或二-N-C1-C6烷基氨基羰基取代；O-Rh；或Rh；其中
Rh为具有1－4个选自N、O和S的杂原子的5－6元杂环基，所述环任选被C1-C6烷基、羟基或氧代取代。
12.药用组合物，该药用组合物含有治疗有效量的权利要求1－11中任一项的化合物和一或多种药学上可接受的载体。
13.组合产品，该组合产品含有治疗有效量的权利要求1－11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及一或多种具有治疗活性的联合药物。
14.在个体中调节MALT1活性的方法，其中所述方法包括给予所述个体治疗有效量的权利要求1－11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1－11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物，特别是用作作为MALT1抑制剂的药物。
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