JP2000506160A - 神経学的に活性な試剤としてのアゾロベンズアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(Ｉ)のアゾロベンズアゼピン誘導体、それらを含有する薬学的組成物、およびそれらを使用して神経性障害を処置する方法に関する。ここで、Ｘは、ＯまたはＳであり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、パーフルオロ低級アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり；そしてＣは、それが結合した炭素原子と共に、五員環の芳香族性複素環を形成する。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 神経学的に活性な試剤としてのアゾロベンズアゼピン誘導体 本発明は、アゾロベンズアゼピン誘導体、それらを含有する薬学的組成物、お よび神経性障害(neurological disorder)の処置におけるそれらの使用方法に関 する。 さらに特定すると、本発明は、式Ｉの化合物、あるいはその塩基性メンバーの 薬学的に受容可能な酸付加塩；またはその酸性メンバーの薬学的に受容可能な塩 基付加塩に関する： ここで、 Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、パーフルオロ低級アルキル、ハ ロゲン、ニトロまたはシアノであり；そして Ｃは、それが結合した炭素原子と共に、以下からなる群から選択した五員環の 芳香族性複素環またはそれらの互変異性体を形成する： ここで、Ｒは、シアノ、-C(O)OR⁵(ここで、Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、低級ア ルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニ ル低級アルキル、フェニル低級アルキニル、低級アルキルチオ低級アルキル、ハ ロ低級アルキル、トリフルオロメチル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキ ル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ま たはフェニル低級アルキルアミノである)、-C(O)NR⁶R⁷(ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は 、独立して、水素、フェニル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシ低級アル キル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、 またはシクロアルキルであるか、あるいはＲ⁶およびＲ⁷は、それらが結合した窒 素原子と共に、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよ びチオモルホリニルからなる群から選択した五員環または六員環の非芳香族性複 素環を形成する)、ホルミル、フェニルカルボニル、フェニル、低級アルキルカ ルボニル、パーフルオロ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル 、カルボキシ低級アルキル、またはフェニル低級アルキルカルボニルであり；こ こで、該フェニル基、フェニル低級アルキル基、フェニル低級アルキニル基、フ ェニル低級アルキルアミノ基、フェニルカルボニル基またはフェニル低級アルキ ルカルボニル基は、必要に応じて、そのフェニル基上にて、低級アルキル、低級 アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選 択した同一または異なる１つ〜３つの置換基により、置換されていてもよい； 但し、Ｃが、それが結合した炭素原子と共に、トリアゾール環を形成するとき 、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴の少なくとも１つは、水素以外のものでなければなら ない。 式Ｉの化合物は、興奮性アミノ酸(例えば、グルタメート)がNMDAレセプター複 合体に対して有する効果のアンタゴニストとして作用することが分かっており、 そしてそれゆえ、神経性障害の処置に有用である。 上記式Ｉの範囲内の化合物には、以下のものがある： Ｘ，Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＣは、上で定義の通りであり；そして Ｒは、シアノ、-C(O)OR⁵(ここで、Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、低級アルケニ ル、低級アルキニル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニル低級ア ルキル、フェニル低級アルキニル、低級アルキルチオ低級アルキル、ハロ低級ア ルキル、トリフルオロメチル低級アルキル、低級アルキルアミノ、シクロアル キルアミノ、またはフェニル低級アルキルアミノである)、-C(O)NR⁶R⁷(ここで、 Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、フェニル、フェニル低級アルキル、低級アル コキシ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、またはシク ロアルキルであるか、あるいはＲ⁶およびＲ⁷は、それらが結合した窒素原子と共 に、モルホリニル基を形成する)、ホルミル、フェニルカルボニル、フェニル、 低級アルキルカルボニル、パーフルオロ低級アルキル、低級アルコキシカルボニ ル低級アルキル、またはカルボキシ低級アルキルであり；ここで、該フェニル基 、フェニル低級アルキル基、フェニル低級アルキニル基、フェニル低級アルキル アミノ基またはフェニルカルボニル基は、必要に応じて、そのフェニル基上にて 、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロメ チルからなる群から選択した同一または異なる１つ〜３つの置換基により、置換 されていてもよい。 上記式Ｉの範囲内の他の化合物には、以下のものがある： Ｘ，Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＣは、上で定義された通りであり；そして Ｒは、シアノ、-C(O)OR⁵(ここで、Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、低級アルケニ ル、低級アルキニル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニル低級ア ルキル、フェニル低級アルキニル、低級アルキルチオ低級アルキル、ハロ低級ア ルキル、トリフルオロメチル低級アルキル、低級アルキルアミノ、シクロアルキ ルアミノ、またはフェニル低級アルキルアミノである)、-C(O)NR⁶R⁷(ここで、Ｒ⁶ およびＲ⁷は、独立して、水素、フェニル、フェニル低級アルキル、低級アルコ キシ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、またはヒドロキシであるか 、あるいはＲ⁶およびＲ⁷は、それらが結合した窒素原子と共に、モルホリニル基 を形成する)、ホルミル、フェニルカルボニル、フェニル、パーフルオロ低級ア ルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、またはカルボキシ低級アルキ ルである。 上記式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が、独立して、水素ま たはハロゲンであり、そしてＸ、ＣおよびＲが、直接上で定義した通りのものが ある。 上記式Ｉの特に好ましい化合物は、以下のものである： ＸおよびＣは、直接上で定義した通りであり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素またはハロゲンであり；そして Ｒは、シアノ、-C(O)OR⁵(ここで、Ｒ⁵は、水素、メチル、エチル、プロピル、 イソプロピル、ブチル、第二級ブチル、イソブチル、2-プロペニル、3-ブテニル 、1-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、4-ペンテニル、3-ブチニル、シ クロプロピルメチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプ ロピル、3-フェニル-2-プロピニル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、 クロロエチル、クロロプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、イソプロピルアミ ノ、シクロヘキシルアミノ、第三級ブチルアミノ、フェニルメチルアミノである )、−C(O)NR⁶R⁷(ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、フェニルメチル、 フェニル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロピル、メチル、メトキシ、ま たはヒドロキシであるか、あるいはＲ⁶およびＲ⁷は、それらが結合した窒素原子 と共に、モルホリニル基を形成する)、ホルミル、フェニルカルボニル、フェニ ル、トリフルオロメチル、第三級ブトキシカルボニルメチルまたはカルボキシメ チルである。 上記式Ｉのさらに特に好ましい化合物は、以下のものである： Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴のうちの１つは、クロロであり、そしてその他は、水 素であり；そしてＸ、ＣおよびＲは、直接上で定義された通りである。 本発明の好ましい種には、以下が挙げられる： 7-クロロ-3-(カルボキシ)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10-(1H,9H)− ジオン、 7-クロロ-3-シアノピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10-(1H,9H)-ジオン 、 7-クロロ-3-トリフルオロメチルピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H, 9H)-ジオン、 3-メトキシカルボニル-7-クロロピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H, 9H)-ジオン、 7-クロロ-3-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(l H,9H)-ジオン、 3-プロポキシカルボニル-7-クロロピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1 H,9H)-ジオン、 7-クロロ-3-(2-プロペニルオキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼ ピン-4,10(1H,9H)-ジオン、 7-クロロ-3-(イソプロポキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン- 4,10(1H,9H)-ジオン、 3-ブトキシカルボニル-7-クロロピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H, 9H)-ジオン、 3-(3-ブテニルオキシカルボニル)7-クロロピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン -4,10(1H,9H)-ジオン、および 3-(3-ブチニルオキシカルボニル)-7-クロロピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピ ン-4,10(1H,9H)-ジオン；またはそれらの薬学的に受容可能な塩。 上記式Ｉの範囲内の化合物の他の群には、以下のものがある： Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、パーフルオロ低級アルキル、ハ ロゲン、ニトロまたはシアノであり；そして Ｃは、それが結合した炭素原子と共に、次式の五員環の芳香族性複素環または それらの互変異性体を形成する： ここで、Ｒは、シアノ、-C(O)OR⁵(ここで、Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、低級ア ルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニル 低級アルキル、フェニル低級アルキニル、低級アルキルチオ低級アルキル、ハロ 低級アルキル、トリフルオロメチル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル 、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、また はフェニル低級アルキルアミノである)、-C(O)NR⁶R⁷(ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、 独立して、水素、フェニル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキ ル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、 またはシクロアルキルであるか、あるいはＲ⁶およびＲ⁷は、それらが結合した窒 素原子と共に、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよ びチオモルホリニルからなる群から選択した五員環または六員環の非芳香族性複 素環を形成する)、ホルミル、フェニルカルボニル、フェニル、低級アルキルカ ルボニル、パーフルオロ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル 、カルボキシ低級アルキル、またはフェニル低級アルキルカルボニルであり；こ こで、該フェニル基、フェニル低級アルキル基、フェニル低級アルキニル基、フ ェニル低級アルキルアミノ基、フェニルカルボニル基またはフェニル低級アルキ ルカルボニル基は、必要に応じて、そのフェニル基上にて、低級アルキル、低級 アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選 択した同一または異なる１つ〜３つの置換基により、置換されていてもよい 上記式Ｉの範囲内の化合物の他の群には、以下のものがある： Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、水素、パーフルオロ低級アルキル、ハ ロゲン、ニトロまたはシアノであり；そして Ｃは、それが結合した炭素原子と共に、次式の五員環の芳香族性複素環または それらの互変異性体を形成する： この後者の群の範囲内の式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄ が、独立して、水素またはハロゲンであり、そしてＸおよびＣが、直接上で定義 した通りのものがある。 この後者の群の範囲内の式Ｉの特に好ましい化合物には、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³また はＲ⁴のうちの１つが、クロロであり、そしてその他が水素であり、そしてＸお よびＣが、直接上で定義した通りのものがある。 式Ｉの化合物のこの後者の群の好ましい種には、以下がある： 7-クロロ-1,2,3-トリアゾロ[4,5-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン； 6-クロロ-1,2,3-トリアゾロ[4,5-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン； および 5-クロロ-1,2,3-トリアゾロ[4,5-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン; またはそれらの薬学的に受容可能な塩。 本発明は、さらに、神経性障害を処置する方法に関し、該方法は、このような 処置を必要とする患者に、式Ｉの化合物、またはそれらの塩基性メンバーの薬学 的に受容可能な酸付加塩；またはそれらの酸性メンバーの薬学的に受容可能な塩 基付加塩の効果的な量を投与する工程を包含する： ここで、 Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、パーフルオロ低級アルキル、ハ ロゲン、ニトロまたはシアノであり；そして Ｃは、それが結合した炭素原子と共に、以下からなる群から選択した五員環の 芳香族性複素環またはそれらの互変異性体を形成する： ここで、Ｒは、シアノ、-C(O)OR⁵(ここで、Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、低級ア ルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニ ル低級アルキル、フェニル低級アルキニル、低級アルキルチオ低級アルキル、ハ ロ低級アルキル、トリフルオロメチル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキ ル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ま たはフェニル低級アルキルアミノである)、-C(O)NR⁶R⁷(ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は 、独立して、水素、フェニル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシ低級アル キル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、 またはシクロアルキルであるか、あるいはＲ⁶およびＲ⁷は、それらが結合した窒 素原子と共に、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよ びチオモルホリニルからなる群から選択した五員環または六員環の非芳香族性複 素環を形成する)、ホルミル、フェニルカルボニル、フェニル、低級アルキルカ ルボニル、パーフルオロ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル 、カルボキシ低級アルキル、またはフェニル低級アルキルカルボニルであり；こ こで、該フェニル基、フェニル低級アルキル基、フェニル低級アルキニル基、フ ェニル低級アルキルアミノ基、フェニルカルボニル基またはフェニル低級アルキ ルカルボニル基は、必要に応じて、そのフェニル基上にて、低級アルキル、低級 アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選 択した同一または異なる１つ〜３つの置換基により、置換されていてもよい。 本発明は、さらに、式Ｉの化合物、あるいはその塩基性メンバーの薬学的に受 容可能な酸付加塩；またはそれらの酸性メンバーの薬学的に受容可能な塩基付加 塩を、薬学的に受容可能なキャリアー、アジュバント、希釈剤またはビヒクルと ともに含有する薬学的組成物に関する： ここで、 Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、パーフルオロ低級アルキル、バ ロゲン、ニトロまたはシアノであり；そして Ｃは、それが結合した炭素原子と共に、以下からなる群から選択した五員環の 芳香族性複素環またはそれらの互変異性体を形成する： ここで、Ｒは、シアノ、-C(O)OR⁵(ここで、Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、低級ア ルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニル 低級アルキル、フェニル低級アルキニル、低級アルキルチオ低級アルキル、ハロ 低級アルキル、トリフルオロメチル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル 、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、また はフェニル低級アルキルアミノである)、-C(O)NR⁶R⁷(ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、 独立して、水素、フェニル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキ ル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ま たはシクロアルキルであるか、あるいはＲ⁶およびＲ⁷は、それらが結合した窒素 原子と共に、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよび チオモルホリニルからなる群から選択した五員環または六員環の非芳香族性複素 環を形成する)、ホルミル、フェニルカルボニル、フェニル、低級アルキルカル ボニル、パーフルオロ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、 カルボキシ低級アルキル、またはフェニル低級アルキルカルボニルであり；ここ で、該フェニル基、フェニル低級アルキル基、フェニル低級アルキニル基、フェ ニル低級アルキルアミノ基、フェニルカルボニル基またはフェニル低級アルキル カルボニル基は、必要に応じて、そのフェニル基上にて、低級アルキル、低級ア ルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択 した同一または異なる１つ〜３つの置換基により、置換されていてもよい； 但し、Ｃが、それが結合した炭素原子と共に、トリアゾール環を形成するとき 、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴の少なくとも１つは、水素以外のものでなければなら ない。 本発明は、さらに、式Ｉの化合物を調製するプロセスに関し、該プロセスは、 以下を包含する： (1)式IIの化合物： （ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）を、アンモニウム塩、2-ヒドロキシピ リジンまたは塩基で処理して、式Ｉの対応する化合物(ここで、Ｃは、ピラゾー ル環である)を調製する工程；または (2)式XIIIの化合物： (ここで、Ｒ'は、低級アルキルである)を、塩基または2-ヒドロキシピリジンで 処理して、式Ｉの対応する化合物(ここで、Ｃは、トリアゾール環である)を調製 する工程。 本発明は、さらに、神経性障害の処置用の医薬品を調製するための、式Ｉの化 合物の使用に関する。 本明細書中で使用する低級アルキルとの用語は、１個〜約６個の炭素原子を有 する線状または分枝炭化水素鎖を意味し、それゆえ、メチル、エチル、プロピル 、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、1-メチル ブ チル、3-メチルブチル、n-ペンチル、1-メチルペンチル、1-エチルブチル、n-ヘ キシルなどが含まれる。 本明細書中で使用するパーフルオロ低級アルキルとの用語は、１個〜約４個の 炭素原子を有する線状または分枝炭化水素鎖を意味し、ここで、各水素原子は、 フッ素原子で置換されており、そしてそれゆえ、トリフルオロメチル、ペンタフ ルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルなどが含まれる。 本明細書中で使用するハロゲン、ハロまたはハライドとの用語は、塩素、臭素 、ヨウ素およびフッ素を意味する。 本明細書中で使用する低級アルケニルとの用語は、２個〜約７個の炭素原子を 有する線状または分枝不飽和炭化水素基を意味し、それゆえ、エテニル、1-プロ ペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-ブテニル 、3-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、イソブテニル、4- ペンテニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニル、6-ヘプテニルなどが含まれる。 本明細書中で使用する低級アルキニルとの用語は、２個〜約７個の炭素原子を 有する線状または分枝不飽和基を意味し、それゆえ、エチニル、1-プロピニル、 2-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-3- ブチニル、4-ペンチニル、5-ヘキシニル、6-ヘプチニルなどが含まれる。 本明細書中で使用するシクロアルキルとの用語は、Ｃ₃〜Ｃ₇飽和一環式炭化水 素基を意味し、それゆえ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。 本明細書中で使用する低級アルコキシとの用語は、１個〜約６個の炭素原子を 有する線状または分枝アルキルオキシ置換基を意味し、それゆえ、メトキシ、エ トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ 、tert-ブトキシ、1-メチルブトキシ、3-メチルブトキシ、ペンチルオキシ、1- メチルペンチルオキシ、1-エチルブトキシ、ヘキシルオキシなどが含まれる。 本明細書全体にわたって、本発明の化合物は、アゾロベンズアゼピン誘導体と 命名され、そしてこれ以後、以下で例示する環系に示すように番号づけられてい る。 式Ｉの化合物では、環Ｃで表わされる五員環の芳香族性複素環が、多くの互変 異性体の形態で存在し得ることが理解される。例えば、(a)Ｃがピラゾール環で ある場合、式Ｉの化合物は、式IaおよびIbで表され得、そして ＸがＯのとき、それぞれ、ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10-(1H,9H)ま たは(2H,9H)-ジオンと命名され、ＸがＳのとき、それぞれ、10-チオキソ-ピラゾ ロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4(1H,9H)または(2H,9H)-オンと命名されている； そして(b)Ｃが、トリアゾール環である場合、式Ｉの化合物は、式Ic、IdおよびI eで表わされ得、そしてＸが、Ｏの場合、１,2,3-トリアゾロ[4,5-c][1]ベンズア ゼピン-4,10(1H,9H)、(2H,9H)または(3H,9H)-ジオンと命名され、あるいはＸが Ｓのとき、10-チオキソ-1,2,3-トリアゾロ[4,5-c][1]ベンズアゼピン-4(1H,9H) 、(2H,9H)または(3H,9H)-オンと命名されている。式１の化合物(ここで、Ｃは、 ピラゾール環またはトリアゾール環である)は、本明細書全体にわたって、それ ぞれ、式IaおよびIcで表わされるものの、本発明は、種々の互変異性形態(すな わち、式Ia〜Ie)のそれぞれ、またはそれらの混合物に拡張されることを意図し ていると理解される。 式Ｉの化合物(ここで、Ｃは、ピラゾール環であり、そしてＸは、Ｏである)の 合成は、スキームＡで示すように概説できる：スキームＡ 適切な有機溶媒(例えば、トルエン)中での式II(ここでＲ'は、低級アルキルであ り、好ましくはエチルである)の適切に置換した4-(2-アミノベンゾイル)-1H-ピ ラゾール-5-カルボキシレートは、ほぼ室温から使用する溶媒の沸点までの範囲 の温度(好ましくは、使用する溶媒の沸点)で、約１モルの塩基または2-ヒドロキ シピリジン(好ましくは、2-ヒドロキシピリジン)で処理され、次いで、有機溶媒 は除去され、そして残る残留物は、約160℃〜約170℃の範囲の温度で加熱されて 、式Ｉの化合物(ここで、Ｃは、ピラゾール環であり、そしてＸは、Ｏである)が 得られる。あるいは、式Ｉの化合物(ここで、Ｃは、ピラゾール環であり、そし て Ｘは、Ｏである)は、ほぼ室温から使用する溶媒の沸点(好ましくは、約160℃)の 範囲の温度で、適切な有機溶媒(好ましくは、1-メチル-２-ピロリジノン)中での 式IIの適切に置換された化合物(ここで、Ｒ'は、低級アルキルであり、好ましく はエチルである)を、少なくとも１モルのアンモニウム塩(好ましくは、酢酸アン モニウム)で処理することにより、調製され得る。 あるいは、式Ｉの種々の化合物(ここで、Ｘは、Ｏであり、Ｃは、ピラゾール 環であり、そしてＲは、-C(O)NR⁶R⁷である)は、スキームＢで示すように、調製 できる。スキームＢ 適切な有機溶媒(例えば、トルエン)中での式Ｉの化合物(ここで、Ｘは、Ｏであ り、Ｃは、ピラゾール環であり、Ｒは、-C(O)OR⁵であり、そしてＲ⁵は、低級ア ルキルであり、好ましくは、エチルである)は、約０℃からほぼ室温までの範囲 の温度で、モル過剰のジアルキルアルミニウム-NR⁶R⁷試薬(これは、モル過剰の トリアルキルアルミニウム誘導体(好ましくは、トリメチルアルミニウム)を、適 切な有機溶媒(好ましくは、トルエン)中にて、モル過剰の式IIIのアミン、HNR⁶R⁷ で処理することにより、調製された)で処理されて、式Ｉの対応する化合物(こ こで、Ｘは、Ｏであり、Ｃは、ピラゾール環であり、そしてＲは、-C(O)NR⁶R⁷で ある)が得られる。あるいは、適切な有機溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド) 中での式Ｉの化合物(ここで、Ｘは、Ｏであり、Ｃは、ピラゾール環であり、Ｒ は、-C(O)OR⁵であり、そしてＲ⁵は、水素である)は、ほぼ室温から約50℃までの 範囲の温度(好ましくは、約50℃)で、モル過剰のカップリング剤(好ましく は、1,1'-カルボニルジイミダゾール)に続いて、モル過剰の式IIIのアミンで処 理され得、式Ｉの化合物(Ｘは、Ｏであり、Ｃは、ピラゾール環であり、そして Ｒは、-C(O)NR⁶R⁷である)が得られる。 あるいは、式Ｉの種々の化合物(ここで、Ｘは、Ｏであり、Ｃは、ピラゾール 環であり、Ｒは、-C(O)OR⁵であり、そしてＲ⁵は、水素以外である)は、スキーム ＣおよびＤで示すように、調製できる。スキームＣ スキームＣで示すように、適切な有機溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中で の式Ｉの化合物(ここで、Ｘは、Ｏであり、Ｃは、ピラゾール環であり、Ｒは、- Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁵であり、そしてＲ⁵は、水素である)は、ほぼ室温から約７０℃まで の範囲の温度で、モル過剰の適切なカップリング剤(好ましくは、1,1'-カルボニ ルジイミダゾール)に続いて、モル過剰の適切な式IVの化合物(ここで、Ｒ⁵は、 水素以外である)で処理されて、式Ｉの対応する化合物(ここで、Ｘは、Ｏであり 、Ｃは、ピラゾール環であり、Ｒは、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁵であり、そしてＲ⁵は、水素 以外である)が得られる。あるいは、適切なハロゲン化溶媒(例えば、ジメチルホ ル ムアミド数滴を含有するジクロロメタン)中での式Ｉの化合物(ここで、Ｘは、Ｏ であり、Ｃは、ピラゾール環であり、Ｒは、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁵であり、そしてＲ⁵は 、水素である)は、ほぼ室温の温度で、モル過剰の活性化剤(例えば、塩化オキサ リル)で処理されて、式Ｖの化合物(ここで、Ｘ'は、ハロゲンであり、好ましく は、塩素である)が得られる。次いで、式Ｖの化合物は、ほぼ室温から約１００ ℃までの範囲の温度(好ましくは、約１００℃)で、過剰の式IVの化合物(ここで 、Ｒ⁵は、水素以外である)で処理され得、式Ｉの化合物(ここで、Ｘは、Ｏであ り、Ｃは、ピラゾール環であり、Ｒは、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁵であり、そしてＲ⁵は、水 素以外である)が得られる。スキームＤ スキームＤで示すように、式Ｉの適切に置換した化合物(ここで、Ｘは、Ｏであ り、Ｃは、ピラゾール環であり、Ｒは、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁵であり、そしてＲ⁵は、低 級アルキルであり、好ましくは、エチルである)は、(ａ)酸触媒(例えば、塩酸) の存在下にて、ほぼ室温から反応混合物の沸点までの温度(好ましくは、反応混 合物の沸点)で、モル過剰の式IVの化合物(ここで、Ｒ⁵は、水素以外である)で処 理され得、(ｂ)モル過剰のチタンIVイソプロポキシド触媒の存在下にて、ほぼ室 温から反応混合物の沸点までの範囲の温度(好ましくは、反応混合物の沸点)で、 モル過剰の式IVの化合物(ここで、Ｒ⁵は、水素以外である)で処理され得、ある いは(ｃ)少なくとも１モルのジスタノキサン触媒(好ましくは、1-ヒドロキシ-３ -(イソチオシアナト)テトラブチルジスタノキサン)の存在下にて、適切な有機溶 媒(例えば、トルエン)中で、ほぼ室温から反応混合物の沸点までの範囲の温度 (好ましくは、反応混合物の沸点)で、モル過剰の式IVの化合物(ここで、Ｒ⁵は、 水素以外である)で処理でき、式Ｉの対応する化合物(ここで、Ｘは、Ｏであり、 Ｃは、ピラゾール環であり、Ｒは、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁵であり、そしてＲ⁵は、(ａ)水 素または(ｂ)出発物質中に存在していたＲ⁵基以外のものである)が得られる。 ＸがＯであり、Ｃがピラゾール環であり、そしてＲがホルミル基である式Ｉの 化合物が望ましい場合には、スキームＥで例示のように進行させることが好まし い。適切な有機溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中での適切に置換した式Ｉ の化合物(ここで、Ｘは、Ｏであり、Ｃは、ピラゾール環であり、Ｒは、-Ｃ(Ｏ) ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、そしてＲ⁶は、低級アルキルであり、そしてＲ⁷は、低級アルコ キシであり、好ましくは、Ｒ⁶は、メチルであり、そしてＲ⁷は、メトキシである )は、ハロゲン化ナトリウム(好ましくは、ヨウ化ナトリウム)および過剰の適切 な塩基(好ましくは、炭酸ナトリウム)の存在下にて、約０℃からほぼ室温までの 範囲の温度で、式VIの過剰のアルキル化剤(ここで、Ｘは、ハロゲンであり、好 ましくは、塩素である)で処理されて、式VIIの化合物が得られる。適切な溶媒( 例えば、テトラヒドロフラン)中の式VIIの化合物は、次いで、約−７８℃の温度 で、適切な還元剤(例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL^TM))で処理 され得、式VIIIおよびIXの化合物が得られる。スキームＥ 適切なハロゲン化有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中での式VIIIおよびIXの化 合物は、次いで、過剰の塩基(好ましくは、ピリジン)の存在下にて、ほぼ室温の 温度で、過剰の適切な酸化剤(好ましくは、酸化クロム(VI))で処理され得、式Ｘ の化合物が得られる。適切な有機溶媒／水混合物(例えば、アセトニトリル／水) 中での式Ｘの化合物は、次いで、ほぼ室温の温度で、過剰のセリウム硝酸アンモ ニウムで処理され得、式Ｉの所望の化合物(ここで、Ｘは、Ｏであり、Ｃは、ピ ラゾール環であり、そしてＲは、ホルミル基である)が得られる。 ＸがＯであり、Ｃがピラゾール環であり、そしてＲが低級アルコキシカルボニ ル低級アルキル基である式Ｉの化合物が望ましい場合には、スキームＦで例示の ように進行させることが好ましい：スキームＦ 適切なアルコール性溶媒(例えば、メタノール)中での式ＸＩの適切に置換した2, 5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ベンズ[b]アゼピン誘導体(ここで、Ｒ⁸は、低級 アルキルである)は、ほぼ室温で、過剰のヒドラジンで処理されて、式XIIの所望 の化合物(式Ｉの化合物であって、ここで、Ｘは、Ｏであり、Ｃは、ピラゾール 環であり、そしてＲは、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基である)が得 られる。 式Ｉの化合物(ここで、Ｃは、トリアゾール環であり、そしてＸは、Ｏである) の合成は、スキームＧに示すように概説できる：スキームＧ 適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中での適切に置換した式XIIIの4-(2- アミノベンゾイル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(ここで、Ｒ'は 低級アルキルであり、好ましくはエチルである)は、ほぼ室温から約１７０℃ま での範囲の温度で、モル過剰の塩基(例えば、カリウムｔ-ブトキシドまたは２- ヒドロキシピリジン)で処理されて、式Ｉの適切なトリアゾール誘導体が得られ る。 式Ｉの化合物(ここで、Ｘは、Ｓである)は、スキームＨに記述のようにして、 調製され得る：スキームＨ 適切な有機溶媒(例えば、トルエン)中での式Ｉの適切に置換した化合物(ここで 、Ｘは、Ｏである)は、ほぼ室温の温度で、Lawesson試薬(2,4-ビス(4-メトキシ フェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド)(好ましくは、0. 5当量)で処理されて、式Ｉの対応する化合物(ここで、Ｘは、Ｓである)が得られ る。 式Ｉの化合物の官能基を変えるために、慣習的でかつ化学分野の当業者に周知 の簡単な化学的変換が使用され得、式Ｉの他の化合物が生成する。例えば、(1) 適切なカップリング剤(例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾール)の存在下にて 、酸を酢酸アンモニウムで処理することにより、対応するアミド(Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂) 誘導体が得られ、(2)エステルの加水分解により、対応するカルボン酸誘導体が 得られ、(3)オキシハロゲン化リン(好ましくは、オキシ塩化リン)によるカルバ モイル(-Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂)基の処理により、対応するニトリル(-ＣＮ)誘導体が得ら れ、そして(４)カルボン酸誘導体を活性化剤(例えば、五塩化リンまたは塩化オ キサリル)で処理することにより、対応する酸ハロゲン化物が得られ、そしてそ の後、 この酸ハロゲン化物は、式IIIのアミン(ＨＮＲ⁶Ｒ⁷)で処理されて、式Ｉの対応 する化合物(これは、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁶Ｒ⁷基を含有する)が得られる。 式Ｉのある種の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有し得、そし てそれゆえ、多くの立体異性形態(例えば、鏡像異性体形態、ジアステレオマー 形態およびラセミ形態)で存在し得ることが分かる。さらに、式Ｉのある種の化 合物(すなわち、二重結合を含むもの)は、二重結合についての別個の立体異性形 態(ＥおよびＺ)で存在し得、単離され得る。さらに、式Ｉのある化合物もまた、 多形現象を示し得る。本明細書中でこれ以外に特に規定していなければ、本発明 は、任意の鏡像異性形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態、立体異性(Ｅ／ Ｚ)形態または多形形態、またはそれらの混合物に拡張されることを意図されて いる。異なる立体異性形態は、以下の方法により、一方を他方から分離できる： (ａ)別個の鏡像異性体は、キラル出発物質から合成され得、またはラセミ化合物 は、化学の分野の当業者に周知の通常の手順(例えば、キラルクロマトグラフィ ー、ジアステレオマー塩の分別結晶化など)により、分割され得る；そして(ｂ) ジアステレオマーおよびＥ／Ｚ立体異性体は、化学分野の当業者に周知の通常の 手順(例えば、クロマトグラフィー、分別結晶化など)により、分離され得る。 式Ｉの化合物は、遊離塩基形態および酸付加塩形態の両方で有用であり、そし て両方の形態は、本発明の範囲内である。酸付加塩は、しばしば、使用のために より便利な形態であり、実際には、この塩形態の使用は、本来的に、この塩基形 態の使用と同等である。酸付加塩を調製するのに使用され得る酸には、好ましく は、遊離塩基と組み合わせたとき、薬学的に受容可能な塩(すなわち、そのアニ オンが、この塩の薬学的用量では、動物生体に比較的に無害であり、その結果、 この遊離塩基に固有の有益な特性は、このアニオンに起因する副作用によって損 なわれない塩)を生成するものが挙げられる。本発明を実施する際に、遊離塩基 形態または塩酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩ま たはマレイン酸塩を使用するのが便利である。しかしながら、本発明の範囲内の 他の適切な薬学的に受容可能な塩には、他の鉱酸および有機酸から誘導されたも のがある。この塩基性化合物の酸付加塩は、当該技術分野で周知の標準的な手順 により調製され、これには、遊離塩基を、適切な酸を含有するアルコール水溶液 に溶解すること、およびこの溶液をエバポレートすることにより塩を単離するこ と、または遊離塩基および酸を有機溶媒中で反応させること(この場合、塩は、 直接分離させられるか、または第二の有機溶媒で沈殿させられるか、または溶液 の濃縮により得られ得る)が含まれるが、これらに限定されない。塩基性化合物 の医薬的に受容可能な塩が好ましいものの、全ての酸付加塩は、本発明の範囲内 に入る。全ての酸付加塩は、たとえ、特定の塩が、それ自体、中間体生成物とし てのみ望ましくても(例えば、この塩が、精製または同定の目的で形成されると き、あるいはそれが、例えば、イオン交換法により、医薬的に受容可能な塩を調 製する際の中間体として使用されるとき)、遊離塩形態の原料として有用である 。 同様に、酸官能性(例えば、カルボン酸)を含む式Ｉの化合物は、遊離の酸形態 および塩基付加塩形態の両方で有用であり、そして両方の形態が、本発明の範囲 内に入る。塩基付加塩は、しばしば、使用のためにより便利な形態であり、そし て実際には、この塩形態の使用は、本来的に、遊離酸形態の使用と同等である。 塩基付加塩を調製するのに使用され得る塩基には、好ましくは、遊離酸と組み合 わせたとき、薬学的に受容可能な塩(すなわち、そのカチオンが、この塩の薬学 的用量では、動物生体に比較的に無害であり、その結果、遊離酸に固有の有益な 特性が、このカチオンに起因する副作用によって損なわれない塩)を生成するも のが挙げられる。塩基付加塩は、遊離酸と塩基(例えば、アルカリ金属水酸化物 または水酸化アンモニウムまたは有機塩基(例えば、アルキルアミン、ジアルキ ルアミンもしくはトリアルキルアミン、モルホリン、ピペリジン、またはトリエ タノールアミン))との反応により、調製され得る。望ましいなら、遊離酸は、塩 を適切な水性酸で処理することにより、塩基付加塩から再生され得る。 式IIの適切に置換した4-(2-アミノベンゾイル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシ レート誘導体(これは、式Ｉの化合物の合成に必要である)は、スキームＩに記述 のように調製され得る。適切な有機溶媒(例えば、ジエチルエーテルまたはテト ラヒドロフラン)中での適切に置換した式XIVの4-(2-ニトロフエニル)-4-ヒドロ キシ-2-ブチノエート(ここで、Ｒ'は、低級アルキルであり、好ましくは、エチ ルである)は、ほぼ室温から反応混合物の沸点までの範囲の温度で、少なくとも １モルの式XVのジアゾ化合物で処理されて、式XVIの4-(2-ニトロフェニルヒドロ キシメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート誘導体が得られる。スキームＩ 式XVIの化合物は、次いで、モル過剰の塩基(好ましくは、ピリジン)の存在下に て、ハロゲン化溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、ほぼ室温の温度で、モル過 剰の酸化剤(例えば、酸化クロム(VI))で処理され得、式XVIIIの4-(2-ニトロベン ゾイル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート誘導体が得られる。あるいは、式XV IIIの化合物は、式XVIIの4-(2-ニトロフェニル)-４-オキソ-２-ブチノエートを 、適切な有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、ほぼ室温の温度で、モル 過剰の式XVのジアゾ化合物で処理することにより、調製され得る。式XVIIIの化 合物は、次いで、過剰の酸(好ましくは、塩酸)の存在下にて、適切な溶媒(好ま しくは、亜硫酸水素ナトリウムを使用するとき、エタノール/水であり、または ホウ化ニッケルを使用するとき、メタノールである)中で、約０℃から反応混合 物の沸点までの範囲の温度で、モル過剰の適切な還元剤(例えば、(1)亜硫酸水素 ナトリウムまたは(2)ホウ化ニッケルで処理され得、式IIの化合物が得られる。 式XIIIの適切に置換した化合物(これは、Ｃがトリアゾール環である式Ｉの化 合物の合成に必要である)は、スキームＪに記述のように調製され得る：スキームＪ 適切な有機溶媒(好ましくは、ジメチルホルムアミド)中での式XVIIの適切に置換 した4-(2-ニトロフェニル)-4-オキソ-2-ブチノエートは、約０℃からほぼ室温ま での範囲の温度で、モル過剰のアジ化ナトリウムで処理され得、式XIXの4-(2-ニ トロベンゾイル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレートが得られる。適切 な溶媒または溶媒混合物(好ましくは、エタノール／クロロホルムの混合物)中の 式XIXの化合物は、次いで、触媒(好ましくは、ptO₂)の存在下にて、約50psiで水 素化され得、式XIIIの化合物が得られる。 式XIVおよびXVIIの適切に置換した化合物(これらは、式IIおよびXIIIの化合物 の合成に必要である)は、スキームＫに示すように、調製され得る：スキームＫ 適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中での式XXの適切に置換したアルデヒ ドは、モル過剰の塩基(好ましくは、n-BuLi)の存在下にて、約−７８℃からほぼ 室温までの範囲の温度(好ましくは、約−７８℃)で、モル過剰の式XXIのアルキ ン(ここで、Ｒ'は、低級アルキル、好ましくは、エチルである)と反応させられ て、式XIVの化合物が得られる。適切なハロゲン化溶媒(例えば、ジクロロメタン )中の式XIVの化合物は、次いで、約０℃からほぼ室温までの範囲の温度で、モル 過剰の酸化剤(例えば、MnO₂)で処理され得、式XVIIの化合物が得られる。 式XIの化合物は、1994年12月22日に公開されたPCT WO94/29275に記述の手順 により調製され得、その全体の内容は、本明細書中で参考として援用される。式 III．IV、VI、 XV、XXおよびXXIの化合物は、市販されているか、または当該技 術分野で公知の手順により調製され得、あるいは以下の実施例で記述の手順によ り調製できる。 以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、しかしながら、本発明は、これ に限定されない。他に指示がなければ： (ｉ)温度は摂氏(℃)で示され、操作は、室温または雰囲気温度、すなわち、１ ８〜２５℃の範囲の温度で行われた； (ii)溶媒のエバポレートは、６０℃までの浴温で、減圧下(600〜4000パスカル ；4.5〜30mmHg)にて、ロータリーエバポレーターを用いて行われた； (iii)フラッシュクロマトグラフィーは、J.T．Bakerから得た４０μｍシリカ ゲルフラッシュクロマトグラフィーパッキング上で行われた；薄層クロマトグラ フィー(TLC)は、Analtech、Newark、DE、USAから得られるAnaltech 0.25mmシリ カゲルGHLFプレート(Art 21521)上で行われた； (iv)反応の過程、および生成物の同定および均一性は、１種またはそれ以上の 薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)または気液 クロマトグラフィー(GLC)により評価された； (ｖ)融点は補正されていない。そして(dec)は分解を示す；示した融点は、記 述された通りに調製された物質について得られたものである；多形現象により、 いくつかの調製物において、異なる融点を有する物質が単離され得る； (vi)本発明の化合物の構造は、合成モード、および１種またはそれ以上のミク ロ分析(元素分析)データ、赤外スペクトル、または核磁気共鳴(NMR)スペクトル 、または質量スペクトルにより、決定した； (vii)収率および反応時間は、例示のためにのみ示す； (viii)減圧は、絶対圧として、パスカル(Pa)で与えられる；他の圧力は、バー ルのゲージ圧として、加える； (ix)化学記号は、それらの通常の意味を有する；以下の略語もまた、使用され る：ｖ(容量)、ｗ(重量)、mp(融点)、Ｌ(リットル)、mL(ミリリットル)、mmol( ミリモル)、ｇ(グラム)、mg(ミリグラム)、min.(分)、hr.(時間)； (ｘ)溶媒比は、他に指示がなければ、容量：容量(v/v)で示される； (xi)他に特定されていなければ、反応は、窒素(Ｎ₂)雰囲気下にて行われた； そして (xii)連続クロマトグラフィーとの用語は、以下のプロセスを意味する：単口 丸底フラスコに溶媒(最大容量の半分から２／３)を充填し、そして還流冷却器が 上部に付けられた圧力均一添加漏斗を備え付ける。ストップコックのすぐ上の添 加漏斗に、ガラスウールのプラグを挿入し、そして添加漏斗に、最大容量の半分 から２／３になるまで、シリカゲルを添加する。ストップコックを開け、化合物 の溶液をシリカゲルの上部に適用し、そして装置を窒素でパージする。フラスコ 中の溶媒を加熱し、冷却器内に還流してシリカゲルの頂部に滴り、シリカゲルを 通って、そして丸底フラスコに戻るようにする。精製の進行は、フラスコ中の溶 液のTLCによりモニターされ得る。単に、フラスコを切り換えることにより、画 分を得ることができ、または溶媒を変えることができる。実施例１ （ａ）エチル4-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-ブチノエート エチルプロピオレート(8.96mL、88.4mmol)のTHF(100mL)冷却(−７８℃)溶液に 、内部温度を-７０℃以下に維持するように、７０分間にわたって、n-ブチルリ チウム(ヘキサン中の2.37M溶液の37.5mL、88.9mmol)を滴下した。追加のTHF(5mL )を使用して、添加漏斗を洗浄した。4-クロロ-2-ニトロベンズアルデヒド(14.88 g、80.2mmol)のTHF(30mL)溶液を、添加漏斗に移し、そして４７分間にわたって 滴下して、反応温度を-7０℃以下に維持した。追加のTHF(5mL)を使用して、添加 漏斗を洗浄した。溶液を-7O℃で９０分間撹拌し、次いで、-６０℃まで暖めた。 氷酢酸(18.3mL、316mmol)を素早く添加した。溶液を、６０分間にわたって、１ ０℃まで暖め、そしてジエチルエーテル(900mL)に注いだ。得られた溶液を、飽 和炭酸ナトリウム水溶液(2×450mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1×450mL) で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリー エバポレーター上で濃縮した。この生成物を、酢酸エチル：ヘキサン(90:10)で 溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、赤色のオイ ルとして、表題化合物(14.73g、64.8%)を得た。 4-クロロ-2-ニトロベンズアルデヒド出発物質は、以下のようにして調製され 得る： ボランジメチルスルフィド(156mL、1.55モル)を、室温、Ｎ₂下にて、その約30mL が添加されるまで、4-クロロ-2-ニトロ安息香酸(313.0g、1.55モル)および無水 テトラヒドロフラン(2L)の撹拌溶液に添加した。次いで、この反応混合物を加熱 して、穏やかに還流した。ボランジメチルスルフィドの残りを、温度を穏やかな 還流状態に維持するために加熱しながら、滴下した(3mL/分)。還流状態での加熱 は、添加が完了した後、2.5時間継続した。反応混合物に、追加のボランジメチ ルスルフィド(20mL、0.2モル)を添加し、そして加熱を１０分間継続した。反応 混合物を室温まで放冷し、そして反応混合物を水流アスピレーター真空下にて、 濃縮した。残留物を真空下にて乾燥し、次いで、塩化メチレン(1.7L)に溶解し、 そして溶液を、Ｎ₂下で、ピリジニウムクロロクロメート(375g、1.74モル)およ び塩化メチレン(3L)の撹拌混合物に添加した(15分間)。室温で0.5時間にわたり 、撹拌を継続し、次いで、反応混合物を、還流状態で1.5時間加熱した。追加の ピリジニウムクロロクロメート(110g、0.51モル)を添加し、そして還流状態での 加熱を1.5時間継続した。反応混合物を室温まで放冷し、そして撹拌しながら、 ジエチルエーテル(3L)を添加した。この混合物をCELITE^TMで濾過し、そしてパッ ドをジエチルエーテル(2×500mL)でフラッシュした。濾液および洗浄液を合わせ 、そしてシリカゲルで２回(1200mL)および(1200mL)濾過した。濾液を、水流アス ピレーター真空下にて濃縮した。残留物を真空下にて乾燥して、黄色の粉末(247 .32g、86％)として、4-クロロ-2-ニトロベンズアルデヒドを得た。 （ｂ）ジエチル4-[(4-クロロ-2-ニトロフェニル)ヒドロキシメチル]-1H-ピラゾ ール-3,5-ジカルボキシレート エチル4-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-ブチノエート(5.00g 、17.7mmol)およびジアゾ酢酸エチル(2.75g、26.5mmol)のジエチルエーテル(43. 3mL)溶液を、５日間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を、酢酸エチル ：ヘキサン(20:80、30:70、40:60および50:50)で溶出するクロマトグラフィー にかけた。所望化合物を含む画分の全てを合わせ、ロータリーエバポレーターで 濃縮し、そして生成物をトルエン(全容量225mL)から２回再結晶して、白色の固 形物(4.15g、59％、融点60℃)として、表題化合物を得た。 あるいは、表題化合物は、以下のようにして調製され得る： エチル4-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-ブチノエート(253g、 0.89モル)、ジアゾ酢酸エチル(102g、0.89モル)および無水テトラヒドロフラン( 1.4L)の混合物を、Ｎ₂下にて３日間撹拌しながら、還流状態で加熱した。追加の ジアゾ酢酸エチル(40.0g、0.35モル)を添加し、そして還流状態での加熱を、１ ８時間継続した。溶媒を、水流アスピレーター真空下にて除去した。残留物(409 g)をトルエン(800mL)に溶解し、そしてこの溶液にヘキサン(800mL)をゆっくりと 添加し、そして得られた混合物を１時間撹拌した。この混合物を濾過した。濾過 ケークをヘキサン(1L)で洗浄し、そして乾燥して、黄褐色の粉末(216.4g)を得た 。この黄褐色の粉末を熱トルエン(1.0L)に溶解し、そして加温撹拌溶液に、ヘキ サン(1L)を滴下した。撹拌混合物を、一晩撹拌しつつ、室温まで放冷した。この 混合物を濾過した。濾過ケークをヘキサン(2×500mL)で洗浄し、そして真空下に て５０℃で乾燥して、オフホワイト色の粉末(202.55g、57％)として、表題化合 物を得た。上記濾液を、水流アスピレーター真空下にて濃縮した。残留物(123g) をシリカゲル(5L)カラムに入れ、そして塩化メチレン：メタノール(99.5:0.5〜9 8:2)でフラッシュ溶出して、オフホワイト色の粉末(9.85g、2.78％)として、追 加の表題化合物を得た。 （c） ジエチル4-(4-クロロ-2-ニトロベンゾイル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカル ボキシレート ピリジン(27.6mL、349.5mmol)のジクロロメタン(400mL)溶液に、３７分間にわ たって、酸化クロム(VI)(17.48g、174.8mmol)を添加した。９分間にわたって、 固形物として、ジエチル4-[(4-クロロ-2-ニトロ-フェニル)ヒドロキシメチル]-1 H-ピラゾール-3,5-ジカルボキシレート(11.56g、29.1mmol)を添加した。反応混 合物を室温で４４時間撹拌した。この溶液を濾過し、有機層を塩酸水溶液(500mL 、3N)で洗浄した。その水層を酢酸エチル(3×250mL)およびジクロロメタ ン(3×250mL)で抽出した。得られた有機抽出物を合わせ、そしてロータリーエバ ポレーターで濃縮して、粗製固形物(10.92g)を得た。この生成物を、ジクロロメ タン：2-プロパノール(98:2、96:4および94:6)で溶出するクロマトグラフィーに より精製した。トルエン(250mL)からの再結晶により、この混合画分から所望生 成物を得た。クロマトグラフィーからの清浄な画分を再結晶生成物と合わせて、 白色固形物(9.85g、86％、融点168℃)として、表題化合物を得た。 あるいは、表題化合物は、以下のようにして調製され得る。 Ｎ₂下にて、酸化クロム(VI)(304.56g、3.05モル)および塩化メチレン(6L)の機 械撹拌懸濁液に、３５分間にわたって、ピリジン(481.6g、6.08モル)を滴下した (警告：酸化クロム(VI)へのピリジンの添加は、非常に危険な手順であり、従っ て、好ましくは、ピリジンに酸化クロム(VI)を添加すべきである)。反応物を、 ピリジンの添加完了後４０分間撹拌し、次いで、室温で0.5時間にわたって、ジ エチル4-[(4-クロロ-2-ニトロフェニル)ヒドロキシメチル]-1H-ピラゾール-3,5- ジカルボキシレート(202.5g、0.507モル)の塩化メチレン(1.3L)溶液を滴下した 。室温での撹拌を一晩継続した。CELITE^TM(205g)および追加のCollins試薬［酸 化クロム(VI)(50g、0.5モル)およびピリジン(120.3g、1.52モル)；塩化メチレン (1L)］を添加し、そして反応混合物を４日間撹拌した。反応混合物を濾過した。 その濾過ケークを塩化メチレン(3L)で洗浄し、そして濾過した。濾液および洗浄 液を合わせ、そして水流アスピレーター真空下にて濃縮した。残留物を酢酸エチ ル(2L)に溶解し、そして溶液をシリカゲル短カラム(3L)で濾過した。濾液を水流 アスピレーター真空下にて濃縮した。固体残留物を温トルエン(800mL)に溶解し 、次いで、撹拌しながら、ヘキサン(800mL)を添加した。混合物を室温まで放冷 し、次いで、濾過した。その濾過ケークをヘキサン(2×500mL)で洗浄し、そして 真空下にて５０℃で乾燥して、白色の粉末(186.08g、93％)として、表題化合物 を得た。 (d) ジエチル4-(4-クロロ-2-アミノベンゾイル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボ キシレート 無水エタノール(265mL)に、ジエチル4-(4-クロロ-2-ニトロベンゾイル)-1H- ピラゾール-3,5-ジカルボキシレート(8.7ｇ、22.25モル)を添加した。この混合 物を20分間撹拌し、次いで、ゆっくりと還流状態まで加熱した。亜硫酸水素ナト リウム(15.29ｇ、87.86mmol)の水(85.5mL)溶液を、４時間にわたって、少しずつ 添加した。この溶液を４日間還流した。この混合物を冷却し、その固体を濾過に より除いた。その有機層をロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色固体(18. 23ｇ)を得た。この粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン(15：85、25：75、30：70 )で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体(３ｇ)を 得た。この無機物質および生成物を含む混合画分をロータリーエバポレーターで 濃縮し、その生成物を、クロロホルム：2-プロパノール(98：２)で溶出するクロ マトグラフィーに連続的にかけた。この生成物をロータリーエバポレーターで濃 縮し、そして第一カラムからの清浄画分と組み合わせて、黄色の固形分（合計重 量5.2ｇ、64％、融点201℃)として、表題化合物を得た。 あるいは、この表題化合物は、以下のようにして調製され得る。酢酸ニッケル (444ｇ、1.78モル)および水(6.6L)の混合物を、窒素下にて撹拌しながら、８℃ まで冷却し、次いで、この反応温度を８℃と12℃の間に維持しつつ、1.5時間に わたって、水素化ホウ素ナトリウム(271ｇ、7.16モル)の水(3.55L)溶液を滴下し た。次いで、この反応混合物を８〜12℃で1.5時間撹拌した。この反応混合物を 、粗い焼結ガラス濾過漏斗で濾過し、その黒色濾過ケーキを湿潤状態に保った( 注意：この黒色粉末は、乾燥させるならば、自然発火性となり得る)。この濾過 ケーキをまず水(６×２L)で洗浄し、次いで、エタノール(２×２L)で洗浄し、最 後に、メタノール(１L)で洗浄した。このメタノール湿潤濾過ケーキ(Ni₂B、自然 発火性)を、メタノール(８L)と共に、22Lフラスコに移した。ジエチル4-(4-クロ ロ-2-ニトロベンゾイル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボキシレート(111.0ｇ、0.2 8モル)の塩酸(2.52L)溶液を添加した。この反応混合物を64℃まで加熱し、そし て64℃で６時間保持し、次いで、室温まで冷却して、CELITE^TMで濾過した。この CELITE^TM層をメタノール(２×２L)で洗浄した。この濾液および洗浄液を合わせ 、このメタノールを、水流アスピレーター真空下にて留去した。この反応物に水 (１L)を添加し、この混合物を濾過した。この濾過ケーキを水(２×500mL)で洗浄 し、そして真空下にて40℃で乾燥して、黄色がかった固体(98.8 1ｇ、96％)として、表題化合物を得た。 (e) 7-クロロ-3-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10 -(1H,9H)ジオン 2-ヒドロキシピリジン(1.30ｇ，13.69mmol)のトルエン(400mL)溶液に、ジエチ ル4-(4-クロロ-2-アミノベンゾイル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボキシレート( ５ｇ、13.69mmol)を添加した。この混合物を２日間還流し、次いで、その溶媒を 留去し、その残留固体を171〜172℃で４日間加熱した。この固体を冷却し、そし てジクロロメタンで２時間溶出するクロマトグラフィーに連続的にかけて、出発 物質を除去した。このカラム上の残渣質を、クロロホルム：2-プロパノール(97 ：3)で４日間溶出した。１日ごとに、受容フラスコ中の溶媒を、新しい溶媒と置 き換えた。最初の２個の受容フラスコからの溶媒を濾過すると、白色固体(1.65 ｇ、38％、融点290℃)として、表題化合物を得た。あるいは、この表題化合物は 、好ましくは、エタノール/クロロホルム(7：93)での溶出により、このカラムか ら取り出され得る。 あるいは、この表題化合物は、以下のようにして調製され得る。ジエチル4-(4 -クロロ-2-アミノベンゾイル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボキシレート(133.64 ｇ、0.365モル)、酢酸アンモニウム(2.82ｇ、0.0365モル)および1-メチル-2-ピ ロリジノン(267mL)の混合物を、撹拌しながら、N₂下にて160℃で、14時間加熱し た。室温まで冷却した後、この反応混合物を、撹拌しながら、水(４L)に注いだ 。撹拌を0.5時間継続し、次いで、この混合物を濾過した。その濾過ケーキを水( ３L)に懸濁し、0.5時間撹拌し、そして濾過した。この濾過ケーキを水(３×600m L)で洗浄し、そして真空下にて乾燥して、灰白色の粉末(110.3ｇ)を得た。この 生成物を塩化メチレン(１L)で洗浄し、そして真空下にて乾燥して、灰白色の粉 末(105.23ｇ)を得た。この試料を氷酢酸から再結晶し、そして濾過した。この濾 過ケーキを水で洗浄し、そして真空下にて50℃で乾燥して、白色の粉末(67.7ｇ 、59％)として、表題化合物を得た。実施例２ 7-クロロ-3-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼ ピン-4,10(1H,9H)-ジオン トリメチルアルミニウムのトルエン(5.34mL 10.7mmol)溶液に、2-メトキシエ チルアミン(0.93mL 10.7mmol)を添加し、この溶液を0.5時間撹拌した。この溶液 の一部(0.63mL)を、7-クロロ-3-（エトキシカルボニル）ピラゾロー[3,4-c][1]- ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン(171 mg、0.534mmol)のトルエン(1.3mL)溶 液に添加した。得られた溶液を室温で4.5時間撹拌し、次いで、塩酸水溶液(1.6m L、1N)および水(50mL)の添加により、クエンチした。層分離し、その水層を酢酸 エチル(５×30mL)および塩化メチレン(５×30mL)で抽出した。合わせた有機物を ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗固体(70mg)を得た。その水層を水(300 mL)で希釈し、そしてクロロホルム(250mL)で64時間にわたって連続抽出した。こ のクロロホルムをロータリーエバポレーターで濃縮して、固体(60mg)を得た。両 方の固体を合わせ、そして塩化メチレン：2-プロパノール(95：５、90：10、80 ：20)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(収 率41％、融点287〜291℃)を得た。あるいは、この表題化合物は、好ましくは、 エタノール/クロロホルム(7：93)での溶出により、このカラムから取り出され得 る。実施例３ 7-クロロ-3-(ジプロピルカルバモイル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10 (1H,9H)-ジオン トリメチルアルミニウムのトルエン(4.68mL、9.38mmol)溶液に、ジプロピルア ミン(1.29mL、9.38mmol)を添加し、この溶液を45時間撹拌した。この溶液の一部 (1.9mL)を、7-クロロ-3-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピ ン-4,10(1H,9H)-ジオン(500mg、1.56mmol)のトルエン(２mL)溶液に添加した。追 加のトルエン(７mL)を添加した。この溶液を室温で70分間撹拌し、次いで、1N塩 酸(9.3mL)でクエンチした。層分離し、その水層を酢酸エチル(３×50mL)で抽出 した。合わせた有機物を1N塩酸および水(25mL)で洗浄し、そしてロータリーエバ ポレーターで濃縮した。その粗残渣を、ヘキサン：酢酸エチル (95：５〜50：50)で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物( 収率31％、融点270℃)を得た。実施例４ 7-クロロ-3-(N-ベンジルカルバモイル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10 (1H,9H)-ジオン トリメチルアルミニウムのトルエン(6.25mL，12.5mmol)溶液に、ベンジルアミ ン(1.34mL、12.5mmol)を添加し、この溶液を30分間撹拌した。得られた溶液の一 部(759μL)を、7-クロロ-3-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズア ゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン(200mg、0.625mmol)のトルエン(1.56mL)溶液に添加 した。得られた溶液を、室温で48時間撹拌し、次いで、塩酸水溶液(1.88mL、1N) および水(30mL)でクエンチした。その水層相をジクロロメタン(５×25mL)で抽出 した。その有機層を合わせ、不溶性物質を濾過し、そして乾燥して、表題化合物 (203mg、収率85％、融点335〜336℃)を得た。実施例５ 7-クロロ-3-(モルホリノカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1 H,9H)-ジオン トリメチルアルミニウムのトルエン(1.56mL、3.13mmol)溶液に、モルホリン(2 68μL、3.06mmol)を添加し、この溶液を20分間撹拌した。得られた溶液の一部(3 65μL)を、7-クロロ-3-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピ ン-4,10(1H,9H)-ジオン(100mg、0.313mmol)のトルエン(0.760mL)溶液に添加した 。得られた溶液を、室温で４時間撹拌し、次いで、塩酸水溶液(1.88mL1N)および 水(50mL)でクエンチした。その水層をクロロホルム(７×50mL)および酢酸エチル (３×50mL)で抽出した。その合わせた有機層をロータリーエバポレーターで濃縮 した。この粗生成物を、クロロホルム：2-プロパノール(99：１〜80：20)で溶出 するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(89.9mg、収率8 0％、融点347℃)を得た。実施例６ 7-クロロ-3-[N,N-ビス-(2-エトキシエチル)カルバモイル]ピラゾロ[3,4-c][1]ベ ンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン ビス-(2-エトキシエチル)アミン(560μL、3.13mmol)を、トリメチルアルミニ ウムのトルエン(1.56mL、3.13mmol)溶液に添加し、この溶液を20分間撹拌した。 得られた溶液の一部(424μL)を、7-クロロ-3-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[3, 4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン(100mg、0.313mmol)のトルエン(780 μL)の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で4.5時間撹拌し、次いで、塩酸 水溶液(1.5mL、1N)および水(20mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチル(３× 50mL)で抽出し、その有機層をロータリーエバポレーターで濃縮した。この粗生 成物を、クロロホルム：2-プロパノール(99：１〜80:20)で溶出するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(60.8mg、収率45％、融点202℃ )を得た。実施例７ 7-クロロ-3-[N,N-ビス-(2-メトキシエチル)カルバモイル]ピラゾロ[3,4-c][1]ベ ンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン ビス-(2-メトキシエチル)アミン(560μL、3.13mmol)を、トリメチルアルミニ ウムのトルエン(1.56mL、3.13mmol)溶液に添加し、この溶液を20分間撹拌した。 得られた溶液の一部(403μL)を、7-クロロ-3-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[3, 4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン(100mg、0.313mmol)のトルエン(780 μL)の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で24時間撹拌し、次いで、塩酸水 溶液(1.8mL、1N)および水(15mL)でクエンチした。その水層をクロロホルム(７× 25mL)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてロータリーエバポレーターで濃 縮した。この粗生成物を、クロロホルム：2-プロパノール(99：１〜95：５)で溶 出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(421mg、収率 67％、融点207〜209℃)を得た。実施例８ 7-クロロ-3-[(N-メトキシ-N-メチルアミノ)カルボニル]ピラゾロ[3,4-c][1]ベン ズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(550mg、5.6mmol)に、トリメチルアル ミニウムのトルエン(2.8mL、5.6mmol)溶液を添加し、この溶液を０℃で15分間撹 拌した。得られた溶液の一部(1.5mL)を、０℃で、7-クロロ-3-(エトキシカルボ ニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン(300mg、0.938mmo l)のトルエン(５mL)溶液に添加した。得られた溶液を室温まで暖め、そして４時 間撹拌した。この溶液を、塩酸水溶液(8.4mL、1N)および水(50mL)でクエンチし た。その水層をジクロロメタン(８×30mL)で抽出し、そして有機層をロータリー エバポレーターで濃縮して、固体(160mg)を得た。次いで、その水層を、19時間 にわたって、ジクロロメタンで連続的にクロマトグラフィーにかけた。この有機 層をロータリーエバポレーターで濃縮して、固体(190mg)を得た。２つの固体を 合わせ、そしてジクロロメタン：2-プロパノール(100％ジクロロメタン〜90：10 )で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。集めた画分を合わ せ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して、表題化合物(220mg、収率70％ 、融点287℃)を得た。実施例９ 7-クロロ-3-(カルボキシ)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオ ン 7-クロロ-3-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1 H,9H)-ジオン(６ｇ、18.75mmol)の水酸化ナトリウム水溶液(206mL、0.2N)の溶液 を、135分間還流した。この混合物を室温まで冷却し、そして氷酢酸(30mL)を添 加した。不溶性物質を濾過し、そして乾燥して、黄色固体(5.1ｇ、94％、融点＞ 400℃分解)として、表題化合物を得た。実施例10 7-クロロ-3-[[(tert-ブチルアミノ)オキシ]カルボニル]ピラゾロ[3,4-c][1]ベン ズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン 7-クロロ-3-(カルボキシ)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジ オン(400mg、1.37mmol)(実施例９の化合物)および1,1'-カルボニルジイミダゾー ル(334mg、2.06mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(16mL)溶液を、１時間撹拌し た。N-tert-ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩(516mg、4.11mmol)を一度に添加し 、この溶液を室温で17時間撹拌した。得られた溶液に、水(20mL)を添加した。不 溶性物質を濾過し、そして熱メタノール(３×20mL)で洗浄して、表題化合物(300 mg、収率61％、融点258℃)を得た。実施例11 7-クロロ-3-[[(シクロヘキシルアミノ)オキシ]カルボニル]ピラゾロ[3,4-c][1] ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン 7-クロロ-3-(カルボキシ)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジ オン(300mg、1.03mmol)(実施例９の化合物)および1,1'-カルボニルジイミダゾー ル(251 mg、1.55mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(12mL)溶液を、１時間撹拌し た。N-シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩(469mg、3.09mmol)を一度に添 加し、この溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液に、水(15mL)を添加した 。不溶性物質を濾過し、そして乾燥して、表題化合物(286mg、収率72％、融点22 0℃)を得た。実施例12 7-クロロ-3-[[(イソプロピルアミカオキシ]カルボニル]ピラゾロ[3,4-c]-[1]ベ ンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン 7-クロロ-3-(カルボキシ)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジ オン(300mg、1.03mmol)(実施例９の化合物)および1,1'-カルボニルジイミダゾー ル(251mg、1.55mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(12mL)溶液を、１時間撹拌し た。N-イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩(345mg、3.09mmol)を一度に添加 し、この溶液を室温で55分間撹拌した。得られた溶液に、水(40mL)を添加すると 沈殿物が得られ、これを濾過により分離した。この粗生成物を、クロロホルム： 2-プロパノール(98：２〜96.５：3.5)で溶出するフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製して、表題化合物(167mg、収率47％、融点224℃)を得た。実施例13 7-クロロ-3-[[(ベンジルアミノ)オキシ]カルボニル]ピラゾロ[3,4-c]-[1]ベンズ アゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン 7-クロロ-3-(カルボキシ)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジ オン(100mg、0.344mmol)(実施例９の化合物)および1,1'-カルボニルジイミダゾ ール(83.5mg、0.515mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.4mL)溶液を、１時間撹 拌した。別のフラスコに、N-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(82.2mg、0.515 mmol)、トリエチルアミン(71.7μL、0.515mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミ ド(２mL)を入れた。この溶液を20分間撹拌した。このヒドロキシルアミン溶液を 、このアシルイミダゾール溶液に添加し、得られた溶液を70℃で１時間撹拌した 。この溶液を室温まで冷却し、そして水(10mL)を添加した。その不溶性物質を濾 過し、そして乾燥して、表題化合物(110mg、収率81％、融点169〜179℃分解)を 得た。実施例14 7-クロロ-3-(アミノカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H )-ジオン 7-クロロ-3-(カルボキシ)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジ オン(1ｇ、3.44mmol)(実施例９の化合物)および1,1'-カルボニルジイミダゾール (0.64mg、3.95mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)溶液を、64.5時間撹拌し た。酢酸アンモニウム(0.796mg、10.33mmol)を一度に添加し、続いて、追加のN, N-ジメチルホルムアミド(15mL)を添加した。この溶液を室温で3.75時間撹拌し、 そして真空中で45分間濃縮した。その残渣を水(3×20mL)で洗浄した。その不溶 性物質を濾過し、そして乾燥して、表題化合物(967mg、収率97％、融点224〜225 ℃)を得た。実施例15 7-クロロ-3-(フェニルカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H, 9H)-ジオン 7-クロロ-3-(カルボキシ)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジ オン(500mg、1.72mmol)(実施例９の化合物)および1,1'-カルボニルジイミダゾー ル(418mg、2.58mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(７mL)溶液を、16.75時間撹拌 した。フェノール(486mg、5.16mmol)を一度に添加し、そしてこの溶液を70℃で2 4時間撹拌した。得られた溶液に、水(30mL)を添加して沈殿物を得、これを濾過 により分離した。この粗生成物を、クロロホルム：2-プロパノール(98：２〜90 ：10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(33 0mg、収率53％、融点265℃)を得た。実施例16 7-クロロ-3-(ベンジルオキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4, 10(1H,9H)-ジオン 7-クロロ-3-(カルボキシ)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジ オン(500mg、1.72mmol)(実施例９の化合物)および1,1'-カルボニルジイミダゾー ル(418mg、2.58mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(７mL)溶液を、13分間撹拌し た。ベンジルアルコール(534μL、5.16mmol)を一度に添加した。この溶液を、室 温で17.5時間、そして55℃で2.75分間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、そ して水(10mL)を添加した。その不溶性物質を濾過し、そして乾燥して、表題化合 物(360mg、収率55％、融点254℃)を得た。実施例17 7-クロロ-3-(2-プロペニルオキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピ ン-4,10(1H,9H)-ジオン 7-クロロ-3-(カルボキシ)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジ オン(500mg、1.7mmol)(実施例９の化合物)のジクロロメタン(15mL)溶液に、N,N- ジメチルホルムアミド(２滴)を添加し、次いで、塩化オキサリル(300μL、3.4mm ol)を一度に添加した。得られた溶液を室温で24時間撹拌し、ロータリーエバ ポレーターで濃縮し、その残渣に、アリルアルコール(15mL)を添加した。この混 合物を100℃で15分間加熱し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。そ の残渣を、ジクロロメタン：メタノール(95：５)で溶出するフラッシュクロマト グラフィーにより精製して、固体(358mg、収率63％、融点247〜249℃)として、 表題化合物を得た。実施例18 7-クロロ-3-(イソプロポキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4, 10(1H,9H)-ジオン 7-クロロ-3-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1 H,9H)-ジオン(500mg、1.56mmol)、2-プロパノール(60mL)および濃塩酸(３滴)の 溶液を、緩慢な蒸留(６時間にわたる)に続いて一晩の還流により、３サイクルの 部分溶媒除去にかけた。この３サイクルの後、ロータリーエバポレーターにより 溶媒を除去し、その粗生成物を、ジクロロメタン：2-プロパノール(95：５〜85 ：15)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体(256m g、48％、融点291℃)として、表題化合物を得た。あるいは、この表題化合物は 、表１で以下に示す実施例18に記載のようにして、調製され得る。実施例19 7-クロロ-3-シアノピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン 7-クロロ-3-(アミノカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H, 9H)-ジオン(590mg、2.03mmol)(実施例14の化合物)のオキシ塩化リン(2.56mL)溶 液を、70分間還流した。大気圧にて106℃で、過剰のオキシ塩化リンを留去した 。残りの黒褐色の残渣に、水(40mL)を添加した。その水相を酢酸エチル(４×50m L)で抽出した。その有機層を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し 、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して、褐色/金色固体(約216mg、収率3 9％、融点370℃分解)として、表題化合物を得た。実施例20 (a) 1-(4-メトキシフェニルメチル)-7-クロロ-3-[(N-メトキシ-N-メチルアミノ )カルボニル]ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオンまたは2-( 4-メトキシフェニルメチル)-7-クロロ-3-[(N-メトキシ-N-メチルアミノ)カルボ ニル]ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10-(2H,9H)-ジオン 7-クロロ-3-[(N-メトキシ-N-メチルアミノ)カルボニル]ピラゾロ[3,4-c][1]ベ ンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン(1.7ｇ、5.07mmol)(実施例８の化合物)の溶液 に、０℃で、N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)およびヨウ化ナトリウム(154mg、 1.03mmol)を添加した。この溶液を０℃で10分間撹拌し、そして炭酸ナトリウム( 639mg、6.03mmol)およびエタノール(17μL)を添加した。この溶液を15分間撹拌 し、そして塩化4-メトキシベンジル(811mg、5.18mmol)を添加した。この溶液を 室温で16時間撹拌した。この溶液を飽和塩化アンモニウム(84mL)でクエンチし、 酢酸エチル(10×40mL)で完全に抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウム で乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで乾燥して、黄色の油状固 体を得た。この粗物質を、シクロヘキサン：酢酸エチル(90：10〜70：30)で溶出 するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物の位置異性体( １ｇ、44％)を正確に得た；Rf 0.51(１：１の酢酸エチル：ヘキサン)。実施例20 (b) 1-(4-メトキシフェニルメチル)-7-クロロ-3-ホルミルピラゾロ[3,4-c][1] ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオンまたは2-(4-メトキシフェニルメチル)-7-ク ロロ-3-ホルミルピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(2H,9H)-ジオン 上記実施例20(a)からの単一位置異性体(955mg、2.10mmol)のTHF(48mL)溶液を −78℃まで冷却し、ジクロロメタン(14.7mL、14.7mmol)中の水素化ジイソブチル アルミニウムを添加した。この溶液を−78℃で165分間撹拌し、次いで、メタノ ール(24滴)および水(220mL)を添加した。その水層を酢酸エチル(５×30mL)で抽 出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてロ ータリーエバポレーターで濃縮して、粗固体(722mg)を得た。その水層を17時間 放置し、次いで、酢酸エチル(２×200mL)で再抽出した。その有機層を上 記のようにして処理した。全ての粗製物質を合わせて、固体(772mg、粗製収率81 ％)を得た。 ピリジン(1.80mL、22.8mmol)のジクロロメタン(17mL)溶液に、10分間にわたっ て、２つの部分で、酸化クロム(VI)(1.15ｇ、11.5mmol)を添加した。得られた混 合物を30分間撹拌した。この溶液に、先に単離した固体(760mg)を添加し、この 溶液を24時間撹拌した。このジクロロメタン溶液をデカントで分離し、その残渣 をジクロロメタン(5×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を１N塩酸水溶液(187mL )で洗浄した。この水性抽出物を水(200mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(５ ×200mL)および酢酸エチル(３×200mL)で抽出した。全ての有機層を合わせ、濾 過し、ロータリーエバポレーターで部分的に濃縮し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して、淡褐色の粉末を得た。この粗 生成物を、クロロホルム：酢酸エチル(80：20)で溶出するフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製して、白色固体(509mg、62％;Rf 0.67、ヘキサン：酢酸エチ ル(1：1))として、表題化合物を得た。実施例20 (c) 7-クロロ-3-ホルミルピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオ ン 上記実施例20(b)からの1-(4-メトキシフェニルメチル)-7-クロロ-3-ホルミル ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオンまたは2-(4-メトキシフ ェニルメチル)-7-クロロ-3-ホルミルピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(2 H,9H)-ジオン(400mg、1.01 mmol)およびセリウム含有硝酸アンモニウム(2.2ｇ、 4.03mmol)のアセトニトリル(12mL)および水(４mL)の混合物の溶液を、室温で17 時間撹拌し、そして濾過した。単離した固体を、アセトニトリル(12mL)および水 (４mL)の混合物で洗浄し、続いて、アセトン(10mL)で洗浄した。このアセトニト リル−水溶液を酢酸エチルで抽出した。上で得た固体物質を酢酸エチル抽出物と 合わせて、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。その残渣を熱メタノー ル(１×20mLに次いで、１×10mL)で洗浄し、そして乾燥して、表題化合物(25mg 、９％)を得た。実施例21 (a) エチル4-(4-クロロ-2-ニトロベンゾイル)-3-ベンゾイル-1H-ピラゾール-5- カルボキシレート エチル4-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-オキソ-2-ブチノエート(実施例48(a )に記載のように調製した)(1.2ｇ、4.11mmol)およびジアゾアセトフェノン(1.2 ｇ、8.22mmol、Org．Syn．Coll．Vol．VI．pp．386-388に記載のように調製した )のテトラヒドロフラン(THF)(21.6mL)溶液を、室温で16時間撹拌した。この反応 物をロータリーエバポレーターで濃縮し、そしてヘキサン：酢酸エチル(90：10 、80：20、70：30)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、 表題化合物(1.3ｇ、74.3％)を得た；Rf 0.38(１：１の酢酸エチル：ヘキサン)。 (b) エチル4-(4-クロロ-2-アミノベンゾイル)-3-ベンゾイル-1H-ピラゾール-5- カルボキシレート 実施例23(d)に記載の方法と類似の方法に従って、エチル4-(4-クロロ-2-ニト ロベンゾイル)-3-ベンゾイル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(1.2ｇ、2.81m mol)を、ホウ化ニッケルで処理して、粗生成物を得た。この粗生成物を、ヘキサ ン：酢酸エチル(75：25〜50：50)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによ り精製して、固体として、表題化合物(620mg、56％)を得た。 (c) 3-ベンゾイル-7-クロロピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)− ジオン エチル4-(4-クロロ-2-アミノベンゾイル)-3-ベンゾイル-1H-ピラゾール-5-カ ルボキシレート(620mg、1.56mmol)、1-メチル-2-ピロリジノン(４mL)および酢酸 アンモニウム(120mg、1.56mmol)の溶液を、146℃で16.5時間加熱した。この温度 を１時間にわたって160℃まで上げた。この溶液を室温まで冷却し、そして水(60 mL)を添加した。不溶性物質(468mg)を濾過し、乾燥し、ヘキサン：酢酸エチル(9 0：10〜50：50)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに２回かけ て、不純生成物を得た。この粗固体をエタノール(15mL)で粉砕し、エタノール( ３×10mL)で洗浄し、そして乾燥して、表題化合物(30.5mg、収率5.6％、融点370 〜373℃分解)を得た。実施例22 (a) N-ベンジルオキシベンジリデンアミン エタノール(100mL)、炭酸カリウム(8.98ｇ、65mmol)およびO-ベンジルヒドロ キシルアミン塩酸塩(10.0ｇ、62.7mmol)の混合物に、ベンズアルデヒド(6.65ｇ 、62.7mmol)を添加した。この混合物を５時間還流し、室温まで冷却し、そして 水(500mL)で希釈した。この水溶液を酢酸エチル(500mL)で抽出した。その有機層 を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレ ーターで濃縮して、黄色のオイル(14.96ｇ、119％)として、表題化合物を得た。 (b) N,O-ジベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩 実施例22(a)からのN-ベンジルオキシベンジリデンアミン(3.0ｇ，14.2mmol)の ジクロロメタン(30mL)溶液に、０℃にて、ジメチルフェニルシラン(3.09mL、20. 3mmol)に続いて、トリフルオロ酢酸(3.92mL、50.6mmol)を添加した。この溶液を 室温まで暖め、そして16時間撹拌した。この溶液をロータリーエバポレーターで 濃縮した。この粗製油に、ジクロロメタン(20mL)およびジクロロメタンの塩化水 素飽和溶液(20mL)を添加した。不溶性物質(300mg)を濾過し、この溶液をロータ リーエバポレーターで濃縮した。この粗製油に、エーテルの塩化水素飽和溶液(2 0mL)を添加した。追加のエーテル(100mL)を添加し、不溶性物質を濾過した。得 られた固体を、上で濾過した最初の固体と合わせて、表題化合物(1.57ｇ、45％) を得た。 (c) 7-クロロ-3-[(N-ヒドロキシ-N-ベンジルアミノ)カルボニル]ピラゾロ[3,4- c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン 7-クロロ-3-(カルボキシ)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジ オン(459mg、1.7mmol)(実施例９の化合物)および1,1'-カルボニルジイミダゾー ル(421mg、2.6mmol)のN,N’-ジメチルホルムアミド(３mL)溶液を、50℃で１時間 加熱した。N,O-ジベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.3mg、5.24mmol)を一度 に添加し、この溶液を50℃で１時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そ して水(35mL)を添加した。その水層を酢酸エチル(３×100mL)で抽出した。その 有機層を、15mLの容量までロータリーエバポレーターで濃縮し、不溶性物質を濾 過した。この有機層をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残渣にメタノー ル(10mL)を添加した。不溶性物質を濾過し、全ての固体を合わせ、そして乾燥し て、白色固体(500mg)を得た。この固体に、pH11に達するまで、10％水酸化ナト リウム水溶液(10〜13mL)をゆっくりと添加した。不溶性物質を濾過により除去し 、この塩基性溶液に、固体が沈殿するまで、濃氷酢酸(３〜４mL)を添加した。不 溶性物質を濾過し、そして乾燥して、表題化合物(259mg、40.3％、融点282〜285 ℃)を得た。実施例23 (a) 2,2,2-トリフルオロジアゾエタン 3,3,3-トリフルオロエチルアミン塩酸塩(14.8ｇ、109mmol)の水(55mL)溶液に 、ジエチルエーテル(82mL)に続いて、亜硝酸ナトリウム(8.2ｇ、119mmol)を添加 した。この反応物を、TEFLON^TMストッパーで密封し、そして室温で３時間撹拌し た。層分離し、そのエーテル層の容量を、82mLであると測定した。このエーテル 溶液のトリフルオロジアゾエタン濃度を、2,2,2-トリフルオロジアゾエタン52.5 ％(6.31g)に対して、以下のようにして、0.7Mであると決定した。 エーテル性トリフルオロジアゾエタンの1.00mLアリコートを、ジエチルエーテ ル(10mL)中の過剰のp-トルエンスルホン酸一水和物(510mg、2.68mmol)の激しく 撹拌した溶液に添加した。水(10mL)を添加し、続いて、数滴のフェノールフタレ イン指示薬を添加した。この混合物を、0.2N水酸化ナトリウム水溶液(9.9mL)で 、ピンク色の終点まで滴定し、これは、p-トルエンスルホン酸0.7mmolが2,2,2- トリフルオロジアゾエタンとの反応により消費されたことを証明する。 (b) エチル3-トリフルオロメチル-4-[(4-クロロ-2-ニトロフェニル)(ヒドロキ シ)メチル]-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート 上記実施例23(a)からのエーテル性2,2,2-トリフルオロジアゾエタン(80mL、56 mmol)を、エチル4-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-ブチノエート (3.09ｇ、10.9mmol)に添加し、この溶液を室温で３日間撹拌した。TLCにより、 痕跡量の残留出発物質(Rf 0.67、１：１の酢酸エチル：ヘキサン)および２種の 新規生成物(Rf 0.36、0.48)が明らかとなった。過剰の2,2,2-トリフルオロジア ゾエタンは、p-トルエンスルホン酸のジエチルエーテル溶液のゆっくりと添加す ることにより、クエンチした。 このシーケンス(実施例23(a)および(b))を、上記のようにして正確に繰り返し (第二の操作では、この2,2,2-トリフルオロジアゾエタンの濃度は、4.78ｇ(40％ )の収率に対して、0.54Mであると測定された)、得られたジエチルエーテル溶液 を合わせ、水(１×50mLに次いで、２×75mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液( １×75mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、 赤橙色のオイル(20g)を得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキ サン：酢酸エチル(90：10に次いで、80：20))により精製して、純粋な表題化合 物(2.39ｇ、28％)および位置異性体混合物(0.88g)を得た。 (c) エチル4-(4-クロロ-2-ニトロベンゾイル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラ ゾール-5-カルボキシレート 酸化クロム(VI)(CrO₃、2.828ｇ、28.28mmol)を、ピリジン(4.58mL、56.63mmol )のジクロロメタン(70mL)溶液に添加し、この混合物を室温で15分間撹拌した。 得られた暗紅色の溶液に、エチル3-トリフルオロメチル-4-[(4-クロロ-2-ニトロ フェニル)(ヒドロキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(1.64ｇ、4. 17mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を添加した。得られた混合物を室温で４日 間撹拌した。このジクロロメタン溶液を、暗黒の粘稠な残渣からデカントと、こ れを、ジエチルエーテル(３×100mL)で洗浄した。このジクロロメタンおよびジ エチルエーテル抽出物を合わせ、1N塩酸水溶液(２×100mL)および飽和塩化ナト リウム水溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 そしてロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色固体として、表題化合物1.33 ｇ(82％)を得た。 (d) エチル4-(4-クロロ-2-アミノベンゾイル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラ ゾール-5-カルボキシレート 水素化ホウ素ナトリウム(NaBH₄、1.22ｇ、32.25mmol)の(濁った)水(16mL)溶液 を、酢酸ニッケル(II)四水和物[Ni(OAc)₂・4H₂O](2.02ｇ、8.12mmol)の(氷水浴 を用いて10℃まで)冷却した水(30mL)溶液にゆっくりと添加(15分間にわたり、そ の結果、その内部温度は、10℃と16℃の間に保った)することにより、ホウ化ニ ッケル(Ni₂B、PYROPHORIC)を発生させた。この水素化ホウ素ナトリウム溶液を添 加するとすぐに、顆粒状の黒色沈殿物が形成された。この添加が完了した後、こ の混合物を10〜15℃で２時間撹拌した。この黒色沈殿物を、窒素雰囲気(これは 、その濾過位置の上部に吊るした逆漏斗を通して窒素を吹き込むことにより、得 た)下にて、媒体フリットを介した真空濾過により、分離した。この黒色沈殿物 を水(３×10mL)およびエタノール(３×10mL)で洗浄して、微細黒色粉末1.06ｇを 得た。この物質を以下の反応に直ちに使用した。一晩貯蔵した物質を使用すると 、好ましくない結果が得られた。 新たに調製したホウ化ニッケル(1.06g)を、エチル4-(4-クロロ-2-ニトロベン ゾイル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(437.0mg、1 .116mmol)のエタノール(20mL)溶液に添加し、続いて、1.0N塩酸水溶液(5.0mL)を 添加した。この混合物を60℃で30分間撹拌し、次いで、室温で一晩(17時間)撹拌 した。この反応混合物を水(250mL)に注ぎ、そしてジエチルエーテル(２×250mL) で抽出した。その有機抽出物を濾過して、残留している黒色固体を除去し、水(2 50mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(250mL)で連続的に洗浄し、無水硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して、緑色 がかった黄色固体0.42ｇを得た。この物質を酢酸エチル(50mL)に溶解し、そして シリカゲル4.1ｇに前吸収させ、これを、次いで、40ｇ(2.84×14.2cm)シリカゲ ルフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂部に入れた。このカラムをヘキサン −酢酸エチル(90：10に次いで80：20)で溶出して、淡黄色固体と して、表題化合物235.6mg(58.4％)を得た。 (e) 7-クロロ-3-トリフルオロメチルピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10( 1H,9H)-ジオン エチル4-(4-クロロ-2-アミノベンゾイル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾー ル-5-カルボキシレート(360mg、0.997mmol)のトルエン(50mL)溶液に、2-ヒドロ キシピリジン(93.9mg、0.988mmol)を添加した。蒸留によりトルエンを除去し、 その残渣を170℃で２日間加熱した。このフラスコを室温まで冷却し、そしてジ クロロメタン(20mL)を添加した。不溶性物質を濾過して、粗製固体(284mg)を得 た。この粗製物質を、ジクロロメタン(100mL)およびジクロロメタン：2-プロパ ノール(98:２、200mL)で溶出するクロマトグラフィーに連続的にかけた。これら の画分をロータリーエバポレーターで濃縮すると、タイゴン管からの不純物を含 有することが分かった。これらの画分を合わせ、そしてシリカゲルのプラグを介 したフラッシュクロマトグラフィーにかけて、この不純物を除去し、ヘキサン、 ヘキサン：酢酸エチル(95：５、90：10)、ジクロロメタンおよびジクロロメタン ：2-プロパノール(95：５、90：10)で溶出した。この生成物画分をロータリーエ バポレーターで濃縮して、白色固体(124mg、37％、融点337〜339℃)として、表 題化合物を得た。 あるいは、この表題化合物は、好ましくは、以下のようにして調製され得る： エチル4-(4-クロロ-2-アミノベンゾイル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール -5-カルボキシレート(1.0ｇ、2.76mmol)、酢酸アンモニウム(0.21ｇ、2.76mmol) および1-メチル-2-ピロリジノン(2.3mL)の混合物を、撹拌しながら、N₂下にて、 160℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、この撹拌した反応混合物に、水(2 5mL)を添加した。10分間撹拌した後、得られた水性混合物を濾過した。この濾過 ケーキを水(２×25mL)で洗浄し、次いで、真空下にて乾燥して、淡褐色固体を得 た。この固体を塩化メチレン(25mL)に入れ、この混合物を15分間撹拌し、次いで 、濾過した。この濾過ケーキを塩化メチレン(2×25mL)で洗浄し、そして真空下 にて乾燥して、淡褐色固体(0.66ｇ、76％、融点334〜336℃)として、表題化合物 を得た。実施例24 7-クロロ-3-[(N-フェニル-N-メチルアミノ)カルボニル]ピラゾロ[3,4-c][1]ベン ズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン 7-クロロ-3-(カルボキシ)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジ オン(500mg、1.72mmol)(実施例９の化合物)の四塩化炭素(5mL)懸濁液に、五塩化 リン(358mg、1.72mmol)を添加した。この混合物を17時間撹拌し、濾過し、そし て四塩化炭素(３×10mL)で洗浄した。その残渣に、N-メチルアニリン(190μL，1 .72mmol)およびジオキサン(7mL)を添加した。得られた混合物を17時間撹拌した 。この混合物に、水(50mL)を添加した。その水層を分離し、そして酢酸エチル( ３×100mL)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてロータリーエバポレーター で50mLまで濃縮した。不溶性物質を濾過により除去し、その有機溶液をシリカゲ ルに前吸収させ、そしてクロロホルムおよびクロロホルム：2-プロパノール(99 ：１、98：２〜90：10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し た。この生成物画分を合わせ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して、明 黄色固体(100mg、15.2％、融点308℃)として、表題化合物を得た。実施例25 (a) ベンズアルデヒドトシルヒドラゾン p-トルエンスルホニルヒドラジド(1.05ｇ、5.63mmol)の無水メタノール（５mL )スラリーに、新たに蒸留したベンズアルデヒド(0.5ｇ、4.7mmol)を添加した。 このp-トシルヒドラジドを溶解して、透明な溶液を得た。室温で撹拌して７〜10 分間以内に、この表題化合物が結晶化し始めた。この反応混合物を、５分間にわ たって−15℃まで冷却した。この固体を濾過し、冷メタノール15mLで洗浄し、そ してアスピレーター真空下にて乾燥して、表題化合物(1.31ｇ、100％、135.5〜1 36.1℃)の灰白色の結晶を得た。 (b) フェニルジアゾメタン オーブンで乾燥した丸底フラスコに、ベンズアルデヒドトシルヒドラゾン(1.1 5ｇ、4.2mmol)を入れ、続いて、ナトリウムメトキシドの1.0Mメタノール溶液(Na 金属2.3ｇを無水メタノールに溶解し、そして100mLまで希釈した)4.3mLを入れた 。この混合物を、全ての内容物が溶解するまでかき混ぜた。大部分の溶媒をロー タリーエバポレーターによって除去し、溶媒の最後の痕跡量を、高真空下にて２ 時間にわたり、このフラスコを脱気することにより除去した。得られた固体を、 215℃および200millitorrで１時間にわたって、Kugelrohr蒸留にかけた。68〜70 ℃で、赤色オイルとしての表題化合物を、定量収率で、受容フラスコに集めた。 (c) エチル3-フェニル-4-[(4-クロロ-2-ニトロフェニル)(ヒドロキシ)メチル] −1H-ピラゾール-5-カルボキシレート 新たに生成したフェニルジアゾメタン(2.44ｇ、20.7mmol)の無水THF(10mL)溶 液を、THF(10mL)中のエチル4-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-ブ チノエート(5.86ｇ、20.7mmol)に添加し、この混合物を室温で18時間撹拌した。 この反応混合物を過剰のエーテル性酢酸でクエンチし、そしてロータリーエバポ レーターで濃縮してオイル(12.24ｇ)を得、これを冷却して固化した。これを濾 過して、淡黄色固体(2.42g)として、表題化合物を得た。この濾液をロータリー エバポレーターで濃縮してオイルを得、これをヘキサン：酢酸エチル(４：１)で 粉砕して、追加の表題化合物1.52ｇ(48％の合計収率)を得た。 (d) エチル3-フェニル-4-(4-クロロ-2-ニトロベンゾイル)-1H-ピラゾール-5-カ ルボキシレート 無水ピリジン(0.237ｇ、300mmol)の無水塩化メチレン(5mL)溶液に、三酸化ク ロム(0.15ｇ、1.5mmol)をゆっくりと添加して、暗赤色の混合物を得、これを室 温で10分間撹拌した。この暗赤色の混合物に、３個の部分に分けて、25分間にわ たって、エチル3-フェニル-4-[(4-クロロ-2-ニトロフェニル)(ヒドロキシ)メチ ル]-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(0.10ｇ、0.25mmol)の無水塩化メチレン (2mL)溶液を添加した。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合 物を濾過し、その濾液を、３×20mLの３N HClで抽出した。合わせた有機 抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して 、オイル(0.1g)を得、これを、ヘキサン：酢酸エチル(４：１)で粉砕して、淡褐 色固体(0.075ｇ、75％)として、表題化合物を得た。 (e) ホウ化ニッケル 水(30mL)の酢酸ニッケル(II)四水和物(2.0ｇ、8.0mmol)の混合物を室温で撹拌 して、緑色の溶液を生成し、これを、０℃まで冷却した。水(16mL)中の水素化ホ ウ素ナトリウム(1.21ｇ、32mmol)を、その温度を11〜12℃に維持しつつ、ピペッ トを介して30分間にわたり滴下した。得られた黒色のスラリーを濾過し、水(３ ×25mL)およびエタノール(3×10mL)で洗浄し、そしてアスピレーター真空および N₂ブランケット下にて乾燥したが、この固体は、発火する恐れがあるので、乾燥 し過ぎないように注意を払った。回収した湿った黒色固体の収量(0.82ｇ、1.37 ×理論収量)。 (f) エチル3-フェニル-4-(4-クロロ-2-アミノベンゾイル)-1H-ピラゾール-5-カ ルボキシレート ホウ化ニッケル(3.56g)および1 N HCl(16mL)のメタノール(65mL)懸濁液を、エ チル3-フェニル-4-(4-クロロ-2-ニトロベンゾイル)-1H-ピラゾール-5-カルボキ シレート(1.5ｇ、3.7mmol)に添加し、この混合物を18時間にわたって60℃まで加 熱した。この反応混合物を濾過し、その濾液を、rotovapを介して、緑色固体(2. 38g)まで濃縮した。この固体を酢酸エチル(100mL)に溶解し、そして水(２×50mL )およびブライン(1×50mL)で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 そして暗緑色のオイル(1.5ｇ)まで濃縮し、これを、少量のヘキサンで洗浄して 、黄色固体(0.855ｇ、62％)として、表題化合物を得た。 (g) 7-クロロ-3-フェニルピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジ オン トルエン(12mL)中のエチル3-フェニル-4-(4-クロロ-2-アミノベンゾイル)-1H- ピラゾール-5-カルボキシレート(0.84g、2.28mmol)および2-ヒドロキシピリ ジン(0.217ｇ、2.28mmol)の混合物を、全てのトルエンが除去されるまで、16０ ℃で蒸留した。その残渣を同じ温度で18時間加熱した。この反応残渣を水で洗浄 して、2-ヒドロキシピリジンを除去した。不溶性物質をメタノール(225mL)に添 加し、そして沸騰するまで加熱した。酢酸エチル(100mL)を添加し、この溶液を さらに２分間加熱し、次いで、100mLまで濃縮した。この溶液を濾過して、ある 種の不溶性物質を除去し、この濾液を、沈殿物が形成されるまで、rotovapを介 して濃縮し、この沈殿物を濾過して、淡褐色固体(0.381ｇ、51％、融点328.1〜3 30.9℃)として、表題化合物を得た。 一般手順Ａ、ＢおよびＣに記載の手順を使用して、式Ｉの種々の他の化合物（ ここで、Xは、0であり、そしてCは、ピラゾール環である）を調製し、これを表 Ｉに例示する。一般手順 手順Ａ オーブンで乾燥したフラスコに、7-クロロ-3-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[ 3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン(0.50ｇ、1.58mmol)および式IVの 適切なアルコール(R⁵OH)(10mL)を添加した。得られたスラリーに、注射器を介し て、チタン(IV)イソプロポキシド(0.89ｇ、3.14mmol)を添加し、この混合物を、 10〜90分間にわたって加熱還流した。この反応混合物を1N HCl(20mL)でクエンチ した。エーテル(30mL)を添加し、いずれかの不溶性物質を濾過により除去した。 この濾液をエーテル(３×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥 し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。この固体を メタノールから再結晶して、表Ｉに挙げた式Ｉの化合物を得た。 手順Ｂ (a) 手順Ｂ用の触媒の調製 ジ-n-ブチルスズジイソチオシアネート ジ-n-ブチルスズオキシド(3.36ｇ、13.5mmol)およびチオシアン酸アンモニウ ム(2.05ｇ、27.0mmol)を、窒素ガス導入口およびディーンスタークトラップを 備えたフラスコにて、メチルシクロヘキサン(125mL)に懸濁させた。この反応混 合物を、激しく撹拌しながら、ゆっくりと還流状態まで加熱し、そして18時間還 流した。ロータリーエバポレーターでメチルシクロヘキサン(100mL)を除去し、 不溶性物質を沈降させた。クロロホルム(80mL)を添加し、この混合物を沸騰する まで加熱し、次いで、濾過して、未反応のチオシアン酸アンモニウムを除去した 。結晶化し始めた濾液を、窒素流下にて、50mLまで濃縮し、そして濾過して、灰 白色固体を得た。塩化メチレンからの再結晶により、白色固体(2.13ｇ、45％、 融点151℃)として、表題化合物を得た。 1-ヒドロキシ-3-(イソチオシアナト)テトラブチルジスタノキサン エタノール(30mL)中のジ-n-ブチルスズオキシド(2.14ｇ、8.6mmol)およびジ-n -ブチルスズジイソチオシアネート(1.0ｇ、2.8mmol)の混合物を、６時間にわた って加熱還流し、この間、白色のスラリーは、透明溶液になった。得られた混合 物をロータリーエバポレーターで濃縮して、固体を得、これを粉砕して、室温で 18時間晒した。この粉末を０℃でヘキサンから再結晶して、白色固体(2.74g、86 ％)として、表題化合物を得た。 (b) 手順 7-クロロ-3-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1 H,9H)-ジオン(0.50ｇ、1.58mmol)、式IVの適切なアルコール(R⁵OH)(15.8mmol)お よび1-ヒドロキシ-3-(イソチオシアナト)テトラブチルジスタノキサン(0.176ｇ 、0.316mmol)のトルエン溶液(10mL)を18時間加熱還流した。この反応混合物をロ ータリーエバポレーターで濃縮して、不純な固体を得た。この固体を、溶出液と してヘキサン：酢酸エチル(95：5)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにか けて、このスズ触媒を除去し、塩化メチレン：メタノール(50:50)を用いたフラ ッシュクロマトグラフィーにかけて、この生成物を取り出し、これを、メタノー ルからの再結晶によりさらに精製して、表Ｉで挙げた式Ｉの化合物を得た。 手順Ｃ 火炎乾燥したフラスコに、7-クロロ-3-(カルボキシ)ピラゾロ[3,4-c][1]ベン ズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン(0.50ｇ、1.7mmol)(実施例９の化合物)および無 水塩化メチレン(10mL)を添加した。得られたスラリーに、塩化オキサリル(0.43 ｇ、3.4mmol)および無水ジメチルホルムアミド(２滴)を添加し、この反応混合物 を室温で１時間撹拌した。この反応混合物のアリコートをメタノールでクエンチ して、そのメチルエステルの完全な形成をチェックし、このことは、この酸塩化 物の形成が完結したことを示している。この反応混合物をロータリーエバポレー ターで濃縮し、100℃で15分間にわたり、式IVの適切なアルコール(R⁵OH)(５〜10 mL)で直ちに処理した。このスラリーを濾過し、そして水で洗浄して、粗生成物 を回収した。この濾液に沈殿した固体を回収し、そして先の固体と合わせた。合 わせた固体をメタノールから再結晶して、表Ｉで挙げた式Ｉの化合物を得た。 実施例45 7-クロロ-3-((t-ブトキシ)カルボニルメチル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼ ピン-4,10(1H,9H)-ジオン t-ブチル(E)-3-(8-クロロ-3-メトキシ-2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ベンズ [b]アゼピン-4-イル)アクリレート(これは、1994年12月22日に公開されたWO94/2 9275の実施例44に記載のように調製した)(0.81ｇ、2.2mmol)のメタノール(５mL) スラリーに、注射器を介して、無水ヒドラジン(0.14ｇ、4.5mmol)を滴下した。 得られた明るい黄色の混合物は、直ちに、橙色に濃くなった。室温で45分間撹拌 した後、この反応混合物は、濃い黄橙色になり、これを、さらに18時間撹拌した 。この反応混合物を濾過して、固体を得、これをエタノールから再結晶した。非 常に少ない生成物が回収され、その濾液を濃縮し、そして溶出液として酢酸エチ ル：ヘキサン(50：50)を用いたシリカゲルプラグで精製して、橙色のオイルを得 た。これを、エタノール中で、−10℃で18時間結晶化し、濾過し、そして100℃ で乾燥して、表題化合物(0.2ｇ、25％、融点226.5〜228.6℃)を得た。実施例46 7-クロロ-3-(カルボキシメチル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H, 9H)-ジオン 塩化メチレン(6mL)中の7-クロロ-3-((t-ブトキシ)カルポニルメチル)ピラゾロ [3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン(0.26ｇ、0.72mmol)の混合物に 、注射器を介して、トリフルオロ酢酸(6.38ｇ、56mmol)を添加した。この反応物 を室温で30分間撹拌した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し て、固体を得、これを、ジメチルホルムアミドから再結晶し、そして100℃で乾 燥して、表題化合物(0.14ｇ、64％、融点297.3〜299.6℃)を得た。実施例47 7-クロロ-3-(エトキシカルボニル)-10-チオキソピラゾロ[3,4-c][1]ベンズア ゼピン-4(1H,9H)-オン Lawesson's試薬(2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェ タン-2,4-ジスルフィド)(0.32ｇ，0.80mmol)の無水トルエン(15mL)懸濁液に、室 温にて、7-クロロ-3-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン- 4,10(1H,9H)-ジオン(0.51ｇ、1.59mmol)を一度に添加した。得られたスラリーを 、1.5時間にわたって加熱還流した。この反応混合物を濾過して、不溶性物質を 除去した。この濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、緑色のオイルを得 、これを、溶出液としてクロロホルム：メタノール(９：１)を用いたフラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。回収した黄緑色固体をメタノールから再結 晶して、表題化合物(0.44ｇ、82％、融点248.0〜252.6℃)を得た。実施例48 (a) エチル4-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-オキソ-2-ブチノエート エチル4-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-ブチノエート(7.46ｇ 、26.3mmol)のジクロロメタン(350mL)溶液(これは、氷浴で冷却した)に、二酸化 マンガン(26.2ｇ、301.3mmol)を添加した。この反応混合物を20分間撹拌し、次 いで、室温まで暖めた。この反応混合物を室温で130分間撹拌し、次いで、CELIT E^TMのパッドで２回濾過した。この濾液を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲ ル(195ｇ)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色がかった橙 色のオイルとして、表題化合物3.80ｇ(51％)を得た。 (b) エチル4-(4-クロロ-2-ニトロベンゾイル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カル ボキシレート エチル4-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-オキソ-2-ブチノエート(3.75ｇ、13 .31mmol)のジメチルホルムアミド(20mL)溶液を、NaN₃(901mg、13.86mmol)のジメ チルホルムアミド(20mL)氷冷溶液に滴下した。この反応混合物を氷浴温度で3.25 時間撹拌し、次いで、この溶媒を真空(0.3torr)中にて一晩除去した。この褐色 の固体残渣を水(400mL)に懸濁し、そして濃塩酸(２mL)でpH１まで酸性化した。 この混合物をエーテル(２×400mL)で抽出し、この抽出物を合わせ、１N HCl(100 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして真空中(0.4torr)で濃縮して、褐 色がかった橙色固体として、粗表題化合物3.96ｇ(92％)を得た。こ の粗生成物を還流トルエン(100mL)から再結晶して、青緑色がかった淡褐色の板 状結晶として、表題化合物1.98ｇ(46％)を得た。 (c) エチル4-(4-クロロ-2-アミノベンゾイル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カル ボキシレート PtO₂(541.6mg)のエタノール(50mL)懸濁液を、水素下(40psi)にて、PARR^TM水素 化器にて、19時間振とうした。次いで、この反応混合物に、エチル4-(4-クロロ- 2-ニトロベンゾイル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(1.014ｇ、3. 124mmol)のクロロホルム(10mL)/エタノール(200mL)溶液を添加し、51psiでのPAR R^TM水素化器上の浸透を継続した。３時間後、この反応混合物をCELITE^TMのパッ ドで濾過し、エタノールで洗浄した。この濾液を真空下(0.3torr)にて濃縮して 、明るい黄色の発泡体として、粗表題化合物0.998ｇ(108％)を得た。 (d) 7-クロロ-1,2,3-トリアゾロ[4,5-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオ ン テトラヒドロフラン(15mL)、エチル4-(4-クロロ-2-アミノベンゾイル)-1H-1,2 ,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(844.1mg、2.86mmol)およびカリウムt-ブ トキシド(917mg、8.17mmol)の混合物を、アルゴン下にて50〜55℃で75分間撹拌 した。次いで、追加のテトラヒドロフラン(15mL)を添加し、そして撹拌をさらに 3.5時間継続した。この反応混合物を、酢酸(500μL、8.73mmol)に続いて水(25mL )でクエンチし、次いで、室温で一晩撹拌した。この生成物を濾過により集め、 水(10mL)で洗浄し、次いで、エーテル(5mL)で洗浄して、真空中(0.2torr)にて60 ℃で乾燥した後、明褐色の粉末として、粗表題化合物228.9mg(32％)を得た。こ の水性濾液を再濾過して、追加の表題化合物174.1mg(24％)を得た。この表題化 合物(194.5mg)を、加熱(60℃)しながら、飽和NaHCO₃(1.0mL)、飽和Na₂CO₃(1.0mL )および水(100mL)の混合物に溶解し、超音波処理し、次いで、この熱混合物を3N HClで約２のpHまで酸性化することにより、精製した。形成された白色の沈殿物 を濾過により集め、そして真空中(0.3torr)にて60℃で乾燥して、表題化合物154 .1mg(21.6％)(融点385〜388℃)を得た。実施例49 (a) エチル4-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-ブチノエート プロピオン酸エチル(4.05mL 40mmol)のテトラヒドロフラン(125mL)溶液に、窒 素下にて−78℃で、n-BuLi(2.5mL，40mmol、ヘキサン中にて1.6M)を添加した。 この反応混合物を約−70℃で0.5時間撹拌し、次いで、2-ニトロ-5-クロロベンズ アルデヒド(6.75ｇ、36.4mmol)を滴下した。この反応混合物を−78℃で0.25時間 撹拌し、−60℃まで暖め、酢酸(5mL)でクエンチし、次いで、室温まで暖めた。 この反応混合物を、エーテル(250mL)と水(250mL)との間で分配した。層分離し、 その有機層をブライン(250mL)で洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥した。この混合物 を濾過し、その濾液を真空中にて濃縮した。その残渣を、ヘキサン/酢酸エチル( ４：１)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色オイル として、表題化合物6.12ｇ(59％)を得、これは、放置すると固化した。 (b) エチル4-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-オキソ-2-ブチノエート 実施例48(a)に記載の手順と実質的に類似した手順に従って、エチル4-(5-クロ ロ-2-ニトロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-ブチノエート(6.l2ｇ、21.6mmol)、MnO₂ (24.0ｇ、276mmol)およびCH₂Cl₂(350mL)から、この表題化合物(2.28ｇ、38％)を 得た。この表題化合物を、ヘキサン：酢酸エチル(４：１)で溶出するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。 (c) エチル4-(5-クロロ-2-ニトロベンゾイル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カル ボキシレート 実施例48(b)に記載の手順と実質的に類似した手順に従って、エチル4-(5-クロ ロ-2-ニトロフェニル)-4-オキソ-2-ブチノエート(1.85ｇ、6.6mmol)、NaN₃(0.45 ｇ、6.9mmol)およびジメチルホルムアミド(60mL)から、この表題化合物(1.474ｇ 、69％、灰白色の粉末として)を得た。この表題化合物を、熱ヘキサン：酢酸エ チル(２：１、50mL)からの再結晶により精製した。 (d)エチル4-(5-クロロ-2-アミノベンゾイル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボ キシレート 実施例48(c)に記載の手順と実質的に類似した手順に従って、エチル4-(5-クロ ロ-2-ニトロベンゾイル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(0.19ｇ、 0.6mmol)、PtO₂(0.10g)、エタノール(65mL)およびクロロホルム(5mL)から、この 表題化合物(0.211ｇ、粗製物)を得た。 (e) 6-クロロ-1,2,3-トリアゾロ[4,5-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオ ン 実施例48(d)に記載の手順と実質的に類似した手順に従って、エチル4-(5-クロ ロ-2-アミノベンゾイル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(0.61ｇ、 2.1mmol)、カリウムt-ブトキシド(0.673ｇ、6.0mmol)およびテトラヒドロフラン (30mL)から、(真空中にて80℃で乾燥した後)、表題化合物(0.304ｇ、59％、融点 ＞250℃、灰白色の粉末として)を得た。実施例50 (a)エチル4-(6-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-ブチノエート 実施例49(a)に記載の手順と実質的に類似した手順に従って、プロピオン酸エ チル(3.3mL、33mmol)、テトラヒドロフラン(130mL)、n-BuLi(21mL、33mmol、ヘ キサン中で1.6M)および2-ニトロ-6-クロロベンズアルデヒド(5.6ｇ、30mmol)か ら、ヘキサン/酢酸エチル(５：１〜３：１)で溶出するフラッシュクロマトグラ フィーにより精製した後、この表題化合物(6.44ｇ、赤褐色のオイル76％)を得た 。 (b) エチル4-(6-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-オキソ-2-ブチノエート 実施例49(b)に記載の手順と実質的に類似した手順に従って、エチル4-(6-クロ ロ-2-ニトロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-ブチノエート(6.44ｇ、22.0mmol)、MnO₂ (23.7ｇ、273mmol)およびジクロロメタン(360mL)から、ヘキサン/酢酸エチル(３ ：１)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、この表 題化合物(4.36ｇ、68％、黄色のオイル)を得た。 (c) エチル4-(6-クロロ-2-ニトロベンゾイル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カル ボキシレート 実施例49(c)に記載の手順と実質的に類似した手順に従って、エチル4-(6-クロ ロ-2-ニトロフェニル)-4-オキソ-2-ブチノエート(3.8ｇ、13.5mmol)、NaN₃(0.92 ｇ、14.2mmol)およびジメチルホルムアミド(100mL)から、この表題化合物(3.79 ｇ、87％、橙色固体)を得た。 (d) エチル4-(6-クロロ-2-アミノベンゾイル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カル ボキシレート 実施例49(d)に記載の手順と実質的に類似した手順に従って、エチル4-(6-クロ ロ-2-ニトロベンゾイル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(1.0ｇ、3 .1mmol)、PtO₂(0.5g)およびエタノール(290mL)から、トルエン/メタノール/CH₃C O₂H(80：20：１)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、 続いて、ヘキサン：エーテル(１：１、30mL)で粉砕して、この表題化合物(0.782 3ｇ、86％、黄色粉末)を得た。 (e) 5-クロロ-1,2,3-トリアゾロ[4,5-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオ ン カリウムt-ブトキシド(0.91ｇ、8.1mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に 、窒素下にて室温で、テトラヒドロフラン(25mL)中のエチル4-(6-クロロ-2-アミ ノベンゾイル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(0.7823ｇ、2.7mmol )を添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いで、酢酸(２mL)でクエンチ した。この反応混合物のpHを、濃塩酸の添加により約２に調整し、形成された固 体を、濾過により集めた(この酸性濾液は、後の使用のために保存した)。この固 体を水に溶解し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を真空中で濃縮 し、そのように得た残渣を酸性濾液と合わせた。次いで、この混合物を水層で粉 砕し、形成された褐色固体を濾過により集め、そして水(２×10mL)およ びヘキサン(2×10mL)で洗浄した。この固体を熱酢酸から再結晶して、明褐色粉 末(融点＞250℃)として、表題化合物0.059ｇ(９％)を得た。実施例51 薬学的分野において周知の通常の手順に従って、式Ｉの化合物を含有する以下 の代表的な薬学的投薬形態が調製され得ると考えられる。 (a)錠剤 mg/錠剤 式Ｉの化合物.............. 50.0 マンニトール、USP.............. 223.75 クロスカルメロースナトリウム.............. 6.0 トウモロコシデンプン.............. 15.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、USP.... 2.25 ステアリン酸マグネシウム.............. 3.0 (b)カプセル mg/カプセル 式Ｉの化合物.............. 10.0 マンニトール、USP.............. 488.5 クロスカルメロースナトリウム.............. 15.0 ステアリン酸マグネシウム.............. 1.5 (c)注射 静脈内投与用の無菌水溶液は、式Ｉの化合物を、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース(0.5重量％)およびTween 80(0.1重量％)を含有する蒸留水に溶解させる ことにより、調製され得る。 本発明の化合物の代表的な例は、有益な薬理学的特性を有することが分かった 。特に、それらは、興奮性アミノ酸(例えば、グルタミン酸)がNMDA受容体複合体 に 対して有する効果のアンタゴニストとして作用することが分かった。それゆえ、 本発明の化合物は、薬物およびアルコールの禁断症状を防止するため、およびア ヘン鎮痛剤に対する耐性および依存性を阻害するために、神経性疾患、すなわち 、卒中および/または他の神経変性疾患(例えば、低血糖症、脳性麻痺、一過性脳 性虚血性発作、周産期仮死、癲癇、精神病、ハンチントン舞踏症、アモトロフィ ック外側硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、オリーブ橋小脳萎縮、ウ イルス誘発性神経変性(例えば、エイズおよびそれに付随した痴呆)、酸素欠乏( 例えば、おぼれに由来の)、脊髄および脳の外傷、外因性の神経毒による中毒、 および慢性の痛みの処置に有用である。 本発明の化合物は、神経性の退行(例えば、卒中により誘発され得るもの、お よびそれに付随して生じ得る機能障害)に特に有用である。 本発明の化合物を用いる処置は、虚血性事象に続いて、その事象の効果を緩和 するために本発明の化合物を投与することにより、治効があり治療効果を有し得 る。処置はまた、例えば、卒中し易い患者において、虚血性事象が起こり得ると 予測して、本発明の化合物を投与することにより、予防または予期され得る。 本発明の化合物の代表的な実施例の薬理学的特性は、以下の通常のインビトロ およびインビボの生体試験手順の１種またはそれ以上により、立証された。インビトロ手順 [³H]-グリシン結合アッセイ [³H]-グリシン結合アッセイでは、成体(約250g)雄Sprague-Dawleyラットから 、神経細胞のシナプス膜を調製する。新たに切開した皮質および海馬を、0.32M スクロース(110mg/mL)中でホモジナイズする。遠心分離(1000×ｇ、10分間)によ り、シナプトソームを単離し、その上清をペレット化し(20,000×ｇ、20分間)、 二回蒸留水に再懸濁する。この懸濁液を8,000×ｇで20分間遠心分離した。得ら れた上清およびバフィーコートを２回洗浄する(48,000×ｇ、10分間、二回脱イ オン水で再懸濁)。最終ペレットを、二回脱イオン水下にて迅速に凍結し(ドライ アイス/エタノール浴)、そして−70℃で保存する。 実験日には、解凍したシナプス膜を、50mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノ メタンクエン酸塩(pH7.1)中にて、Brinkmann Polytron(TM、Brinkmann Instrume nts．Westbury、N.Y.)組織ホモジナイザーでホモジナイズする。この膜を、緩衝 液中にて、37℃で20分間、0.04％ Sufact-AMPS X100(TM、Pierce、Rockford、IL )でインキュベートし、遠心分離(48,000×ｇ、10分間)により６回洗浄し、そし て緩衝液に再懸濁する。その最終ペレットを、結合アッセイのために、200mgの 湿重量/mLでホモジナイズする。 N-メチル-D-アスパラギン酸塩受容体に[³H]-グリシンが結合するために、20nM の[³H]-グリシン(40〜60 Ci/mmol、New England Nuclear、Boston、MA)を、４℃ で30分間、50mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンクエン酸塩(pH7.1)に懸 濁した膜と共にインキュベートする。グリシン(１mM)を使用して、非特異的結合 を規定する。結合した[³H]-グリシンを、0.025％のポリエチレンイミン中にあら かじめ浸漬させたガラス繊維フィルター(Brandel、Gaithersburg、MDからのWhat man GF/B)上にて、真空濾過用のBrandel(Biomedical Research and Development Laboratories、Gaithersburg、MD)細胞収集機を用いて単離する。このガラス繊 維フィルターに保持された試料を、全体で2.5mLの氷冷緩衝液で３回すすぐ。放 射活性を液体シンチレーションカウンターにより算出する。IC₅₀値は、このデー タのlogit-log変換の最小二乗回帰から得た。 実施例１(e)、２〜19、20(c)、21(c)、22(c)、23(e)、24、25(g)、26〜47、48 (d)、49(e)および50(e)の化合物を、［³H]-グリシン結合アッセイで試験し、そ して約0.01μM〜約100μMの範囲のIC₅₀値を有することが分かった。例えば、実 施例18、27および28の化合物は、それぞれ、0.064μM、0.229μMおよび0.027μM のIC₅₀値を有することが分かった。インビボ手順 スナネズミ虚血性モデル 成体雌のモンゴルスナネズミ(50〜70g)を、２〜３％ハロタンで麻酔する。そ の首の両側の総頚動脈を晒し、そして微小動脈瘤クリップで塞ぐ。10分後(他に 特定されていなければ)、このクリップを取り除き、この頚動脈を通る血流を戻 し、皮膚を縫合する。試験化合物を、閉塞前および閉塞後の両方、例えば、この 頚動脈の閉塞前45分および閉塞後５分にて、腹腔内投与する。擬似手術した動物 を、動脈をクランプで留めないこと以外は、同じ様式で処置する。運動活動に沿 った総体行動の観察を、この閉塞に続いて、第１日目(24時間)に、２時間記録す る。４日後、検体を屠殺し(断頭)、脳を取り除き、固定し、切開し、そしてヘマ トキシリン/エオシンおよびクレシルバイオレットで染色する。 この脳切片を、以下の評価尺度を用いて、海馬において神経損傷を評価する： ０＝損傷無し、正常 １＝僅かな損傷(25％まで)−CA1海馬台境界に限定 ２＝中程度の損傷(50％まで)一明らかな損傷、CA1場の半分未満に限定 ３＝著しい損傷(75％まで)−CA1場の半分より多くを含む ４＝CA1場を越えて伸びる損傷 各脳からの切片(７ミクロン)を評価する。時には、非対称損傷が認められ得、 指定した評価は、２個の側の平均値である。各群の平均脳損傷評価値を記録し、 薬剤処置群の損傷値を、Wilcoxcon-Rank Sum試験を用いたビヒクル処置群と比較 する。結果を、特定の容量および投薬レジメンで得られる神経保護割合として、 報告し得る。 スナネズミ虚血性モデルにおける本発明の化合物の代表的な試験結果を、実施 例48(d)の化合物で例示し、これは、20mg/体重１kgの用量で２回(閉塞前および 閉塞後)腹腔内(ip)投与したとき、77％の神経保護を与えることが分かった。ラット中大脳動脈試験 これらの研究には、雄SHRラット(体重280〜320g)を使用する。永久的な中大脳 動脈(MCA)閉塞を用いる方法は、Brintら(1988年)に記載されている。要約すると 、限局的虚血は、まず、左の総頚動脈を閉塞し、次いで、鼻裂溝のすぐ上の左側 中大脳動脈を閉塞することにより、作り出した。閉塞に続いて、頚静脈カテーテ ルを介して、薬剤を静脈内投与する。MCA/総頚動脈閉塞の24時間後、これらの動 物を殺し、その脳を迅速に取り除いた。１mm厚の冠状切片を、ビブラトームを用 いて切り出し、そして2,3,5-トリフェニル-2H-テトラゾリウムクロライド(TTC) 染料で染色する。染色した後、神経組織は、無傷の脳から容易に識別され、梗 塞した皮質の領域は、画像分析機で追跡され得る。各切片の梗塞容量は、画像分 析機で定量し、全梗塞容量は、全ての中間容量を合計するプログラムで算出する 。S．Brintら、J．Cerebral BloodFlow８：474-475(1988)を参照のこと。ビヒク ル対照および薬剤処置動物における虚血性損傷の容量の間の相違の統計分析は、 Student's t-testにより分析する。これらの結果は、梗塞容量の百分率(％)変化 により表わし、動物に対する平均として提示する。 ラット中大脳動脈試験における本発明の化合物についての代表的な試験結果を 、実施例18の化合物により例示し、これは、１時間あたり10mg/kgの用量で４時 間にわたって静脈内投与したとき、−19％の梗塞用量の変化があることが分かっ た。ラット赤核試験 この試験の目的は、赤核細胞のNMDA誘発の興奮性応答に対する静脈内投与した グリシンアンタゴニストの効果を測定することにある。HA-966(ラセミ体)および CGP 37849は、この試験で活性であることが明らかな参照試薬である(それぞれ、 7.9および1.7mg/kg ivのID₅₀)。 この赤核試験の手順は、以下の通りである。ラットをクロラール水和物(400mg /kg ip)で麻酔し、大腿静脈をiv薬剤投与のためにカテーテル挿入する。この赤 核に、５バレルのマイクロピペットを定位的に配置する。典型的には、この５個 のバレルのうちの３個〜４個は、以下のように満たす：２Mクエン酸カリウムを 有する記録バレル、４M NaClを有する流れ平衡バレル、25mMのNMDAを有する薬剤 バレル、および2.5mMのキスカル酸(QAは、選択性研究で使用するに過ぎない)を 有する別の薬剤バレル。NMDAは、各個々の赤核細胞の選択性に依存して調整した 排出流れと共に、イオン浸透療法的に適用する。このNMDAは、オン−オフを反復 され(通常、30〜60秒のオンおよび60〜120秒のオフ)、各期間におけるこの細胞 の発火速度を記録する。一旦、この細胞のベースライン発火速度が確立されると 、試験薬剤を静脈内投与する。次いで、この赤核細胞のNMDA誘発の興奮性応答に 対する、この薬剤の阻害効果は、この記録から、定性的および定量的の両方で評 価可能であり、生データが蓄積され、これらの結果は、ID₅₀値(50％の阻害を引 き起こす試験薬剤のmg/kg用量)として表わされる。 このラット赤核試験における本発明の化合物の代表的な試験結果を、実施例１ (e)、８、13、17〜19、23(e)、26〜28、30、32、34、36、38〜40、42および47の 化合物により例示し、これらは、約3.0mg/kg〜約100mg/kgの範囲のID₅₀値を有す ることが分かった。例えば、実施例18、27および28の化合物は、それぞれ、3.5m g/kg、5.7mg/kgおよび4.6mg/kgのID₅₀値を有することが分かった。 本発明の化合物は、一般に、患者に投与され、これらの患者には、哺乳動物( 例えば、ヒト)が挙げられるが、これらに限定されない。本発明に従った化合物 は、それと医学的に非適合性でない他の治療薬または予防薬および/または医薬 と共に投与され得ることも、当業者に明らかである。 本発明の化合物は、当該技術分野で周知の通常の薬学的手順により、すなわち 、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を、１種またはそれ以上 の薬学的に受容可能なキャリアー、アジュバント、希釈剤またはビヒクルと共に 含有する薬学的組成物を、固体形態または液体形態での経口投与、非経口投与、 局所投与、直腸投与またはエアロゾル吸入投与などのために調合することにより 、薬学的用途に調製され得る。 経口投与用の固体組成物には、圧縮した錠剤、丸薬、粉末および顆粒が挙げら れる。このような固体組成物では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性 希釈剤(例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース)と混 合される。これらの組成物はまた、この不活性希釈剤以外の添加物質、例えば、 潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど)を含有し得る。 経口投与用の液体組成物には、薬学的に受容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シ ロップおよびエリキシル剤が挙げられ、これらは、当該技術分野で通常使用され る不活性希釈剤(例えば、水および液状パラフィン)を含有する。不活性希釈剤以 外に、このような組成物はまた、アジュバント(例えば、湿潤剤および懸濁剤、 ならびに甘味料、香料、芳香剤および防腐剤)を含有し得る。本発明によれば、 経口投与用の化合物にはまた、被吸収性物質(例えば、ゼラチン)のカプセルが挙 げられ、これらは、希釈剤または賦形剤の添加と共にまたはそれなしで、該活性 成分を含有する。 本発明による経口投与用の調製物には、無菌で水性、水性−有機性および有機 性の溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。有機溶媒または懸濁媒体の例には 、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(例えば、オリーブ 油)および注射可能有機エステル(例えば、オレイン酸エチル)がある。これらの 組成物はまた、アジュバント(例えば、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および 分散剤)を含有し得る。 局所投与またはエアロゾル吸入投与のための本発明による調製には、本発明の 化合物を、薬学的に受容可能なビヒクル(例えば、水、水性アルコール、グリコ ール、オイル溶液またはオイル−水懸濁液など)に本発明の化合物を溶解するか または懸濁させることが包含される。 直腸投与のための本発明による調製物には、適切なキャリアー(例えば、カカ オバター、硬化油、グリセリドまたは飽和脂肪酸など)を用いて調製した座剤が 挙げられる。 望ましくは、本発明の化合物はさらに、徐放系または標的送達系(例えば、重 合体マトリックス、リポソームおよびマイクロスフエア)へ組み込まれ得る。 このような組成物中の活性成分の割合は、適切な投薬量が得られるように、変 動され得る。特定の患者に投与する投薬量は、規準として以下を用いて、臨床医 の判断に依存して、変動可能である：投与経路、治療の期間、患者の体格および 身体状態、活性成分の効能および患者のそれに対する応答性。この活性成分の効 果的な投薬量は、それゆえ、全ての規準を考慮した後、患者のために臨床医の最 良の判断を用いて、容易に決定され得る。一般に、本発明の化合物は、約0.01〜 約100mg/体重１kgの範囲の用量で、投与される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｂ 25/18 ６２６Ｇ 25/14 ６２６Ｅ 25/28 ６２６Ｎ 25/16 ６２６Ｆ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/55 31/55 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 フレジー，ウィリアム ジャクソン アメリカ合衆国 デラウェア 19850，ウ ィルミントン，コンコード パイク 1800，ゼネカ インコーポレイテッド内 (72)発明者 ガルシア―ダヴェンポート，ローラ エニ ッド アメリカ合衆国 デラウェア 19850，ウ ィルミントン，コンコード パイク 1800，ゼネカ インコーポレイテッド内 (72)発明者 レウィス，ジョセフ ジェイムズ アメリカ合衆国 デラウェア 19850，ウ ィルミントン，コンコード パイク 1800，ゼネカ インコーポレイテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの化合物、あるいはその塩基性メンバーの薬学的に受容可能な酸付加 塩；またはその酸性メンバーの薬学的に受容可能な塩基付加塩： ここで、 Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、パーフルオロ低級アルキル、ハ ロゲン、ニトロまたはシアノであり；そして Ｃは、それが結合した炭素原子と共に、以下からなる群から選択した五員環の 芳香族性複素環またはそれらの互変異性体を形成する： ここで、Ｒは、シアノ、-C(O)OR⁵(ここで、Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、低級ア ルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニル 低級アルキル、フェニル低級アルキニル、低級アルキルチオ低級アルキル、ハロ 低級アルキル、トリフルオロメチル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル 、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、また はフェニル低級アルキルアミノである)、-C(O)NR⁶R⁷(ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、 独立して、水素、フェニル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキ ル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、 またはシクロアルキルであり、あるいはＲ⁶およびＲ⁷は、それらが結合した窒素 原子と共に、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよび チオモルホリニルからなる群から選択した五員環または六員環の非芳香族性複素 環を形成する)、ホルミル、フェニルカルボニル、フェニル、低級アルキルカル ボニル、パーフルオロ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、 カルボキシ低級アルキル、またはフェニル低級アルキルカルボニルである；ここ で、該フェニル基、フェニル低級アルキル基、フェニル低級アルキニル基、フェ ニル低級アルキルアミノ基、フェニルカルボニル基またはフェニル低級アルキル カルボニル基は、必要に応じて、そのフェニル基上にて、低級アルキル、低級ア ルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択 した同一または異なる１つ〜３つの置換基により、置換されていてもよい； 但し、Ｃが、それが結合した炭素原子と共に、トリアゾール環を形成するとき 、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴の少なくとも１つは、水素以外のものでなければなら ない。 ２．Ｃが、それが結合した炭素原子と共に、次式の五員環の芳香族性複素環ま たはその互変異性体を形成する、請求項１に記載の化合物： ３．請求項２に記載の化合物であって、ここで、Ｒが、シアノ、-C(O)OR⁵（こ こで、Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ アルキル低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、フェニル低級アルキ ニル、低級アルキルチオ低級アルキル、ハロ低級アルキル、トリフルオロメチル 低級アルキル、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、またはフェニル低 級アルキルアミノである)、-C(O)NR⁶R⁷(ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水 素、フェニル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級ア ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、またはシクロアルキルであるか、あるい はＲ⁶およびＲ⁷は、それらが結合した窒素原子と共に、モルホリニル基を形成す る)、ホルミル、フェニルカルボニル、フェニル、低級アルキルカルボニル、パ ーフルオロ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、またはカル ボキシ低級アルキルであり：ここで、該フェニル基、フェニル低級アルキル基、 フェニル低級アルキニル基、フェニル低級アルキルアミノ基またはフェニルカル ボニル基は、必要に応じて、そのフェニル基上にて、低級アルキル、低級アルコ キシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択した １つの置換基により、置換されていてもよい、化合物。 ４．請求項３に記載の化合物であって、ここで、Ｒが、シアノ、-C(O)OR⁵(こ こで、Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ アルキル低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、フェニル低級アルキ ニル、低級アルキルチオ低級アルキル、ハロ低級アルキル、トリフルオロメチル 低級アルキル、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、またはフェニル低 級アルキルアミノである)、-C(O)NR⁶R⁷（ここで、R⁶およびR⁷は、独立して、水 素、フェニル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アル キル、低級アルコキシ、またはヒドロキシであるか、あるいはＲ⁶およびＲ⁷は、 それらが結合した窒素原子と共に、モルホリニル基を形成する)、ホルミル、フ ェニルカルボニル、フェニル、パーフルオロ低級アルキル、低級アルコキシカル ボニル低級アルキル、またはカルボキシ低級アルキルである、化合物。 ５．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が、独立して、水素またはハロゲンである、請求 項４に記載の化合物。 ６．請求項５に記載の化合物であって、ここで、Ｒが、シアノ、-C(O)OR⁵（こ こで、Ｒ⁵は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二 級ブチル、イソブチル、2-プロペニル、3-ブテニル、１-メチル-3-ブテニル、3- メチル-3-ブテニル、4-ペンテニル、3-ブチニル、シクロプロピルメチル、フェ ニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、3-フェニル-2-プ ロピニル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、クロロエチル、クロロプロ ピル、2,2,2-トリフルオロエチル、イソプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ 、第三級ブチルアミノ、フェニルメチルアミノである)、-C(O)NR⁶R⁷(ここで、Ｒ⁶ およびＲ⁷は、独立して、水素、フェニルメチル、フェニル、メトキシエチル、 エトキシエチル、プロピル、メチル、メトキシ、またはヒドロキシであるか、あ るいはＲ⁶およびＲ⁷は、それらが結合した窒素原子と共に、モルホリニル基を形 成する)、ホルミル、フェニルカルボニル、フェニル、トリフルオロメチル、第 三級ブトキシカルボニルメチルまたはカルボキシメチルである、化合物。 ７．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴のうちの１つがクロロであり、そしてその他が水 素である、請求項６に記載の化合物。 ８．以下からなる群から選択した、請求項７に記載の化合物： 7-クロロ-3-(カルボキシ)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10-(1H,9H)− ジオン、 7-クロロ-3-シアノピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10-(1H,9H)-ジオン 、 7-クロロ-3-トリフルオロメチルピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10-(1H ,9H)-ジオン、 3-メトキシカルボニル-7-クロロピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10-(IH ,9H)-ジオン、 7-クロロ-3-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10− (1H,9H)-ジオン、 3-プロポキシカルボニル-7-クロロピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10− (1H,9H)-ジオン、 7-クロロ-3-(2-プロペニルオキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼ ピン-4,10-(1H,9H)-ジオン、 7-クロロ-3-(イソプロポキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン −4,10-(1H,9H)-ジオン、 3-ブトキシカルボニル-7-クロロピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10-(1H ,9H)-ジオン、 3-(3-ブテニルオキシカルボニル)-7-クロロピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピ ン-4,10-(1H,9H)-ジオン、および 3-(3-ブチニルオキシカルボニル)-7-クロロピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピ ン-4,10-(1H,9H)-ジオン； またはそれらの薬学的に受容可能な塩。 ９．Ｃが、それが結合した炭素原子と共に、次式の五員環の芳香族性複素環ま たはその互変異性体を形成する、請求項１に記載の化合物： １０．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が、独立して、水素またはハロゲンである、請 求項９に記載の化合物。 １１．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴のうちの１つが、クロロであり、そしてその他 が、水素である、請求項１０に記載の化合物。 １２．以下からなる群から選択した、請求項１１に記載の化合物： 7-クロロ-1,2,3-トリアゾロ[4,5-c][1]ベンズアゼピン-4,10-(1H,9H)-ジオン ； 6-クロロ-1,2,3-トリアゾロ[4,5-c][1]ベンズアゼピン-4,10-(1H,9H)-ジオン ；および 5-クロロ-1,2,3-トリアゾロ[4,5-c][l]ベンズアゼピン-4,10-(1H,9H)-ジオン ； またはそれらの薬学的に受容可能な塩。 １３．神経性障害を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要 とする患者に、式Ｉの化合物、あるいはその塩基性メンバーの薬学的に受容可能 な酸付加塩；またはその酸性メンバーの薬学的に受容可能な塩基付加塩の効果的 な量を投与する工程を包含する：ここで、 Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、パーフルオロ低級アルキル、ハ ロゲン、ニトロまたはシアノであり；そして Ｃは、それが結合した炭素原子と共に、以下からなる群から選択した五員環の 芳香族性複素環またはそれらの互変異性体を形成する： ここで、Ｒは、シアノ、-C(O)OR⁵(ここで、Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、低級ア ルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニル 低級アルキル、フェニル低級アルキニル、低級アルキルチオ低級アルキル、ハロ 低級アルキル、トリフルオロメチル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル 、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、また はフェニル低級アルキルアミノである)、-C(O)NR⁶R⁷(ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷ は、独立して、水素、フェニル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシ低級ア ルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ 、またはシクロアルキルであるか、あるいはＲ⁶およびＲ⁷は、それらが結合した 窒素原子と共に、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルお よびチオモルホリニルからなる群から選択した五員環または六員環の非芳香族性 複素環を形成する)、ホルミル、フェニルカルボニル、フェニル、低級アルキル カルボニル、パーフルオロ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキ ル、カルボキシ低級アルキル、またはフェニル低級アルキルカルボニルであり； ここで、該フェニル基、フェニル低級アルキル基、フェニル低級アルキニル基、 フェニル低級アルキルアミノ基、フェニルカルボニル基またはフェニル低級アル キルカルボニル基は、必要に応じて、そのフェニル基上にて、低級アルキル、低 級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から 選択した同一または異なる１つ〜３つの置換基により、置換されていてもよい。 １４．Ｃが、それが結合した炭素原子と共に、次式の五員環の芳香族性複素環 またはその互変異性体を形成する、請求項１３に記載の方法： １５．請求項１４に記載の方法であって、ここで、Ｒが、シアノ、-C(O)OR⁵（ ここで、Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シク ロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、フェニル低級アル キニル、低級アルキルチオ低級アルキル、ハロ低級アルキル、トリフルオロメチ ル低級アルキル、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、またはフェニル 低級アルキルアミノである)、-C(O)NR⁶R⁷(ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、 水素、フェニル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級ア ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、またはシクロアルキルであるか、あ るいはＲ⁶およびＲ⁷、それらが結合した窒素原子と共に、モルホリニル基を形成 する)、ホルミル、フェニルカルボニル、フェニル、低級アルキルカルボニル、 パーフルオロ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、またはカ ルボキシ低級アルキルであり：ここで、該フェニル基、フェニル低級アルキル基 、フェニル低級アルキニル基、フェニル低級アルキルアミノ基またはフェニルカ ルボニル基は、必要に応じて、そのフェニル基上にて、低級アルキル、低級アル コキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択し た１つの置換基により、置換されていてもよい、方法。 １６．請求項１５に記載の方法であって、ここで、Ｒが、シアノ、-C(O)OR⁵( ここで、Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シク ロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、フェニル低級アル キニル、低級アルキルチオ低級アルキル、ハロ低級アルキル、トリフルオロメチ ル低級アルキル、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、またはフェニル 低級アルキルアミノである)、-C(O)NR⁶R⁷(ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、 水素、フェニル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級ア ルキル、低級アルコキシ、またはヒドロキシであるか、あるいはＲ⁶およびＲ⁷は 、それらが結合した窒素原子と共に、モルホリニル基を形成する）、ホルミル、 フェニルカルボニル、フェニル、パーフルオロ低級アルキル、低級アルコキシカ ルボニル低級アルキル、またはカルボキシ低級アルキルである、方法。 １７．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が、独立して、水素またはハロゲンである、請 求項１６に記載の方法。 １８．請求項１７に記載の方法であって、ここで、Ｒが、シアノ、-C(O)OR⁵( ここで、Ｒ⁵は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第 二級ブチル、イソブチル、2-プロペニル、3-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、3 -メチル-3-ブテニル、4-ペンテニル、3-ブチニル、シクロプロピルメチル、フェ ニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、3-フェニル-2− プロピニル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、クロロエチル、クロロプ ロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、イソプロピルアミノ、シクロヘキシルアミ ノ、第三級ブチルアミノ、フェニルメチルアミノである)、-C(O)NR⁶R⁷(ここで、 Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、フェニルメチル、フェニル、メトキシエチル 、エトキシエチル、プロピル、メチル、メトキシ、またはヒドロキシであるか、 あるいはＲ⁶およびＲ⁷は、それらが結合した窒素原子と共に、モルホリニル基を 形成する)、ホルミル、フェニルカルボニル、フェニル、トリフルオロメチル、 第三級ブトキシカルボニルメチルまたはカルボキシメチルである、方法。 １９．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴のうちの１つが、クロロであり、そしてその他 が、水素である、請求項１８に記載の方法。 ２０．前記化合物が以下からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法 ： 7-クロロ-3-(カルボキシ)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジ オン、 7-クロロ-3-シアノピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン、 7-クロロ-3-トリフルオロメチルピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H, 9H)-ジオン、 3-メトキシカルボニル-7-クロロピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H, 9H)-ジオン、 7-クロロ-3-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1 H,9H)-ジオン、 3-プロポキシカルボニル-7-クロロピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1 H,9H)-ジオン、 7-クロロ-3-(2-プロペニルオキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼ ピン-4,10(1H,9H)-ジオン、 7-クロロ-3-(イソプロポキシカルボニル)ピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン −4,10(1H,9H)-ジオン、 3-ブトキシカルボニル-7-クロロピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H, 9H)-ジオン、 3-(3-ブテニルオキシカルボニル)-7-クロロピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピ ン-4,10(1H,9H)-ジオン、および 3-(3-ブチニルオキシカルボニル)-7-クロロピラゾロ[3,4-c][1]ベンズアゼピ ン-4,10(1H,9H)-ジオン； またはそれらの薬学的に受容可能な塩。 ２１．Ｃが、それが結合した炭素原子と共に、次式の五員環の芳香族性複素環 またはその互変異性体を形成する、請求項１３に記載の方法： ２２．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が、独立して、水素またはハロゲンである、請 求項２１に記載の方法。 ２３．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴のうちの１つが、クロロであり、そしてその他 が、水素である、請求項２２に記載の方法。 ２４．前記化合物が以下からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法 ： 7-クロロ-1,2,3-トリアゾロ[4,5-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン； 6-クロロ-1,2,3-トリアゾロ[4,5-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン； および 5-クロロ-1,2,3-トリアゾロ[4,5-c][1]ベンズアゼピン-4,10(1H,9H)-ジオン； またはそれらの薬学的に受容可能な塩。 ２５．前記神経性障害が、卒中(stroke)である、請求項１３に記載の方法。 ２６．薬学的に受容可能なキャリアー、アジュバント、希釈剤またはビヒクル と共に、請求項１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。 ２７．薬学的に受容可能なキャリアー、アジュバント、希釈剤またはビヒクル と共に、請求項２〜８のいずれか１項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物 。 ２８．薬学的に受容可能なキャリアー、アジュバント、希釈剤またはビヒクル と共に、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の化合物を含有する、薬学的組成 物。 ２９．請求項１に記載の化合物を調製するプロセスであって、該プロセスは、 以下の工程を包含する： (1)式IIの化合物：(ここで、Ｒ'は、低級アルキルである)を、アンモニウム塩、2-ヒドロキシピリ ジンまたは塩基で処理して、式Ｉの対応する化合物(ここで、Ｃは、ピラゾール 環である)を調製する工程；または (2)式XIIIの化合物： (ここで、Ｒ'は、低級アルキルである)を、塩基または2-ヒドロキシピリジンで 処理して、式Ｉの対応する化合物(ここで、Ｃは、トリアゾール環である)を調製 する工程。